従来の標準化学療法＋免疫チェックポイント阻害薬（PD-L1阻害薬）ニポルマブの併用療法がHER2陰性の進行胃がんと食道胃接合部がんに対する1次治療の有用性が2021年にLancet誌にて報告され、現在では保険収載されて医療現場で実際に使用されている。さらに、FOLFOX療法など従来の化学療法にPD-L1阻害薬のみでなく、さまざまな分子標的薬の上乗せ効果が注目されている。今回、HER2陰性かつタイトジャンクション分子の一部で胃粘膜上皮層のバリア機能や極性の調整に関与しているCLDN18.2陽性の切除不能な進行胃がんと食道胃接合部がんに対してCLDN18.2を標的としたモノクローナル抗体であるzolbetuximabをmFOLFOX6に追加した際の上乗せ効果を示した研究結果が2023年4月のLancet誌に報告された。この研究は日本を含む20ヵ国215施設が参画した国際共同RCTであり、論文の筆頭著者は日本の研究者である。

リアルワールドのデータベース解析が注目されています。保険レセプト等のデータを使って、治療法を比較する試みです。本研究では、薬剤に関する32件のランダム化比較試験（RCT）とレセプトデータベース解析を比較したところ、結果はほぼ一致していたのです（相関係数0.82）。データベース解析ではRCTのデザインを再現しましたが、懸念される点がたくさんあります。まず適格基準です。RCTでは適格基準が厳密なのはご承知のとおりです。そのため、単純に非リウマチ性心房細動といっても、適格条件を満たす患者さんが意外にいないことを経験されたと思います。病名は保険病名のため、診断基準を満たしていないケースも多々あります。エンドポイントはどうでしょうか。心房細動では臨床的に重要な出血事象をエンドポイントにすることが多いですが、RCTでは厳密な判定基準を設けています。保険レセプトデータでその確認はほぼ不可能でしょう。消化管出血ひとつとっても、内視鏡をしていれば消化管出血だとは単純に断定できません。重大な血圧低下にしても、血圧値がわからなければ判定不能でしょう。死亡にしても、医療行為の記録から確定することは並大抵ではないでしょう。

コロナ禍は収束に向かいつつある。とはいえ、人類がCOVID-19を制圧したとは、とうてい言い難い。SARS-COVID19に意思があるわけではないが、無限に思える遺伝子変異の末に、人類との共存を選択したかに思えてしまう。しかし、いついかなる時に強い感染性のままに、より毒性の高い変異を獲得して、再び人類に闘いを挑むことがないとは言えない。つかの間の休息のような日々が、永遠に続くわけではない。SARS-COVID19は、細胞表面に存在するACE2とSpike Proteinが結合することによって、肺胞上皮細胞や心筋細胞に侵入し感染を成立させるとともに、ACE2の活性を阻害する。ACE2はAngiotensin IIをAngiotensin 1-7へ変換させる酵素であり、Angiotensin 1-7にはanti-Angiotensin II作用があるとされている。

24時間自由行動下モニタリングは、カフ・オシロメトリック法を用いて、上腕で20分間～30分間隔で血圧を自動測定する装置であり、昼間の自由行動下におけるストレス状態や夜間睡眠時の血圧などの、診察室血圧では評価できない時間帯の血圧の情報を得ることができる。地域一般住民および日常診療における多くの研究で、24時間平均血圧、とくに夜間血圧が診察室血圧よりも優れた総死亡や心血管死亡の予測因子であることが報告されてきた。Spanish Ambulatory Blood Pressure Registryは、スペインのプライマリケア医が高血圧の診断や治療のために24時間自由行動下血圧測定を行った患者のデータの登録研究であり、5万9,124例もの患者が平均9.7年間追跡された。このように非常に大きな症例数のデータベースにおいても以前と同様の知見が再確認されたが、追跡期間中に12.1％もの患者が死亡していた。

降圧薬の投与によって速やかに降圧目標に達することで、投与開始後早期の患者の心血管イベント抑制につながると考えられている。そのため、それぞれの患者に最も有効な降圧薬を選択していくことが重要である。本研究は、アンジオテンシン変換酵素阻害薬（リシノプリル20mg）、アンジオテンシンII受容体阻害薬（カンデサルタン16mg）、サイアザイド利尿薬（ハイドロクロロサイアザイド25mg）、カルシウムチャンネル阻害薬（アムロジピン10mg）の4種類の降圧薬をクロスオーバーデザインで繰り返し投与し、降圧度の薬剤差、個人差を検討している。

