筋萎縮性側索硬化症（ALS）患者において、リルゾールへの低用量インターロイキン2（IL-2LD）の上乗せは補正前解析では有意ではないものの死亡リスクの減少をもたらし、補正後解析では脳脊髄液中リン酸化ニューロフィラメント重鎖（CSF-pNFH）低値集団で有意な死亡リスクの減少が認められた。フランス・Pitie-Salpetriere HospitalのGilbert Bensimon氏らMIROCALS Study Groupが、フランスの10施設および英国の7施設で実施した第IIb相無作為化二重盲検プラセボ対照試験「MIROCALS試験」の結果を報告した。ALSは、運動ニューロンの進行性喪失を特徴とする生命を脅かす疾患であり、治療法は限られている。著者は、「主要エンドポイントにおける補正前解析と補正後解析の結果の差は、ALSの無作為化比較試験において疾患の異質性を考慮する重要性を強調しており、CSF-pNFH低値集団で死亡リスクが減少したことは、ALSに対するこの治療法が有望であることを示すものであり、さらなる研究が必要である」とまとめている。Lancet誌オンライン版5月9日号掲載の報告。リルゾール未投与の発症後2年以内のALS患者が対象　研究グループは、年齢18～75歳、改訂El Escorial基準のpossible、laboratory-supported probable、probable、definiteを満たし、症状（筋力低下、球麻痺による発症の場合は構音障害と定義）発症後24ヵ月以内で、静的肺活量70％以上、リルゾール未投与のALS患者を、12～18週間のリルゾール単独投与の導入期を経て、IL-2LD群またはプラセボ群に1対1の割合で無作為に割り付けた。　IL-2LD群ではaldesleukin 2 million international units（MIU）、プラセボ群では5％ブドウ糖溶液の、1日1回5日間皮下投与を28日ごと19サイクル投与した。　主要エンドポイントは640日（21ヵ月）の追跡期間における生存、副次エンドポイントは安全性、ALS機能評価尺度改訂版（ALSFRS-R）スコア、および制御性T細胞（Treg）、CSF-pNFH、血漿および脳脊髄液ケモカインリガンド2（CCL2）などのバイオマーカー測定値とした。　主要エンドポイントに関する治療効果は、補正前解析と事前に定義した補正後解析により評価した。補正前解析には層別log-rank検定と、Coxモデル（層別因子：発症［四肢vs.球発症］、および施設［英国vs.フランス］）を用いた。補正後解析では、ステップワイズ多変量Coxモデル回帰により、あらかじめ定義された共変量を用いて解析した。予後因子で補正後、IL-2LD投与群で死亡リスクが有意に減少　2017年6月19日～2019年10月16日に304例がスクリーニングを受け、そのうち220例（72％）が導入期後に無作為化された。患者背景は男性136例（62％）、女性84例（38％）で、25例（11％）はEl Escorial基準がpossibleであった。カットオフ日時点で追跡不能者はおらず、無作為化された全220例（死亡90例［41％］、生存130例［59％］）がITT集団および安全性集団に組み入れられた。　主要エンドポイントの補正前解析では、有意ではないもののIL-2LD群でプラセボ群と比較し死亡リスクが19％減少した（ハザード比[HR]：0.81、95％信頼区間[CI]：0.54～1.22、p＝0.33）。　一方、多変量Coxモデルで同定された予後因子（年齢、ALSFRS-Rスコア、CSF-pNFH値、血漿-CCL2値、Treg絶対数）による補正後解析では、IL-2LD群で死亡リスクが68％有意に減少し（HR：0.32、95％CI：0.14～0.73、p＝0.007）、CSF-pNFHとの有意な交互作用が認められた（HR：1.0003、95％CI：1.0001～1.0005、p＝0.001）。　IL-2LDは安全であり、すべての時点で有意なTreg細胞数増加と血漿中CCL2値減少が認められた。　無作為化時に測定したCSF-pNFH値による層別化では、CSF-pNFH低値（750～3,700pg/mL）集団（全体の70％）において、IL-2LDにより死亡リスクが48％有意に減少したが（HR：0.52、95％CI：0.30～0.89、p＝0.016）、CSF-pNFH高値（＞3,700pg/mL）集団（全体の21％）では有意差は認められなかった（HR：1.37、95％CI：0.68～2.75、p＝0.38）。

　本研究は、進行非小細胞肺がん（NSCLC）患者のうち、PD-L1陽性（TPS≧1％）でEGFR変異やALK転座がない症例を対象に、免疫チェックポイント阻害薬ペムブロリズマブと、新規の二重特異性抗体ivonescimab（PD-1＋VEGFに対する抗体）の有効性と安全性を比較した多施設ランダム化第III相試験「HARMONi-2試験」の報告である。中間解析時点での主要評価項目は無増悪生存期間PFSで、ivonescimab群で有意に延長が認められた（中央値11.1ヵ月vs.5.8ヵ月、HR：0.51、p＜0.0001）。このPFSの改善効果はPD-L1 TPS 1～49％、TPS≧50％、扁平上皮がん、非扁平上皮がんを含む主要なサブグループで一貫していた。また奏効率ORRはivonescimab群で50％、ペムブロリズマブ群で39％、病勢コントロール率DCRはそれぞれ90％と71％であった。重篤な免疫関連有害事象（irAE）は両群で同程度であり、高血圧や蛋白尿などのVEGFに関連する有害事象はivonescimab群でやや多いものの管理可能な範囲であった。とくにベバシズマブが従来禁忌とされてきた扁平上皮がんでも、出血性合併症の増加は認められなかった。　本研究の最大のメリットは、「免疫治療の単剤療法」においてペムブロリズマブを上回る有効性を示した点である。とくに、PD-L1 TPS 1～49％の集団で有効性を示した初の免疫単剤であること、扁平上皮がんにも使用可能な抗VEGF併用薬であること、速い奏効と高い病勢コントロール率の3点は肺がん診療において重要かつ実践的であると考えられる。　PD-L1陽性肺がんに対するペムブロリズマブの初回治療の効果を検証した「KEYNOTE-042試験」ではTPS 1～49％の患者でPFS延長は示されなかったが、本試験では同群に対してHR 0.54と有意なPFS延長を示した。これにより、これまで「PD-L1低発現群で免疫治療の単剤治療は避けるべき」とされてきた症例に対する新たな選択肢の可能性を示した。また従来血管新生阻害薬であるベバシズマブは出血リスクから扁平上皮がんでは禁忌とされていたが、ivonescimabは同様の抗VEGF作用を有しながら出血性合併症は問題とならなかった。扁平上皮がんの1stラインにおける免疫薬単剤治療の選択肢が広がる点は、臨床的に非常に有用と考えられる。そして本研究におけるivonescimab群の奏効までの期間中央値は1.5ヵ月であり、治療早期に効果を期待したい症例に有利に働く。　本研究の有用性は十分に示されていると考えられるが、日本の実臨床で活かすためにはまだまだ問題点がある。まずすべての症例が中国人であり、外的妥当性に課題がある。薬物代謝や腫瘍の特性、人種差を考慮すると、日本人を含むグローバルな症例に対して本研究と外挿するには慎重な姿勢が求められる。また現時点で評価期間が短く、OSは未成熟な点である。他の臨床試験でも同様であるがPFS延長＝延命とは限らず、今回の中間解析ではPFSの延長がそのまま予後改善につながるかどうかは現時点では不明である。比較対象がペムブロリズマブ単剤であることも問題である。昨今の進行非小細胞肺がんの標準治療は、プラチナ製剤を含む化学療法と免疫治療を組み合わせる複合免疫療法がスタンダードである。グローバルな標準治療と乖離しており、本試験の比較対象がペムブロリズマブ単剤であることは、比較の「厳しさ」に欠ける可能性がある。　ivonescimab群では目立った免疫関連有害事象こそ認められないものの、Grade3以上の高血圧や蛋白尿といった抗VEGFに由来する有害事象は一定数認められた。実臨床では、とくに腎障害リスクのある症例や高齢者では慎重な管理が必要と考えられる。　さまざまな問題点が指摘される本研究であるが、扁平上皮肺がんやPD-L1低発現群など治療選択肢が限られる症例に対しては期待できる結果が報告された。今後のグローバルなリアルワールドエビデンスに期待が持てる新規薬剤となるのであろう。

　院外心停止者に対する心肺蘇生法（CPR）は、適切に行われる限り、医師や救急救命士か、経験のないバイスタンダー（その場に居合わせた人）かなどの実施者のタイプが生存に影響することはなく、迅速に行うことが何よりも重要な可能性のあることが、新たな研究で明らかになった。トリエステ大学（イタリア）のAneta Aleksova氏らによるこの研究結果は、欧州急性心血管ケア学会議（ESC ACVC 2025、3月14〜15日、イタリア・フィレンツェ）で発表された。研究グループは、「CPR実施者のタイプにかかわりなく、迅速な心拍再開が院内生存にとって非常に重要であることが示された。バイスタンダーによる初期のCPRと救急医療サービスによるCPRを比較しても、長期生存については同等だった」と述べている。　この研究でAleksova氏らは、2003年から2024年の間にST上昇型心筋梗塞（STEMI）を発症してトリエステ大学病院に入院した患者3,315人のデータの分析を行った。これらの患者のうち、172人は院外心停止を起こし、44人はバイスタンダーによるCPRを受けていた。　研究対象期間を5つの期間（2003〜2007年、2008〜2011年、2012〜2015年、2016〜2019年、2020〜2024年）に分けて見ると、バイスタンダーによるCPRを受けた患者の割合は、期間を追うごとに増加していたことが明らかになった。具体的には2003～2007年には患者のわずか26％しかバイスタンダーによるCPRを受けていなかったのが、2020～2024年には69％にまで増加していた。心拍再開に至るまでに要した時間の中央値は、全体で見ると10分だったが、バイスタンダーによるCPRの方が救急医療サービスによるCPRよりも要した時間が長かった（20分対5分）。　入院初期に患者の25.6％が死亡していた。解析では、左室駆出率の低下、心拍再開までにかかる時間が長いこと、高齢であることが、院内死亡の予測因子として示された。具体的には、心拍再開までの時間が5分遅くなるごとに、または、左室駆出率が5パーセントポイント低下するごとに、死亡リスクがそれぞれ38％上昇し、年齢が5歳増加するごとに死亡リスクが46％上昇していた。その後、中央値7年の追跡期間中に18人の患者（14％）が死亡していたが、死亡率にCPR実施者のタイプによる差は認められなかった。　こうした結果を受けて研究グループは、「心停止者の生存において重要なのは、いかに迅速にCPRを行うかであり、誰が行うかではない」と述べている。Aleksova氏は、「これらの結果は、院外心停止者には即時のCPRが重要であることを浮き彫りにしている。また、院外心停止後の生存率を現状よりも向上させるためには、人々の意識向上と一次救命処置の訓練の促進が必要なことを強調するものでもある」と述べている。　なお、学会発表された研究結果は、査読を受けて医学誌に掲載されるまでは一般に予備的なものと見なされる。

