最新の薬剤溶出性ステントを用いた経皮的冠動脈インターベンション（PCI）後、抗血小板薬2剤併用療法（DAPT）で1ヵ月間イベントフリーを維持した急性冠症候群（ACS）患者において、PCI後1～12ヵ月のチカグレロル単独投与は、チカグレロル＋アスピリン投与に比べ、臨床的に重要な出血リスクを減少し、主要有害心脳血管イベント（MACCE）リスクが同等であることが示された。中国・南京医科大学のZhen Ge氏らが、3,400例を対象とした無作為化プラセボ対照二重盲検試験の結果を報告した。著者は、「先行研究の結果と照らし合わせ、この集団のほとんどの患者は1ヵ月間のDAPT後に、アスピリンの中止およびチカグレロル単独の維持療法による優れた臨床アウトカムを得られることが示された」とまとめている。Lancet誌2024年4月7日号掲載の報告。BARCタイプ2、3、5とMACCEのリスクを比較　本試験は、中国、イタリア、パキスタン、英国の医療センター58施設で行われた。血管内超音波ガイド下PCIに関するIVUS-ACS試験を完了し、DAPTによる1ヵ月の治療期間に重大な虚血性または出血性イベントがなかった18歳以上のACS患者を、経口チカグレロル（90mg、1日2回）＋経口アスピリン（100mg、1日1回）を投与する群、または経口チカグレロル（90mg、1日2回）＋適合プラセボを投与する群に1対1の割合で無作為に割り付けた。PCI後1ヵ月時点から投与を開始し12ヵ月時点で終了した（計11ヵ月間投与）。無作為化はWebベースシステムを用いて行い、ACSタイプ、糖尿病の有無、IVUS-ACS試験での無作為化、試験地域で層別化した。　優越性の主要エンドポイントは、臨床的に重要な出血（BARC出血基準タイプ2、3、5）だった。非劣性の主要エンドポイントは、MACCE（心臓死、心筋梗塞、虚血性脳卒中、ステント血栓症［definite］、臨床的要因による標的血管の再血行再建術の複合）だった。PCI後1～12ヵ月のチカグレロル＋アスピリン群のイベント発生率の予測値は6.2％で、非劣性マージン絶対値は2.5ポイントとした。　2つのエンドポイントは連続的に検証した。すなわち、優越性の主要エンドポイントの達成が示されてから、MACCEアウトカムの仮説検証を行うこととした。すべての主要な解析はITT集団で評価した。臨床的に重要な出血イベントリスク、チカグレロル単独群で0.45倍に　2019年9月21日～2022年10月27日に、IVUS-ACS試験の被験者3,505例のうち、3,400例（97.0％）が無作為化され（アスピリン併用群1,700例、チカグレロル単独群1,700例）、3,399例（＞99.9％）が12ヵ月の追跡期間を完了した。　PCI後1～12ヵ月で臨床的に重要な出血イベントが発生した患者は、チカグレロル単独群35例（2.1％）、アスピリン併用群78例（4.6％）だった（ハザード比[HR]：0.45、95％信頼区間[CI]：0.30～0.66、p＜0.0001）。　MACCEは、チカグレロル単独群61例（3.6％）、アスピリン併用群63例（3.7％）で発生した（絶対群間差：－0.1％［95CI：－1.4～1.2］、HR：0.98［95％CI：0.69～1.39］、非劣性のp＜0.0001、優越性のp＝0.89）。

PCI発展の過程急性心筋梗塞や狭心症に代表される冠動脈疾患の治療では、冠動脈の流れを回復させるために冠血行再建が決定的に重要です。その方法として冠動脈バイパス手術（CABG）と、カテーテル治療である冠動脈インターベンション（PCI）があります。PCIの発展の過程は再狭窄をいかに克服するかが課題でした。再狭窄とはPCIで治療した冠動脈が再び狭くなることです。バルーンのみで病変を拡張していた時代は、再狭窄率が約50％でした。金属製ステント（BMS）が登場してからは約30％まで減少しましたが、それでも高い再狭窄率でした。再狭窄の要因は、ステント留置後に血管内の細胞が増殖しステントを覆ってしまい内腔が狭小化することです。この新生内膜の増殖抑制を治療ターゲットとして薬剤溶出ステント（DES）が開発されました。当初はステント血栓症などの問題もありましたが、DESの改良が進み再狭窄は劇的に改善されました。現在は、本邦だけでなく世界中でDESを用いたPCIが広く普及しています。「不射之射」皆さんは、「不射之射（ふしゃのしゃ）」という言葉をご存じでしょうか。小生の最も敬愛する作家である中島 敦の作品の『名人伝』に詳しく書かれています。中島 敦（1909～42年）は喘息により33歳という若さで没しています。『山月記』や『李陵』などが代表作ですが、その格調高い芸術性と引き締まった文章が魅力です。「名人伝」のあらすじを紹介します。紀元前3世紀に、中国の都で、天下第一の弓の名人を目指した紀昌（きしょう）という男がいました。伝説の弓の名人である甘蠅老師（かんようろうし）に勝負を挑みに出かけます。そこで、名人に想像を超えた境地を教えられます。弓の名人は、「弓」という道具を使わずに、「無形の弓」によって飛ぶ鳥を射落とすのです。「射之射」とは、弓で矢を射て鳥を撃ち落とすこと、 不射之射とは、矢を射ることなく射るのと同様の結果が得られることです。紀昌は、不射之射を9年かけて会得し都へ帰還します。「弓をとらない弓の名人」となった紀昌は、晩年には「弓」という道具の使い方も、名前すらも忘れてしまうという境地に到達したといいます。野球の川上 哲治氏は「打撃の神様」と言われた強打者で、日本プロ野球史上初の2,000安打を達成しました。全盛期には、ピッチャーの投げたボールが「止まって見えた」と言っていたそうです。このような境地に到達した者を名人と称賛し憧れるのが日本人です。ステントに代わる、薬剤コーティングバルーン（DCB）の登場日本におけるPCIで、注目されているコンセプトがステントレス PCIです。薬剤溶出ステント (DES) を留置するPCIは、冠動脈疾患の治療に革命をもたらし、最も行われている治療法の1つとなっています。しかし、DESは金属性のデバイスであり、その使用により冠動脈内に異物が永続的に留まるという制限があります。これを克服するために登場したのが、薬剤コーティングバルーン（DCB）です。このDCBによる治療は、金属製ステントを使用せず、バルーンに塗布されたパクリタキセルなどの薬剤を血管の壁に到達させて再狭窄を予防するものです。DCBによる、ステントレス PCI のメリットを考えてみましょう。DESを留置した後にはステント血栓症を防ぐため抗血小板薬の2剤併用（DAPT）が必要ですが、抗血小板薬1剤に比べて出血が増加します。高齢の患者では出血性の合併症が問題となります。DCBで治療すれば、抗血小板薬を減弱化することが可能となります。冠動脈CTによる評価法が普及していますが、金属製ステントがあるとノイズとなり冠動脈ステントの内部がよく見えません。PCI術後に何年か経ってから病変が進行し、CABGや2回目のPCIが必要になった場合には、既存の冠動脈ステントが治療の邪魔になる可能性があります。このような利点もありDCBの使用は増加しています。一方で、金属製ステントの効能の1つである、急性冠閉塞の予防効果がDCBでは期待できないことからリスク増加も懸念されます。DCBは、冠動脈内に異物を残さない治療を実現するもので、このコンセプトを、「leave nothing behind」と呼んでいます。欧米や諸外国においてもDCBを用いたステントレス PCIが話題として取り上げられることはありますが、日本ほど注目されている訳ではありません。日本でステントレス PCIへの議論が高まってきているのは、その背景に「不射之射」を尊ぶ東洋的思想があるように思います。ステントを用いずにPCIを完遂することが、あたかも弓矢を用いずに飛ぶ鳥を射落とすが如く捉えられているのです。冠動脈疾患の予防治療が将来さらに進化して、冠血行再建を必要とする患者がゼロとなり、CABGやPCIという道具や手技の名前を忘れてしまうという、「紀昌」の境地までに到達する日を夢みております。

