痛い検査なしで、採血一本でがんを早期発見したい。 これは多くの人にとっての願いであり、医療界が追い続けてきた夢でもあります。近年、日本でも自由診療のクリニックなどで「血液でわかるがん検査」を目にする機会が増えました。しかし、最新の科学はどこまでその「夢」に近づいているのでしょうか。医学雑誌Nature Medicine誌に掲載された最新の論文1）を基に、この技術の「期待」と「現実」を解説していきます。そもそも「リキッドバイオプシー」とは何か？まずは言葉の意味を確認しておきましょう。私たちが健康診断で行う血液検査とは異なり、がん細胞から血液中に漏れ出した微量なDNAなどを検出する技術を「リキッドバイオプシー」と呼びます。がん細胞は通常の細胞と同じように死滅し、その際に自分自身のDNAの断片を血液中に放出します。この「がんの破片」を高度な遺伝子解析技術で見つけ出し、がんの有無や性質、薬が効くかどうかを調べようというのが、このリキッドバイオプシーです。従来のがんの診断法である組織生検（体に針を刺したり手術で組織を切り取ったりする検査でこれが従来からバイオプシーと呼ばれるもの）に比べて、体への負担が圧倒的に少ないのが最大の特徴です。「がん検診」としての実力は？現在、最も関心が高いのは「健康な人が採血だけでがんを見つけられるか（スクリーニング）」という点でしょう。しかし、結論から言えば、「技術は進歩しているが、早期発見ツールとしてはまだ課題が多い」というのが現状です。実際、論文の中でも、一度に50種類以上のがんを検出できるとされる「Galleri」という検査の臨床試験データが紹介されています。この検査は、StageIV（進行がん）であれば93％という高い感度でがんを見つけることができました。しかし、私たちが検診に求めるStage I（早期がん）の検出率は、わずか18％にとどまりました。つまり、症状が出る前の「治りやすい段階」のがんを見つけることは、現在の技術でもまだ難しい場合があるのです。さらに問題となるのが「偽陽性（本当はがんではないのに陽性と出る）」です。ある追跡調査では、検査で「陽性」と出た人のうち、本当にがんだったのは半数以下（陽性の61％が偽陽性）でした。健康な人がこの検査を受け、「陽性」と言われれば、大きな不安を抱えながらCTやMRIなどの精密検査を受けることになります。結果的に何もなかったとしても、CTやMRIも早期のがんを見つけるのに優れたものとはいえず、その精神的負担やさらなる追加検査のリスクは無視できません。すでに「当たり前」になりつつある分野も一方で、リキッドバイオプシーがすでに医療現場で不可欠なツールとなっている領域もあります。それは、「すでにがんと診断された患者さんの治療方針決定」です。とくに進行がんの患者さんにおいて、どの抗がん剤や分子標的薬を使うべきかを決めるための遺伝子検査として、米国食品医薬品局（FDA）も複数の検査を承認しています。たとえば肺がんにおいて、組織を採取するのが難しい場合でも、血液検査で特定の遺伝子変異（EGFR変異など）が見つかれば、それに合った薬をすぐに使い始めることができます。これにより、治療開始までの時間を短縮できるというメリットも確認されています。また、手術後の「再発リスク」の予測にも大きな期待が寄せられています。手術でがんを取り切ったように見えても、目に見えない微細ながん（MRD：微小残存病変）が残っていることがあります。手術後の血液検査でこの痕跡が見つかった場合、再発のリスクが高いと判断でき、抗がん剤治療を追加するかどうかの重要な判断材料になりつつあります。自由診療での検査を受ける前に知っておくべきこと冒頭で述べたように、日本国内でも、がんの早期発見をうたった高額な血液検査が自由診療として提供されていることがあります。しかし、今回の論文が指摘するように、多くの検査法（マルチキャンサー検査など）は、まだ「検査を受けることで生存率を改善する（命を救う）」という明確な証拠が確立されているわけではありません。論文では、現在の技術的な限界として、血液中のがんDNAがあまりに微量であることや、加齢に伴って正常な血液細胞に生じる遺伝子変異をがんと見間違えてしまうリスクなどが挙げられています。もし、あなたが「安心」のためにこうした検査を検討しているのであれば、以下の点を理解しておく必要があります。 「陰性」でも安心はできない 早期がんの多くを見逃す可能性があります（Stage Iの検出率はまだ低い）。 「陽性」が本当とは限らない がんではないのに陽性と出る可能性があり、その後の精密検査の負担が生じます。 従来の検診の代わりにはならない 現時点では、確立されたがん検診（便潜血検査やマンモグラフィなど）を置き換えるものではありません。 未来への展望：AIと新技術の融合とはいえ、未来は決して暗くもないと思います。現在進行形で、DNAの断片化パターンや、DNAへの目印など、複数の情報をAIで統合的に解析する新しい手法を開発しています。これにより、早期がんの検出率を上げ、偽陽性を減らし、さらには「どこの臓器にがんがあるか」まで正確に予測できるようになると期待されているからです。リキッドバイオプシーは、間違いなく医療の未来を変えうる技術です。しかし、それが「魔法の杖」として誰もが手軽に使えるようになるまでには、もう少し時間がかかりそうです。今は過度な期待を持たず、しかしその進歩に注目し続ける、そんな冷静な視点が必要とされていると思います。 参考文献・参考サイト 1） Landon BV, et al. Liquid biopsies across the cancer care continuum. Nat Med. 2025 Dec 10. [Epub ahead of print]

　日本ベーリンガーインゲルハイムは、ゾンゲルチニブ（商品名：ヘルネクシオス）を2025年11月12日に発売した。発売を機に「非小細胞肺がん（NSCLC）のアンメットニーズと最新治療」をテーマとしたメディアセミナーを2025年11月18日に開催した。後藤 功一氏（国立がん研究センター東病院 副院長 兼 呼吸器内科 科長）がHER2遺伝子変異陽性NSCLC治療のアンメットニーズと最新治療について紹介し、HER2遺伝子変異陽性NSCLC患者の清水 佳佑氏（肺がんHER2「HER HER」代表）が、患者会の運営経験、患者が抱える課題やアンメットニーズを述べた。HER2遺伝子変異陽性NSCLCの特徴　後藤氏は、LC-SCRUM-Asiaの取り組み、HER2遺伝子変異陽性肺がんの特徴や治療法などについて紹介した。　LC-SCRUM-Asiaは、肺がんの原因となる希少遺伝子変化を見つけ出し、有効な治療薬を届けることを主な目的としている。後藤氏によると、これまでに2万5千例以上の肺がん患者が登録され、これまでの活動に伴って14種類の分子標的薬が臨床応用されているとのことだ。　LC-SCRUM-Asiaにおける遺伝子解析結果によると、HER2遺伝子変異は日本人NSCLC患者の2.6％にみられる。このうちexon20挿入変異が79％であり、そのなかでYVMA変異（HER2 A775_G776insYVMA）が66％を占める。HER2遺伝子exon20挿入変異を有するNSCLC患者の特徴としては、若年発症が多い（年齢中央値65歳［範囲：29～90］）、女性の割合が多い（57％）、非喫煙者が多い（55％）、腺がんがほとんど（98％）といったことが挙げられる1）。　現在、HER2遺伝子変異陽性NSCLC患者に対する1次治療の標準治療の1つとして、免疫チェックポイント阻害薬＋化学療法があるが、LC-SCRUM-Asiaの登録患者における無増悪生存期間（PFS）中央値は8.5ヵ月であった1）。化学療法単独と比較してPFSは延長しているが、アンメットニーズが存在すると言える。新たな治療選択肢の登場　そのようななか、2次治療以降の選択肢として、HER2を標的とする抗体薬物複合体トラスツズマブ デルクステカン（T-DXd）が登場した。既治療のHER2遺伝子変異陽性NSCLC患者を対象とした国際共同第II相試験「DESTINY-Lung02試験」2）において、T-DXd 5.4mg/kgは奏効割合（ORR）50.0％（完全奏効［CR］2.9％、部分奏効［PR］47.1％）、PFS中央値10.0ヵ月、全生存期間（OS）中央値19.0ヵ月といった良好な治療成績を示した。ただし、後藤氏は「有効な薬剤であることに間違いないが、限界も存在する」と述べる。　そこで、新たな治療選択肢として登場したのがゾンゲルチニブである。ゾンゲルチニブは、HER2と構造的な関連のある野生型EGFRに対する阻害活性を弱め、HER2を選択的に阻害するように設計された薬剤である。野生型EGFRを阻害すると、発疹や下痢などのEGFR関連有害事象が生じやすくなるが、ゾンゲルチニブはその毒性を軽減するように開発された。　既治療のHER2遺伝子変異陽性NSCLC患者を対象とした国際共同第I相試験「Beamion LUNG-1試験」3）において、ゾンゲルチニブはORR 71％（CR 7％、PR 64％）、PFS中央値12.4ヵ月という良好な有効性を示した。安全性については、主な治療関連有害事象（TRAE）として下痢（56％）や肝機能障害（AST増加24％、ALT増加21％）、発疹（33％）などがみられたが、全体のGrade3以上のTRAEの発現割合は17％であった。　Beamion LUNG-1試験の結果から、『肺癌診療ガイドライン2025年版』では、T-DXdと並んで、2次治療以降でゾンゲルチニブ単剤療法を行うことが強く推奨された（推奨の強さ：1、エビデンスレベル：C）4）。　後藤氏は、ゾンゲルチニブについて「最も大きな特徴は毒性が軽いという点である。非常に使いやすい薬剤であり、HER2遺伝子変異陽性NSCLCの治療において、最も使われる薬剤になるのではないかと考えている」と期待を語った。HER2肺がんの患者会設立と活動　清水氏は、2017年にStageIIIBの肺腺がんの告知を受け、標準治療および臨床試験への参加を経てCRに至ったがんサバイバーであり、HER2遺伝子変異またはHER2過剰発現を有する肺がんを対象とした患者会として、2018年に肺がんHER2「HER HER」を設立した。　清水氏は「日常のことやHER2に関することを話したいと思っても話す場がない。臨床試験の情報を得ても共有する場所がなく、もったいない。HER2遺伝子変異またはHER2過剰発現を有する肺がん患者が安心して集まる場があるとよい」という思いを抱えていたという。そのようななか、日本臨床腫瘍学会学術集会の懇親会において、ROS1融合遺伝子陽性の肺がんを対象とした患者会の会員と出会ったことで、肺がんHER2「HER HER」の設立を決意したとのことだ。　現在（講演時）の会員数は52名であり、30～60代の患者が中心で、とくに50代の患者が多い。患者家族も会員の約4分の1を占めている。HER2遺伝子に特化した患者会であることから、沖縄県から宮城県まで会員が分布している。そのため、活動はオンラインが中心とのことである。　本患者会では「治療と共に」「仲間と共に」「社会と共に」という3つのテーマを掲げている。活動としては、患者同士で日々の治療や副作用、治療や生活の不安や悩みなどについて情報共有をするほか、臨床試験の情報を共有しているという。また、ほかの肺がんの患者団体、疾患を超えた団体とも活動を行っており、「社会と一緒に医療を作っていきたい」と考えながら、研究への患者・市民参画（PPI）の活動も積極的に進めているとのことである。患者会の活動で得られた変化とアンメットニーズ　このような活動を進めていくなかで、周囲との関係性に変化があったと清水氏は語る。その例として、医療者とのコミュニケーションの変化、家族や周囲の方との関係の変化などを挙げた。医療者との関係性について、清水氏は「患者会内の先輩患者から医療者とのコミュニケーション方法を学ぶことで、医療者との信頼関係の構築につながることがあった。治療に関する知識や情報を持つことで、主治医と共に納得して治療を進められるようになった方もいた」と述べた。また、生活の工夫など、普段聞くことのできない体験談を聞くことで、家族や周囲の方との関係に変化が生まれ、生活がしやすくなったという方もいたとのことである。　一方で、課題も存在すると清水氏は述べる。EGFR遺伝子などの主要なドライバー遺伝子と比較し、希少遺伝子異常は治療選択肢が限られる場合があり、臨床試験情報へのアクセスが求められることもある。実際に、臨床試験の探し方や参加方法がわからないといった相談を受けることもあるという。これについて、後藤氏は「遺伝子解析結果とその結果に関連する臨床試験情報を患者へ直接提供するLC-SCRUM-Supportというプロジェクトを開始している。患者またはその近親者のメールアドレスを登録いただくと、現在進行中の臨床試験情報が届くため、患者会の皆さまにも活用いただきたい」と述べた。　以上を踏まえ、清水氏は「形式的なPPIにとどまらず、双方向のコミュニケーションが当たり前になることが重要だと捉えている。より患者の声が生きる設計を共に作っていき、情報が誰でも届く社会になることを期待している」と述べた。また、今後の活動について「がん治療を行っている患者や家族には、それぞれの悩みや不安がある。少しでもその不安や悩みを解消し、穏やかな生活を送っていただきたい。そのため、一人ひとりの声をしっかりと聞き、寄り添いながら活動を進めたいと考えている。私たちの声が誰かの治療に繋がり、誰かの声が私たちの希望に繋がる。『HER HER』はその架け橋のような存在でありたいと思っている」と語った。