　最近、急性冠症候群に対するPCI後の抗血小板薬併用療法のde-escalationという言葉がしばしば使われる。筆者には初めから言葉に対して違和感があった。de-escalationだから、放置しておくとescalationしてしまうのを、escalationしない方向に向けようという意味だろうか？ 急性冠症候群は致死的疾患である。心筋梗塞になることを予防する必要があった。抗血小板薬併用療法にて血栓イベントリスクを低減させる努力が続けられた。当初から、抗血小板薬併用療法の有効性・安全性は12ヵ月の試験にて検証された。抗血小板薬開発に詳しい読者ならご存じのように、抗血小板薬併用療法の期間延長を目指す試験も施行された。疾病として血栓イベントリスク低減を目指すことは間違っていないが、長期の抗血小板薬併用療法では重篤な出血イベントリスクも増えてしまう。そこで、方向を変えてde-escalationを目指すグループも生まれた。　本試験は12ヵ月が標準治療であった抗血小板薬併用療法を、最短1ヵ月のfull dose抗血小板薬併用療法＋5ヵ月のチカグレロル単剤＋6ヵ月のアスピリン単剤群と比較した。12ヵ月の適応を取得した抗血小板薬開発企業にとってはまさにde-escalationを強いられる。使用するデバイスはpaclitaxel-coated balloonsなので、de-escalationできるのは急性冠症候群一般でなくpaclitaxel-coated balloonsの症例のみとde-escalationの対象を限局できるのが、製薬企業の容認できる部分だろうか？　中国1国で施行したランダム化比較試験であり、「paclitaxel-coated balloons」で治療を受けた症例であれば、と限局した条件ではあるが、抗血小板薬併用療法は1ヵ月でよいことを示唆した点は評価できる。

　経カテーテル心臓弁（THV）を植え込む低侵襲の経カテーテル大動脈弁置換術（TAVI）は、重症大動脈弁狭窄症および劣化した大動脈生体弁に対するガイドラインに基づいた治療法である。次々と新しいTAVI用THVプラットフォームが上市され臨床現場で使用されているが、その性能に関する短期データは少なく、長期データについては存在していない。デンマーク・オーフス大学病院のChristian Juhl Terkelsen氏らは、「最新のTHVは、現状で最良とされるTHVと比較すべき」として、SAPIEN 3 THVシリーズ（SAPIEN 3またはSAPIEN 3 Ultra、米国・Edwards Lifesciences製）とMyval THVシリーズ（MyvalまたはMyval Octacor、インド・Meril Life Sciences製）を直接比較する多施設共同全患者無作為化非劣性試験「COMPARE-TAVI 1試験」を実施。Myval THVはSAPIEN 3 THVに対して1年時の複合エンドポイント（死亡、脳卒中、中等症/重症の大動脈弁逆流症、または中等症/重症のTHVの血行動態悪化）に関して非劣性であったことを報告した。Lancet誌オンライン版2025年4月2日号掲載の報告。デンマークの3つの大学病院で被験者を募り試験　試験はデンマークの3つの大学病院で、18歳以上、TAVIが予定されており、SAPIEN 3 THVまたはMyval THVによる治療の対象であった患者を適格とし行われた。　被験者は、SAPIEN 3（29mm径）またはSAPIEN 3 Ultra（20mm、23mmまたは26mm径）THVを用いた治療を受けるSAPIEN 3 THV群、MyvalまたはMyval Octacor THV（20～32mm径）を用いた治療を受けるMyval THV群に、1対1の割合で無作為に割り付けられた。　TAVI手術は、弁尖切開術を行う場合を除き、試験地の手術手順にて局所麻酔下で行われた。　主要エンドポイントは、Third Valve Academic Research Consortium（VARC-3）基準に基づく1年時点の死亡、脳卒中、中等症/重症の大動脈弁逆流症、または中等症/重症のTHVの血行動態悪化の複合とした。　無作為化された全患者をITT解析に包含し、割り付け治療を受けた全患者をper-protocol解析に包含した。予想イベント発生率は13％で、事前に規定した非劣性マージンは5.3％とした。主要エンドポイントの発生はSAPIEN 3 THV群13％、Myval THV群14％　2020年6月15日～2023年11月3日に1,031例が登録された。なお登録は、特許関連の法的手続きのため2回中断された。　1,031例のうち、517例がSAPIEN 3 THV群に、514例がMyval THV群に無作為化された。被験者の年齢中央値は81.6歳（四分位範囲[IQR]：77.6～85.0）、415例（40％）が女性、616例（60％）が男性であった。STSスコア中央値は2.3％（IQR：1.6～3.7）。1,031例のうち98例（10％）が二尖弁（すべてSievers分類タイプ1）を有し、40例（4％）がvalve-in-valve手術を受け、103例（10％）は急性または亜急性TAVIであった。無作為化から手術までの時間は中央値50分（IQR：31～1,313）。Myval THV群でXLサイズ弁（30.5mm、32mm径）の植え込みを受けたのは、507例のうち10例（2％）。THV径中央値は、SAPIEN 3 THV群（516例）26mm（IQR：23～26）、Myval THV群（514例）26mm（24.5～27.5）であった。　主要エンドポイントの発生は、SAPIEN 3 THV群67/517例（13％）、Myval THV群71/514例（14％）であった（群間リスク差：－0.9％［片側95％信頼区間上限：4.4％］、非劣性のp＝0.019）。

　薬剤コーティングバルーン（DCB）による治療を受けた急性冠症候群患者では、有害臨床イベントの発生に関して、抗血小板薬2剤併用療法（DAPT）を段階的に減薬（de-escalation）するレジメンは12ヵ月間の標準的なDAPTに対し非劣性であることが、中国・Xijing HospitalのChao Gao氏らREC-CAGEFREE II Investigatorsが実施した「REC-CAGEFREE II試験」で示された。研究の成果は、BMJ誌2025年3月31日号で報告された。中国の無作為化非劣性試験　REC-CAGEFREE II試験は、DCBを受けた急性冠症候群患者において、抗血小板薬療法の強度を弱めることは可能かの評価を目的とする医師主導型の非盲検評価者盲検無作為化非劣性試験であり、2021年11月～2023年1月に中国の41病院で患者を登録した（Xijing Hospitalの助成を受けた）。　年齢18～80歳で、パクリタキセルを塗布したバルーンによるDCB治療のみを受けた急性冠症候群患者1,948例（平均年齢59.2歳、男性74.9％）を対象とした。被験者を、DAPTを段階的に減薬する群（975例）、または標準的なDAPTを投与する群（973例）に無作為に割り付けた。　段階的DAPT減薬群では、アスピリン＋チカグレロル（1ヵ月）を投与後、チカグレロル単剤（5ヵ月）、引き続きアスピリン単剤（6ヵ月）の投与を行った。標準的DAPT群では、アスピリン＋チカグレロルを12ヵ月間投与した。　主要エンドポイントは、有害臨床イベント（全死因死亡、脳卒中、心筋梗塞、血行再建術、BARC type 3または5の出血）とした。絶対リスク群間差の片側95％信頼区間（CI）の上限値が3.2％未満の場合に非劣性と判定した。出血リスクは低い　全体の30.5％が糖尿病で、8.8％が脳卒中の既往、13.2％が心筋梗塞の既往、32.2％が経皮的冠動脈インターベンション（PCI）の既往を有しており、20.6％は出血リスクが高かった。治療を受けた病変の60.9％が小血管で、17.8％にステント内再狭窄を認めた。DCBの直径の平均値は2.72（SD 0.49）mmだった。　12ヵ月の時点で、主要エンドポイントである有害臨床イベントは、段階的DAPT減薬群で87例（8.9％）、標準的DAPT群で84例（8.6％）に発現した。発生率の群間差は0.36％（95％CI：－1.75～2.47）で、95％CI上限値は3.2％未満であり、段階的DAPT減薬群の標準的DAPT群に対する非劣性が示された（非劣性のp＝0.01）。　BARC type 3または5の出血の発生は、段階的DAPT減薬群で少なかった（4例［0.4％］vs.16例［1.6％］、群間差：－1.19％［95％CI：－2.07～－0.31］、p＝0.008）。また、患者志向型複合エンドポイント（全死因死亡、脳卒中、心筋梗塞、血行再建術）の発生は、両群で同程度だった（84例［8.6％］vs.74例［7.6％］、1.05％［－1.37～3.47］、p＝0.396）。階層的な臨床的重要性を考慮したwin ratioが優れる　全死因死亡、脳卒中、心筋梗塞、BARC type 3出血、血行再建術、BARC type 2出血というあらかじめ定義された階層的複合エンドポイントについて、win ratio（勝利比）法による階層的な臨床的重要性を考慮すると、標準的DAPT群（勝率10.1％）に比べ段階的DAPT減薬群（14.4％）で勝率が有意に高かった（勝利比：1.43［95％CI：1.12～1.83］、p＝0.004）。　著者は、「ITT集団では、標準的DAPT群に比べ段階的DAPT減薬群で、患者志向型複合エンドポイントの発生率が1％高く、BARC type 3または5の出血の発生率が1％低かったことから、虚血リスクと出血リスクにはトレードオフが存在する可能性が示唆される」としている。