　最近ステントの抗血栓療法について、相次いでDAPTの常識が緩和される方向にデータが出てきている。その流れはLVADにも及んできた。このMandeep R. Mehra氏のJAMA誌の論文は、HeartMate3新規植込み患者において通常の抗血栓療法（ワルファリン［INR：2～3］と低用量アスピリン）とアスピリンなしの抗血栓療法（ワルファリン［INR：2～3］とプラセボ）をダブルブラインドで割り付けし、その後の有害事象フリーの生存率をprimary endpointとして12ヵ月間比較したものである。ここで言う有害事象は、LVADの場合、とくにhemocompatibility-related adverse eventと呼ばれ、脳卒中・ポンプ血栓・大出血・末梢塞栓症が含まれる。　そもそも前世代のHeartMate IIとHeartMate3を比較した MOMENTUM3試験で、HeartMate3のポンプ血栓はほとんどゼロの発症率であり、おそらくポンプ内血栓に起因すると考えられる脳卒中も激減していた。出血の中でもLVAD特有の合併症として知られる消化管出血（Angiopoietin-2活性化からくる血管新生による動静脈奇形などが原因とされるが、その限りではない）も減っており、HeartMate3のポンプ構造自体が進化したことがhemocompatibilityを増加させ、俗な言い方であるが、血球や凝固因子にfriendlyになったとも考えられてきた。その中で、ここまでポンプ血栓が生じないなら、抗血栓療法を甘くしてもいいのではないかと考えるのは必然であり、また依然としてHeartMate3でも一定の消化管出血は生じることから、アスピリンを除外したレシピが望まれたことも当然である。　もともと抗血小板薬は速い血流を有する動脈性の血栓予防に対する薬剤であり、LVADの中の血流は静脈系よりは速いものの、真に動脈系かというと微妙である。結論から言えば、アスピリンなしでも脳卒中や塞栓症はまったく増えず、大出血は有意に減少した。　Primary endpointは優越性検定をするとp=0.03でアスピリンなし群が優れているのだが、もともと非劣性試験として計画された関係上、一応アスピリンなしでも大丈夫ですよ、という言い方しかできないが、結果を見ればむしろアスピリンは切るべきといえる。試験プロトコルに忠実な姿勢ならばアスピリンフリーのレジメンで良いのは新規植込み患者においての話と限定的に捉えることもできるが、消化管出血をすでに合併した患者において日常臨床においてアスピリンをやめて管理している例は、実際は多いかと思われる。私自身は少なくとも出血の合併症を生じた場合には、遠隔期においてもアスピリンを中止することがむしろ望ましいと読める結果と解釈する。　Mandeep氏に聞いたところ、彼の属するBrigham & Women’s Hospitalには、かのEugene Braunwald先生が健在で週に1～2回話をするそうであるが、この結果を見てBraunwald先生は、「世の中にはエキスパートコンセンサスといって、検証されずになんとなく入っている薬剤が、まだたくさんある。ぜひそういう事例を見つけて、どんどん検証試験をやってほしい」と言われたそうである。Braunwald先生には何かしら念頭にあるんでしょう。私たちも探しましょう、そういう都市伝説的な薬剤使用を。

　新型コロナウイルス感染症（COVID-19）の患者を対象に、広く使用されている安価なスタチン系薬のシンバスタチンとビタミンCのそれぞれの有効性を調べた2件の臨床試験で、大きく異なる結果が示された。これらの試験は感染症の患者を対象とした進行中の国際共同研究「REMAP-CAP（Randomised, Embedded, Multi-factorial, Adaptive Platform Trial for Community-Acquired Pneumonia）」の一環で実施され、スタチン系薬に関する試験の詳細は「The New England Journal of Medicine（NEJM）」、ビタミンCに関する試験の詳細は「Journal of the American Medical Association（JAMA）」にいずれも10月25日掲載されるとともに、欧州集中治療医学会（ESICM 2023、10月21～25日、イタリア・ミラノ）でも発表された。　シンバスタチンの臨床試験には13カ国、141施設の病院からCOVID-19重症患者が参加し、最終的に2,684人のデータが解析された。その結果、シンバスタチンはCOVID-19重症患者の集中治療室（ICU）での臓器サポートを要する日数の短縮に95.9％の確率で寄与し、90日時点での生存率向上に91.9％の確率で寄与することが明らかになった。研究グループの計算によると、この結果は、同薬を投与した33人のうち1人の命が救われることに相当するという。　REMAP-CAPのシンバスタチンの試験を主導した英クィーンズ大学ベルファストのDanny McAuley氏は、米国での研究のスポンサーとなったGlobal Coalition for Adaptive Research（GCAR）のニュースリリースで、「この結果は、シンバスタチンによる治療がCOVID-19重症患者の転帰を改善する可能性が高いことを示しており、実に心強いものだ」とした上で、「この研究は、各国の医療専門家がCOVID-19患者に対する治療を向上させる上で助けとなるだろう」と述べている。　一方、COVID-19重症患者に対する高用量ビタミンCの有効性については、2件の臨床試験（LOVIT-COVIDとREMAP-CAP）を組み合わせて検討された。対象は、20カ国のCOVID-19による入院患者2,590人で、重症患者と非重症患者の双方が含まれていた。その結果、ビタミンCが臓器サポートを要する日数の短縮や生存に寄与する可能性は低いことが示された。　ビタミンCに関する試験の共同代表である、サニーブルック・ヘルスサイエンスセンター（カナダ）のNeill Adhikari氏は、「この結果は、COVID-19入院患者に対するビタミンCの使用は控えるべきことを示している」と述べている。また、本試験の別の共同代表である、シャーブルック大学（カナダ）のFrancois Lamontagne氏は、「現時点で利用可能な治療法のうち、患者にとって有益性がなく、かえって有害な影響を与え得る治療法を特定し、それを中止することには健康と経済の両面でメリットがある。今回の臨床試験の結果はその重要性を示したものだ」と述べている。　REMAP-CAPの米国の研究責任者で米ピッツバーグ医療センター（UPMC）集中治療医学部長のDerek Angus氏は、「REMAP-CAPから2つの結果が論文として同時に掲載されたことは、REMAP-CAPが複数の介入方法を効率的に評価できることの証しともいえる」と説明。「この恐ろしいパンデミックを通じて、われわれは治療に関するいくつかの大きな疑問に迅速に対処するための新しい方法を開拓し、今いる患者の治療に取り組み、将来、より機敏に対応するための準備をしてきた」と述べている。