本論文は何が新しいか？　SGLT2阻害薬は、2型糖尿病、糖尿病関連腎臓病（DKD）、慢性腎臓病（CKD）、心不全患者などにおいて心・腎アウトカムを改善する明確なエビデンスがある。しかし、腎保護作用に関し、従来、ステージ4 CKD（G4）や尿アルブミン排泄量の少ない患者での有効性は不明瞭であり、推奨度は低かった。この点に注目し、SGLT2阻害薬が腎アウトカムに与える「クラス効果（class effect）」を高精度に評価することを目的とし、オーストラリアのBrendon L. Neuen氏らは、SGLT2阻害薬の大規模臨床研究（ランダム化二重盲検プラセボ対照試験：RCT）を、SGLT2 Inhibitor Meta-Analysis Cardio-Renal Trialists' Consortium（SMART-C：国際共同研究）として統合的にメタ解析した（JAMA誌オンライン版2025年11月7日号、ケアネット11月28日掲載）。本解析の結果、SGLT2阻害薬の腎保護作用は、ステージ4のeGFR低下群や低UACR群でも認められ、糖尿病の有無にかかわらず一貫した効果が確認された。この新たな知見は、腎機能の中等度以上低下群や低尿アルブミン群への適応拡大を示唆する。SMART-C研究の主な成績　解析対象は、SGLT2阻害薬のRCT10件、計7万361例（平均年齢64.8±8.7歳）。主要アウトカムはCKD進行（腎不全、eGFRの50％以上低下、腎死）とし、年間eGFR低下率、腎不全単独なども評価。治療効果は、逆分散加重メタ解析を用いて統合した。その主な結果は、CKD進行リスクを低下させた（ハザード比[HR]：0.62、95％信頼区間[CI]：0.57～0.68）。この効果は、ベースラインの推定糸球体濾過量（eGFR）に関係なく一貫して認められた（eGFR≧60mL/分/1.73m2の場合HR：0.61、45～＜60の場合HR：0.57、30～＜45の場合HR：0.64、＜30の場合HR：0.71、傾向p値＝0.16）。また、尿中アルブミン排泄（尿アルブミン・クレアチニン比［UACR］）別でも効果は一貫しており（UACR＜30mg/gでHR：0.58、30～300でHR：0.74、＞300でHR：0.57、傾向p値＝0.49）、低UACR群でも有効性が確認された。さらに、糖尿病の有無にかかわらず、すべてのeGFRおよびUACRサブグループにおいて、eGFR年間低下率を改善し、また、腎不全単独のリスクも減少させた（HR：0.66、95％CI：0.58～0.75）。なお、RAS阻害薬の使用率は、各サブグループ間で81～93％であった。また、論文記載のイベント率（SGLT2群25.4 vs.プラセボ群40.3/1,000人年）を基に筆者が算出した治療必要数（NNT）は、中央値3年で約22、高リスク群では16程度と推定された。SMART-C研究のインパクト　従来、SGLT2阻害薬は2型糖尿病やDKDを中心に使用されてきた。本研究の大きな意義は、糖尿病の有無、eGFR、UACRにかかわらず腎保護作用が一貫して認められた点である。現在、日本腎臓学会の「SGLT2阻害薬適正使用の推奨案」では、DKDで第1選択薬としてSGLT2阻害薬が明記されている。開始基準として、DKDではeGFR≧20mL/分/1.73m2での開始を推奨するものの、G5（eGFR＜15）での新規開始は不可としている。さらに、DKDでは蛋白尿の有無にかかわらずSGLT2阻害薬は推奨されるが、非糖尿病CKDで蛋白尿陰性の場合は、G2（eGFR≧60）以下では慎重投与となっている（日本腎臓学会誌. 2023;65:1-10.）。一方、SMART-CではG4 CKD（eGFR15～29）でも、低UACR群でも腎保護効果が確認された。この結果は、本邦のガイドラインでは積極的に推奨されないCKD進行例や尿蛋白陰性例でも、SGLT2阻害薬の適応が拡大する可能性を示唆しており、将来的にガイドライン改訂に影響を与えると考えられる。いずれにしても、SMART-Cの成果は、SGLT2阻害薬を「血糖降下薬」から、「心・腎保護の基盤治療薬（foundation therapy）」と位置付ける根拠を提供した。とくに、糖尿病・心不全・CKDなどが複数併存する高リスク患者にとっても有益性が高いことが示され、実臨床/ガイドラインでの採用を裏付けるデータとなった。医療経済の面から、CKD進行イベント率から算出したNNTは約22、高リスク群では16程度と推定され、絶対的ベネフィットは大きい。また、発売10年が経過し、ジェネリック医薬品の登場によりコスト面でのハードルも低下する見込みである。　SMART-C研究には課題もある。この解析研究では、対象の約85％でRAS阻害薬が併用されている。つまり、ここで観察された腎保護効果はRAS阻害薬存在下で得られたものであり、SGLT2阻害薬の単独効果は未検証である。このことから、現時点においてSGLT2阻害薬による腎保護の介入は、RAS阻害薬の併用を前提とすることが望ましい。今後の検討事項としては、初期治療でのSGLT2阻害薬単独の腎保護効果を検証する必要がある。なお、SGLT2阻害薬の腎保護機序は、DKDでは主に糸球体過剰濾過の改善とされるが、それ以外にも諸説が提唱されている（Vallon V. Am J Hypertens. 2024;37:841-852）。かかりつけ医と腎臓専門医の役割　本邦の実臨床においてSMART-Cの結果をどのように導入するか。病態早期（G1～G2、eGFR≧60）やステージG3b（eGFR30～44）の中等症までのDKD/CKD患者でのSGLT2阻害薬導入は、かかりつけ医で可能と考えられる。初期投与後、2～4週でeGFRが一過性に10～20％低下する「initial dip」が観察されるが、これは糸球体過剰濾過腎では病態生理学的に許容範囲と考えられており、中長期的には緩徐なeGFRスロープ低下に移行する。一方、ステージG4（eGFR15～29）のDKD/CKDや複雑な腎病態を呈する症例でのSGLT2阻害薬開始は、腎臓専門医との病診連携が好ましい。この際、かかりつけ医は定期的モニタリングを担うことが望ましい。SGLT2阻害薬導入時の具体的な安全管理として、脱水・低血圧・利尿状況の確認、糖尿病合併例でのシックデイ時の休薬指導・ケトアシドーシス予防、急性腎障害のリスク管理、尿路感染症などへの対応が重要である。高齢者に多い高血圧性腎硬化症では、UACRは低値でeGFRは中等度に低下した虚血腎が病態のベースにある。こうした症例でもSMART-Cのベネフィットが再現できるか、また長期安全性や副作用リスクをどこまで担保できるかは、今後のリアルワールドデータの構築と検証が課題である。

　中国・海軍軍医大学のBao-Dong Qin氏らは、BRAF遺伝子変異を有する切除不能大腸がんに対する分子標的療法ベースのレジメンの有効性と安全性について、システマティックレビューとネットワークメタ解析を行い、1次治療については、2剤併用化学療法＋抗EGFR/BRAF療法が最善の生存ベネフィットをもたらすことを、また2次治療以降では、抗EGFR/BRAF療法をベースとしたレジメン（MEK阻害薬あるいはPI3K阻害薬併用あり・なし）が、最も高い有効性および良好な忍容性を有する選択肢であることを示した。BRAF遺伝子変異を有する切除不能大腸がん患者の予後は不良であり、従来療法に対して十分な効果が得られない場合が多い。これまで複数の分子標的レジメンが検討され、抗EGFR/BRAF療法ベースのレジメンの臨床導入後、治療効果は大幅な改善が認められた。しかしながら、BRAF遺伝子変異を有する大腸がんの発生率は比較的低く、レジメンの有効性および安全性の直接比較は限られていた。BMJ誌2025年11月19日号掲載の報告。メタ解析でレジメンの1次治療および2次治療以降のOSを評価　研究グループは、BRAF遺伝子変異を有する切除不能大腸がんの分子標的薬ベースの治療戦略について、レジメン別およびレジメンの直接比較による有効性と安全性を評価するシステマティックレビューとネットワークメタ解析を行った。　PubMed、Embase、Cochrane Library、ClinicalTrials.gov（データベース開始～2025年5月31日）および国際学会抄録を検索。BRAF遺伝子変異を有する切除不能大腸がんに対する分子標的療法の有効性と安全性を検討し、少なくとも1つの対象臨床アウトカムを含む臨床試験および多施設共同リアルワールド研究を適格とした。　主要評価項目は、1次治療および2次治療以降の全生存期間（OS）とした。副次評価項目は、無増悪生存期間（PFS）、奏効率（ORR）、病勢コントロール率（DCR）、およびGrade3以上の有害事象などであった。　シングルアームメタ解析、ペアワイズメタ解析およびネットワークメタ解析を行い、OSとPFSのハザード比（HR）および95％信用区間（CrI）を統合し、ORRとDCRと有害事象のオッズ比および95％CrIを統合した。順位確率と累積順位曲線下面積（SUCRA）により、ネットワークメタ解析でレジメンの相対的優位性を評価した。1次治療では、2剤併用化学療法＋抗EGFR/BRAF療法が最も良好　60試験、BRAF遺伝子変異を有する患者4,633例が対象に含まれた。　統合推定値により、患者は抗EGFR/BRAF療法をベースとしたレジメンからベネフィットを得られる可能性が示唆された。　1次治療では、2剤併用化学療法＋抗EGFR/BRAF療法のOSが最も良好で、2剤併用化学療法＋抗VEGF療法（HR：0.49、95％CrI：0.36～0.66）、3剤併用化学療法＋抗VEGF療法（0.51、0.33～0.80）、抗EGFR/BRAF療法（0.70、0.51～0.96）と比較して有意な有益性を示した。　1次治療のすべての分子標的療法戦略において、化学療法＋抗EGFR/BRAF療法のOSが最も優れており（2剤併用化学療法＋抗EGFR/BRAF療法のSUCRA＝0.94、単剤化学療法＋抗EGFR/BRAF療法のSUCRA＝0.90）、またPFSも最も優れていた（2剤併用化学療法＋抗EGFR/BRAF療法のSUCRA＝0.93、単剤化学療法＋抗EGFR/BRAF療法のSUCRA＝0.92）。2次治療以降では、抗EGFR/BRAF療法±阻害薬が最上位　2次治療以降では、抗EGFR/BRAF療法が阻害薬（MEK阻害薬あるいはPI3K阻害薬）の併用あり・なしにかかわらず、他の代替戦略と比較して有効性が高く、順位確率とSUCRAに基づく試験の順位がエンドポイント全体で最上位であった。　著者は、「今回の試験結果は、BRAF遺伝子変異を有する切除不能大腸がん患者に対する、ライン別の治療方針決定の必要性を強調するとともに、抗EGFR/BRAF療法ベースの治療戦略の役割を明確にし、現行ガイドラインを補完する可能性がある」とまとめている。