韓国の20施設において、約2年間の心臓死・標的血管関連心筋梗塞・TVRの複合エンドポイントを用いて、イメージングガイドPCIとアンジオガイドPCIの成績を比較した無作為化比較試験の結果である。Complex PCIとして規定される登録対象病変は、1）側枝径2.5mm以上の分岐部病変、2）CTO病変、3）unprotected LM病変、4）必要ステント長38mm以上と予想される病変、5）2枝以上の主要冠動脈枝のPCIを同時に行うもの、6）3本以上のステント使用が必要な病変、7）ステント内再狭窄病変、8）高度石灰化病変、9）主要冠動脈枝の入口部病変である。

GLP-1受容体作動薬やSGLT2阻害薬の登場により、近年2型糖尿病の薬物療法が大きく変わった。既存の糖尿病治療薬では認められなかった、心血管イベントや腎不全を抑制する効果が数多く報告されたからだ。さまざまな糖尿病治療薬の中からどの薬剤を選択するか、その判断の一助になるネットワークメタ解析の論文がBMJ誌に発表された。この論文の背景として、2年前の2021年に同じBMJ誌に掲載された論文について少し触れたい。この当時すでにGLP-1受容体作動薬やSGLT2阻害薬のエビデンスは集積しており、これら2製剤がこれまでの糖尿病治療薬と比較して全死亡、心血管死、非致死的心筋梗塞、腎不全、体重減少などのベネフィットがあることがネットワークメタ解析により明らかになった。

私たちは生きるために食物を食べることでエネルギーを獲得している。その主要なエネルギー源は3大栄養素であり、その中でも代表的なエネルギー源が糖質である。糖質の摂り過ぎは糖尿病患者では禁忌だということは周知されている。しかし健康人においてさえ、糖の摂り過ぎには注意が必要だとの警鐘を告げる論文も散見され、その中には糖質過剰摂取が3大死因に密接に関連し、生活習慣病を引き起こす可能性について言及した論文も少なくない。

わが国の高血圧有病者は4,300万人であり、治療中・コントロール良好な患者はわずか27％である一方、未治療・認知なしが33％、未治療・認知ありは11％も存在し、いまだに十分な心血管疾患の発症抑制にはつながっていないのが現状である。わが国は世界的に見ても、国民皆保険制度が確立し医師数も比較的多いが、医療制度が未熟な国々は多く存在し医師数も不足している。そのような国々では、医師以外の地域医療提供者の存在が欠かせない。

本研究は、2022年9月31日まで（原文ママ）に報告されたプレプリントを含む、後ろ向きコホート研究、前向きコホート研究および検査陰性症例対照研究の中で、SARS-CoV-2罹患歴の有無によるCOVID-19感染のリスクを比較した研究を特定し、システマティックレビューおよびメタ解析を行っている。結果の要約は、「コロナ感染による免疫、変異株ごとの効果は～メタ解析／Lancet」で紹介されているが、簡潔に研究結果をまとめると、「再感染や症候性再感染は、初期株、アルファ株、ベータ株、デルタ株に対しては高い予防効果を示したが、オミクロンBA.1株では再感染や症候性再感染の予防効果が低かった。ただし、重症化予防効果については、既感染1年後までアルファ株、ベータ株、デルタ株、オミクロンBA.1株のいずれも維持していた」と筆者は論じている。

ランダム化比較試験は、患者集団の標準治療の確立に役立った。しかし、新型コロナウイルス感染症などの病名にて患者集団を規定しても、集団を構成している個別症例の病態、予後には不均一性がある。たとえば、新型コロナウイルス感染症の入院例においてヘパリン治療がECMOなどを避けるために有効であることはランダム化比較試験にて示されたが、標準治療が集団を構成する全例に対して有効・安全なわけではない。本研究はヘパリン治療の不均一性を検証するために3つの方法を利用した。（1）は通常のサブグループ解析である。新薬開発の臨床試験では事前に設定した年齢、性別、腎機能などにより分けたサブグループにて不均一性がないことを示している。本研究ではサブグループ解析にて結果の不均一性に注目した。（2）はrisk based model法である。集団からリスクに寄与する因子を抽出して、その因子により個別症例のリスクを事前に予測してグループ分けした。（3）はEffect-Based Approachである。いわゆるrandom forest plotにて効果を予測してグループ分けする方法である。