　1型糖尿病の妊婦において、ハイブリッドクローズドループ（HCL）療法は標準インスリン療法と比較し妊娠中の血糖コントロールを有意に改善することが示された。英国・Norfolk and Norwich University Hospitals NHS Foundation TrustのTara T. M. Lee氏らが、同国9施設で実施した無作為化非盲検比較試験「Automated insulin Delivery Amongst Pregnant women with Type 1 diabetes trial：AiDAPT試験」の結果を報告した。HCL療法は、非妊娠成人および小児において血糖コントロールを改善することが報告されているが、妊娠中の1型糖尿病の管理における有効性は明らかになっていなかった。NEJM誌オンライン版2023年10月5日号掲載の報告。1型糖尿病妊婦124例を、妊娠16週までに無作為化　研究グループは、1型糖尿病の罹病期間が12ヵ月以上の18～45歳の妊婦で、妊娠初期の糖化ヘモグロビン（HbA1c）値が6.5％以上の妊婦を、妊娠16週までにHCL群または標準インスリン療法（1日複数回の注射またはインスリンポンプによる強化インスリン療法）群に無作為に割り付け、両群とも持続血糖モニタリング（CGM）を行い追跡評価した。　主要アウトカムは、妊娠16週から出産までのCGMによる妊娠期特有目標血糖値範囲（63～140mg/dL）内の時間の割合とし、ITTの原則に従って解析した。　重要な副次アウトカムは、高血糖状態（血糖値＞140mg/dL）の時間の割合、夜間における目標血糖値範囲内の時間、HbA1c値および安全性であった。　2019年9月～2022年5月の期間に、334例がスクリーニングされ、このうち124例が無作為化された（HCL群61例、標準療法群63例）。平均（±SD）年齢は31.1±5.3歳で、ベースライン時の平均HbA1c値は7.7±1.2％であった。目標血糖値範囲内の時間の割合は68％ vs.56％で、HCL療法群が有意に高率　主要アウトカムである目標血糖値範囲内の時間の平均割合は、HCL群68.2±10.5％、標準インスリン療法55.6±12.5％、平均補正後群間差は10.5％（95％信頼区間[CI]：7.0～14.0、p＜0.001）であった。　副次アウトカムの結果は主要アウトカムの結果と一致しており、HCL群が標準療法群より高血糖状態の時間の割合が少なく（群間差：－10.2％、95％CI：－13.8～－6.6）、夜間における目標範囲内の時間の割合が多く（12.3％、8.3～16.2）、HbA1c値が低かった（－0.31％、－0.50～－0.12）。　重度低血糖症イベントはHCL群で6件（被験者4例）、標準療法群で5件（5例）に、糖尿病性ケトアシドーシスは各群1例に認められた。HCL群におけるデバイス関連有害事象の発現頻度は24.3件/100人年で、HCLの使用に関連した事象が7件、CGMに関連した事象が7件であった。

第52回：成人先天性心疾患、それは循環器専門医の中でも難しい領域私の所属するMontefiore Medical CenterのFellowshipのプログラムの中には、成人先天性心疾患のローテーションが4週間あります。というのも米国循環器専門医での出題範囲に含まれているからです。心房中隔欠損（ASD）、心室中隔欠損（VSD）、動脈管開存症（PDA）、ファロー四徴症であれば成人循環器専門医でも診ることはあります。しかし複雑心奇形でフォンタン手術後となると、臨床研究に関わったことがある程度で、実際の臨床はかなり難しい印象です1）。20年前、学生の頃にポリクリで小児科をローテートした際にこのような疾患群を診たりしておりましたが、当時は成人の患者さんは少なかった印象です。現在は複雑な成人先天性心疾患が医療の発達に伴い増えてきており、その患者さんたちを診ることができる医師が少ないともいわれています。日本との違いもいろいろ感じました。重症の患者さんに関しては、移植も選択肢になってきます。そのような選択肢がより多くあるのも米国ならではかと思います2）。また、日本にはほとんどが日本人しかおりませんが、ここは人種のるつぼのアメリカ、ニューヨーク。先天性心疾患の多い人種、家系もあり、複雑です3）。Interventional CardiologyはASD、PDA、卵円孔開存（PFO）、などの治療もしますし、また成人先天性心疾患は動脈硬化性の病気になりやすいともいわれており、私の分野であっても知見を深めていく必要がありそうです。参考1）Yasuhara J, et al. Predictors of Early Postoperative Supraventricular Tachyarrhythmias in Children After the Fontan Procedure. Int Heart J. 2019;60:1358-1365.2）松田 暉, et al. 成人先天性心疾患に対する心臓移植：Failed Fontanからみた海外の現状と我が国の課題. 日本成人先天性心疾患学会雑誌. 2017;6:6-15.3）早野 聡. 先天性心疾患における網羅的遺伝学的解析の歴史と展望. 日本小児循環器学会雑誌. 2021;37:193-202.ColumnCirculation誌の姉妹誌であるCirculation Cardiovascular Interventions誌9月号に、抗血小板薬2剤併用療法（Dual Antiplatelet Therapy）について調べた論文が掲載されました。Kuno T, et al. Short-Term DAPT and DAPT De-Escalation Strategies for Patients With Acute Coronary Syndromes: A Systematic Review and Network Meta-Analysis. Circ Cardiovasc Interv. 2023;16:e013242.日本の先生方のみならず、主にニューヨークで培った人脈を基に、Mount Sinai、ニューヨーク大学の先生方にも共同著者としてご参加いただきました。自信作ではありましたが、循環器四大雑誌であるJACC、Circulation、European Heart Journal、JAMA Cardiologyにはすべて断られ、Circulationの姉妹誌になんとか落ち着きました。追い追い、このようなメタ解析についてもお話しできればと思います。なお、米国のTCT（Transcatheter Cardiovascular Therapeutics）学会に付属するTCTMDというメディアからインタビューを受け、コメントを掲載していただきました。Maxwell YL. Unguided De-escalation, Short DAPT the Best Strategies in ACS: Meta-analysis. TCTMD. 2023 Sep 5.

　左脚ブロックと正常房室伝導を有する心不全患者において、従来の心臓再同期療法（CRT）と比較し、左心室のみを刺激して自己の正常な右脚伝導と融合させる連続自動最適化（左心室同期刺激）のCRT（adaptive CRT）は、全死因死亡または非代償性心不全への治療介入の発生率を有意に低下させなかった。米国・クリーブランドクリニックのBruce L. Wilkoff氏らが、アジア、オーストラリア、欧州、北米の27ヵ国の227施設で実施された国際共同前向き単盲検無作為化試験「AdaptResponse試験」の結果を報告した。左脚ブロックと正常房室伝導を有する心不全患者において、adaptive CRTは従来の両室CRTより良好な結果をもたらす可能性があり行われた試験であったが、結果について著者は、「死亡率および心不全増悪はいずれのCRTでも低かったことから、本試験の患者集団は先行研究の患者集団よりCRTに対する反応が高いことが示唆される」と述べている。Lancet誌オンライン版2023年8月24日号掲載の報告。全死因死亡または非代償性心不全に対する治療介入の複合アウトカムを評価　研究グループは、左室駆出率35％以下、至適薬物療法にもかかわらずNYHA心機能分類II～IVの心不全症状を有し、左脚ブロックでQRS時間が男性140ms以上、女性130ms以上、ベースラインのPR間隔が200ms以下、登録時に洞調律の成人患者を、adaptive CRT（左室単独同期刺激を与えるアルゴリズム）群、または従来の両室CRT群に、コンピュータによるブロック法を用いて1対1の割合で無作為に割り付け追跡評価した。　すべての患者は、CRTデバイスのプログラミングを受けたが、割り付けについては盲検化され、施設スタッフは盲検化されなかった。　主要アウトカムは、全死因死亡および非代償性心不全に対する治療介入の複合で、intention-to-treat集団で評価した。有害事象についてもintention-to-treat集団で収集、報告された。Adaptive CRTと従来型CRTで有意差なし　2014年8月5日～2019年1月31日の期間に、患者3,797例が登録され、このうち3,617例（95.3％）が無作為に割り付けられた（adaptive CRT群1,810例、従来型CRT群1,807例）。本試験は、2022年6月23日の第3回中間解析の結果が、事前に設定された無益性の境界を越えたため早期中止となった。　3,617例の患者背景は、平均（±SD）年齢64.9±11.0歳、女性1.568例（43.4％）、男性2,049例（56.6％）、追跡期間中央値は59.0ヵ月（四分位範囲[IQR]：45～72）であった。　主要アウトカムのイベントは、adaptive CRT群で1,810例中430例（Kaplan-Meier法による60ヵ月時点の発生率23.5％、95％信頼区間[CI]：21.3～25.5）、従来型CRT群で1,807例中470例（25.7％、23.5～27.8）に認められ、両群間に有意な差はなかった（ハザード比[HR]：0.89、95％CI：0.78～1.01、p＝0.077）。　システム関連有害事象は、adaptive CRT群で1,810例中452例（25.0％）、従来型CRT群で1,807例中440例（24.3％）報告された。