　IgA腎症患者において、sibeprenlimabはプラセボと比較して蛋白尿を有意に減少させたことが、オーストラリア・ニューサウスウェールズ大学のVlado Perkovic氏らVISIONARY Trial Investigators Groupが行った、第III相多施設共同二重盲検無作為化プラセボ対照試験「VISIONARY試験」の中間解析の結果で示された。IgA腎症の病態形成には、a proliferation-inducing ligand（APRIL）というサイトカインが深く関わると考えられている。sibeprenlimabはヒト化IgG2モノクローナル抗体で、APRILに選択的に結合して阻害する。第II相のENVISION試験では、sibeprenlimabの4週ごと12ヵ月間の静脈内投与により、蛋白尿の減少と推算糸球体濾過量（eGFR）の安定がみられ血清APRIL値の抑制に伴いガラクトース欠損IgA1値が低下した。安全性プロファイルは許容範囲内であった。NEJM誌オンライン版2025年11月8日号掲載の報告。sibeprenlimab 400mg vs.プラセボ、4週ごと100週間皮下投与を評価　VISIONARY試験は31ヵ国240施設で行われ、IgA腎症患者における腎機能温存能の評価を目的に、支持療法との併用によるsibeprenlimab 400mgの4週ごと皮下投与の有効性と安全性を評価した。　生検でIgA腎症と確認された成人患者を、sibeprenlimab 400mgまたはプラセボを4週ごと100週間にわたり皮下投与する群に1対1の割合で無作為に割り付けた。　今回の中間解析における主要有効性エンドポイントは、ベースラインと比較した9ヵ月時点の24時間尿蛋白/クレアチニン比であった。　重要な副次エンドポイント（試験完了時に評価）は、24ヵ月にわたるeGFRスロープ（年率換算）であった。その他の副次エンドポイントは、血清免疫グロブリン値の変化、安全性などだった。また、探索的エンドポイントとして、ガラクトース欠損IgA1値および血清APRIL値の変化、随時尿の尿蛋白/クレアチニン比、血尿、および蛋白尿の寛解などが含まれた。24時間尿蛋白/クレアチニン比、sibeprenlimab群がプラセボ群より51.2％低下　計510例が無作為化された（sibeprenlimab群259例、プラセボ群251例）。事前に規定された中間解析（データカットオフ日：2024年9月4日）には、9ヵ月時点の24時間尿蛋白/クレアチニン比の評価を完了した試験登録当初の320例（sibeprenlimab群152例、プラセボ群168例）が包含された。　両群のベースライン特性は類似していた。320例のうち男性が62.5％、アジア人が59.1％を占め、97.5％がRA系阻害薬を、40.0％がSGLT2阻害薬をそれぞれ試験前に服用していた。年齢中央値は42歳、平均eGFRは63.4mL/分/1.73m2、24時間尿蛋白/クレアチニン比中央値は1.25であった。初回腎生検から無作為化までの期間中央値は1.5年で、おおむねIgA腎症と診断された患者を代表する試験集団であった。　9ヵ月時点で、24時間尿蛋白/クレアチニン比は、sibeprenlimab群では顕著な低下（－50.2％）が認められた一方、プラセボ群では上昇（2.1％）が認められた。24時間尿蛋白/クレアチニン比の補正後幾何最小二乗平均値は、sibeprenlimab群がプラセボ群と比較して51.2％（96.5％信頼区間：42.9～58.2）有意に低かった（p＜0.001）。　またsibeprenlimab群では、血清APRIL値が95.8％、病原性ガラクトース欠損IgA1値が67.1％、それぞれベースラインから低下していた。　安全性プロファイルは両群で類似していた。死亡例の報告はなく、治療期間中に報告された重篤な有害事象の発現頻度は、sibeprenlimab群3.5％、プラセボ群4.4％であった。

　日本臨床腫瘍学会、日本腫瘍循環器学会、日本循環器学会、日本肺癌学会、日本癌治療学会、日本血栓止血学会、日本静脈学会は2025年12月8日、非小細胞肺がん（NSCLC）のアミバンタマブ・ラゼルチニブ併用療法における予防的抗凝固療法の適正使用に関する合同ステートメントを発表した。　EGFR遺伝子変異陽性の切除不能進行・再発NSCLCに対する新たな治療戦略として二重特異性モノクローナル抗体であるアミバンタマブと第3世代EGFR-TKIラゼルチニブの併用療法が臨床導入された。アミバンタマブ・ラゼルチニブ併用療法では、静脈血栓塞栓症（VTE）の発症が高頻度であることが国内外の臨床試験により報告されている。このためVTE発症予防を目的として、併用療法開始後4ヵ月間にわたる直接経口抗凝固薬アピキサバンの投与が2025年3月27日付で厚生労働省保険局医療課により承認された。　しかし、本邦における診療ガイドラインでは外来化学療法時の抗がん薬によるVTE発症の予防目的で施行される抗凝固療法において推奨する抗凝固薬に関する記載がなく、同時にアミバンタマブ・ラゼルチニブ併用療法治療中のNSCLC患者に対するアピキサバンの臨床的経験は限られているのが現状である。そこで、今回承認された新たながん治療法を安全かつ適正に導入するために、患者の安全性を最優先に考慮する必要があることから本ステートメントが発出された。ステートメント　「EGFR変異陽性の進行・再発NSCLCに対してアミバンタマブ・ラゼルチニブ併用療法を施行する患者において、静脈血栓塞栓症予防を目的としてアピキサバン2.5mgを1日2回、4ヵ月間投与する。活動性悪性腫瘍症例に対しアピキサバンによる予防的抗凝固療法を施行するにあたり日本人では血中濃度が高くなることが知られているが、アピキサバン2.5mg1日2回投与の出血リスクについては安全性が確認されていない。そこで出血（ISTH基準の大出血*）などの重篤な合併症を生じるリスクを理解した上で、使用薬の特性、投与方法、薬剤相互作用を考慮した慎重な対応が必要である。そして、これらの治療は抗凝固療法に精通した腫瘍循環器医（循環器医）等と連携の取れる体制の下で実施されることが望ましい。」＊：ISTH基準の大出血：実質的な障害をもたらす出血（脳出血、消化管出血、関節内出血など）、失明に至る眼内出血、2単位以上の輸血を要する出血

　新しい脂肪肝の概念「MASLD；代謝機能障害関連脂肪性肝疾患」が、慢性腎臓病（CKD）の独立したリスク因子であることが国内研究で示された。単一施設の約1.6万人の健康診断データを解析したもので、MASLDの早期発見や管理の重要性が改めて示された。研究は京都府立医科大学大学院医学研究科内分泌・代謝内科学の大野友倫子氏、濱口真英氏、福井道明氏、朝日大学病院の大洞昭博氏、小島孝雄氏らによるもので、詳細は10月17日付で「PLOS One」に掲載された。　日本では食生活の欧米化に伴い肥満が増加し、非アルコール性脂肪肝（NAFLD）の有病率も上昇している。NAFLDは主に内臓脂肪やインスリン抵抗性と関連し、糖尿病や心血管疾患などの代謝異常を伴うことが多い。2020年には、こうした代謝背景を重視する形でNAFLDはMAFLDとして再定義され、日本の大規模コホート研究ではCKDの独立したリスク因子であることが報告された。さらに2023年、国際的専門家パネル（Delphiコンセンサス）により、より包括的でスティグマの少ない概念としてMASLDへと名称が変更され、少なくとも1つの心血管代謝リスク（BMI、血糖値、HDL-C値など）を伴う脂肪肝と定義された。本研究は、この新しい定義によるMASLDがCKD発症の独立したリスク因子となるかを明らかにすることを目的に、人間ドック受診者を対象とした縦断的コホート解析として実施された。　本研究では、岐阜県の朝日大学病院で実施されているNAFLDの縦断的解析（NAGALA Study）に基づき、1994～2023年の間に人間ドックを受けた1万5,873人を解析対象とした。ベースライン時点で肝疾患を有する者、またはCKD（推算糸球体濾過量〔eGFR〕＜60mL/分/1.73m2、もしくはタンパク尿〔+1～+3〕が少なくとも3か月持続）と診断された者は除外した。参加者はアルコール摂取量、心血管代謝リスク、脂肪肝の有無によりグループ1～8までのカテゴリーに分類された。主要評価項目は、5年間の追跡期間中におけるCKDの新規発症率とし、ロジスティック回帰分析によりMASLDとCKD発症との関連を評価した。　解析対象の9,318人（58.7％）が男性で、平均年齢は43.7歳だった。追跡期間中のCKD新規発症率は、アルコール摂取が閾値以下で心血管代謝リスクおよび脂肪肝を認めないグループ1で最も低く（4.7％）、MASLDと診断されたグループ8で最も高かった（9.5％）。　次に、ベースライン時の年齢、性別、eGFR、喫煙習慣、運動習慣で調整した多変量解析を実施した。その結果、グループ1と比較して、MASLDと診断されたグループ8でのみCKD新規発症のオッズ比（OR）が有意に上昇した（OR 1.37、95％信頼区間〔CI〕1.12～1.67、P＝0.002）。さらに、年齢（OR 1.04、95％CI 1.03～1.05、P＜0.001）およびベースライン時のeGFR（OR 0.88、95％CI 0.87～0.89、P＜0.001）も、CKDの有意な予測因子として同定された。　著者らは、「MASLDは、これまでのNAFLDを包含する新しい疾患概念として、CKD発症リスクを独立して高める可能性がある。特に日本に多い『非肥満型MASLD』では、腎機能低下リスクに注意が必要だ。今後は、筋肉量の影響を受けない腎機能指標を用いたリスク評価や、個別化された介入の検討が求められる」と述べている。　なお、本研究の限界点としては、参加者が岐阜県の人間ドック受診者に限られ、選択バイアスの可能性があること、食事内容や食後血糖などのデータが欠如している点などを挙げている。