尿臭、尿色は尿路感染に関連するのか？Teaching point（1）尿臭は尿路感染に対する診断特性は不十分であるが、一部の微生物・病態での尿路感染では特徴的な臭いのものがある（2）尿色の変化は体内変化を示唆するも、尿路感染での尿色変化はほとんどない。しかし、尿道留置カテーテルでの一部の細菌感染でのpurple urine bag syndrome はたまにみられ、滅多にみることはないが緑膿菌による緑色変化は特異性がある1.尿臭と尿路感染疾患の一部には特異的な尿臭があるものがあるが、尿路感染に関しては、特異的なものはほとんどない。尿中に細菌が存在し、その細菌がアンモニアを生成すると異常な刺激臭となるが、細菌の有無に関係なく尿pHによって尿中に多く含まれるアンモニアイオンがアンモニアとなる。これは感染を示唆するものではないため、その違いを判別することは難しい。また尿の通常の臭いはウリノイドと呼ばれ、濃縮された検体ではこの臭いが強くなることがあり、こちらとの判別も困難である。中国で行われた、高齢者の尿パッドの臭気と顕微鏡・培養検査とを比較した研究では、過剰診断にも見逃しにもなり、尿臭が尿路感染の診断にも除外にも寄与しづらいことが示唆されている1）。尿臭で尿路感染の原因診断に寄与するものは限られるが、知られているのは腐敗臭となる細菌尿関連の2病態である。1つが腸管からの腸内細菌が膀胱へ移行することで尿が便臭となる腸管膀胱瘻2）、もう1つが尿路感染症としては珍しいが、時として重要な病原体になり得るAerococcus urinaeである3）。細菌ではないが、真菌であるCandida尿路感染は、アルコール発酵によりbeer urineといわれるビール様の臭いがすることがある4）。以上から、尿臭で尿路感染を心配する家族や介護職員もいるが、細菌や真菌が尿路に存在する可能性を示唆するのみで、そもそも細菌や真菌が存在することと感染症が成立していることとは別であること、それらが存在すること以外にも尿臭の原因があることなどを説明することで安心を促し、尿路感染かどうかの判断は、尿臭以外の要素で行うことが肝要である。2.尿色と尿路感染正常の尿は透明で淡黄色である。そのため、尿の混濁化や色の変化は、体内の変化を示唆する徴候となり、食物、薬剤、代謝産物、感染症などが色調変化の原因となる。尿路感染そのものによる尿の色調変化は滅多にないが、比較的みられるのは、尿道留置カテーテルを使用している患者の細菌尿で、尿・バッグ・チューブが紫色に変化するpurple urine bag syndrome5）と呼ばれるものである（図1）。図1　purple urine bag syndrome画像を拡大する尿中のアルカリ環境と細菌の酵素によって形成された生化学反応の代謝産物によるもので、腸内細菌により摂取したトリプトファンがインドールに分解され、その後、門脈循環に吸収されてインドキシル硫酸塩に変換され、尿中に排泄される。尿中のアルカリ環境と細菌の酵素（インドキシルスルファターゼ、インドキシルホスファターゼ）が存在する場合、インドキシルに分解される。分解産物である青色のインジゴと赤色のインジルビンが合わさった結果、紫となる（図2）。その酵素を産生できる細菌は報告だけでも、Escherichia coli、Providencia属、Klebsiella pneumoniae、Proteus属など多岐にわたるため、起因菌の特定は困難である。図2　purple urine bag syndromeの原理画像を拡大するその他の色調変化は、まれながら緑膿菌（Pseudomonas aeruginosa）による緑色変化がある。色の変化ごとのアセスメント方法はあるが、感染にかかわらないものも多く、本項では省略し、色調変化の原因の一部を表2,6,7）に挙げる。感染症そのものによる変化とは異なるが、抗微生物薬など薬剤による尿色変化は、患者が驚いて自己中断することもあり、処方前の説明が必要となる。とくにリファンピシンによる赤色変化は有名で、中断による結核治療失敗や耐性化リスクもあるため重要である。表　尿の色調変化の原因画像を拡大する1）Midthun SJ, et al. J Gerontol Nurs. 2004;30:4-9.2）Simerville JA, et al. Am Fam Physician. 2005;71:1153-1162.3）Lenherr N, et al. Eur J Pediatr. 2014;173:1115-1117.4）Mulholland JH, Townsend FJ. Trans Am Clin Climatol Assoc. 1984;95:34-39.5）Plaçais L, Denier C. N Engl J Med. 2019;381:e33.6）Cavanaugh C, Perazella MA. Am J Kidney Dis. 2019;73:258-272.7）Echeverry G, et al. Methods Mol Biol. 2010;641:1-12.

　2025年2月27日～3月1日に第47回日本造血・免疫細胞療法学会総会が開催され、2月28日のシンポジウム「未来型LTFU：多彩なサバイバーシップを支える次世代のケア」では、がん領域におけるデジタルセラピューティクス（Digital Therapeutics：DTx）の有用性および造血幹細胞移植治療におけるDTx開発の試みや、移植後長期フォローアップ（Long Term Follow Up：LTFU）の課題解決のためのICT（Information and Communication Technology）活用と遠隔LTFUの取り組み、さらに主に小児・思春期・若年成人（Children, Adolescent and Young Adult：CAYA）世代の造血幹細胞移植における妊孕性温存と温存後生殖補助医療についての話題が紹介された。造血器腫瘍は多彩なサバイバーシップケアの重要性が増しており、次世代ケアの試みが着々と進められている。同種造血幹細胞移植後のDTx　DTxは、治療用アプリによるデジタル技術を用いて、個々の患者の病状に見合った情報をリアルタイムで提供し、患者の行動変容を促して医療効果や医療プロセスの改善を得ることである。新たな介入手段であり情報薬ともいわれ、次回の外来受診までの治療空白をアプリの使用によりフォローし、治療効果を狙う考え方である。　DTxアプリの使用は、QOL、全生存期間（OS）の改善効果が多数報告されており、ドイツではヘルスリテラシーや家族の負担軽減などの改善効果も認められれば薬事承認される。日本では2020年ごろからニコチン依存症や高血圧症、アルコール依存症などを対象疾患としたDTxアプリの使用効果が認められ、薬事承認されている。　固形がん領域では患者の健康状態をアンケート方式で電子的に収集するelectronic Patient Reported Outcome（ePRO）アプリの使用が疾患再発の早期発見・治療につながり、QOL・生命予後の改善が複数のランダム化試験で報告されている。欧州臨床腫瘍学会では2022年のガイドラインでePROアプリのがん診療への導入をGrade 1Aで推奨し、重症や悪化症状に対する臨床医への自動アラート機能を有するePROシステムの使用も推奨している。　岡村 浩史氏（大阪公立大学大学院 医学研究科 血液腫瘍制御学/臨床検査・医療情報医学）らは、2021年に移植患者用アプリを開発し、同種造血幹細胞移植（allogeneic Hematopoietic stem Cell Transplantation：allo-HCT）後の外来通院中患者99例にHCTアプリを導入し、和歌山県立医科大学と共にPilot Studyを実施した。その結果、体温、脈拍数、SpO2、体重、修正Leeスコア（ePRO）、およびこれらの最近の悪化傾向などが移植後重症合併症を早期に予測しうる因子であった。移植後合併症での緊急入院例では入院約10日前から脈拍、SpO2、修正Leeスコアが悪化する体調の変化がみられ、早期探知が可能と考えられた。岡村氏らはHCTアプリのsecond stepとして重症化モデルの精度改善を行い、データ入力1週以内の合併症緊急入院予測モデルの開発を構築する多施設移植後見守りアプリ研究（第II相）を行っている（2025年9月まで約200例を登録する見込み）。患者が装着しているスマートウォッチで収集された身体情報およびePRO（22項目・週1回）への入力データと、医療機関からの診療情報（今後マイナポータルから提供の予定）を集約し、患者の同意の下にデータを解析している。　岡村氏は患者入力によるePROに基づき、将来的には個別症状に合わせた生成AIの利用や、電子カルテとの情報連携、地域医療連携ネットワーク（Electronic Health Record：EHR）、パーソナルヘルスレコード（Personal Health Record：PHR）としての情報連携の強化（病診連携や成人移行時の病院間の連携など）も可能であると考えており、「病院診療情報やePRO、ウエアラブルデバイスによる情報を研究利用し、HCT診療の質を向上させる連携を深めたい」と述べた。医療情報連携、PHRを用いた遠隔LTFUの未来　allo-HCT後の長期生存者の増加に伴い、LTFUの重要性が高まっている。しかし移植実施施設への通院や、非移植実施施設の医療スタッフ教育、移植後合併症に対する総合的な診療体制の構築、小児からのトランジションと継続的フォローアップなど課題は多い。ICTアプローチはLTFUの課題解決において不可欠であり、遠隔医療、およびEHR、PHRをいかに活用するかが重要である。　遠隔医療はICTを用いたリアルタイムのオンライン診療を活用した医療であり、Doctor to Doctor（D to D：専門医→主治医）、Doctor to Patient（D to P：主治医→患者）、Doctor to Patient with Nurse（D to P with N：主治医→患者・看護師）、Doctor to Patient with Doctor（D to P with D：専門医→患者・主治医）の4つのカテゴリーがある。　EHRは、患者同意の下に、患者の基本情報、処方・検査・画像データ等を電子的に共有・閲覧できる。病院間での診療情報の共有が可能になれば、近医での検査結果をあらかじめ医療情報連携で参照してもらい、自宅でD to PのオンラインLTFU受診が可能になる。また紹介先の医療機関から移植実施施設の診療情報にアクセスできることで転医や就職で他県に引っ越す場合、成人科へのトランジションでも切れ目のない医療が提供できる。　全県単位の医療情報ネットワークとして、和歌山県では2013年から、きのくに医療連携システム「青洲リンク」を運用している。平時は、参加病院の電子カルテ、参加診療所の検査結果、参加薬局の調剤情報、画像をインターネットで情報共有し診療を支援する。災害時は、県外にバックアップしている共有情報を活用し災害医療を支援する。参加医療機関は2024年12月25日現在、病院11施設、診療所49施設、同意患者数は約2,700例であり、青洲リンクを利用して相互にデータを参照しながら医療連携を取っている。　和歌山県立医科大学では2020年から紀南病院（和歌山県）とテレビ会議システムで接続する遠隔LTFU外来を開始した。患者は、紀南病院（地域基幹病院）で診察を受け、問診票の記入やバイタルサイン測定、各種検査を行い、その結果を診療情報提供書と共に和歌山県立医科大学（移植実施施設）にFAXで送付する。大学病院の医師はFAXの情報、および青洲リンク活用による紀南病院の診療情報（検査結果、処方、画像）を参照したうえで診療を行う。EHRで診療情報を共有するこの形式は、D to P with Dに該当する。連携先にも医師がいることで対面と遜色ない診察ができ、患者満足度も高く、質の高い遠隔LTFU達成が可能となる。　PHRはスマートウォッチなどデバイスから収集できる日常的な医療情報（脈拍、体重、運動量など）と医療機関での診療情報（検査結果、処方、画像など）、および患者自身が入力する健康情報（血圧、食事量など）を一元化し、デジタルデータとして患者が管理するものである。　青洲リンクではEHRに加えPHRの取り組みも進めており、参加医療機関の診療情報を提供し、患者がスマートフォンで病院の検査結果や処方情報をいつでも見ることが可能なアプリを導入した。PHRを利用した情報提供は、スマートフォンにダウンロードした近隣クリニックでの診療データを、移植実施施設への通院時に見てもらうことができ、またオンライン診療でデータを共有することで遠隔LTFUも可能になる。　西川 彰則氏（和歌山県立医科大学附属病院 医療情報部）は今後、自治体の医療情報連携を基盤としたPHR、移植後ePRO、医療情報、バイタル情報を統合的に集約提供するプラットフォームの構築が望ましいと考えており、allo-HCT後の患者にとっては、利便性が高く連続的なLTFUの体制構築が必須であり、ICTの活用は未来のLTFUにつながる可能性があるとした。妊孕性温存から次のステップへ―がん・生殖医療との協働で目指す造血幹細胞移植後の妊娠・出産　造血器腫瘍は小児がんの約40％を占め、AYA世代では約7％と、成人がんの増加に伴い全体の割合が低下する。CAYA世代の造血器腫瘍の生命予後は改善傾向にあり、長期生存例が増えることで、相対的に妊孕性を含むサバイバーシップケアの重要性が増している。　LTFUのテーマでもある晩期合併症（Late effects）としての性腺障害や不妊はAYA世代にとってがん治療中・治療後の大きな課題であり、2023年の「第4期がん対策推進基本計画」では取り組むべき施策として、CAYA世代の妊孕性温存療法を取り上げている。　がん治療前の妊孕性温存については、2022年8月から対象となる患者への情報提供や意思決定支援ががん診療連携拠点病院の必須要件となった。2024年12月に改訂された『小児・AYA世代がん患者等の妊孕性温存に関する診療ガイドライン』でも造血器腫瘍治療前のすべての患者に情報提供・意思決定支援を行うことが推奨され、GnRHアゴニストによる卵巣保護や未授精卵子の体外成熟、移植前処置の全身放射線治療時の卵巣・精巣遮蔽についても記載されている。　妊孕性温存における患者の負担は大きく、2021年・2022年には妊孕性温存・温存後生殖補助医療を対象とする助成金制度が全国で均てん化され、研究助成事業も運用されている。全国レジストリである日本がん・生殖医療登録システム（Japan OncoFertility Registry：JOFR）では、本邦におけるがん生殖医療の有効性や実態を調査する目的で、スマートフォン向け患者用アプリFSリンク（Fertility & Survivorship Linkage）をPatient Reported Outcome（PRO）として用い、パートナーシップの状況や挙児の状況を患者自身に提供・更新してもらっている。ただ、AYA世代は身体的・心理的・社会経済的に未自立であり、温存した生殖子の管理やFSリンクの管理は、子供の成長過程のさまざまなトランジションの一環として、成人を迎える頃合いを見計らい親から子へ移行する必要があり、生殖医療担当医と小児がん治療に携わる医師が協働して移行を支援している。妊孕性温存やFSリンクの周知はYouTubeで解説動画を配信し、AYA世代にはLINEを用いて情報提供を行っている。　がん治療後の妊娠可能時期については、厚生労働省から抗がん剤など遺伝毒性のある医薬品の最終投与後の避妊期間に関してのガイダンスが発出されている。造血幹細胞移植後のさまざまな薬剤も妊娠・出産に関わるため、妊娠可能時期についてがん専門薬剤師と共に症例ごとに情報提供している。　移植後の安全な妊娠・出産を検討する際には、胎児や母体のリスクへの対処として適切なワクチン接種と共に移植片対宿主病（Graft Versus Host Disease：GVHD）の管理が必要である。治療薬や放射線治療による合併症にも注意し、妊娠希望例ではLTFUからプレコンセプションケア（妊娠前相談）外来につなげることが重要である。妊孕性喪失後のケアでは、看護師、心理士など多職種による心理・社会的支援を行う。近年、雄のマウスiPS細胞からの卵子生成、またヒトiPS細胞由来の受精卵作製など、生命倫理学的な課題も含め生殖子生成研究の進展が注目されている。　セクシュアリティとパートナーシップ、性機能障害など、患者のさまざまなニーズや悩みに対応するには、地域や院内で患者・家族と生殖医療をつなぐ窓口の一元化が必要である。大阪国際がんセンターではAYA世代サポートチームが妊孕性温存や温存後生殖補助医療の相談窓口になり、効率的な意思決定の支援を行っている。意思決定支援にたけた医療従事者の配置や育成も必要であり、日本がん・生殖医療学会認定ナビゲーター制度も開始された。多田 雄真氏（大阪国際がんセンター 血液内科・AYA世代サポートチーム）は、「日進月歩の生殖医療や移植を受けたサバイバーのアンメットニーズにつなげるために、生殖医療の医師との連携は血液内科移植医やLTFUの看護師にとって重要であり、全国のがん・生殖医療ネットワークを通して顔の見える関係を構築していきたい」と述べた。　allo-HCTではLTFUが不可欠であり、ICTのアプローチをいかに活用するかが重要である。また、移植を受けたサバイバーのニーズはより高度になり、QOLを保ち生きることを目標とした治療が求められている。