　心房細動患者における出血リスクの評価には、HAS-BLEDスコアが多く用いられているが、このスコアはワルファリンを用いる患者を対象として開発されたものであり、その性能には限界がある。そこで、米国・ハーバード大学医学大学院のRahul Aggarwal氏らは直接経口抗凝固薬（DOAC）による出血リスクを予測する「DOACスコア」を開発・検証した。その結果、大出血リスクの判別能はDOACスコアがHAS-BLEDスコアよりも優れていた。本研究結果は、オランダ・アムステルダムで2023年8月25日～28日に開催されたEuropean Society of Cardiology 2023（ESC2023、欧州心臓病学会）で発表され、Circulation誌オンライン版2023年8月25日号に同時掲載された。　RE-LY試験1）のダビガトラン（150mgを1日2回）投与患者5,684例、GARFIELD-AFレジストリ2）のDOAC投与患者1万2,296例を対象として、DOACスコアを開発した。その後、一般化可能性を検討するため、COMBINE-AF3）データベースのDOAC投与患者2万5,586例、RAMQデータベース4）のリバーロキサバン（20mg/日）投与患者、アピキサバン（5mgを1日2回）投与患者1万1,1945例を対象に、DOACスコアの有用性を検証した。　以下の10項目の合計点（DOACスコア）に基づき、0～3点：非常に低リスク、4～5点：低リスク、6～7点：中リスク、8～9点：高リスク、10点以上：非常に高リスクに患者を分類し、DOACスコアの大出血リスクの判別能を検討した。また、DOACスコアとHAS-BLEDスコアの大出血リスクの判別能を比較した。【DOACスコア】＜年齢＞　65～69歳：2点　70～74歳：3点　75～79歳：4点　80歳以上：5点＜クレアチニンクリアランス/推算糸球体濾過量（eGFR）＞　30～60mL/分：1点　30mL/分未満：2点＜BMI＞　18.5kg/m2未満：1点＜脳卒中、一過性脳虚血発作（TIA）、塞栓症の既往＞　あり：1点＜糖尿病の既往＞　あり：1点＜高血圧症の既往＞　あり：1点＜抗血小板薬の使用＞　アスピリン：2点　2剤併用療法（DAPT）：3点＜NSAIDsの使用＞　あり：1点＜出血イベントの既往＞　あり：3点＜肝疾患※＞　あり：2点※ AST、ALT、ALPが正常値上限の3倍以上、ALPが正常値上限の2倍以上、肝硬変のいずれかが認められる場合　主な結果は以下のとおり。・RE-LY試験の対象患者5,684例中386例（6.8％）に大出血が認められた（追跡期間中央値：1.74年）。・ブートストラップ法による内部検証後において、DOACスコアは大出血について中等度の判別能を示した（C統計量＝0.73）。・DOACスコアが1点増加すると、大出血リスクは48.7％上昇した。・いずれの集団においても、DOACスコアはHAS-BLEDスコアよりも優れた判別能を有していた。　-RE-LY（C統計量：0.73 vs.0.60、p＜0.001）　-GARFIELD-AF（同：0.71 vs.0.66、p＝0.025）　-COMBINE-AF（同：0.67 vs.0.63、p＜0.001）　-RAMQ（同：0.65 vs.0.58、p＜0.001）　本研究結果について、著者らは「DOACスコアを用いることで、DOACを使用する心房細動患者の出血リスクの層別化が可能となる。出血リスクを予測することで、心房細動患者の抗凝固療法に関する共同意思決定（SDM）に役立てることができるだろう」とまとめた。

　本記事の解説を依頼されたが、循環器内科医なので「minor nondisabling acute ischemic stroke」を感覚的にイメージできない。自分も高齢になっているので、「ふらつき」「しびれ」などを自覚することがある。もし、受診してMRIを受け、急性期の脳梗塞の小さな所見があれば「minor nondisabling acute ischemic stroke」なのだろうか？　t-PAなどの線溶薬と抗血小板薬の出血リスクの差異については臨床的感覚がある。片側の片麻痺などの明確な症候性脳梗塞であればt-PA治療を受けたい。しかし、minor nondisabling acute ischemic strokeならば感覚的にt-PAを受けたくない。ヒトの身体は複雑な調節系なのでt-PAにより線溶を亢進させれば、逆に血栓性が亢進するリスクもある。出血も心配である。しかし、臨床的感覚には科学性がないので、自分と異なる感覚を有している臨床医もいるかもしれない。　本研究はオープンラベルであるがランダム化比較試験である。発症後4.5時間以内の急性脳梗塞であってもminor nondisabling acute ischemic strokeであれば、t-PA治療でなく抗血小板併用療法をしても3ヵ月の神経学的予後には差がなかった。自分の感覚がランダム化比較試験にて検証されてよかった。臨床医の直感を人工知能などとの併用により科学的にできれば、ランダム化比較試験をせずとも科学的な根拠を提供できる時代が来るかもしれないと期待している。

　日常生活や仕事上の障害につながらない（非障害性）軽症脳梗塞患者において、発症後4.5時間以内の抗血小板薬2剤併用療法（DAPT）は90日後の機能的アウトカムに関して、アルテプラーゼ静注に対して非劣性であることが示された。中国・General Hospital of Northern Theatre CommandのHui-Sheng Chen氏らが、多施設共同無作為化非盲検評価者盲検非劣性試験「Antiplatelet vs R-tPA for Acute Mild Ischemic Stroke study：ARAMIS試験」の結果を報告した。軽症脳梗塞患者において、静脈内血栓溶解療法の使用が増加しているが、軽症非障害性脳梗塞患者における有用性は不明であった。JAMA誌2023年6月27日号掲載の報告。中国38施設で760例を、DAPT群とアルテプラーゼ群に無作為化　研究グループは中国の38施設において、18歳以上で発症後4.5時間以内、米国国立衛生研究所脳卒中スケール（NIHSS）スコア（範囲：0～42）が5以下およびNIHSSのいくつかの主要項目スコアが1以下、かつ無作為化時に意識項目スコアが0の軽症非障害性の急性脳梗塞患者を、DAPT群またはアルテプラーゼ群に1対1の割合で無作為に割り付け、追跡評価した。　DAPT群では、クロピドグレルを1日目に300mg負荷投与、その後75mgを1日1回12（±2）日間投与＋アスピリンを1日目に100mg、その後100mgを12（±2）日間、以降90日目まではガイドラインに基づいた抗血小板薬単剤療法またはDAPTを行った。　アルテプラーゼ群では、ガイドラインに従いアルテプラーゼ0.9mg/kg、最大90mgを静脈内投与し、その24時間後からガイドラインに基づいた抗血小板療法を行った。　主要エンドポイントは、無作為化され1回以上の有効性評価を受けた全患者（full analysis set：FAS）における90日時点の修正Rankinスケール（mRS）スコア（範囲：0～6）が0～1で定義される優れた機能的アウトカムで、DAPT群のアルテプラーゼ群に対する非劣性マージンは群間リスク差の片側97.5％信頼区間（CI）下限値が－4.5％とした。　安全性エンドポイントは、90日間の症候性頭蓋内出血およびあらゆる出血とした。　2018年10月～2022年4月に760例がDAPT群（393例）またはアルテプラーゼ群（367例）に無作為化された。最終追跡調査日は2022年7月18日であった。mRSスコア0～1のアウトカム達成、DAPTの非劣性を確認　無作為化された適格患者760例（年齢中央値64歳［四分位範囲[IQR]：57～71］、女性223例［31.0％］、NIHSSスコア中央値2［IQR：1～3］）で、同意撤回者などを除く719例（94.6％）が試験を完遂した。　90日時点で優れた機能的アウトカムを達成したのは、DAPT群93.8％（369例中346例）、アルテプラーゼ群91.4％（350例中320例）で、両群のリスク差は2.3％（95％CI：－1.5～6.2）、粗相対リスクは1.38（95％CI：0.81～2.32）であった。片側97.5％CI（両側95％CI）の補正前下限値は－1.5％で、非劣性マージン－4.5％を上回っていた（非劣性のp＜0.001）。　90日時点での症候性頭蓋内出血の発現は、DAPT群で371例中1例（0.3％）、アルテプラーゼ群で351例中3例（0.9％）であった。