　蛋白尿や微量アルブミン尿は、心血管疾患および全死亡リスク上昇との関連が報告されている。また、いくつかの研究で、夕食時間の遅さと蛋白尿との関連が報告されているが、患者特性などは明らかにされていない。そこで今回、りんくう総合医療センター腎臓内科の村津 淳氏らは、夕食時間の遅さが蛋白尿を来すことを明らかにし、とくに低BMIの男性で強く関連することを示唆した。本研究結果はFront Endocrinol誌2025年11月10日号に掲載された。　研究者らは、夕食時間の遅さと蛋白尿の出現との関連を評価するため、りんくう総合医療センターの健康診断データを用い、推定糸球体濾過量（eGFR）60mL/分/1.73m2以上で腎疾患の既往のない2,127人（男性1,028人、女性1,099人）を対象に横断研究を実施。週3日以上、就寝前2時間以内に夕食を取った参加者を夕食時間が遅い群と定義した。夕食時間による蛋白尿の影響は、臨床的関連因子（年齢、性別、喫煙歴、飲酒歴、既往歴など）を調整したロジスティック回帰モデルを用いて評価した。また、これまでに報告された横断研究では、蛋白尿の有病率はBMI（kg/m2）とJ字型関係を示していることから、今回、男女別でBMIと腹囲を各3群に区分。BMIは、男性では22.3未満、22.3～24.9、24.9以上に分け、女性では20.3未満、20.3～23.0、23.0以上と分けた。腹囲（cm）は、男性は83.0未満、83.0～90.1、90.1以上、女性は75.0未満、75.0～83.5、83.5以上として評価した。　なお、「蛋白尿陽性」は尿試験紙法で蛋白尿±以上と定義した。その理由として、尿蛋白±が微量アルブミン尿に相当し、糸球体障害の早期段階や心血管リスクの上昇を反映することから、早期腎障害も評価に含めるためとしている。　主な結果は以下のとおり。・夕食時間が遅かったのは、男性297人（28.9％）、女性176人（16.0％）であった。・多変量調整後のロジスティック回帰分析の結果、夕食時間の遅さは男性の蛋白尿の出現率に有意に関連し、臨床的関連因子調整後も低BMI（BMI24.9kg/m2未満）の男性で有意であった（調整オッズ比は、それぞれ3.57［1.34～9.48］、3.15［1.22～8.13］）。・BMI、腹囲が共に低いほど蛋白尿と有意な関係を認めた。・BMIが24.9kg/m2以上の高BMIではこの関連は認められなかった。

　外来患者において、eGFRcys（シスタチンC値を用いて算出した推定糸球体濾過量）の値がeGFRcr（クレアチニン値を用いて算出した場合）の値より30％以上低い患者は、全死因死亡、心血管イベントおよび腎代替療法を要する腎不全の発現頻度が有意に高いことが示された。米国・カリフォルニア大学サンフランシスコ校のMichelle M. Estrella氏らChronic Kidney Disease Prognosis Consortium Investigators and Collaboratorsが、Chronic Kidney Disease Prognosis Consortium（CKD-PC）の患者データのメタ解析結果を報告した。eGFRの算出にクレアチニン値を用いた場合とシスタチンC値を用いた場合でeGFR値が異なる可能性があるが、これまでその差異の頻度および重要性は明らかになっていなかった。今回の解析では、外来患者の約11％および入院患者の約35％で、eGFRcys値がeGFRcr値より30％以上低い患者が認められることも示されている。JAMA誌オンライン版2025年11月7日号掲載の報告。eGFRcys値がeGFRcr値より30％以上低い患者の割合および特色を評価　研究グループは2024年4月～2025年8月に、CKD-PCの被験者で、ベースラインでシスタチンC値とクレアチニン値を同時に測定し、臨床アウトカムの情報が得られた患者のデータを集約し、個人レベルのメタ解析を行った。eGFRcys値とeGFRcr値の不一致率を評価し、不一致率がより高いことと関連する特色を明らかにし、また不一致率と有害アウトカムの関連を評価した。　主解析では、負の大きなeGFR値の差（eGFRdiff）を評価した（eGFRcys値がeGFRcr値より30％以上低いことと定義）。副次（従属的）アウトカムは、全死因死亡、心血管死、アテローム動脈硬化性疾患、心不全、腎代替療法を要する腎不全などであった。外来患者の11.2％が該当、全死因死亡などが高いことと関連　23の外来患者コホート82万1,327例（平均年齢59［SD 12］歳、女性48％、糖尿病13.5％、高血圧症40％）と2つの入院患者コホート3万9,639例（67［16］歳、31％、30％、72％）のデータが包含された。　外来患者において、11.2％が負の大きなeGFRdiffを有していた。負の大きなeGFRdiffは、コホート間でばらつきがみられた（範囲：2.8％～49.8％）。外来患者全体の平均eGFRcr-cys値（クレアチニン値とシスタチンC値を用いて算出）は86（SD 23）であった。　入院患者では、34.2％が負の大きなeGFRdiffを有していた。全体の平均eGFRcr-cys値は63（SD 33）であった。　外来患者の平均追跡期間11（SD 4）年において、負の大きなeGFRdiffは、eGFRdiffが－30％～30％であった場合と比較して、全死因死亡（28.4 vs.16.8/1,000人年、ハザード比：1.69、95％信頼区間：1.57～1.82）、心血管死（6.1 vs.3.8、1.61、1.48～1.76）、アテローム動脈硬化性疾患（13.3 vs.9.8、1.35、1.27～1.44）、心不全（13.2 vs.8.6、1.54、1.40～1.68）、腎代替療法を要する腎不全（2.7 vs.2.1、1.29、1.13～1.47）の発現頻度がいずれも高かった。

レポーター紹介2025年10月17～21日に、欧州臨床腫瘍学会（ESMO Congress 2025）がドイツ・ベルリンで開催された。善家 義貴氏（国立がん研究センター東病院）が肺がん領域における重要演題をピックアップし、結果を解説。後編では、Presidential symposiumの2演題とドライバー陰性切除不能StageIII非小細胞肺がん（NSCLC）の1演題、進展型小細胞肺がん（ED-SCLC）の1演題を取り上げ、解説する。前編はこちら［目次］Presidential symposium1.HARMONi-62.OptiTROP-Lung04ドライバー陰性切除不能StageIII NSCLC3.SKYSCRAPER-03ED-SCLC4.DeLLphi-303Presidential symposium1．進行扁平上皮NSCLCの初回治療として、化学療法＋チスレリズマブと化学療法＋ivonescimabを比較する第III相試験：HARMONi-6本試験は、StageIII～IVでEGFR、ALK遺伝子異常のない、未治療進行扁平上皮NSCLCを対象に、標準治療群としてカルボプラチン（AUC 5、Q3W）＋パクリタキセル（175mg/m2、Q3W）＋チスレリズマブ（PD-1阻害薬）と、試験治療群のカルボプラチン＋パクリタキセル＋ivonescimab（20mg/kg、Q3W）を比較する第III相試験で、中国のみで実施された。ivonescimabは、PD-1とVEGFを標的とする二重特異性抗体である。ivonescimab群と標準治療群にそれぞれ266例ずつ割り付けられ、患者背景は両群でバランスがとれていた。扁平上皮NSCLCでは一般的に抗VEGF抗体が使用されない、中枢病変や大血管浸潤、空洞のある患者や喀血の既往歴がある患者も含まれた。今回の発表は、事前に規定された中間解析の結果であり、観察期間中央値は10.28ヵ月であった。主要評価項目である無増悪生存期間（PFS）の中央値は、ivonescimab群/標準治療群で11.14ヵ月/6.9ヵ月（ハザード比[HR]：0.60［95％信頼区間[CI]：0.46～0.78］、p＜0.0001）であり、ivonescimab群が良好であった。奏効割合（ORR）は75.9％/66.5％（p=0.008）とivonescimab群で高く、PD-L1の発現状況によらずivonescimab群が良好であった。Grade3以上の有害事象は、ivonescimab群/標準治療群で63.9％/54.3％に認められ、治療関連死亡や免疫関連有害事象（irAE）の頻度は両群で大差なく、ivonescimab群でVEGFに関連する毒性を認めたが、多くはGrade1～2であった。＜結論＞化学療法＋ivonescimabは進行扁平上皮NSCLCにおいて、有意にPFSを延長し、今後の新規治療になりうる。＜コメント＞事前に規定された中間解析で観察期間が短いが、PFSは有意に化学療法＋免疫チェックポイント阻害薬（ICI）と比較し延長したことは評価したい。しかしながら、標準治療となるにはOSの延長が必要であり、さらなるフォローアップデータが求められる。2．EGFR-TKI治療後に増悪したEGFR遺伝子変異陽性NSCLCに対する、プラチナ製剤併用化学療法とsacituzumab tirumotecan （sac-TMT）を比較する第III相試験：OptiTROP-Lung04本試験は、第3世代EGFRチロシンキナーゼ阻害薬（EGFR-TKI）治療後の増悪例、もしくは第1、2世代EGFR-TKI治療増悪後にT790M陰性かつEGFR感受性変異陽性例に対して、化学療法（カルボプラチンまたはシスプラチン＋ペメトレキセド）とsacituzumab tirumotecan（sac-TMT：TROP2標的抗体薬物複合体［ADC］）（5mg/kg IV、Q2W）を比較する第III相試験である。本試験も中国のみで実施された。sac-TMT群、化学療法群にそれぞれ188例ずつ割り付けられた。患者背景は両群でバランスがとれており、初回治療で第3世代EGFR-TKIによる治療を受けた患者は、sac-TMT群/化学療法群で118例（62.8％）/117例（62.2％）、EGFR遺伝子サブタイプはEx19delが106例（56.4％）/118例（62.8％）、L858Rが84例（44.7％）/71例（37.8％）、脳転移ありは33例（17.6％）/36例（19.1％）であった。主要評価項目であるPFSの中央値は、sac-TMT群/化学療法群で8.3ヵ月（95％CI：6.7～9.9）/4.3ヵ月（同：4.2～5.5）であり、sac-TMT群で有意な延長を認めた（HR：0.49［95％CI：0.39～0.62］）。さらにOSは、sac-TMT群/化学療法群で未到達（95％CI：21.5～推定不能）/17.4ヵ月（同：15.7～20.4）であり、こちらもsac-TMT群で有意な延長を認めた（HR：0.60［95％CI：0.44-0.82］）。ORRはsac-TMT群/化学療法群で60.6％/43.1％（群間差17.0％［95％CI：7.0～27.1］）であった。後治療は72.3％/85.5％で実施された。毒性について、有害事象の頻度は両群で差がなく、sac-TMT群の主な有害事象は貧血（85％）、白血球減少（84％）、脱毛（84％）、好中球数減少（75％）、胃炎（62％）であった。眼関連の有害事象を9.6％に認めたが多くはGrade1～2であり、ILDは認めなかった。＜結論＞sac-TMTはEGFR-TKI治療後に増悪した進行EGFR遺伝子変異陽性NSCLCにおいて、化学療法と比較してPFS、OSを延長し有望な治療選択となる。＜コメント＞中国のみで実施された第III相試験で、薬剤の承認にglobal試験の必要性が問われる。今後は同対象への初回治療での試験が進行中であり、進行EGFR遺伝子変異陽性NSCLCの初回治療は目まぐるしく変わっていくと予想される。ドライバー陰性切除不能StageIII NSCLC3．切除不能StageIII NSCLCに対する、プラチナ同時併用放射線治療後のデュルバルマブとアテゾリズマブ＋tiragolumabを比較する第III相試験：SKYSCRAPER-03本試験は、EGFR遺伝子変異、ALK融合遺伝子異常を除く、切除不能StageIII NSCLCに対して、化学放射線治療（CRT）後に、標準治療であるデュルバルマブ群と試験治療群であるアテゾリズマブ＋tiragolumab群を比較する第III相試験である。アテゾリズマブ＋tiragolumab群/デュルバルマブ群にそれぞれ413/416例が割り付けられ、患者背景は両群でバランスがとれていた。白人は55.7％/59.6％、PD-L1＜1％は49.4％/49.5％、1～49％は25.7％/28.1％、≧50％は24.9％/22.4％、扁平上皮がんは59.1％/59.9％であった。主要評価項目であるPD-L1≧1％集団のPFSの中央値は、アテゾリズマブ＋tiragolumab群/デュルバルマブ群で19.4ヵ月/16.6ヵ月（HR：0.96［95％CI：0.75～1.23］、p＝0.7586）、副次評価項目であるOSの中央値はアテゾリズマブ＋tiragolumab群/デュルバルマブ群で未到達/54.8ヵ月（HR：0.99（95％CI：0.73～1.34）であり、いずれもアテゾリズマブ＋tiragolumab群は延長を示せなかった。毒性については、両群で有害事象の頻度に差がなく、アテゾリズマブ＋tiragolumab群で掻痒感、皮疹などが多く認められた。＜結語＞本試験は主要評価項目であるPFSの延長を示せず、新規治療とはならなかった。毒性は新規プロファイルのものはなかった。＜コメント＞2018年にCRT後のデュルバルマブが標準治療として確立されて7年経過するが、新規治療法の承認がされていない。近年、術前導入化学免疫療法が良好な成績を示しており、StageIII NSCLCの治療戦略は大きく変化している。SCLC4．ED-SCLCに対するプラチナ製剤＋エトポシド＋PD-L1阻害薬＋タルラタマブの治療成績：DeLLphi-303（パート2、4、7）初回治療としてプラチナ製剤＋エトポシド＋PD-L1阻害薬（アテゾリズマブまたはデュルバルマブ）の併用療法を1サイクル実施したED-SCLC患者を対象に、導入療法と維持療法へのタルラタマブ上乗せの安全性、有効性を確認する第Ib相試験（パート2、4、7）が実施された。96例が登録され、PD-L1阻害薬の内訳はアテゾリズマブ56例（58.3％）、デュルバルマブ40例（41.7％）であった。全体で男性が67％、アジア人が16％、白人が74％、非喫煙者が7％であった。全体で、タルラタマブ開始時からのORR、奏効期間中央値はそれぞれ71％、11.0ヵ月であった。OS中央値は未到達で、1年OS割合は80.6％であった。毒性について、サイトカイン放出症候群（CRS）と免疫エフェクター細胞関連神経毒性症候群（ICANS）は、いずれもサイクル1での発現が多く、ほとんどがGrade1/2であった。タルラタマブに関連した死亡は認められていない。＜結論＞標準治療であるプラチナ製剤＋エトポシド＋PD-L1阻害薬および維持療法としてのPD-L1阻害薬へのタルラタマブ上乗せは、有望な治療成績を示した。現在、初回治療におけるプラチナ製剤＋エトポシド＋デュルバルマブおよび維持療法としてのデュルバルマブと比較するDeLLphi-312試験（NCT07005128）が進行中である。＜コメント＞タルラタマブは2次治療、初回治療へ順次適応範囲を広げていく予定である。初回治療での化学療法＋PD-L1阻害薬との併用は、有効性、安全性ともに問題なく、第III相試験の結果が待たれる。ADC製剤の開発も盛んに行われており、SCLCも治療が数年で目まぐるしく変わっていくと予想される。