CLEAR!ジャーナル四天王-1535「高リスクIgA腎症に対する経口ステロイドの効果と有害事象を勘案した治療法」の稿で低用量ステロイド群の優位性を解説したが、用量の多寡にかかわらず治療終了後の追跡期間で効果が減弱することが明らかであり、より一層病態に根差した治療法の開発の必要性を述べた。このたびLancet誌に掲載された新規の非免疫抑制性単分子エンドセリン受容体・アンジオテンシンII受容体デュアル拮抗薬のsparsentanのデータは、病態に根差した有用な治療法であることを期待させるものである。

黄砂の飛来がニュースになっているが、タイムリーに大気汚染が認知症発症とも関連するかもしれないという報告だ。喫煙等と比べると認知症発症に与える影響は小さいが、何せ逃げることができないリスクなので、人々への影響は大きい。なお本論文では主にPM2.5を扱っているが、これは大気中に浮遊している直径2.5μm以下の小さな粒子を指し、化石燃料をはじめとする工業活動で排出されるものである。黄砂とは中国やモンゴルの乾燥域から偏西風に乗って飛んでくる砂塵であり、その大きさは4μm程度であるからほとんどがPM2.5ではない。

大きな梗塞を伴う急性期脳梗塞に対する血管内治療の役割は、さまざまな集団で広く研究されていない。そこで、中国人を対象としたANGEL-ASPECT試験によって、本血管内治療の有効性を検証した。前方循環の急性大血管閉塞症で、Alberta Stroke Program Early Computed Tomographic Score（ASPECTS）が3～5（範囲：0～10、値が低いほど梗塞が大きい）または梗塞コア体積が70～100mLの患者を対象に、中国で多施設、前向き、オープンラベル、無作為化試験を実施した。患者は、最後に元気であることが確認された時刻から24時間以内に、血管内治療群（血管内治療＋内科的管理）と内科的管理単独群に1：1の割合でランダムに割り付けられた。主要評価項目は、90日後のmRSのスコア（スコアは0～6で、スコアが高いほど障害が大きい）で、90日後のmRSのスコアの分布に2群間で変化が生じたかどうかを調べた。副次評価項目は、mRSのスコアが0～2の割合、0～3の割合とした。安全性の主要評価項目は、無作為化後48時間以内の症候性頭蓋内出血とした。

本研究の目的は、米国における原発性脳腫瘍の外科治療における人種的格差あるいは社会経済的格差について検討することにある。検討では、Surveillance, Epidemiology, and End Results（SEER）データベース（1975～2016年）と、American College of Surgeons National Cancer Database（NCDB、2004～17年）のデータが用いられた。新たに髄膜腫、膠芽腫、下垂体腺腫、聴神経鞘腫、星細胞腫、乏突起膠腫の診断を受けた20歳以上で、腫瘍サイズと手術に関する推奨についての情報が得られた患者を対象に分析を行った。主要アウトカムは、外科医が原発性脳新生物の診断時に、外科的切除の非実施を推奨するオッズ比（OR）とした。臨床要素や人口統計学的要因、社会経済的要素を盛り込み、多重ロジスティック回帰分析で評価した。

胃がんはヘリコバクターピロリ感染に加えて環境因子や遺伝的素因が加味されて発症することが推定されている。なかでもピロリ感染に関しては、「ピロリ菌が胃がんの最大の発がん因子」としたWHOの声明（1994年）および精度の高いコホート研究により得られた結果の「ピロリ未感染者には胃がんの発生はまれであり、ピロリ陽性者では10年間で5％の方に胃がんが発症した」（Uemura N, et al. N Engl J Med. 2001;345:784-789.）により世界的なコンセンサスが得られているが、遺伝的背景に関しては不明な点が多かった。今回、バイオバンク・ジャパン（BBJ）の検体を利用して日本人胃がん症例1万人以上と対照者約4万人を用いて、胃がんリスクに及ぼすがん素因遺伝子変異とピロリ感染の影響を検討した症例対照研究の結果が2023年3月のNEJM誌に掲載された。本研究の結果、胃がんリスクに関与する9遺伝子の生殖細胞系列遺伝子変異が発見され、さらにそのうち4つの相同組換え遺伝子（ATM、BRCA1、BRCA2、PALB2）の病原性変異がピロリ感染と相互関係にあることが明らかになった。この研究では2003年から始まった大規模な遺伝子データバンクであるBBJの検体を利用したために、これだけ多数の胃がん患者と対照症例の遺伝子を解析できたものであり、今後、バイオバンクの利用により疾患に影響する遺伝的背景に関する研究のさらなる発展が期待された。