　新型コロナウイルス感染症（COVID-19）の重症成人患者において、アンジオテンシン変換酵素阻害薬（ACEI）やアンジオテンシン受容体拮抗薬（ARB）の投与は臨床アウトカムを改善せず、むしろ悪化させる可能性が高いことを、カナダ・University Health NetworkのPatrick R. Lawler氏ら「Randomized, Embedded, Multifactorial, Adaptive Platform Trial for Community-Acquired Pneumonia trial：REMAP-CAP試験」の研究グループが報告した。レニン-アンジオテンシン系（RAS）の中心的な調節因子であるACE2は、新型コロナウイルス（SARS-CoV-2）の受容体であることから、RASの過剰活性化がCOVID-19患者の臨床アウトカム不良につながると考えられていた。JAMA誌2023年4月11日号掲載の報告。RAS阻害薬または非RAS阻害薬による治療で21日間の無臓器補助日数を評価　REMAP-CAP試験は、現在も進行中の、重症市中肺炎およびCOVID-19を含む新興・再興感染症に対する複数の治療を評価する国際多施設共同無作為化アダプティブプラットフォーム試験で、今回はその治療ドメインの1つである。　研究グループは、2021年3月16日～2022年2月25日の期間に、7ヵ国69施設において18歳以上のCOVID-19入院患者を登録し、重症群と非重症群に層別化するとともに、参加施設をACEI群、ARB群、ARB＋DMX-200（ケモカイン受容体2型阻害薬）群、非RAS阻害薬（対照）群に無作為に割り付け、治療を行った。治療は最大10日間または退院までのいずれか早いほうまでとした。　主要評価項目は、21日時点における無臓器補助日数（呼吸器系および循環器系の臓器補助を要しなかった生存日数）で、院内死亡は「－1」、臓器補助なしでの21日間の生存は「22」とした。　主解析では、累積ロジスティックモデルのベイズ解析を用い、オッズ比が1を超える場合に改善と判定した。無臓器補助日数はACEI群10日、ARB群8日、対照群12日　2022年2月25日で、予定された564例の安全性データの評価に基づき、対照群と比較しACEI群およびARB群で死亡および急性腎障害が高頻度であることが懸念されたため、データ安全性モニタリング委員会の勧告により重症患者の登録が中止された。非重症患者の登録も同時に一時中断され、その後、2022年6月8日に試験は中止となった。最終追跡調査日は2022年6月1日であった。　全体で779例が登録され、ACEI群に257例、ARB群に248例、ARB＋DMX-200群に10例、対照群に264例が割り付けられた。このうち、同意撤回やアウトカム不明、ならびにARB＋DMX-200群を除く各群の重症患者計679例（平均年齢56歳、女性35.2％）が解析対象となった。　重症患者における無臓器補助日数の中央値（IQR）は、ACEI群（231例）で10日（－1～16）、ARB群（217例）で8日（－1～17）、対照群（231例）で12日（0～17）であった。　対照群に対する改善の調整オッズ比中央値は、ACEI群0.77（95％信用区間[CrI]：0.58～1.06）、ARB群0.76（0.56～1.05）であり、治療により無臓器補助日数が対照群より悪化する事後確率はそれぞれ94.9％および95.4％であった。　入院生存率は、ACEI群71.9％（166/231例）、ARB群70.0％（152/217例）、対照群78.8％（182/231）であり、対照群と比較して入院生存率が悪化する事後確率は、ACEI群95.3％、ARB群98.1％であった。

Merck社がRidgeback Biotherapeutics社と組んで開発した新型コロナウイルス感染症（以下「コロナ」）治療薬モルヌピラビル（商品名：ラゲブリオ）を、欧州連合（EU）の医薬品審査の実質的な最終意思決定の場である欧州医薬品評価委員会（CHMP）が承認すべきでないと判断しました1）。クリニカルベネフィットが示されていないとCHMPは判断していますが、Merck社は不服を申し立てて再検討を求める予定です2）。高リスクのコロナ患者の入院/死亡リスクがモルヌピラビルでおよそ半減することを示した2021年10月発表の試験結果3）は世間を沸かせました。その翌月にはPfizer社もコロナ薬ニルマトレルビル・リトナビル（日本での商品名：パキロビッドパック）の有望な試験成績を発表します。ニルマトレルビル・リトナビルはコロナ患者の入院/死亡率を89％低下させました4）。モルヌピラビルは今では25を超える国々で認可/承認されており、400万人を超える患者に投与され2）、昨年の売り上げは約57億ドルでした。しかし今年のモルヌピラビルの売り上げは約10億ドルになるとMerck社は予想しています5）。一方、Pfizer社は今年のニルマトレルビル・リトナビルの売り上げは約80億ドルになると見込んでいます6）。米国は取り急ぎの認可の6ヵ月ほど前の2021年6月にモルヌピラビル170万回治療分を12億ドルで購入する約束を交わし7）、今月19日時点までに取得した290万回治療分のうち約120万回分を使っています8）。Pfizer社のニルマトレルビル・リトナビルはというと約1,228万回治療分のうち約821万回分が使われています。昨夏2022年7月に米国FDAは薬剤師がPfizer社のニルマトレルビル・リトナビルを処方できるようにしましたが9）、モルヌピラビルはそうではありません。昨秋2022年10月に発表されたコロナワクチン接種患者を主とする英国での試験結果では、モルヌピラビルの入院や死亡の予防効果が認められませんでした10）。その翌月に英国は公的医療でのモルヌピラビル使用を却下する暫定方針を示しています11）。昨春2022年4月にPfizer社はコロナ患者の同居人にニルマトレルビル・リトナビルを投与しても感染を防げなかったという試験結果を発表しました12）。Merck社のモルヌピラビルも残念ながら同じ結果で、先週発表された国際試験結果でコロナ患者の同居人の感染を減らすことができませんでした13）。参考1）Meeting highlights from the Committee for Medicinal Products for Human Use （CHMP） 20 - 23 February 2023 / EMA2）Merck and Ridgeback Provide Update on EU Marketing Authorization Application for LAGEVRIO? （Molnupiravir） / BUSINESS WIRE3）Merck and Ridgeback’s Investigational Oral Antiviral Molnupiravir Reduced the Risk of Hospitalization or Death by Approximately 50 Percent Compared to Placebo for Patients with Mild or Moderate COVID-19 in Positive Interim Analysis of Phase 3 Study / BUSINESS WIRE4）Pfizer’s Novel COVID-19 Oral Antiviral Treatment Candidate Reduced Risk of Hospitalization or Death by 89% in Interim Analysis of Phase 2/3 EPIC-HR Study / BUSINESS WIRE5）Merck Announces Fourth-Quarter and Full-Year 2022 Financial Results BUSINESS WIRE6）PFIZER REPORTS RECORD FULL-YEAR 2022 RESULTS AND PROVIDES FULL-YEAR 2023 FINANCIAL GUIDANCE BUSINESS WIRE7）Merck Announces Supply Agreement with U.S. Government for Molnupiravir, an Investigational Oral Antiviral Candidate for Treatment of Mild to Moderate COVID-19 / BUSINESS WIRE8）COVID-19 Therapeutics Thresholds, Orders, and Replenishment by Jurisdiction9）Coronavirus （COVID-19） Update: FDA Authorizes Pharmacists to Prescribe Paxlovid with Certain Limitations FDA10）Molnupiravir Plus Usual Care Versus Usual Care Alone as Early Treatment for Adults with COVID-19 at Increased Risk of Adverse Outcomes （PANORAMIC）: Preliminary Analysis from the United Kingdom Randomised, Controlled Open-Label, Platform Adaptive Trial. Posted: 17 Oct 202211）NATIONAL INSTITUTE FOR HEALTH AND CARE EXCELLENCE Draft guidance consultation Therapeutics for people with COVID-1912）Pfizer Shares Top-Line Results from Phase 2/3 EPIC-PEP Study of PAXLOVID? for Post-Exposure Prophylactic Use / Pfizer13）Merck Provides Update on Phase 3 MOVe-AHEAD Trial Evaluating LAGEVRIO? （molnupiravir） for Post-exposure Prophylaxis for Prevention of COVID-19 / BUSINESS WIRE