　IgA腎症患者を対象に、フィネレノン（非ステロイド性ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬）＋SGLT2阻害薬の併用療法とそれぞれの単剤療法による腎保護効果を比較検討した結果、併用療法はそれぞれの単剤療法よりも蛋白尿をより迅速かつ有意に減少させたことを、中国・鄭州大学第一附属病院のYanhong Guo氏らが明らかにした。Nephrology Dialysis Transplantation誌オンライン版2025年11月7日号掲載の報告。　研究グループは、鄭州大学第一附属病院において、2023～24年に生検でIgA腎症と診断された患者76例を後ろ向きに評価した。フィネレノン＋SGLT2阻害薬併用群は26例、フィネレノン単剤群は32例、SGLT2阻害薬単剤群は18例であった。　主要評価項目は、3ヵ月および6ヵ月時点における尿蛋白/クレアチニン比および推算糸球体濾過量（eGFR）の変化であった。安全性については、高カリウム血症および治療関連有害事象の発現を評価した。　主な結果は以下のとおり。・フィネレノン＋SGLT2阻害薬併用療法は、それぞれの単剤療法と比較して蛋白尿の改善効果が有意に大きかった（いずれもp＜0.05）。尿蛋白/クレアチニン比減少率の中央値は下記のとおり。　-併用療法　3ヵ月後：40.89％、6ヵ月後：54.62％　-フィネレノン単剤療法　3ヵ月後：23.72％、6ヵ月後：30.88％　-SGLT2阻害薬単剤療法　3ヵ月後：24.69％、6ヵ月後：24.69％・フィネレノン＋SGLT2阻害薬併用療法では、6ヵ月後に尿蛋白/クレアチニン比が50％以上減少した患者が有意に多かった（p＝0.033）。　-併用療法　53.8％　-フィネレノン単剤療法　25.0％　-SGLT2阻害薬単剤療法　22.2％・ロジスティック回帰分析では、併用療法による50％以上の蛋白尿減少達成の調整オッズ比は3.87～18.90であった。・eGFRを含む腎機能指標は3群間で有意差を認めず、全体として腎機能は維持されていた（いずれもp＞0.05）。・高カリウム血症の発現率は3群で同程度であり（p＝0.332）、高カリウム血症による重篤な有害事象や治療中止は認められなかった。

　SGLT2阻害薬は、ベースラインの推定糸球体濾過量（eGFR）やアルブミン尿の程度によらず、ステージ4の慢性腎臓病（CKD）患者や微量アルブミン尿患者を含むCKD進行のリスクを低下させたことが、オーストラリア・ニューサウスウェールズ大学のBrendon L. Neuen氏らSGLT2 Inhibitor Meta-Analysis Cardio-Renal Trialists' Consortium（SMART-C）が行ったメタ解析の結果で報告された。著者は、「2型糖尿病、CKD、または心不全患者において、腎機能のすべての段階で腎アウトカム改善のためにSGLT2阻害薬を日常的に使用することを支持する結果である」とまとめている。JAMA誌オンライン版2025年11月7日号掲載の報告。無作為化二重盲検プラセボ対照試験10件についてメタ解析　SMART-Cは、各治療群に少なくとも500例の患者が含まれ、少なくとも6ヵ月の追跡調査が行われて完了している無作為化二重盲検プラセボ対照試験を対象とし、各試験の代表者で構成される学術運営委員会が主導している。　研究グループは、SMART-Cのうち、CKD進行に対する適応を有するSGLT2阻害薬（カナグリフロジン、ダパグリフロジン、エンパグリフロジン）を評価した試験に限定し、メタ解析を行った。解析対象は10試験（EMPA-REG OUTCOME、CANVAS Program、DECLARE-TIMI 58、EMPEROR-Reduced、EMPEROR-Preserved、DAPA-HF、DELIVER、CREDENCE、DAPA-CKD、EMPA-KIDNEY）。　主要アウトカムはCKD進行とし、腎不全、eGFRが50％以上低下、または腎不全による死亡と定義した。その他のアウトカムには、eGFRの年間低下率および腎不全などが含まれた。個々の試験における治療効果を、逆分散加重メタ解析を用いて統合した。腎不全単独を含む研究対象となったすべての腎アウトカムのリスクを軽減　解析対象は計7万361例（平均［SD］年齢64.8［8.7］歳、女性2万4,595例［35.0％］）で、このうちCKD進行が2,314例（3.3％）、腎不全が988例（1.4％）に認められた。　SGLT2阻害薬は、CKD進行リスクを低下させた（1,000患者年当たりのイベント件数：SGLT2阻害薬群25.4 vs.プラセボ群40.3、ハザード比[HR]：0.62、95％信頼区間[CI]：0.57～0.68）。　この効果は、ベースラインのeGFRに関係なく認められた（eGFR≧60mL/分/1.73m2のHR：0.61［95％CI：0.52～0.71］、eGFR45～＜60mL/分/1.73m2のHR：0.57［0.47～0.70］、eGFR30～＜45mL/分/1.73m2のHR：0.64［0.54～0.75］、eGFR＜30mL/分/1.73m2のHR：0.71［0.60～0.83］、傾向のp＝0.16）。　また、ベースラインのアルブミン尿の程度にかかわらず効果が認められた（UACR≦30mg/gのHR：0.58、＞30～300mg/gのHR：0.74、＞300mg/gのHR：0.57、傾向のp＝0.49）。　SGLT2阻害薬は、保護効果の程度にはばらつきがあるものの、糖尿病の有無別に解析した場合も含め、すべてのeGFRおよびUACRサブグループにおいて、eGFR年間低下率を改善し、また、腎不全単独のリスクも減少させた（HR：0.66、95％CI：0.58～0.75）。