　腸管移植片対宿主病（GVHD）は同種造血幹細胞移植における特徴的な合併症で、予後を左右するだけでなく、移植後の生活の質も低下させる。近年、腸管GVHDと腸内細菌叢との関連に注目した研究は増えているが、まだ不明な点も多い。　2025年2月27日～3月1日に開催された第47回日本造血・免疫細胞療法学会総会では、「腸内細菌叢とGVHD：治療への新たな道を切り開く」と題したシンポジウムが行われ、腸内細菌叢とGVHDとの関連についての研究が4名から報告された。急性GVHDのpathobiontの同定とファージ由来酵素を用いた新規治療法　植松 智氏（大阪公立大学大学院 医学研究科 ゲノム免疫学/東京大学医科学研究所 ヒトゲノム解析センター メタゲノム医学分野）らのグループは同種移植患者46例の腸内細菌叢の16SrRNA解析を行い、30例でEnterococcus属細菌が増加していることを確認した。また、患者糞便由来のE. faecalisを単離し、これが外分泌毒素サイトライシンを産生する強毒株で、バイオフィルム関連遺伝子群を豊富に有する系統と明らかにした。さらに、マウスを用いた実験で患者糞便由来E. faecalisが急性GVHD関連死亡を増加させることを確認した。　植松氏らのグループは以上の結果から、E. faecalisがGVHDの発症と関わるpathobiontであり、前処理で他の細菌が死滅するなか、サイトライシンを産生する強毒株のE. faecalisがバイオフィルムを形成することによって腸管に濃縮し、増殖した後、産生されたサイトライシンによる上皮細胞障害が腸管GVHDの増悪に寄与していると考え、E. faecalisの排除によりGVHD関連死亡を抑えられるのではないかと推測した。　そこで、患者糞便由来E. faecalisのゲノムを網羅的に解析し、E. faecalisに特異的に感染するバクテリオファージ由来のエンドライシン配列を抽出した後、多種類の株で共通に検出されたエンドライシンを合成。このE. faecalis特異的エンドライシンの溶菌効果とバイオフィルム溶解作用をin vitroで確認した後、マウスを用いた実験でGVHD関連死亡率が大幅に改善すること、さらに患者糞便を移植したマウスでもGVHD関連死亡率が大幅に改善することを確認した。　植松氏はこうした結果について、「実臨床でも使えるようなデータが得られたと感じた」と述べ、「今後、E. faecalis特異的エンドライシンは、GVHDの新規治療薬として期待される」とまとめた。造血幹細胞移植患者の移植早期から長期における腸内細菌叢に関する解析結果　福島 健太郎氏（大阪大学大学院 医学系研究科 血液・腫瘍内科学）は、造血幹細胞移植領域で近年行われた腸内細菌叢と予後の関連についての複数の研究に関し、「既報の多くは移植後のある一時点において多様性を評価していて、菌叢を構成する菌成分の違いや経時的な菌叢の変化についてはあまり着目した研究がなかった」と指摘した。　福島氏らのグループは、大阪大学医学部附属病院で造血幹細胞移植を行った患者から糞便を連日採取して16SrRNAメタゲノム解析を行った。その結果、移植前後で腸内細菌叢に変化がなく、多様性が保持された群は予後良好、菌叢に変化があり多様性が失われた群は予後不良であることが明らかになった。「菌叢の安定化が非常に重要である」ことがわかってきたと福島氏は述べ、とくに移植後1ヵ月のEnterococcus増加が予後の悪化に関連すると報告した。　また、移植後長期にわたって生存し、日常生活に戻った患者群の腸内細菌叢は健常人に近づいているという仮説を立てたが、移植後長期生存者の腸内細菌叢を実際に調べたところ、移植後3年未満、3～10年、10年以上のいずれでも、菌叢の多様性が回復しないということがわかったと報告した。　さらに、同種移植後にクローン病様の病変が認められた患者に糞便移植（FMT）を実施し、3ヵ月後に粘膜が正常化した症例を紹介したほか、移植前に腸内においてEnterococcusが優勢であった患者はFMT後1日目にドナーと同様の菌叢になるが、その後にEscherichiaなどが優勢になるという非常に興味深い結果となったと報告した。また、プロバイオティクスにも注目していると述べ、進めている研究について紹介した。　最後に、腸内細菌叢への介入として、先に講演した植松氏のファージについて「非常に魅力的な選択」と述べたほか、「FMT、プロバイオティクスなどさまざまなアプローチの可能性があって、産学連携が重要と考えている」とまとめた。移植前の口腔環境の改善が慢性GVHDの改善につながる可能性　藤原 英晃氏（岡山大学病院 血液・腫瘍内科）らのグループは、自院において2010～15年に造血細胞移植を行った273例を解析し、重症口内炎は慢性GVHDの発症率を上昇させるという関連を認めたほか、PTCyハプロ移植の71例のみの解析でも同様の関連を認めた。さらに、こうした患者の移植前後の口腔粘膜検体31例の解析で、慢性GVHD発症群では移植前から菌叢の多様性が低下し、生着後もそれが継続していたことがわかったと報告した。　そこでマウスによる検討のために、マウスの歯間に糸を留置して口腔内に歯周炎を引き起こすOLPという手法で口腔内dysbiosisを誘発し、骨髄移植を行った。その結果、慢性GVHDに関してはOLPマウスで慢性GVHDスコアが明らかに悪くなり、PTCyを用いたマウスモデルでも同様の結果が認められた。こうしたOLPマウスでは移植後における口腔内細菌叢の多様性が低下し、口腔内および糞便中細菌量の増加が認められ、とくにEnterococcusは移植前から口腔内・糞便中ともに増加していたと述べ、口腔内のEnterococcusが腸管に流れていき、定着するのではないかと指摘した。　また、OLPマウスでは移植前から所属リンパ節（頸部リンパ節）における抗原提示細胞の活性化が認められ、頸部リンパ節の免疫染色および培養検査によりEnterococcusの影響が強いことが明らかになったと述べた。さらに、OLP後にEnterococcusを塗布したマウスで移植後に慢性GVHDが悪化したこと、OLPを除去し歯周炎が改善した状態で移植を行うとOLPを維持した群より重症度が低下したことを示し、OLPの除去による口腔環境の改善が慢性GVHDの改善につながると述べた。なお、抗生剤による口腔炎症の改善で一定の効果が期待できることも実験で明らかになったと報告した。　最後に、「口腔内でdysbiosisが起きる状況にあると局所（頸部リンパ節）での反応が増幅し、それが全身の慢性GVHDに影響する。同様に腸管にも影響することにより長期的な予後に影響するのではないか」とまとめ、「移植前後の徹底した口腔ケアや歯科介入の重要性を確認することができた」と述べた。炎症記憶と腸内細菌によるGVHD重症化のメカニズム　橋本 大吾氏（北海道大学大学院医学研究院 血液内科）は、免疫寛容の破綻後に組織の恒常性を維持するメカニズムとして概念的に提唱されている「組織寛容」について冒頭で紹介し、豊嶋 崇徳氏（北海道大学）らのグループの研究から、腸幹細胞が腸の組織寛容を維持しているシステムではないかと指摘した。一方、GVHD回復後のFlareで腸管GVHDの発症が増加することが示されており、炎症後の組織幹細胞にエピジェネティックな変化が生じて炎症記憶として残るからではないかと考えられている。　そこで橋本氏らのグループは、同系造血細胞移植（syn-HCT）または同種造血幹細胞移植（allo-HCT）後のマウスの陰窩から作成したオルガノイド（「Syn」または「Allo」）のクロマチン構造をATACシーケンスで解析し、アクセシビリティに関してAlloがSynより有意に高い遺伝子457個を特定した。橋本氏は、この中で重要な領域として抗原処理と提示（とくにMHCクラスII［MHC-II］）に関与する遺伝子とインターフェロン（IFN）-γに対する反応に関与する遺伝子を挙げ、転写の準備ができているこれらのプロモーター領域が判明したことについて「まさに炎症記憶が本当にできていると知った瞬間だった」と述べた。なお、フローサイトメトリーによるタンパク質レベルでの確認でも、IFN-γ刺激による腸管上皮MHC-II発現が炎症記憶により亢進したうえ、オルガノイドを継代しても記憶が継承されることが明らかになったと述べた。　さらに、小山 幹子氏（米国・フレッド・ハッチンソンがん研究センター）のマウスを用いた研究で、レシピエントの腸管上皮MHC-IIの欠損でGVHDが軽減すること、腸内細菌がIFN-γ産生を誘導し、腸管上皮MHC-IIを発現させること、MHC-II誘導性細菌と抑制性細菌が存在し、抑制性細菌のマウスへの経口投与で上皮MHC-II発現が低下することなどが示されたと紹介した。　最後に、腸管のMHC-II発現は、腸内細菌叢の差により定常状態である程度の差があるうえ、GVHD後には炎症記憶の存在によりIFN-γ刺激によるMHC-II発現がさらに高まり、GVHD Flareにつながると考えられるとまとめた。今後は「組織寛容を上げて急性GVHDや慢性GVHDを起こさないようにし、移植片対白血病／リンパ腫（GVL）効果を誘導するのが究極的な目標」だと述べた。