1999年から2009年にかけて英国では、50歳から69歳までの8万2,429例の男性が血清PSA検診を受けていた。そのうち、2,664例が限局性前立腺がんと診断され、1,643例が本試験（ProtecT trial）にランダム化して登録された。その内訳は、545例が積極的な監視療法、553例が前立腺全摘除術、545例が放射線治療であった。観察期間の中央値は15年であり、主要評価項目は前立腺がん死、副次評価項目は他因死、転移、病勢進行、長期アンドロゲン除去療法の開始とした。1,610例において観察が完了し、1／3の患者で中リスクから高リスクであった。前立腺がん死を来した45例の内訳は、監視療法17例、手術12例、放射線治療16例であった（p＝0.53）。他因死の356例に関しては、どの群とも似た人数であった。転移を来した患者の内訳は、監視療法51例、手術26例、放射線治療27例であった。長期アンドロゲン除去療法を施行したのは各群で、69例、40例、42例であった。臨床的に病勢進行を来したのは各群で、141例、58例、60例であった。監視療法群において、前立腺がんに対する処置を行わずに生存していたのは、24.4％に相当する133例であった。

慢性炎症が血管障害、動脈硬化、がん等の発生に密接に関係していることは周知の事実である。Ridkerらは高感度CRP（hsCRP）の慢性炎症の評価マーカーとしての有用性に着目して多くの論文を発表しており、スタチン投与によるhsCRP濃度を下げることで、動脈硬化、血管障害、心血管イベント・死の評価に有用だと報告している。とくに高LDLコレステロール（高LDL-C）血症、高血圧、糖尿病（DM）、肥満等の疾患を複数合併する患者へのスタチン投与でhsCRPが低下すれば、イベント抑制、予後の改善につながるとの期待を抱かせる。

BMP（bone morphogenetic protein）シグナルの機能喪失とTGF-β（transforming growth factor-β）シグナルの過剰が肺動脈性肺高血圧症（PAH：pulmonary arterial hypertension）を進行させると報告されている。アクチビンIIA型受容体（ACTR IIA）-Fcは、免疫グロブリン（Ig）G1のFc領域とアクチビンIIA型受容体の細胞外領域からなる遺伝子組み換え融合糖タンパク質であり、アクチビンA/BとGDF（growth differentiation factor）8、GDF11を中和（trap）する。STELLAR試験においてドイツ・Hannover Medical SchoolのHoeperらは、PAHにおいてACTR IIA-Fc（sotatercept）によるアクチビンとGDFの阻害がTGF-βシグナルの抑制により、BMPシグナルとTGF-βシグナルのバランスを修復し、肺血管リモデリングを防ぐ効果があると仮定して検討を行った。安定用量の基礎治療を受けているWHO Group 2/3成人PAH患者163例を対象に、sotaterceptの3週に1回皮下注射の効果・安全性を検証する第III相二重盲検RCTを行った。

4S試験以来スタチンによる心血管イベント抑制効果が明らかにされ、さらに追加解析でスタチンにはLDL-コレステロール（LDL-C）低下効果に加えて、抗炎症、抗酸化などのプレイオトロピック効果があると示唆されてきた。このような背景から機序の異なるLDL-C低下薬であるエゼチミブやPCSK-9阻害薬を用いた大規模臨床試験では、スタチンに追加することでLDL-Cを低下させる効果で有効性が示されてきた。しかし、今回のベムペド酸（bempedoic acid）を用いたCLEAR Outcome試験では、対象がスタチン不耐性の患者であるためコントロール群にはスタチンが使用されていない。にもかかわらず、ベムペド酸治療群で、有意なLDL-Cと高感度CRPの低下とともに心血管イベントを有意に減少した。