　疾患進行リスクの高い慢性腎臓病（CKD）患者において、balcinrenone/ダパグリフロジン配合薬はアルブミン尿の減少においてダパグリフロジン単独投与に対する優越性が示され、忍容性は良好で、カリウムへの影響も軽微であり、予期せぬ安全性の懸念は認められなかった。オランダ・フローニンゲン大学のHiddo J. L. Heerspink氏らMIRO-CKD study investigatorsが、北米・南米、アジア、欧州の15ヵ国106施設で実施した第IIb相無作為化二重盲検実薬対照用量設定試験「MIRO-CKD試験」の結果を報告した。新規ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬（MRA）であるbalcinrenoneは、小規模な臨床試験においてSGLT2阻害薬ダパグリフロジンとの併用によりアルブミン尿を減少させる傾向が示されていた。Lancet誌2025年11月22日号掲載の報告。12週時の尿中アルブミン/クレアチニン比（UACR）の相対変化量を評価　研究グループは、推定糸球体濾過量（eGFR）が25mL/分/1.73m2以上60mL/分/1.73m2未満、尿中アルブミン/クレアチニン比（UACR）が100mg/g超5,000mg/g以下、および血清カリウム値が3.5mmol/L以上5.0mmol/L以下の成人患者を、balcinrenone 15mg/ダパグリフロジン10mg（balcinrenone 15mg併用）群、balcinrenone 40mg/ダパグリフロジン10mg（balcinrenone 40mg併用）群またはプラセボ/ダパグリフロジン10mg（ダパグリフロジン単独）群のいずれかに1対1対1の割合で無作為に割り付けた。　いずれも12週間投与した後、8週間休薬し投与中止後の効果も評価した。　ACE阻害薬またはARBの投与を受けている場合、スクリーニング前の少なくとも4週間、安定用量を投与されている患者は参加可能であった。　有効性の主要エンドポイントは、無作為化され少なくとも1回以上試験薬の投与を受けた患者における、ベースラインから投与12週時までのUACRの相対変化量とした。15mg併用および40mg併用ともダパグリフロジン単独に対して優越性を示す　2024年5月1日～12月18日に、613例がスクリーニングされ、適格基準を満たした324例が無作為化された（balcinrenone 15mg併用群108例、balcinrenone 40mg併用群110例、ダパグリフロジン単独群106例）。患者背景は、平均年齢64.6歳（SD 12.4）、女性110例（34％）、男性214例（66％）、アジア系103例（32％）、黒人またはアフリカ系アメリカ人23例（7％）、白人183例（56％）、平均eGFRは42.2mL/分/1.73m2（SD 10.5）、UACR中央値365mg/g（四分位範囲：157～825）で、56％がSGLT2阻害薬を服用していた。　主要エンドポイントにおいて、balcinrenone 15mg併用およびbalcinrenone 40mg併用のダパグリフロジン単独に対する優越性が認められた。ダパグリフロジン単独群に対する12週時におけるベースラインからのUACRの相対変化量は、balcinrenone 15mg併用群で－22.8％（90％信頼区間[CI]：－33.3～－10.7、p＝0.0038）、balcinrenone 40mg併用群で－32.8％（90％CI：－42.0～－22.1、p＜0.0001）であった。　高カリウム血症の有害事象は、balcinrenone 15mg併用群で6％（7/108例）、balcinrenone 40mg併用群で7％（8/110例）、ダパグリフロジン単独群で5％（5/106例）に発現した。低血圧および腎イベントの有害事象は少なく、治療群間で類似しており、重篤な事象は認められなかった。死亡が2例報告されたが、いずれも最終投与から28日以上経過後であった。

　再発リスクが中等度または高度の切除可能な肝細胞がん患者において、手術＋周術期camrelizumab（抗PD-1抗体）＋rivoceranib（VEGFR2チロシンキナーゼ阻害薬）併用療法は手術単独と比較して、無イベント生存期間（EFS）を有意に改善し、安全性プロファイルは管理可能と考えられることが、中国・Liver Cancer Institute and Key Laboratory of Carcinogenesis and Cancer InvasionのZheng Wang氏らによる「CARES-009試験」の結果で示された。本研究の成果は、Lancet誌2025年11月1日号に掲載された。中国16施設で行われた第II/III相の無作為化試験　CARES-009試験は、中国の16施設で実施した第II/III相の非盲検無作為化試験であり、2021年3月～2024年1月に参加者を登録した（Shanghai Hospital Development CenterおよびJiangsu Hengrui Pharmaceuticalsの助成を受けた）。　年齢18～75歳、中国肝がん病期分類（CNLC）に基づき、門脈本幹腫瘍栓（Vp4）のないStageIb～IIIa（バルセロナ臨床肝がん［BCLC］病期分類で、腫瘍径＞5cmのStageA、StageB、Vp4病変や肝外転移のないStageCに相当）と判定された切除可能な肝細胞がん患者を対象とした。再発リスクは、CNLC StageIb～IIaを中等度、同IIb～IIIaを高度とした。　これらの参加者を、手術＋周術期治療群（周術期治療群）または手術単独群に無作為に割り付けた。周術期治療群では、術前補助療法としてcamrelizumab（2週ごと、静注）＋rivoceranib（1日1回、経口）を2サイクル投与後、手術を実施し、術後補助療法としてcamrelizumab（3週ごと、静注）＋rivoceranib（1日1回、経口）を最大で15サイクル投与した。　第III相の主要評価項目は、担当医判定によるEFS（無作為割り付けから、外科的に切除不能な病勢進行、局所または遠隔再発、全死因死亡までの期間）とした。294例を登録、手術全例でR0達成　294例（ITT集団）を登録し、周術期治療群に148例（年齢中央値58.0歳［四分位範囲：51.3～66.0］、男性88％、B型肝炎ウイルス感染が肝がんの主原因の患者76％）、手術単独群に146例（59.0歳［50.8～66.0］、86％、78％）を割り付けた。　周術期治療群のうち、141例（95％）が実際に術前補助療法を受け、131例（93％）が2サイクルを完了した。術後補助療法は110例が受けた。根治的外科切除術は、周術期治療群で136例（92％）、手術単独群で143例（98％）に実施され、全例で完全切除（R0）が達成された。MPR、DFSも良好　事前に規定された中間解析（追跡期間中央値21.3ヵ月）におけるEFS中央値は、手術単独群が19.4ヵ月（95％信頼区間[CI]：14.9～評価不能）であったのに対し、周術期治療群は42.1ヵ月（23.2～評価不能）であり、ハザード比（HR）は0.59（95％CI：0.41～0.85、p＝0.0040）と事前に規定された統計学的有意性の境界値（p＝0.0148）を満たした。　主な副次評価項目である病理学的著効（MPR：切除標本中の生存腫瘍細胞の割合が50％以下）の達成率も周術期治療群で有意に優れた（35％vs.8％、p＜0.0001）。全生存期間（OS：無作為割り付けから全死因死亡までの期間）については、中間解析時にデータが不十分で解析はできなかった。また、副次評価項目である担当医判定による無病生存期間中央値（DFS：外科切除術から再発または死亡までの期間）は周術期治療群で良好だった（40.8ヵ月vs.19.4ヵ月、HR：0.59、95％CI：0.40～0.86）。Grade3以上の治療関連有害事象は38％　安全性の評価では、290例（周術期治療群141例、手術単独群149例［周術期治療群のうち手術のみを受けた6例を、手術単独群に含めた］）を解析の対象とした。Grade3以上の治療関連有害事象は、周術期治療群で53例（38％）に発現し、手術単独群では認めなかった。重篤な治療関連有害事象は、周術期治療群で19例（13％）にみられた。　周術期治療群では、治療関連有害事象により術前補助療法で5例（4％）、術後補助療法で17例（12％）が、いずれかの薬剤の投与中止に至った。術前補助療法中に治療関連死が2例で発生し、1例は肝不全（治療関連の可能性あり）、1例は肝腎不全（因果関係は不確定）によるものであった。また、同群で免疫関連有害事象が33例（23％）報告され、このうち7例（5％）はGrade3以上だった。　術後合併症は、Clavien-Dindo分類のGrade2以上が、周術期治療群で46例（35％）、手術単独群で24例（16％）に発生した。　著者は、「これらの知見は、再発リスクが中等度または高度の切除可能な肝細胞がんに対する有望な新規の治療アプローチとして、周術期camrelizumab＋rivoceranibを支持するものである」「病理学的奏効は、複数の固形がんで術前補助療法の生存に関連する代替エンドポイントとして注目を集めているが、肝細胞がんにおけるMPRの閾値は研究によって異なるため、最適なカットオフ値を決定するための大規模な研究が求められる」としている。

　IgA腎症の治療において、atacicept（B細胞活性化因子［BAFF］と増殖誘導リガンド［APRIL］の二重阻害薬、ヒトTACI-Fc融合タンパク質）はプラセボと比較して、36週の時点で蛋白尿の有意な減少をもたらし、有害事象のほとんどは軽度～中等度であったことが、米国・スタンフォード大学のRichard Lafayette氏らORIGIN Phase 3 Trial Investigatorsによる第III相の二重盲検無作為化プラセボ対照比較試験「ORIGIN 3試験」の中間解析で報告された。本研究の成果は、NEJM誌オンライン版2025年11月6日号で発表された。31ヵ国の無作為化プラセボ対照比較試験　ORIGIN 3試験は、IgA腎症の治療におけるataciceptの安全性と有効性の評価を目的とし、日本を含む31ヵ国の157施設で実施した（Vera Therapeuticsの助成を受けた）。今回は、事前に規定した36週時の中間解析の結果が報告された。　試験の対象は年齢18歳以上、生検で確定したIgA腎症で、24時間尿中タンパク質/クレアチニン比≧1.0（タンパク質とクレアチニンはグラム［g］単位で測定）、蛋白尿（1日当たり1.0g以上の尿中タンパク質排泄量）、推定糸球体濾過量（eGFR）≧30mL/分/1.73m2の患者であった。　これらの参加者を、atacicept群（150mg、週1回、患者自身が自宅で皮下投与）またはプラセボ群に、1対1の割合で無作為に割り付けた。　主要エンドポイントは、36週時点の24時間尿中タンパク質/クレアチニン比のベースラインからの変化率とした。Gd-IgA1値の減少、血尿の消失も優れる　203例を有効性の中間解析に組み入れた。atacicept群が106例（平均年齢40.1歳、男性54％、平均尿中タンパク質/クレアチニン比1.7、平均eGFR値65.3mL/分/1.73m2、平均尿中タンパク質排泄量2.2g/日）、プラセボ群が97例（40.9歳、60％、1.8、64.9mL/分/1.73m2、2.3g/日）だった。202例（99.5％）が最大承認用量または最大耐用安定用量のレニン-アンジオテンシン系（RAS）阻害薬、108例（53.2％）が安定用量のナトリウム-グルコース共輸送体2（SGLT2）阻害薬の投与を受けていた。　36週時の24時間尿中タンパク質/クレアチニン比のベースラインからの変化率は、プラセボ群が－6.8％であったのに対し、atacicept群は－45.7％と、蛋白尿の有意な減少を示した（減少の幾何平均群間差：41.8％ポイント、95％信頼区間[CI]：28.9～52.3、p＜0.001）。蛋白尿は、atacicept群では12週目という早い段階で減少が確認され、明らかな改善効果が36週目まで持続した。　ガラクトース欠損型IgA1（Gd-IgA1）の値は、早い場合はatacicept群の患者で4週目には減少しており、36週目までの変化率は同群が－68.3％、プラセボ群は－2.9％であった（減少の幾何平均群間差：67.4％ポイント、95％CI：63.8～70.6）。　また、ベースラインで血尿を認めた122例（60.1％）のうち、36週目までにatacicept群の81.0％（51/63例）、プラセボ群の20.7％（12/58例）で血尿が消失した（オッズ比：19.1、95％CI：7.3～50.0）。注射部位反応、上気道感染症が多い　安全性の解析には、試験薬の投与を少なくとも1回受けた428例（各群214例）を含めた。有害事象は、atacicept群で127例（59.3％）、プラセボ群で107例（50.0％）に発現した。各群214例のうち、軽度が90例（42.1％）および74例（34.6％）、中等度が34例（15.9％）および24例（11.2％）と、軽度～中等度がほとんどを占めた。重篤な有害事象は、それぞれ1例（0.5％、胆嚢炎［試験薬との関連はない］）および11例（5.1％）にみられた。　いずれかの群で5％以上に発生した有害事象は、注射部位反応（atacicept群19.2％、プラセボ群1.9％）、上気道感染症（12.1％、8.9％）、上咽頭炎（7.9％、6.1％）、注射部位紅斑（5.6％、0.5％）であった。　著者は、「これらの知見は、同様の患者集団を対象とし、同一の投与量と投与スケジュールを用いた第IIb相試験と一貫性があることから、ataciceptによるBAFFとAPRILの二重阻害は、IgA腎症の基盤となる病態生理を標的としており、それによって疾患経過を修飾する可能性が示唆される」としている。