　60年前に初めて発見され、LDLコレステロール（LDL-C）と独立して動脈硬化を促進させる血清リポプロテイン(a)（以下「Lp(a)」）。その存在自体は医師にも知られているが、「一生に一度測定すればよい」との勧告や治療薬が存在しないことも相まって、測定する意義や基準値に関する理解が今ひとつ進んでいないのが実情である。しかし、数年後にLp(a)を低下させる新薬が登場すると期待されている今、これらの解決が急務とされている。そこで、日本動脈硬化学会が「Lp(a)と測定値の標準化について」と題し、プレスセミナーを開催。三井田 孝氏（順天堂大学医療科学部 臨床検査科）がLp(a)測定を推進していく中で問題となる測定値の標準化にフォーカスして解説した。 Lp(a)とは、そもそも何か　Lp(a)とは、低比重リポ蛋白（LDL）を形成しているapoB-100にapo(a)が結合して形成されるリポ蛋白粒子である。apo(a)にはクリングルと呼ばれる領域があり、なかでもクリングルIV（KIV、KIV1～10のサブタイプあり）のうちKIV2の繰り返し数がLp(a)濃度を決定付ける。「この繰り返しは遺伝子によって決まるが、それが少ないほどLp(a)濃度が高くなる」と、三井田氏は遺伝子レベルで個人差があることを説明した。さらに、Lp(a)は酸化リン脂質と結合するとLDLと独立した動脈硬化リスク因子となり、心筋梗塞や虚血性脳卒中、大動脈弁狭窄症の発症との関連性も明らかになってきている1）。Lp(a)測定の意義　このLp(a)に対し、医師の本音として“数値の解釈が難しい”、“検査キットによって数値のばらつきがあるから測定したくない…”といった声も挙がっているようだが、強力なLDL低下療法を行っているにもかかわらず思うようにコントロールできない残余リスクのある患者では、Lp(a)の影響が高い可能性がある。そのためLp(a)を測定し、高値であれば冠動脈疾患高リスク患者と捉え、LDL-Cをはじめとする介入可能な危険因子管理をより厳格に行う2,3）ことが求められる。「既存薬で避けられなかった残余リスクを低下させられる可能性があるため、2次予防の観点からもLp(a)の測定は重要」と述べた。また、近い将来に核酸医薬や経口薬といったラインナップの薬剤が上市されることを見越して、「今のうちから高リスク患者だけでも測定しておく意義はある」ともコメントした。測定基準、国際標準化の必要性　このように新薬の上市が期待される中で、Lp(a)の検査をオーダーする医師が少ない以前に解決すべき問題がある。それはLp(a)測定値は30年以上前から測定キットによってばらつきがある点だ。これについて同氏は「Lp(a)測定値は世界的に見ても施設や試薬によって大きく異なり、国際的な標準化が急務。過去に標準化の試みがあったものの、標準物質の入手困難などで頓挫してしまった」と説明した。「各国のガイドラインでハイリスク群のカットオフ値が決められているが、検査に用いる測定キットにより実際の値に2倍もの乖離が生じている。実は30年前に一度、国際臨床化学連合（IFCC）がワーキンググループを設立して一次標準物質としてSRM-2B＊を選定したが、残念ながら標準化は達成できなかった。それ以来、各社バラバラの測定値を報告してしまっている。しかし、IFCCは新たなワーキンググループを設立し、2023年には質量分析装置を用いたLp(a)の基準測定法を発表して、ようやく測定基準の標準化に向けて一歩を踏み出した」とコメントした。＊SRM：Standard Reference Material＜現時点での各ガイドラインにおけるLp(a)の取り扱い＞●米国・AHA/ACCガイドライン（2019年）　＜30mg/dL　有意なアテローム動脈硬化性心血管疾患（ASCVD）リスクなし　≧50mg/dL　ASCVDのリスク増強因子●欧州・ESC/ ESAガイドライン（2020年）　≧50mg/dL　ASCVDのハイリスク群●日本・JASガイドライン（2022年）　その他の考慮すべき危険因子・バイオマーカー今、日本で進められていること　そして残るは測定値の国際標準化だが、三井田氏らが世界をリードして国内からカットオフ値を発信していく取り組みを行っている。それを推し進める理由として「Lp(a)の分子量はapo(a)のアイソフォームにより異なるため、正確に知ることができず、mg/dLで表示することは計量学的な誤りがある。標準化に際し、各キットの値をすべて変更しなければ臨床現場で大きな混乱を招く恐れがあり、標準化値（SI単位）へ移行すれば過去のデータも有効活用することができる」と説明した。　このようにLp(a)は混乱の渦中にあるため、現行の国内ガイドライン2,3）には測定の推奨や基準がまだ明確にされてはいない。同氏は「2027年の改訂時には標準化されたLp(a)値が記載されることが期待される」と述べ、「臨床系の学会への啓発が不足していたこれまでの反省を胸に、各学会や一般市民、世界を巻き込んで標準化を進めていかなければならない」と意気込みをみせた。

日本抗加齢医学会総会が2025年6月13日（金）～15日（日）の3日間、大阪国際会議場にて開催される。今回のテーマは『抗加齢医学4半世紀、頑張ろうぜ』。大会長である中神 啓徳氏（大阪大学大学院医学系研究科健康発達医学講座寄附講座 教授）に本総会に込める思いや注目演題について話を聞いた。医学における2050年問題のカギは技術と心の調和日本抗加齢医学会総会は今年で25年目、四半世紀の節目を迎えます。数年前には2025年問題が国内で取り沙汰されていましたが、2025年を迎えた現在、そのさらに25年後の2050年にもさまざまな分野において問題が立ちはだかっており、“2050年問題”が話題になっています。2050年という年は、第2次ベビーブームの世代が後期高齢者となる一方で労働生産人口は少ない、“支える人と支えられる人のバランスが非常に崩れた状態”で、言い換えると、後期高齢者・要介護者・認知症患者が増加する「多死の時代」です。そのような時代を迎える前に、この2025年に向けて行われてきた政府による社会保証制度の整備、医療界での健康寿命延伸などの試みなどについて効果検証し、どういう未来が待っているのかなどを議論する機会として、本学会総会がその役割を担えればと考えています。また、生成AI技術の発展などに伴い、医学が進歩するスピードはこの十数年で目まぐるしく加速し、将来予測が不能な状況にあります。今後さらにこのスピードは加速すると考えられますが、そんなときこそ医学界において重要なのは、医療技術の進歩と心の調和であり、人間に調和するような技術が必要なのではないでしょうか。治療ワクチンの現状と展望 そのような思いを込めて活動し続けているのが、疾患予防・早期治療介入のためのワクチン開発です。もともとは高血圧症や糖尿病の治療薬となるようなワクチン開発を行っていましたが、現在はその基盤やシステム構築が確立した点を活かして、眼科（網膜症）や整形外科（脊椎関節炎）などのさまざまな領域で共同研究を始めています。そして、抗体医薬品が効果を発揮しているような分野（関節リウマチ、がんなど）ではワクチンの効果が得られやすい可能性があるとも言われ、試行錯誤しながら取り組んでいます。治療薬をワクチンにするメリットには、既存医薬品のように連日投与し続ける必要がなくなる可能性がある、遺伝子検査と組み合わせることで早期の個別化治療が可能となることが挙げられます。ワクチンによる予防医学が慢性疾患などの治療選択肢の1つとなるよう、長期の効果持続が得られるように目指しています。画像を拡大するまた、近年では老化細胞を標的としたワクチンの開発研究が世界中で進められていますが、われわれも順天堂大学の南野 徹教授らと共に取り組んでいるところです。この老化細胞にはsenescenceが影響しているのですが、このsenescenceというのは“細胞が老化した状態”のことを言い、細胞が細胞分裂を繰り返していく中で「増殖を続ける（がん細胞）」「細胞が減少（apoptosis）」とも異なる、「細胞は死なないが増殖もしない」フェーズに入る状態のことです。このような老化細胞が存在するとその周囲の細胞も巻き込まれて一緒に老化が進んでしまうため、それを除去するためのワクチンを開発しています。一方で、細胞が老化することでがん化を抑制できる可能性もあるわけで、そのような視点からも老化細胞は世界中の研究者に注目されています。画像を拡大するなお、ワクチンを将来的に実用化するうえで非常に重要な指標となるのが、生物学的年齢です。暦年齢は絶対に変わることはありませんが、本当に老化を抑制できたのかどうかの判定に必要なため、生物学的年齢に関しても併せて理解しておかねばなりません。＜生物学的年齢とは＞「老化」は、生活習慣・外的ストレスなどの後天的要因に影響暦年齢とは異なり、「老化」をさまざまな指標で高い精度で定量生物学的年齢は介入により改善「老化」を標的とした治療薬や予防法の開発指標として着目大会長厳選、ぜひ聴講してほしい講演今大会にはこのような社会問題やわれわれの取り組みなどを反映した会⾧企画シンポジウムを予定しております。『2050年の未来医療予想図』において、小林 宏之氏（危機管理専門家・航空評論家）が「2050年の社会における危機管理」、高山 義浩氏（沖縄県立中部病院感染症内科 副部長）が「地域医療と地域包括ケアにおける連携」と題して講演を行う予定です。2050年の世界をどのように想像しているのか、危機管理の観点からぜひお話をお伺いしたく小林氏をお招きしました。また、沖縄県において急性期在宅を推進している高山氏からは、コロナパンデミックを振り返り、地域医療の観点から将来の医療の形などについてお話を伺います。画像を拡大するそしてInvited Lecture1では、生物学的年齢についてMahdi Moqri氏やSteve Horvath氏にご講演いただき、生物学的年齢が現段階でどの程度利用可能で、今後どのような活用方法がなされていくのかなどを議論したいと考えています。画像を拡大する最後となりますが、会長特別企画では元マラソンランナーでスポーツ解説者の野口 みずき氏をお招きして参加者と一緒に走るモーニングファンラン企画や万博会場内に多数のスペシャルゲストをお迎えする音楽とパフォーマンスが融合したステージイベントなどを企画しています。この機会にぜひ、職場の皆さまやご家族と共に第25回日本抗加齢医学会総会をお楽しみください。