レポーター紹介今年度のESMOでは、現在の臨床を変えたり、今後の方向性に大きな影響を与えたりする重要な演題が発表されました。その中で、今回、進行乳がんではTROPiCS-02試験のOSの結果、MONARCH-3試験の中間解析でのOSの結果、経口SERDのランダム化比較試験の結果、周術期乳がんではDATA試験の結果を取り上げます。TROPiCS-02試験：sacituzumab govitecanがOSを改善sacituzumab govitecanは、抗Trop-2抗体とSN-38の抗体薬物複合体です。ランダム化比較第III相試験であるASCENT試験1）では、転移・再発ホルモン受容体（HR）陰性HER2陰性乳がん（トリプルネガティブ乳がん：TNBC）に対して2治療以内の化学療法歴がある症例が対象となりました。この結果、sacituzumab govitecanは、医師選択治療と比較して無増悪生存期間（PFS）と全生存期間（OS）の改善を示したため、すでにTNBCに対してFDAから承認されています。今回のTROPiCS-02試験（ClinicalTrials.gov、ID：NCT03901339）は、内分泌療法抵抗性のHR陽性HER2陰性進行乳がん患者において、sacituzumab govitecan（SG群）（n＝272）と医師選択治療（TPC群）（n＝271）を比較したランダム化比較第III相試験です。タキサン、内分泌療法、およびCDK4/6阻害薬、ならびに転移乳がんに対して2～4種類の化学療法レジメンを受けた患者が適格でした。TPC群の治療選択肢は、カペシタビン、ビノレルビン、ゲムシタビン、またはエリブリンでした。2022年のASCO年次集会では、追跡期間中央値10.2でのPFSの最終解析結果が報告されており、SG群は、TPC群よりもPFSの中央値が良好で、それぞれSG群5.5ヵ月に対してTPC群は4.0ヵ月でした（ハザード比[HR]：0.66、95％信頼区間[CI]：0.53～0.83、p＝0.0003）2）。6ヵ月PFS割合はそれぞれ46％対30％、12ヵ月PFS割合はそれぞれ21％対7％と、いずれもSG群で良好な結果でした。OSについては第1回中間解析で、immatureな状況で、統計学的な有意差は認めませんでした。有害事象は、SG群で好中球減少症が51％、下痢9％といった結果でしたが、治療中断に至る重篤な有害事象はSG群で6％、TPC群で4％と大きな差を認めませんでした。今回、半年と経たず、2回目の中間解析結果として、OSのupdate結果が公表されました。今回のESMOでの発表は、追跡期間の中央値が12.5ヵ月時点で、OSはSG群で有意に良好でした。OSの中央値は、SG群で14.4ヵ月、TPC群で11.2ヵ月でした（HR：0.79、95％CI：0.65～0.96、p＝0.020）。また、12ヵ月のOS割合はそれぞれ61％と47％でした。奏効割合はSG群で21％に対してTPC群は14％（p＝0.035）と、有意にSG群が良好でした。sacituzumab govitecanは、HR陽性HER2陰性進行乳がんに対して、他の抗がん剤と比較してPFSに加えてOSの改善を示した数少ない薬となりました。これにより、HR陽性HER2陰性進行乳がんに対しても標準治療の一つとして位置付けられることになります。現在、日本においてもギリアド・サイエンシズによる企業治験が実施中ですので、日本での承認が待たれます。また、一部はHER2低発現のHR陽性HER2陰性乳がんで、トラスツズマブデルクステカン（Destiny Breast 04試験3））と症例対象が重なっています。今後、両剤の位置付けについても、検討が進められると考えられます。MONARCH3試験：第2回中間解析では統計学的有意差は検証されなかったがアベマシクリブ群で良好な結果サイクリン依存性キナーゼ4/6阻害薬であるアベマシクリブは、プラセボ対照ランダム化比較第III相試験であるMONARCH3試験で、主要評価項目である無増悪生存期間の有意な改善をもとに、HR陽性HER2陰性閉経後進行乳がん患者に対する初回内分泌療法として非ステロイド性アロマターゼ阻害薬（NSAI）と組み合わせて承認されています4）。本試験における副次的評価項目であるOSについて、2回目の中間解析結果が公表されました。既にEMAの添付文書に記載されている結果が、明確に発表されたことになります。2回目の中間解析結果は追跡期間の中央値は5.8年時点で解析されました。全体集団（ITT集団）では、アベマシクリブ+NSAIのOS中央値は67.1ヵ月に対して、プラセボ+NSAIは54.5ヵ月でした(ハザード比：0.754、95%CI：0.584～0.974、p=0.0301)。中間解析の事前設定されたp値は下回らず、統計学的な有意差は検証されていません。一方で、内臓転移あり患者のサブグループ(n=263)でも、アベマシクリブ+NSAIのOS中央値が65.1ヵ月であったのに対し、プラセボ+NSAIは48.8ヵ月であり(HR：0.708。95%CI：0.508～0.985、p=0.0392)、予後不良と考えられる内臓転移ありのサブグループでも全体集団のアベマシクリブによるOS改善傾向は維持されていました。まだOSにまで差があるとは言えないものの、最終解析が期待される結果でした。最終OS解析結果は来年発表される予定であり、現時点で臨床でのCDK4/6阻害薬の使い分けは決定的な差がない状況です。ただし、2022年ASCO年次集会で発表され、OSに統計学的有意差を認めなかったPALOMA-2試験の最終OS結果とは、今回の結果は異なっています。サブグループ解析も、内臓転移症例のような予後不良症例においてアベマシクリブの上乗せ効果が際立っており、これまでのPFSやMONARCH2のOS結果の特徴が維持されています。Adjuvantの様々なCDK4/6阻害薬の結果を含め、これまで同等と考えられていたパルボシクリブとアベマシクリブの薬剤の違いについて、より深い考察が求められます。acelERA BC試験とAMEERA-3試験：経口SERD単剤のPhase2試験が複数negative選択的エストロゲン受容体ダウンレギュレーター（SERD）は、フルベストラントが実臨床で用いられますが、筋注製剤であることが一つのハードルとなっています。また、AI治療中に出現し、AI耐性に関わるESR1遺伝子変異に対する耐性克服としても、経口SERDが期待され、その開発が進んでいます。先行しているelacestrantは、オープンラベルランダム化比較第III相試験において、医師選択の内分泌療法よりもelacestrantによるPFS改善が既に検証されています5）。一方で、複数の製薬企業が経口SERDの開発を進めており、今回は2つの経口SERD単剤のオープンラベルランダム化第II相試験の結果が報告されました。acelERA BC試験では、1-2ラインの治療歴を有するエストロゲン受容体陽性HER2陰性の局所進行または転移乳がんにおいて、経口SERDのgiredestrantが、医師選択の内分泌療法単剤（TPC群）と比較されました。この結果、giredestrantはPFSの有意な改善を示すことはできませんでした。追跡期間中央値は7.89ヵ月で、PFS-INV中央値はgiredestrant群5.6ヵ月、TPC群5.4ヵ月でハザード比は0.81（95％信頼区間：0.60～1.10、p＝0.1757）で有意差はありません。6ヵ月PFS率はそれぞれ46.8％、39.6％でgiredestrant群において良好な傾向でした。ESR1遺伝子変異陽性例におけるPFS中央値はgiredestrant群（51例）5.3ヵ月、TPC群（29例）3.5ヵ月で(ハザード比は0.60 95％CI; 0.35-1.03、p＝0.0610）で、全集団よりもgiredestrant群で良好な傾向でしたが、有意差を認めませんでした。AMEERA-3試験では、閉経後女性あるいはLHRHアゴニストの投与を受けている閉経前女性または男性のER陽性HER2陰性進行乳がんで、進行乳がんに対する2ライン以下の内分泌療法、1ライン以下の化学療法あるいは1ライン以下の標的治療による前治療歴を有し、ECOG PS 0-1の患者を対象に、amcenestrantと医師選択内分泌療法の有効性と安全性が比較されました。この結果、PFS中央値はamcenestrant 群3.6ヵ月、医師選択内分泌療法群3.7ヵ月（ハザード比 1.051, 95％CI 0.789-1.4、p＝0.6437）と、有意差を認めませんでした。さらに、ESR1遺伝子変異陽性例におけるPFSはamcenestrant群においてTPC群よりも良好な傾向で、中央値はそれぞれ3.7ヵ月対2.0ヵ月でハザード比は0.9（95％CI; 0.565-1.435、p＝0.6437）でしたが、有意差を認めませんでした。以上をまとめると下記の表のようになります。画像を拡大する経口SERDの開発は、現在よりフロントラインで、初回治療の第III相試験が多数行われていますが、今回の結果で若干の暗雲が立ち込めています。ESR1遺伝子変異症例における経口SERDの有効性は、一貫してありそうと感じられました。ただし、今後も、既存のAIを始めとした内分泌療法やフルベストラントよりも本当に有効なのか、現在行われている第III相比較試験の結果が待たれます。（AMEERA-5試験は既にnegative trialであると発表されています）DATA試験の最終解析結果：一部の症例でExtended ANAの恩恵を受ける可能性DATA試験(ClinicalTrials.gov:NCT00301457)は、オランダで行われたタモキシフェンによる術後内分泌療法2〜3年投与後に再発がなかったHR陽性閉経後乳がん患者における追加AI治療の至適投与期間を調べるべく計画されたオープンラベルランダム化比較第III相試験です。患者は、アナストロゾール3年間の治療またはアナストロゾール6年間の治療のいずれかに無作為に割り付けられました。6年群の827人の患者と3年群の833人の患者が登録されました。この研究の主要評価項目はadapted DFS(aDFS)で、無作為化後3年後以降のDFSとして定義されました。10年aDFS割合はそれぞれ6年治療群69.1%および3年治療群66.0%(HR：0.86、95%CI：0.72～1.01、p＝0.073)と、有意差は認めませんでした。同様に、10年型adapted OS（aOS）割合は、6年治療群で80.9%、3年治療群で79.2%（HR：0.93、95%CI：0.75～1.16、p＝0.53)と、こちらも有意差を認めませんでした。サブグループ分析において、6年治療群が良い傾向を示したサブグループとして、腫瘍がER陽性およびプロゲステロン受容体(PR)陽性の患者 (HR：0.77、95%CI：0.63～0.93、p＝0.018)、リンパ節転移陽性かつER陽性およびPR陽性疾患の患者（HR：0.74、95%CI：0.59～0.93、p＝0.011)、腫瘍径2cm以上の腫瘍、かつリンパ節転移陽性、ならびにER陽性およびPR陽性の疾患を有する患者（HR：0.64、95%CI：0.47～0.88、p＝0.005)といった因子が挙げられました。しかし、これらのサブグループのいずれにおいても、10年間のaOS率に有意な改善は認めませんでした。リンパ節転移陽性かつER陽性およびPR陽性疾患の患者（HR：0.74、95%CI：0.59～0.93、p＝0.011)、腫瘍径2cm以上の腫瘍、かつリンパ節転移陽性、ならびにER陽性およびPR陽性の疾患を有する患者（HR：0.64、95%CI：0.47～0.88、p＝0.005)DATA試験は以前のフォローアップ中央値5年時点の報告ではDFSの有意差が認められなかった6）ところ、今回の最終報告においてもDFSはnegative resultでした。これまで、5年の内分泌療法に対して、AIの5年以降投与（7-8年または10年）の有効性を検討した試験は、AERAS、MA17、NSABP-B33、NSABP-B42、DATA、GIM4、などの大規模ランダム化比較試験が存在します。乳がん学会診療ガイドライン2022年版では、これらの統合解析がなされているように、5年内分泌療法対5年以降にAI投与（extended AI）がなされた場合となると、5年以上の投与によるDFSは改善傾向が認められます。ただし、OSの改善が示されたランダム化比較試験はGIM4のみであり、統合解析でもextended AIは有意ではありませんでした。今回のDATA試験はnegative trialであった一方で、DFSでextended AI群で良好であるというこれまでと一貫した結果であったことから、上記の統合解析も大きな変化がないであろうと想定されます。さらに、extended AIによる骨粗鬆症の悪化や心血管イベントの増加など、有害事象も増えることが分かってきている現状から、ベースラインの再発リスクの見積もり、アロマターゼ阻害薬の忍容性、有害事象の追加といった要素をもとに、総合的にextended AIは検討されるべきと考えられます。一方で、近年は5年以上のアロマターゼ阻害薬投与の有効性を推定する指標が検討されてきました。FFPE検体を用いてRT- PCRから計算するBreast Cancer Index（BCI）、腫瘍径、グレード、年齢、リンパ節転移の個数から再発リスクを算出し、閉経後症例の5年目以降の内分泌療法の追加効果を予測するCTS5などが、晩期再発のリスク見積もりに有用であるとされています7）。日本ではBCIは使用しづらいですが、こういった指標も参考にしつつ、extended AIを検討するべきと考えられます。1）Bardia A, et al. N Engl J Med. 2021;384:1529-1541.2）Rugo HS, et al. J Clin Oncol. 2022 Aug 26. [Epub ahead of print]3）Modi S, et al. N Engl J Med.2022;387:9-20.4）Goetz MP,et al. J Clin Oncol. 2017;35:3638-3646.5）Bidard FC,et al.J Clin Oncol. 2022;40:3246-3256.6）Tjan-Heijnen VCG, et. al. Lancet Oncol.2017;18:1502-1511.7）Andre F,et al. J Clin Oncol 2022; 40:1816-1837.