　EGFR遺伝子変異陽性の進行非小細胞肺がん（NSCLC）患者の標準治療の1つとして、オシメルチニブが用いられている。しかし、1次治療でオシメルチニブ単剤を用いた進行NSCLC患者を対象とした後ろ向き観察研究（OSI-FACT）において、PD-L1高値の集団は無増悪生存期間（PFS）が不良であったことが報告された1）。ただし、OSI-FACTはPD-L1発現状況の影響を検討することを目的とした研究ではなかった。そこで、StageIVの肺がん患者6,751例の大規模コホート研究（REAL-WIND/WJOG1512L）のデータを用いて、初回治療としてオシメルチニブ単剤を用いたNSCLC患者の治療効果と、PD-L1発現状況の関係を検討する研究（WJOG20724L）が実施された。本研究の結果を坂田 能彦氏（済生会熊本病院）が第66回日本肺癌学会学術集会で報告した。　対象は、2016年1月～2020年12月にREAL-WINDへ登録されたStageIVの肺がん患者6,751例のうち、初回治療でオシメルチニブ単剤が投与されたEGFR遺伝子変異陽性NSCLC患者486例。このうちPD-L1不明例（101例）を除いた385例（コホートB）、およびコホートBからOSI-FACTの重複症例を除いた200例（コホートA）が解析対象となった。対象患者をPD-L1発現状況で2群（TPS≧50％、TPS＜50％）に分類し、治療成績を比較した。主要評価項目はPFS、副次評価項目は全生存期間（OS）、PFS率、OS率などとした。未調整の解析に加えて、逆確率重み付け法（IPTW）や傾向スコアマッチング法（PSM）を用いて背景因子を調整した解析も実施した。　主な結果は以下のとおり。・PD-L1発現状況（TPS≧50％/TPS＜50％）は、コホートAが48例（24％）/152例（76％）、コホートBが83例（22％）/302例（78％）であった。・PD-L1高発現群（TPS≧50％）は低発現/陰性群（TPS＜50％）と比較して、男性、PS1以上、喫煙歴あり、EGFR uncommon変異が多かった。・コホートAにおけるPFSは、未調整解析でPD-L1高発現群が低発現/陰性群と比較して有意に不良であり、PSM、IPTWを用いた解析でも同様の傾向であった。詳細は以下のとおり。＜未調整＞PFS中央値：10.8ヵ月vs.20.1ヵ月（ハザード比[HR]：1.95、95％信頼区間[CI]：1.30～2.92、p＝0.001）1/2年PFS率：45.6％/24.8％vs.76.2％/41.6％＜PSM＞PFS中央値：10.5ヵ月vs.19.7ヵ月（HR：1.74、95％CI：0.97～3.11、p＝0.061）1/2年PFS率：43.7％/26.2％vs.78.0％/34.2％＜IPTW＞PFS中央値：10.8ヵ月vs.19.8ヵ月（HR：1.91、95％CI：1.13～3.23、p＝0.016）1/2年PFS率：45.6％/24.8％vs.79.2％/36.6％・コホートAにおけるOSも、未調整解析でPD-L1高発現群が低発現/陰性群と比較して有意に不良であり、PSM、IPTWを用いた解析でも同様の傾向であった。詳細は以下のとおり。＜未調整＞OS中央値：26.7ヵ月vs.32.8ヵ月（HR：1.77、95％CI：1.02～3.09、p＝0.044）1/2年OS率：80.2％/57.9％vs.91.5％/80.5％＜PSM＞OS中央値：23.7ヵ月vs.32.8ヵ月（HR：1.68、95％CI：0.81～3.52、p＝0.17）1/2年OS率：80.2％/48.9％vs.91.5％/69.7％＜IPTW＞OS中央値：26.7ヵ月vs.32.8ヵ月（HR：1.69、95％CI：0.82～3.48、p＝0.15）1/2年OS率：80.2％/57.9％vs.94.1％/81.9％・コホートBにおいても、PFS、OSはいずれの解析もコホートAと同様の結果であった。　本結果について、坂田氏は「いずれの患者集団においても、PD-L1高発現は初回治療でオシメルチニブ単剤が投与された患者の有効性に、負の影響を及ぼすことが追認された。EGFR遺伝子変異陽性例において、PD-L1高発現は治療戦略を検討するうえで考慮するべき因子である」と述べた。

　EGFR遺伝子変異陽性の進行非小細胞肺がん（NSCLC）患者の1次治療の標準治療として、第3世代EGFRチロシンキナーゼ阻害薬（EGFR-TKI）のオシメルチニブが用いられているが、第1/2世代のEGFR-TKIが用いられる場合もある。ただし、本邦では第1/2世代EGFR-TKIを用いた1次治療で進行が認められた場合、EGFR T790M変異が確認されないとオシメルチニブは適応とならない。そこで、第1/2世代EGFR-TKIを用いて治療を開始し、進行時にEGFR T790M変異が陰性（もしくは検出不能/検査困難）となったNSCLC患者に対するオシメルチニブの有用性を検討する医師主導の国内第II相試験「WJOG12819L/KISEKI試験」が実施された。第66回日本肺癌学会学術集会において、本試験の中枢神経系（CNS）単独の進行がみられた患者集団（コホート1）の結果を高濱 隆幸氏（近畿大学病院 腫瘍内科）が報告した。なお、第1/2世代EGFR-TKIおよびプラチナ製剤による治療後に進行を認めたEGFR T790M変異陰性集団（コホート2）の結果はすでに報告されている。コホート2における奏効割合（ORR）は29.1％、無増悪生存期間（PFS）中央値は4.07ヵ月であり、主要評価項目が達成された1）。・対象：以下の適格基準を満たすEGFR-TKI既治療のEGFR遺伝子変異陽性NSCLC患者17例＜主な適格基準＞（1）20歳以上（2）初回EGFR-TKI投与前にEGFR-TKI感受性変異を検出（3）ECOG PS0～2（4）第1/2世代EGFR-TKI治療開始後にCNS進行のみを確認（5）CNS進行後に採取した組織もしくは血漿サンプルでEGFR T790M変異陰性（もしくは検出不能/検査困難）・介入：オシメルチニブ80mg/日・評価項目：［主要評価項目］CNS ORR［副次評価項目］安全性［探索的評価項目］CNS PFSなど・解析計画：CNS ORRの95％信頼区間（CI）の下限が20％を上回った場合に、主要評価項目達成とした。　主な結果は以下のとおり。・対象患者の年齢中央値は69歳（範囲：47～84）、PS0/1の割合は47.1％/52.9％であった。1次治療開始前のEGFR遺伝子変異の内訳（exon19欠失変異/L858R変異）は、47.1％/52.9％であった。・CNS ORRは47.1％（95％CI：23.0～72.2）であり、95％CIの下限値が20％を上回ったことから、主要評価項目が達成された。・CNS PFS中央値は14.6ヵ月であった。　本結果について、高濱氏は「組織検体が得られていない患者では、EGFR T790M変異が陰性であることを証明することが難しいというリミテーションが存在する」としつつ、「EGFR T790M変異陰性もしくは不明の患者において、オシメルチニブはCNSへの一定の奏効を示した」と結論をまとめた。

　上皮成長因子受容体（EGFR）チロシンキナーゼ阻害薬（TKI）による前治療後に病勢が進行したEGFR遺伝子変異陽性の進行・転移のある非小細胞肺がん（NSCLC）において、抗TROP2抗体薬物複合体sacituzumab tirumotecan（sac-TMT）はペメトレキセド＋白金製剤ベースの化学療法と比較して、無増悪生存期間（PFS）とともに全生存期間（OS）をも改善し、新たな安全性シグナルの発現は認められなかった。中国・Guangdong Provincial Clinical Research Center for CancerのWenfeng Fang氏らが、第III相試験「OptiTROP-Lung04試験」の結果で示した。研究の成果は、NEJM誌オンライン版2025年10月19日号に掲載された。中国の無作為化試験　OptiTROP-Lung04試験は、中国の66施設で実施した非盲検無作為化試験であり、2023年7月～2024年4月に参加者のスクリーニングが行われた（Sichuan Kelun-Biotech Biopharmaceuticalの助成を受けた）。　年齢18～75歳、局所進行（StageIIIBまたはIIIC）または転移のある（StageIV）の非扁平上皮NSCLCと診断され、治癒切除術または根治的化学放射線療法が非適応で、EGFR変異（exon19delまたはexon21 L858R置換）陽性であり、1次または2次治療においてEGFR-TKI（第1・2世代はT790M変異陰性例、第3世代はT790M変異の有無を問わない）の投与を受けたのち病勢が進行した患者376例（年齢中央値60歳［範囲：31～75］、男性39.6％）を対象とした。 　参加者を、sac-TMT群（188例）またはペメトレキセド＋白金製剤ベースの化学療法群（188例）に無作為に割り付けた。sac-TMT群は、28日を1サイクルとして1および15日目に5mg/kg体重を静脈内投与した。化学療法群は、21日を1サイクルとして1日目にペメトレキセド（500mg/m2体表面積）＋担当医の選択によりカルボプラチン（AUC 5mg/mL/分）またはシスプラチン（75mg/m2）の投与を最大で4サイクル行い、その後ペメトレキセドによる維持療法を施行した。客観的奏効割合、奏効期間も優れる　登録時に、74.5％が非喫煙者で、97.6％がStageIVであった。全身状態の指標（ECOG PSスコア）は、0が20.7％、1が79.3％で、94.7％が前治療で第3世代EGFR-TKIの投与（62.5％は1次治療として）を受けていた。 　追跡期間中央値18.9ヵ月の時点における、独立審査委員会が盲検下に評価したPFS中央値（主要エンドポイント）は、化学療法群よりもsac-TMT群で延長した（8.3ヵ月vs.4.3ヵ月、病勢進行または死亡のハザード比[HR]：0.49、95％信頼区間[CI]：0.39～0.62）。12ヵ月時のPFS率は、sac-TMT群が32.3％、化学療法群は7.9％だった。 　また、OS中央値（主な副次エンドポイント）は、化学療法群が17.4ヵ月であったのに対し、sac-TMT群は推定不能（95％CI：21.5～推定不能）であり有意に優れた（死亡のHR：0.60、95％CI：0.44～0.82、両側p＝0.001）。18ヵ月時のOS率は、sac-TMT群が65.8％、化学療法群は48.0％だった。 　独立審査委員会が盲検下に評価した客観的奏効（完全奏効＋部分奏効）の割合は、sac-TMT群が60.6％、化学療法群は43.1％であった（群間差：17.0％ポイント、95％CI：7.0～27.1）。奏効期間中央値はそれぞれ8.3ヵ月および4.2ヵ月であり、奏効期間中央値が1年以上の患者の割合は36.3％および8.1％だった。口内炎が高頻度に　sac-TMT関連の新たな安全性シグナルは認めなかった。Grade3以上の治療関連有害事象は、sac-TMT群で58.0％、化学療法群で53.8％に発現し、最も頻度が高かったのは好中球数の減少（39.9％、33.0％）であった。Grade3以上の貧血（11.2％vs.14.3％）、血小板減少（2.1％vs.16.5％）はsac-TMT群で少なく、重篤な治療関連有害事象の頻度もsac-TMT群で低かった（9.0％vs.17.6％）。また、sac-TMT群では、治療関連有害事象による投与中止の報告はなかった。 　とくに注目すべき薬剤関連有害事象については、sac-TMT群で口内炎（64.4％vs.4.9％）の頻度が高かった。sac-TMT群の口内炎の内訳は、Grade1が42例（22.3％）、同2が70例（37.2％）、同3が9例（4.8％）で、Grade4/5は認めなかった。19例（10.1％）が口内炎のため減量したが、投与中止例はなく、Grade3の9例はいずれも適切な介入と減量により診断から中央値で10日以内にGrade2以下に改善した。 　著者は、「近年の治療の進歩は主に、化学療法と免疫チェックポイント阻害薬、抗血管新生薬、二重特異性抗EGFR/c-Met抗体、HER3を標的とする抗体薬物複合体を組み合わせた多剤併用療法が中心となっているが、主要な臨床試験ではOSの有益性に関して有意差は達成されていないことから、本試験においてsac-TMTが単剤でOSを有意に改善したことは注目に値する」「EGFR-TKI抵抗性のNSCLCでは、ペメトレキセド＋白金製剤ベースの化学療法の前に、sac-TMTが考慮すべき好ましい治療選択肢となる可能性がある」としている。