　未治療のPD-L1陽性進行非小細胞肺がん（NSCLC）患者において、PD-1と血管内皮増殖因子（VEGF）に対する二重特異性抗体であるivonescimabはペムブロリズマブと比較し無増悪生存期間（PFS）を有意に延長したことが示された。中国・同済大学のAnwen Xiong氏らが、中国の55施設で実施した第III相無作為化二重盲検比較試験「HARMONi-2試験」の結果を報告した。ivonescimabは、初期の第Ib相試験でPD-L1陽性進行NSCLCに対する単剤療法での客観的奏効率が52.2％と、有望な結果が示されていた。今回の結果を踏まえて著者は、「ivonescimabはPD-L1陽性進行NSCLCの1次治療における新たな治療選択肢となるだろう」とまとめている。Lancet誌2025年3月8日号掲載の報告。ivonescimab単剤とペムブロリズマブ単剤を比較　HARMONi-2試験の対象は、手術または根治的化学放射線療法の適応がなく全身療法未治療のIIIB/C期またはIV期NSCLCで、EGFR変異およびALK転座を有していないECOG PS 0～1、PD-L1陽性（TPS≧1％）の18歳以上の患者であった。　研究グループは、適格患者をivonescimab（20mg/kg）群またはペムブロリズマブ（200mg）群に、組織型（扁平上皮vs.非扁平上皮）、臨床病期（IIIB/C期vs.IV期）、PD-L1 TPS（50％以上vs.1～49％）で層別化して1対1の割合で無作為に割り付けた。いずれの群も3週間間隔で静脈内投与し、独立画像判定委員会（IRRC）判定による病勢進行、許容できない毒性発現または最長24ヵ月まで投与を継続した。　主要評価項目は、ITT集団におけるIRRC判定によるRECIST v1.1に基づくPFSであった。　試験は現在も進行中であり、本論では事前に計画された中間解析（2024年1月29日データカットオフ）の結果が報告された。ivonescimabはペムブロリズマブと比較しPFSを約5ヵ月有意に延長　2022年11月9日～2023年8月26日に879例がスクリーニングされ、このうち適格基準を満たした398例がivonescimab群（198例）またはペムブロリズマブ群（200例）に無作為に割り付けられた。　追跡期間中央値8.7ヵ月（四分位範囲：7.1～10.3）において、PFS中央値はivonescimab群11.1ヵ月、ペムブロリズマブ群5.8ヵ月であった（層別化ハザード比[HR]：0.51、95％信頼区間[CI]：0.38～0.6、片側p＜0.0001）。　サブグループ解析においても、PFS中央値は一貫してivonescimab群で優れた。PD-L1 TPS 1～49％集団では8.0ヵ月vs.5.4ヵ月（HR：0.54、95％CI：0.37～0.78）、PD-L1 TPS 50％以上集団では11.1ヵ月vs.8.2ヵ月（0.48、0.29～0.79）などであった。　安全性については、Grade3以上の治療関連有害事象は、ivonescimab群で58例（29％）、ペムブロリズマブ群で31例（16％）に発現し、Grade3以上の免疫関連有害事象はそれぞれ14例（7％）および16例（8％）に認められた。ivonescimabは、扁平上皮がんおよび非扁平上皮がんのいずれに対しても類似の安全性プロファイルを示し、有害事象は管理可能であった。

　CheckMate 648試験は、未治療の根治切除不能・進行再発食道扁平上皮がんを対象に、シスプラチン＋5-FUの化学療法を対照として、ニボルマブ＋化学療法、ニボルマブ＋イピリムマブの優越性を報告した試験である。この試験の結果をもって両レジメンは「食道癌診療ガイドライン 2022年版」においてエビデンスレベルAで推奨されている。第22回日本臨床腫瘍学会学術集会（JSMO2025）のPresidential Sessionでは、虎の門病院の上野 正紀氏が、本試験の日本人サブグループにおける45ヵ月の長期フォローアップデータを報告した。・試験デザイン：国際共同ランダム化第III相試験・対象：未治療の進行再発または転移食道扁平上皮がん（ESCC）、ECOG PS 0～1・試験群：1）ニボ＋イピ群：ニボルマブ（3mg/kg）＋イピリムマブ（1mg/kg）2）ニボ＋ケモ群：ニボルマブ（240mg）＋化学療法（シスプラチン＋5-FU）ニボルマブおよびイピリムマブは最長2年間投与3）ケモ群：化学療法単独（シスプラチン＋5-FU）［主要評価項目］PD-L1（TPS）≧1％の患者における全生存期間（OS）および無増悪生存期間（PFS）［副次評価項目］全体集団のOS・PFS、奏効率（ORR）　主な結果は以下のとおり。・ITT集団970例中日本人は394例で、ニボ＋イピ群に131例、ニボ＋ケモ群に126例、ケモ群に137例が割り当てられた。いずれの群でもTPS≧1の患者はほぼ半数だった。データカットオフ（2023年10月27日）時点における追跡期間中央値は45.1ヵ月だった。・日本人のTPS≧1集団におけるOS中央値は、ニボ＋イピ群20.2ヵ月（95％信頼区間[CI]：14.6～26.6）、ニボ＋ケモ群17.9ヵ月（95％CI：12.1～26.6）と、ケモ群9.0ヵ月（95％CI：7.5～11.1）に対し、いずれも統計学的有意に上回った（ニボ＋イピ群のケモ群に対するハザード比[HR]：0.46、ニボ＋ケモ群のHR：0.58）。TPS≧1集団における48ヵ月時点の全生存率はニボ＋イピ群30％、ニボ＋ケモ群18％、ケモ群9％だった。・日本人の全集団におけるOS中央値は、ニボ＋イピ群17.6ヵ月（95％CI：12.7～22.8）、ニボ＋ケモ群15.5ヵ月（95％CI：12.1～19.3）と、ケモ群の11ヵ月（95％CI：9.1～14.0）に対し、いずれも有意に上回った（ニボ＋イピ群のケモ群に対するHR：0.67、ニボ＋ケモ群のHR：0.81）。・治療開始から18週時点におけるORRが高いレスポンダー群とそれ以外の群に分けた解析では、レスポンダー群はフォローアップ期間を通じて長期に予後が改善する傾向が示された。この傾向はニボ＋イピ群、ニボ＋ケモ群に共通していた。・Grade3～4の治療関連有害事象はニボ＋イピ群37％、ニボ＋ケモ群49％、ケモ群36％で発生した。　上野氏は「日本人集団はPD-L1発現にかかわらず、ニボ＋イピ群・ニボ＋ケモ群共に、ITT集団と同様、一部はそれを上回る改善を示した。有害事象も既報のものと一致していた。この解析結果は進行再発ESCCの1次治療としてニボ＋イピ、ニボ＋ケモの両レジメンが日本人においても標準治療であることを裏付けるものだ」とまとめた。　現在のガイドラインにおいては、進行再発ESCCの1次治療にはニボルマブ＋イピリムマブ、ニボルマブ＋化学療法に加え、ペムブロリズマブ＋化学療法の3レジメンが同等の推奨とされている。これらの使い分けについて上野氏は「ニボ＋ケモは腫瘍縮小効果が出るまでが速い一方で、ニボ＋イピは奏効すれば長期に予後を改善できる可能性がある。患者さんの年齢や全身状態によって『少し待てる』場合であればニボ＋イピ、そうでない場合はニボ＋ケモを選択するのが1つの考え方だ。またニボ＋ケモは入院加療となる一方、ニボ＋イピは外来対応が可能だ。そうした点も踏まえ、患者さんごとに判断している」とした。

　ESCAPE-NA1試験では、nerinetideが血栓溶解療法後の患者には効果がなかったのは、血栓溶解薬により産生されたプラスミンがnerinetideを分解して不活化してしまうためと考えられたことから、ESCAPE-NEXT試験では血栓溶解療法との併用は検討されなかった。　一方、FRONTIER試験では、病院に到着して血栓溶解療法が行われる前にnerinetideが投与されたので、神経保護と血栓溶解による再灌流の相乗効果が期待された。このアプローチは、発症から治療開始までの時間が短い利点があるが、脳梗塞以外に脳出血、TIA、脳卒中と紛らわしい疾患が混入する欠点もある。　nerinetideは、脳卒中が疑われるすべての患者に有効であるとはいえなかったが、最も効果があったのは血栓溶解療法を受けた症例であり、ターゲットとなる急性期脳梗塞患者には再灌流治療との併用療法として有益であると思われる。今後の臨床試験では、神経保護薬は動脈再開通前の虚血進行中の早期投与がとくに効果があるという仮説を検証すべきである。FRONTIER試験の結果は、血管内治療が可能な脳卒中センターの近くにいない患者に有用な戦略であることを支持している。

　nerinetideは、急性期虚血性脳卒中の前臨床モデルで多くの研究が行われてきたイコサペプチドであり、再灌流療法前の脳損傷の進行を阻止することによる転帰改善効果が期待されている。nerinetide投与前にアルテプラーゼ治療を受けなかった患者では効果があり、受けた患者では効果がなかったが、アルテプラーゼの先行投与により産生されるプラスミンがnerinetideを分解して不活化してしまうためであると考えられている。　ESCAPE-NEXT試験は、nerinetideが有効だったESCAPE-NA1試験のアルテプラーゼ無投与群の結果を再現するためにデザインされた。結果は、事前に血栓溶解療法を行わなかった、発症後12時間を過ぎた血管内血栓除去術を施行した患者においてnerinetideの効果は観察されなかった。中立的な結果に終わった理由としては、脳卒中ケアの経時的変貌、治療時間枠の遅さ、COVID-19流行の影響、年齢の高さ、薬剤投与と再灌流の間のインターバルの短さが挙げられている。　血管内治療は、脳保護療法の理想的な唯一の患者選択肢とはいえないのかもしれない。同時に行われたFRONTIER試験の統合解析が待たれるが、脳保護療法の未来には今後も多くの紆余曲折がありそうである。