第37回：臨床留学の最大の魅力…それはバケーション！臨床留学の最大の魅力…それはバケーションです。日本の病院だとどうも忙しいですし、有給があってもなかなか取りづらい。2週間も休むことはまずありませんでした。祝日は日本のほうが多いですが、ゴールデンウィークなどの連休は、循環器科は病院にいなければならない当直業務が多く、結局当該科が半分ずつ分担しながら休む程度で、長い休みを取ることはありませんでした。しかしながら、米国において臨床医はおおむね年4週間の休暇が取れます。ほとんどは2週間ずつ取る形でした。渡米後5年目になりますが、留学当初は日本に帰ることはありましたが、コロナの関係で帰りづらくなり、また、だんだんと帰りたい欲もなくなってきました。丸々2週間出掛けることは外食続きになってしまいなかなか難しく（もちろん金銭的にもですが）、旅行は4～5泊程度にしています。コロナのピーク時はまったくどこにも出掛けないこともありましたが、それでも2週間は仕事から（すなわち英語から）離れてリフレッシュできるというのは、日本ではなかなかできないと言えるでしょう。これまでの家族旅行としては、渡米当初に奮発したディズニー・クルーズで、フロリダからカリブ海の島々へ行ったり、最近ではカリブ海に浮かぶアメリカ領のプエルトリコに行ったりしました。日本の時より収入が格段に減っていて、かつ生活費が2～3倍以上にまで膨れ上がってる現状において、贅沢旅行は難しいですが、それでも家族と過ごす貴重な時間です。この夏の休暇に家族で訪れたプエルトリコ（FUJIFILM X-T4で撮影）米国心臓協会（AHA）/米国心臓病学会（ACC）などの学会にかこつけて、ラスベガス、ロサンゼルス、サンディエゴ、ニューオリンズ、フィラデルフィア、フロリダなども家族で旅行することもできましたし、世界三大瀑布の1つであるナイアガラの滝までロードトリップで7～8時間ドライブしたのもいい思い出です。ボストン、ワシントンD.C.といった東海岸の主要都市も非常に近く、車で3～4時間の距離です。日本からよりも比較的近いヨーロッパなどは行きたいところですが、ビザの関係で行きづらくなっています。それでも当面は、アメリカ国内旅行で十分かと思っております。Column当方グループから出した抗血小板薬2剤併用療法（DAPT）に関する論文を、Circulation誌の姉妹誌であるCirculation: Cardiovascular Intervention誌の8月号に掲載することができました。循環器関連誌四天王のJACC、Circulation、JAMA Cardiology、European Heart Journalにすべてリジェクトされましたが、なんとかCirculation 姉妹誌で落ち着かせることができました。Kuno T, et al. Comparison of Unguided De-Escalation Versus Guided Selection of Dual Antiplatelet Therapy After Acute Coronary Syndrome: A Systematic Review and Network Meta-Analysis. Circ Cardiovasc Interv. 2022;15:e011990.