　オシメルチニブは、EGFR遺伝子変異陽性の進行非小細胞肺がん（NSCLC）患者の標準治療として用いられている。ただし日本人では、オシメルチニブの有用性をゲフィチニブまたはエルロチニブと比較検証した「FLAURA試験」1,2）において、有効性が対照群と拮抗していたことも報告されている。そこで、1次治療にアファチニブを用いた際のシークエンス治療の有用性について、1次治療でオシメルチニブを用いる治療法と比較する国内第II相試験「Heat on Beat試験」が実施された。第66回日本肺癌学会学術集会において、本試験の結果を森川 慶氏（聖マリアンナ医科大学 呼吸器内科）が報告した。なお、本試験の結果は、米国臨床腫瘍学会年次総会（2025 ASCO Annual Meeting）でも報告されている（PI：帝京大学腫瘍内科 関 順彦氏）。・試験デザイン：国内第II相無作為化比較試験・対象：未治療のStageIIIB/IIIC/IVのEGFR遺伝子変異陽性NSCLC患者100例・試験群（アファチニブ群）：アファチニブ→病勢進行時の再生検でEGFR T790M変異が認められた場合にオシメルチニブ　50例（解析対象：47例）・対照群（オシメルチニブ群）：オシメルチニブ　50例（解析対象：48例）・評価項目：［共主要評価項目］3年全生存（OS）率、免疫学的バイオマーカー探索［副次評価項目］無増悪生存期間（PFS）、奏効率（ORR）、OSなど　主な結果は以下のとおり。・解析対象患者の年齢中央値は、アファチニブ群70歳（範囲：43～87）、オシメルチニブ群72歳（48～88）、非喫煙者の割合はそれぞれ46.8％、45.8％であった。EGFR exon21 L858R変異がそれぞれ48.9％、47.9％であった。・ORRはアファチニブ群63.8％（CR：1例）、オシメルチニブ群62.5％（CR：3例）であった。・3年OS率はアファチニブ群54.7％、オシメルチニブ群57.5％であり、主要評価項目は達成されなかった（p＝0.64）。・OS中央値はアファチニブ群38.8ヵ月、オシメルチニブ群未到達であった（ハザード比[HR]：1.15、95％信頼区間[CI]：0.64～2.05）。・PFS中央値はアファチニブ群16.7ヵ月、オシメルチニブ群14.5ヵ月であった（HR：1.17、95％CI：0.72～1.90）。・EGFR遺伝子変異の種類別にみたPFS中央値、OS中央値は以下のとおりであった（アファチニブ群vs.オシメルチニブ群［HR、95％CI］を示す）。【exon19欠失変異】　PFS中央値：18.3ヵ月vs.33.6ヵ月（HR：1.62、95％CI：0.75～3.48）　OS中央値：未到達vs.未到達（HR：1.16、95％CI：0.42～3.20）【exon21 L858R変異】　PFS中央値：13.9ヵ月vs.10.6ヵ月（HR：0.88、95％CI：0.43～1.79）　OS中央値：35.9ヵ月vs.未到達（HR：1.21、95％CI：0.54～2.70）・有害事象は、アファチニブ群では下痢、ざ瘡様皮膚が多かった。下痢の発現割合（全Grade/Grade3以上）はアファチニブ群91.5％/29.8％、オシメルチニブ群31.3％/6.3％であり、ざ瘡様皮膚はそれぞれ68.1％/10.6％、43.8％/2.1％であった。一方、オシメルチニブ群では肺臓炎が多く、発現割合はそれぞれ10.6％/2.1％、20.8％/6.3％（オシメルチニブ群のGrade3以上はいずれもGrade5）であった。・有害事象で1次治療が治療中止に至った患者のうち、2次治療に移行した患者の割合はアファチニブ群70.0％（7/10例）、オシメルチニブ群35.7％（5/14例）であった。・2次治療を受けた患者の割合は、アファチニブ群74.5％、オシメルチニブ群54.2％であった。2次治療の内訳は以下のとおりであった。【アファチニブ群】　化学療法20.0％　免疫チェックポイント阻害薬（ICI）±化学療法42.9％　オシメルチニブ±化学療法31.4％　オシメルチニブ以外のEGFR-TKI±化学療法5.7％【オシメルチニブ群】　化学療法23.1％　ICI±化学療法53.8％　オシメルチニブ±化学療法3.8％　オシメルチニブ以外のEGFR-TKI±化学療法19.3％・アファチニブ群の病勢進行時の再生検検体でEGFR T790M変異が認められた割合は、組織検体19.2％（5/26件）、リキッドバイオプシー検体20％（4/20件）であった。・末梢血中の種々の免疫細胞を評価し、Th7RおよびTh2フラクションのみがPFSおよびOSとの相関を認めた。オシメルチニブ群では、Th7R高値、Th2低値で予後が良好な傾向にあったが、この傾向はアファチニブ群では認められなかった。バイオマーカー別のオシメルチニブ群のPFS中央値、OS中央値は以下のとおり。【免疫バイオマーカー：Th7R高値vs.低値】　PFS中央値：33.1ヵ月vs.6.7ヵ月（p＜0.01）　OS中央値：未到達vs.40.5ヵ月（p＝0.29）【免疫バイオマーカー：Th2高値vs.低値】　PFS中央値：6.0ヵ月vs.30.6ヵ月（p＝0.02）　OS中央値：30.2ヵ月vs.未到達（p＜0.01）　本結果について、森川氏は「主要評価項目の3年OS率は達成されなかった。その要因の1つとして、EGFR T790M変異の検出が低く、かつT790M変異陽性症例でのオシメルチニブ投与期間も想定より短かったため、シークエンス治療（アファチニブ→オシメルチニブ）が有効であった症例が少なかったことが考えられる」と考察した。また「オシメルチニブはホストの免疫状態によって治療効果が大きく影響を受ける可能性があり、Th7Rなどの免疫バイオマーカーがオシメルチニブの治療効果予測に関与する可能性がある」と述べた。

　肥満による健康への悪影響を、筋力を鍛えることで抑制できる可能性を示唆するデータが報告された。米ペニントン・バイオメディカル研究センターのYun Shen氏らの研究の結果であり、詳細は「The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism」に10月15日掲載された。　この研究からは、肥満関連の健康障害の発生リスクだけでなく早期死亡リスクも、握力が高いほど低いことが示された。Shen氏は、「握力は測定が容易であり、リスクのある介入すべき対象者を早期に低コストで見いだすことができる。そしてわれわれの研究の結果は、握力に基づき評価した筋力の低下が、肥満関連健康障害の鋭敏な指標であることを示している」と語っている。　Shen氏らの研究は、英国の一般住民対象大規模疫学研究であるUKバイオバンクのデータを用いて行われた。UKバイオバンク参加者のうち、BMI30以上（アジア人は28以上）であり、かつウエスト周囲長や体脂肪率などのBMI以外の肥満関連指標に異常がありながら、肥満関連健康障害は生じていない人を「前臨床的肥満」と定義。これに該当する9万3,275人を握力の三分位数に基づき3群に分類したうえで、平均13.4年間追跡して、肥満関連健康障害の発症や死亡のリスクを比較した。解析に際しては、交絡因子（年齢、性別、人種、血清脂質、血圧、HbA1c、eGFR、CRP、喫煙・飲酒・食事・運動・睡眠習慣、教育歴、雇用状況、高血圧・高血糖・脂質異常症治療薬、糖尿病家族歴など）の影響を統計学的に調整した。　握力の最も弱い第1三分位群を基準とする解析の結果、握力が高い群は肥満関連健康障害や死亡リスクが有意に低いことが示された。例えば、追跡期間中の最初の肥満関連健康障害の発症リスクは、握力の最も高い第3三分位群は調整ハザード比（aHR）0.80（95％信頼区間0.79～0.82）、握力が中程度の第2三分位群もaHR0.88（同0.87～0.90）であり、それぞれ20％、12％のリスク低下が認められた。また、追跡期間中に二つ目の肥満関連健康障害が発症するリスク、その後に死亡するリスクなどについても、握力が高いほど有意に低かった。　さらに、握力の1標準偏差（SD）の差とそれらのリスクとの関連を検討した結果、やはり握力が高いことによるリスク低下が認められた。例えば、肥満関連健康障害の発症を経ずに死亡するリスクは、1SD高いごとに9％有意に低下していた（aHR0.91〔0.85～0.97〕）。　これらを性別や喫煙状況、人種で層別化した解析の結果、握力が高いことによるリスク低下は、女性、非喫煙者、黒人でより顕著に認められた。　研究者らは、「過剰な脂肪蓄積に伴う慢性炎症の影響が、筋肉量が多いことによって抑制される可能性がある。われわれの研究結果は、前臨床的肥満において筋肉量と筋力を向上することの重要性を強調するものと言える」と述べている。ただし本研究は関連性のみを示すものであり、因果関係の存在を示すものでないことから、「この知見の検証のため、さらなる研究が必要」と付け加えている。