　1990～2021年にかけて世界のあらゆる地域で過体重と肥満が大幅に増加しており、増加を抑制するための現行の対策が小児期・青年期の世代で失敗していることが、オーストラリア・Murdoch Children 's Research InstituteのJessica A. Kerr氏ら世界疾病負担研究（Global Burden of Diseases, Injuries, and Risk Factors Study：GBD）2021 Adolescent BMI Collaboratorsの解析で明らかとなった。結果を踏まえて著者は、「2021年以降も、小児期・青年期の過体重の有病率は高いままで、将来的に肥満集団はさらに増加すると予測される。世界のすべての地域、すべての人口集団で増加が続き、2022～30年に大きな変化が起こると予測されるため、この公衆衛生上の危機に対処するため早急な行動が必要である」と述べている。Lancet誌2025年3月8日号掲載の報告。1990～2021年の180の国と地域5～24歳のデータを解析　研究グループは、GBD 2021の確立された方法論を用い、1990～2021年の小児期・青年期における過体重と肥満の推移をモデル化し、2050年までの予測を行った。モデルの主要データには、180の国と地域から収集された1,321件の測定データが含まれた。　これらのデータを用い、1990～2021年における204の国と地域での過体重と肥満の年齢標準化有病率を、性別、年齢層別、国・地域別に推定した。年齢層は、学童期（5～14歳、通常学校に通い児童保健サービスを受ける）と学生期（15～24歳、徐々に学校を離れ、成人向けサービスを受ける）に分けた。　1990～2021年の推定有病率は時空間ガウス過程回帰モデルを用いて、2022～50年の予測有病率は現在の傾向が継続すると仮定した一般化アンサンブルモデリング法を用いてそれぞれ算出し、1990～2050年の各年齢、性別、地域の人口集団について、肥満の割合と過体重の割合の対数比から肥満の過体重に対する優位性を推定した。2050年までに世界的に過体重と肥満の有病率が増加　1990～2021年にかけて、小児期・青年期における過体重と肥満の合計有病率は2倍、肥満のみの有病率は3倍となった。2021年までに、肥満者数は5～14歳で9,310万人（95％不確実性区間[UI]：8,960万～9,660万）、15～24歳で8,060万人（7,820万～8,330万）と推定された。　2021年の過体重および肥満の有病率は、GBD super-regionの中で北アフリカ・中東（アラブ首長国連邦、クウェートなど）で最も高く、1990～2021年にかけて増加率が最も高かったのは東南アジア・東アジア・オセアニア（台湾、モルディブ、中国など）であった。　2021年までに、両年齢層の女性は、オーストララシア（オーストラリアなど）および北米の高所得地域（カナダなど）の多くの国で肥満優位状態であり、北アフリカ・中東（アラブ首長国連邦やカタールなど）およびオセアニア（クック諸島やサモアなど）の多くの国でも、男女ともに肥満優位状態に移行していた。　2022～50年にかけて、過体重（肥満ではない）の有病率は世界的に安定すると予測されたが、世界人口に対する肥満人口の絶対割合の増加は1990～2021年の間より大きくなり、2022～30年にかけて大幅に増加し、この増加は2031～50年の間も続くと予測された。　2050年までに、肥満有病率は北アフリカ・中東（アラブ首長国連邦、クウェートなど）で最も高くなると予測され、肥満の増加は依然として東南アジア・東アジア・オセアニア（東ティモール、北朝鮮など）に加え、南アジア（ネパール、バングラデシュなど）でも増加すると予想された。　15～24歳と比較して5～14歳のほうが、ほとんどの地域（中南米・カリブ海地域および高所得地域を除く）で2050年までに過体重より肥満の有病率が高くなると予測された。　世界的には、2050年までに5～14歳のうち15.6％（95％UI：12.7～17.2、1億8,600万人［1億4,100万～2億2,100万］）、15～24歳のうち14.2％（11.4～15.7、1億7,500万人［1億3,600万～2億300万］）が肥満になると予測された。　また、2050年までに、5～14歳の男性では、肥満（16.5％［95％UI：13.3～18.3］）が過体重（12.9％［12.2～13.6］）を上回り、5～24歳の女性および15～24歳の男性では過体重が肥満を上回ると予測された。　地域別では、北アフリカ・中東および熱帯中南米の5～24歳の男女、東アジア、サハラ以南のアフリカ中央部と南部、中南米の中央部の5～14歳の男性、オーストララシアの5～14歳の女性、オーストララシア、北米の高所得地域、サハラ以南のアフリカ南部の15～24歳の女性、北米の高所得地域の15～24歳の男性で、2041～50年までに肥満優位状態に移行すると予測された。

クランベリーって意味あるの？ ─再発予防に使える薬剤、その他について─Teaching point（1）クランベリーが尿路感染症を予防するという研究結果はたしかに存在するが、確固たるものではない（2）本人の嗜好と経済的事情が許すならクランベリージュースを飲用してもらってもよい（3）クランベリージュース以外の尿路感染症の予防方法を知っておく《症例》28歳女性、独身、百貨店の販売員。これまでに何度も排尿時痛や頻尿などの症状で近医受診歴があり、「膀胱炎」と診断され、その都度、経口抗菌薬の処方を受け治療されている。昼前から排尿時痛があり、「いつもと同じ」膀胱炎だろうと思って経過をみていたところ、夕方にかけて倦怠感とともに37.5℃の発熱を認めるようになったため当院の時間外外来を受診した。来院時38.0℃の発熱あり。左肋骨脊柱角に圧痛（CVA叩打痛）を認める。血液検査：WBC 12,000/μL（Neu 85％）、CRP 3.5mg/dLと炎症反応上昇あり。尿検査：WBC（＋＋＋）、亜硝酸塩（＋）。一般的身体所見、血算・生化学検査では、それ以外の特記所見に乏しい。1.クランベリーとは？クランベリーとはツツジ科スノキ属ツルコケモモ亜属（Oxycoccos）に属する常緑低木の総称であり、Vaccinium oxycoccus（ツルコケモモ）、V. macrocarpon（オオミツルコケモモ）、V. microcarpum（ヒメツルコケモモ）、V. erythrocarpum（アクシバ）の4種類がある。北米原産三大フルーツの1つである酸味の強い果実は、菓子やジャム、そしてジュースによく加工され食用される。古くから尿路感染症予防の民間療法として使用されており、1920年代にはその効果は尿路の酸性化による結果と考えられていたが、クランベリーに含まれるA型プロアントシアニジンという物質がどうやら尿路上皮への細菌の付着を阻害しているらしいということが1980年代に明らかにされた1）。またクランベリーに含まれるD-マンノースもまた、細菌と結合することで尿路上皮への菌の付着を抑制することが知られている。2.クランベリーは尿路感染を予防するのか？クランベリーが尿路感染やその再発を予防するのかというテーマについては、これまで数多くの研究がなされてきた。まず、有効成分の1つである先述のD-マンノースを内服することが再発性尿路感染症の発生率が低下させると、ランダム化比較試験で証明されている2）。クランベリーそのものに関しては、プラセボに比して予防に効果的という結果が得られた研究もあれば、影響を与えないとする研究結果もあり、議論が分かれているところである。系統的レビューによるメタアナリシスでも報告によって異なった結論が得られており、たとえば2012年に合計1,616例の研究結果をまとめたメタアナリシスではクランベリー製品は有意に尿路感染の再発を減らすと報告している3）。半年間の飲用によるリスク比0.6、治療必要数（NNT）は11と推算されている。一方で、同じ2012年にアップデートされたコクランレビューでは4,473例が対象になっているが、プラセボや無治療に比してクランベリー製品は尿路感染症を減らすことはしないとし、尿路感染症予防としてのクランベリージュース飲用は推奨しないと結論づけられた4）。しかし2023年にアップデートされたバージョンでは、50件の研究から合計8,857例がレビューの対象となり、メタ解析の結果、クランベリー製品の摂取によって尿路感染リスクが有意に低減する（相対リスク：0.70、95%信頼区間：0.58～0.84）ことが明らかにされた。とくに、再発性尿路感染症の女性、小児、尿路カテーテル留置状態など尿路感染リスクを有する患者において低減するとされ、逆に、施設入所の高齢者、妊婦などでは有意差は得られなかった5）。わが国で行われたクランベリージュースもしくはプラセボ飲料125mLを毎日眠前に24週間内服して比較した多施設共同・ランダム化二重盲検試験の結果では、50歳以上の集団を対象としたサブ解析では有意な再発抑制効果がクランベリージュースに認められた（ただし、若年層の組み入れが少なかったためか全体解析では有意差が出なかった）6）。尿路感染症の再発歴がある患者が比較的多く含まれたことも有意差がついた要因の1つと考えられ、そうしたことを踏まえると、再発リスクが高い集団においてはクランベリージュースの感染予防の効果がある可能性があると思われる。米国・FDAも、尿路感染既往がある女性が摂取した際に感染症の再発リスクが低下する可能性があるとクランベリーサプリの製品ラベルへ掲載することを2020年に許可しており、日本の厚生労働省公式の情報発信サイトにもそのことが掲載されている7）。再発性の膀胱炎の最終手段として抗菌薬投与が選択されることもあるが、耐性菌のリスクの観点からも導入しやすい日常生活への指導からしっかりと介入していくことは大切である。生活へのアプローチは一人ひとりの事情もあるので、本人の生活について丁寧に聴取し生活に合わせた指導内容を一緒に考えていくことは、プライマリ・ケア医の重要な役割である。3.クランベリー摂取の副作用大量に摂取した場合、とくに低年齢児では嘔気や下痢を招く可能性がある。また、シュウ酸結石を生じるリスクになるともいわれている。しかし一般的には安全と考えられており7）、日本の研究でもクランベリー飲用の有害事象としては107人中1人のみ、初回飲用後の強いやけど感を自覚しただけであった6）。先に紹介したレビューでも、最頻の副作用は胃もたれなどの消化器症状であったが、対照群に比較して有意に増加はしなかった5）。クランベリー摂取により問題となる副作用はあまりないと思われ、そうすると、クランベリーを尿路感染再発予防目的で飲用するべきかどうかは、本人の嗜好や経済的余裕などによって決まると思われる。4.クランベリー以外での再発予防とくに女性では尿路感染症を繰り返す症例があるが、そうした再発例に対しては、飲水励行の推奨や排便後の清拭方法の指導（肛門部に付着する細菌の尿路への移行を防ぐために尿道口から肛門に向けて拭く）に代表される行動療法が推奨される（第11回参照）。それでも無効な場合は予防的抗菌薬投与の適応になりえ、数ヵ月から年単位で継続する方法と、性交渉後にのみ服薬する方法が一般的である。性交渉後に急性単純性膀胱炎を起こすことはよく知られており、抗菌薬の連日投与でなくても、セファレキシン、ST合剤、フルオロキノロンなどを性交渉後の単回内服するだけでも尿路感染症の予防に有効であることが示されている8）。再発性尿路感染症を呈する高齢者においても、予防的抗菌薬の内服が尿路感染症の発症予防に効果があるとされている9）。また、閉経後の女性では局所エストロゲン療法が尿路感染の再発予防に有効であるといわれている10）。《症例（その後）》腎盂腎炎と診断し、血液・尿培養採取のうえで、点滴抗菌薬加療を開始して入院とした。翌日には解熱、入院5日後に血液検査での炎症反応のpeak outと血液培養からの菌発育がないことを確認でき、尿培養から感受性良好な大腸菌（Escherichia coli）が同定されたため、内服抗菌薬にスイッチして退院とする方針とした。これまでに何度も膀胱炎になっているとのことで、再発性の尿路感染症と考えてリスク因子がないか確認したところ、販売員をしているため日中の尿回数を減らすべく、出勤日は飲水量を減らすように心がけているということであった。尿量・尿回数の減少が尿路感染症のリスクになるため飲水励行が勧められること、度重なる抗菌薬加療が将来的な耐性菌の出現を招くことによる弊害、会陰部を清潔に保つことが重要であることの説明に加え、排便後の清拭方法の一般的な指導を退院時に行った。クランベリージュースは話題には出してみたものの、ベリー系果実はあまりお好きではないとのだったので強くお勧めはしなかった。それでもなお尿路感染を繰り返すようであれば、さらなる予防策を講じる必要があると判断して、3ヵ月後に確認したところ、その後、膀胱炎症状はなく経過しているということであり終診とした。1）Howell AB, et al. Phytochemistry. 2005;66:2281-2291.2）Kranjcec B, et al. World J Urol. 2014;32:79-84.3）Wang CH, et al. Arch Intern Med. 2012;172:988-996.4）Jepson RG, et al. Cochrane Database Syst Rev. 2012;10:CD001321.5）Williams G, et al. Cochrane Database Syst Rev. 2023;4:CD001321.6）Takahashi S, et al. J Infect Chemother. 2013;19:112-117.7）厚生労働省eJIM（イージム：「統合医療」情報発信サイト）：「クランベリー」8）日本排尿機能学会, 日本泌尿器科学会 編. 女性下部尿路症状診療ガイドライン［第2版］. リッチヒルメディカル;2019.9）Ahmed H, et al. Age Ageing. 2019;48:228-234.10）Chen YY, et al. Int Urogynecol J. 2021;32:17-25.

安全な男性用避妊薬候補がマウス検討を通過して霊長類試験に進む避妊手段は数あれど、世界のすべての妊娠の半数近くは不慮のものです。それゆえ毎年7千件を超える中絶があり、多大な精神的、肉体的、金銭的負担を強いています。男性が都度必要に応じて避妊をするなら基本的にコンドームに頼るほかありません。男性のホルモン成分の避妊薬の臨床試験がいくつか進行中ですが、承認には至っていません。ホルモンとは別の標的に目を向けることで副作用の心配が少ない避妊薬の道が開けるかもしれません。精巣に豊富な遺伝子800種超を省いた検討結果があり、それらのうち約250の遺伝子を省くと不妊を呈することが確認されています。キナーゼの類いのSTK33（serine/threonine kinase 33）遺伝子はその1つで、雄マウスのSTK33を省くと尾が動かない異常な精子が形成され、不妊となることが先立つ研究で示されています1）。パキスタンの一家系の調査で不妊男性にSTK33遺伝子変異が見つかっており2）、ヒトでもSTK33は男性の生殖能に必要なようです。STK33遺伝子一対のどちらにも変異を有する男性の精子には複数の異常が認められました。STK33遺伝子が損なわれたマウスもヒト男性も精子に異常があることを除いておおむね正常で、精巣の大きさにも異常はありませんでした。よってSTK33狙いの避妊薬なら安全に使えそうです。そこで米国・ベイラー医科大学のAngela Ku氏らは数十億の化合物ライブラリーからSTK33に結合する低分子化合物を探し出し、CDD-2807という名称のSTK33阻害薬を生み出しました3）。CDD-2807を雄マウスの腹腔内に21日間注射したところ精子の数や運動が低下して不妊となりました。注目すべきことにその効果は永続的ではなく可逆的であり、投与を止めると21日以内に生殖能が復活しました。毒性の所見は認められず、STK33欠損マウスやSTK33変異男性と同様に精巣の大きさも変化しませんでした。CDD-2807の効果はSTK33が雄の生殖能に不可欠なことを一層明確にし、必要に応じた可逆的な男性用避妊薬の標的となりうることを示しています。CDD-2807は経口投与時の体内の巡りが今ひとつだったので、効果の検討では腹腔内に注射されました。とはいえ経口薬を誂えるためのヒントとなりうるSTK33とCDD-2807の結合構造が把握されています。その構造は別のSTK33阻害薬の発見や経口投与で事足りるようにする取り組みを後押しするでしょう4）。CDD-2807の成果の実用化には多分に漏れずまだまだやるべきことがたくさんあります。広く使われる避妊薬となるためにはホルモン濃度、生殖機能全般、子孫への影響などのさまざまな安全性の検討を無事通過しなければなりません。また、長期使用で生じうる害を検討する長丁場の試験も欠かせません。まずは今後数年のうちにCDD-2807やその後続品の可逆的男性用避妊薬としての効果を霊長類で検討することを目指す、と今回の研究を率いたMartin Matzuk氏は言っています5,6）。参考1）Martins LR, et al. Dev Biol. 2018;433:84-93.2）Ma H, et al. Hum Mol Genet. 2021;30:1977-1984. 3）Ku AF, et al. Science. 2024;384:885-890.4）Holdaway J, et al. Science. 2024;384:849-850.5）A promising approach to develop a birth control pill for men / Eurekalert6）Towards a Male Contraceptive That Doesn’t Target Hormones / TheScientist

　前立腺がんの診断を受けた場合には、どうすればよいのだろうか。がん自体が命に関わるものではない場合でも、治療の結果として失禁や勃起不全に悩まされることは少なくない。患者によっては、不安を抱えはするが、がんとともに生きながら経過観察を続ける方が良い場合もある。　こうした中、尿サンプルを用いた遺伝子解析に基づく新しい検査が、早期死亡につながる可能性の高い進行性の前立腺がんの特定に役立つ可能性が示された。研究グループは、この検査が、前立腺がんを治療すべきか、経過観察すべきかを判断する際に役立つ可能性があるとしている。米ミシガン大学泌尿器科学分野のGanesh Palapattu氏らによるこの研究結果は、「The Journal of Urology」に1月21日掲載された。　MyProstateScore 2.0（MPS2）と呼ばれるこの検査は、尿サンプルから抽出したRNAを用いて解析を行い、進行性前立腺がんに関連する18種類の遺伝子（高悪性度がん特異的遺伝子4種類、がん特異的遺伝子13種類、リファレンス遺伝子1種類）の発現レベルを評価する。MPS2のグレードグループ（GG）≧2（前立腺がんの悪性度の評価で用いられる指標であるグリソンスコアで7点以上に相当）の前立腺がんに対する検出精度は過去の研究ですでに検証済みであるが、その際には、直腸内触診（DRE）後に採取された尿サンプルが用いられていた。DREでは前立腺が押しつぶされるため、腫瘍からのDNAの破片が患者の尿サンプルに混入する可能性が高くなるという。　今回の研究では、検査の利便性を高めるために、DREを受けていない対象者から提供された起床後最初の尿（初尿）サンプルを用いてMPS2の性能を検証し、また臨床的影響を前立腺特異抗原（PSA）検査および前立腺がん予防試験リスク計算ツール（Prostate Cancer Prevention Trial risk calculator；PCPTrc）と比較した。対象者は、PSAの中央値が6.6ng/mLの男性226人で、うち103人（39％）は生検でGG≧2の前立腺がんが確認されていた。　その結果、GG≧2の前立腺がんの検出精度（AUC〔曲線下面積〕）は、PSA検査で57％、PCPTrcで62％であった。一方、MPS2では、バイオマーカーのみを使用するモデルで71％、バイオマーカーと臨床要因を含むモデルで74％、バイオマーカー、臨床要因に前立腺体積を含めたモデルで77％であることが示された。「GG≧2の前立腺がんの90％超の検出」という基準で比較した場合、MPS2検査では36〜42％の生検を回避できるのに対し、PCPTrcではわずか13％の回避にとどまると見積もられた。さらに、過去に生検で陰性だった患者においては、MPS2検査を使用すれば44～53％の再生検を回避できるのに対し、PCPTrcではわずか2.6％の回避にとどまると推定された。　Palapattu氏は、「この検査の最大の利点は、進行性前立腺がんの発症リスクを正確に予測できるため、患者と医師の双方に安心感をもたらす点だ」と話す。現在の前立腺がん検査のゴールドスタンダードはPSA検査である。しかし、MPS2検査の製造元であるLynx Dx社によると、PSA値が上昇した男性のうち、実際に早急な治療が必要なのは25％未満に過ぎないという。　本研究で、DREを受けなくてもMPS2検査により進行性の前立腺がんを正確に予測できることが示されたことから、Lynx Dx社は、MPS2検査で使う尿サンプルを自宅で採取し送付する仕組みを整える予定だとしている。同社の最高医療責任者であるSpencer Heaton氏は、「自宅で尿サンプルを採取できるようにすることは、前立腺がんのリスク評価と患者中心のケアに対する当社の取り組みにおいて大きな進歩だ」と述べている。　研究グループは、MPS2検査により低リスク前立腺がんを検出できるかどうかを調べる予定であるとしている。

　シナプス後肥厚部タンパク質95（PSD-95）を阻害するエイコサペプチドであるnerinetideは、発症後12時間以内の急性期虚血性脳卒中患者において良好な機能的アウトカムの達成割合を改善しなかった。重篤な有害事象との関連はみられなかった。カナダ・カルガリー大学のMichael D. Hill氏らが、カナダ、米国、ドイツ、イタリア、オランダ、ノルウェー、スイス、オーストラリア、シンガポールの77施設で実施した無作為化二重盲検プラセボ対照比較試験「ESCAPE-NEXT試験」の結果を報告した。先行のESCAPE-NA1試験で、nerinetideは静脈内血栓溶解療法の非併用集団において機能的アウトカムの改善と関連していたが、血栓溶解療法との併用における有益性は確認されていなかった。著者は、「さらなる研究により、投与の最適なタイミングや、現在の再灌流療法との併用で有益性を得られる可能性のあるサブグループ集団を特定する必要があるだろう」とまとめている。Lancet誌2025年2月15日号掲載の報告。プラスミノーゲン活性化因子を投与していない急性期脳梗塞患者が対象　研究グループは、発症後12時間以内の前方循環系主幹動脈閉塞による急性期虚血性脳卒中の患者を登録した。　適格基準は、18歳以上、無作為化時点で障害を伴う虚血性脳卒中を発症（ベースラインのNIHSSスコア＞5）、脳卒中発症前は地域社会で自立して生活しており（Barthel Indexスコア＞90）、ASPECTS＞4、プラスミノーゲン活性化因子による治療を受けていない患者とした。　適格患者を、インターネットを用いたリアルタイムの動的・層別・最小化法を用い、nerinetide群またはプラセボ群に1対1の割合で無作為に割り付けた。nerinetide群では推定体重または実測体重（判明している場合）に基づきnerinetide 2.6mg/kgを最高用量270mgまで、プラセボ群では生理食塩水をそれぞれ単回静脈内投与した。全例に血管内血栓除去術を施行した。　主要アウトカムは、無作為化から90日後の良好な機能的アウトカムで、修正Rankinスケール（mRS）スコア0～2と定義した。ITT解析を実施し、脳卒中発症から無作為化までの時間（≦4.5時間/＞4.5時間）、年齢、性別、ベースラインのNIHSSスコア、閉塞部位、適格な画像診断から無作為化までの時間、ベースラインのASPECTS、および地域で補正した。副次アウトカムは、死亡率、脳卒中の悪化、機能的自立の改善、および神経学的障害であった。良好な機能的アウトカムの達成割合は、nerinetide群45％、プラセボ群46％　2020年12月6日～2023年1月31日に、850例がnerinetide群（454例）またはプラセボ群（396例）に割り付けられた。　主要アウトカムである90日時点のmRSスコア0～2を達成した患者の割合は、nerinetide群45％（206/454例）、プラセボ群46％（181/396例）であった。オッズ比は0.97（95％信頼区間：0.72～1.30、p＝0.82）で、両群間に有意差は認められなかった。　安全性については（解析対象集団は試験薬の投与を受けた844例）、重篤な有害事象の発現率はnerinetide群41％（183/451例）、プラセボ群34％（134/393例）であり同程度であった。