　血行再建後の抗血小板療法に関して熱く議論されてきたPCIに引き換え、CABGだって術後は何かしら抗血小板薬を投与はするものの、PCIと違って新製品なんて出てこないし、それ以上に外科医の“さが”というか、どうしても手技そのものにばかり関心が向いてしまって、グラフト素材やオフポンプ手術に比べて、投薬については議論が盛り上がっていない印象は否めない。　本論文の中心テーマは、大伏在静脈を用いたCABG術後のチカグレロル追加の便益で、アスピリン単剤かチカグレロル併用DAPT、またはチカグレロル単剤を投与した患者で、中期遠隔期のグラフト開存性を確認した前向き無作為化試験4本のメタ解析である。用量はアスピリン81～100mg、チカグレロルは90mgで、1次エンドポイントは12ヵ月以内の静脈グラフト不全と出血イベント、2次エンドポイントはMACCEとした（実際は4論文中2本がアスピリン単剤とDAPTの比較、1本はアスピリン単剤とチカグレロル単剤の比較、1本がアスピリン単剤、DAPT、チカグレロル単剤の3群比較）。　静脈グラフト不全はCTかCAGでの閉塞ないし50％以上の狭窄と定義し、出血イベントはBleeding Academic Research Consortium（BARC）の基準を用いている。これは医学的に問題とならないType 1から致死的なType 5まで分かれており、本論文では臨床的に有意で対処を要するType 2、Hb 3g/dLを超える低下や輸血を要するType 3、致死的出血であるType 5の3カテゴリーを「出血イベント」と定義した。　DAPT 435例とアスピリンSAPT 436例の比較では、年齢は67歳と66歳（男性85％）、人工心肺下手術は両群69％、平均バイパス本数2.3本、内視鏡的静脈採取が4.6％ vs.6.1％であった。12ヵ月以内の静脈グラフト不全はDAPT群11.2％ vs.SAPT群20.0％、閉塞は9.6％ vs.16.2％と、チカグレロルの併用により有意に抑制された一方、出血イベントはDAPT群22.1％ vs.SAPT群8.7％と有意に増加した（致死的なType 5は両群ゼロ）。このあたりのtrade-offはPCIのスタディで毎度おなじみである。　ただし画像上のグラフト不全は減ったものの、心臓死はともに0.7％、急性心筋梗塞は1.8％ vs.1.4％、追加血行再建は2.8％ vs.1.6％と有意差はないがむしろDAPT群で多く、脳卒中が1.4％ vs.2.5％とDAPT群で少なかった。つまりアスピリン単剤で臨床的に重要なキー・グラフトの開存は同等に得られており、出血イベントは断然少ない。なお、チカグレロル単剤群はメリットもデメリットも有意差がないので、抗血小板薬は古い「ほど」良い、では言い過ぎで、古い「けど」良い、といったところ。　印象的だったのはサブ解析で、人工心肺下CABG術後の静脈グラフト不全はDAPT群10.0％、SAPT群15.4％だが、オフポンプ手術ではDAPT群14.0％に対しSAPT群32.1％に跳ね上がる。換言すると、オフポンプCABG後にアスピリン単剤では1年以内に3分の1がグラフト不全になってしまう。ぜひともDAPTを入れたくなる結果だが、DAPTにすればもちろん、前述の出血イベントを覚悟せねばならない。すると当然、「そもそもオフポンプCABGのメリットって何だっけ？」という疑問が湧いてくる。　この議論はとても長くなるが、10年前、オフポンプCABGは不利益が多い、と喝破した前向き無作為化のROOBY試験に対して、「これはVA（退役軍人病院）のスタディだから、技術レベルが低いだけだ」という、ちょっと大声では言いにくい反論がかなりあった。今回は有名施設も含む北米、オランダ、中国からの前向き無作為化論文のメタ解析である。症例数は十分多いとは言えないが、オフポンプ派のご意見はいかがであろうか？　古いほど良いと言えば友と酒、女房と鍋釜が定番のようだが、もしかしてCABGも？

　冠動脈バイパス術（CABG）を受けた患者の抗血小板療法において、アスピリンにチカグレロルを加えた抗血小板薬2剤併用療法（DAPT）はアスピリン単剤療法と比較して、静脈グラフト不全のリスクが有意に低い一方で、臨床的に重要な出血のリスクは有意に高く、チカグレロル単剤とアスピリン単剤の比較ではこのような差はないことが、オーストリア・ウィーン医科大学のSigrid Sandner氏らの検討で示された。研究の成果は、JAMA誌2022年8月9日号に掲載された。4つの無作為化臨床試験のメタ解析　研究グループは、CABG術後の抗血小板療法による静脈グラフト不全のリスクの抑制効果を、チカグレロルDAPTまたはチカグレロル単剤療法と、アスピリン単剤療法で比較する目的で、系統的レビューとメタ解析を行った（研究費は、米国Weill Cornell Medicine心臓胸部外科の内部資金による）。　2022年6月1日の時点で、医学関連データベース（MEDLINE、Embase、Cochrane Library）に登録された文献（記述言語は問わない）が検索された。対象は、伏在静脈グラフト不全に対する抗血小板療法の効果を、チカグレロルDAPTまたはチカグレロル単剤療法と、アスピリン単剤療法で比較した無作為化臨床試験であった。　主要アウトカムは、伏在静脈グラフト当たりのグラフト不全であった。グラフト不全は、個々の試験プロトコルで規定されたフォローアップ時に、侵襲的血管造影またはCT血管造影で評価された伏在静脈グラフトの50％以上の閉塞または狭窄と定義された。副次アウトカムは、患者当たりの伏在静脈グラフト不全およびBARC（Bleeding Academic Research Consortium）出血基準でタイプ2、3、5の出血とされた。　4つの無作為化臨床試験（TAP-CABG［2016年］、DACAB［2018年］、TARGET［2022年］、POPular CABG［2020年］）に参加した1,316例（1,668個の伏在静脈グラフト）が解析の対象となった。グラフト不全：11.2％ vs.20％、タイプ2、3、5出血：22.1％ vs.8.7％　主解析には、チカグレロル単剤について検討したTARGET試験と、DACAB試験の1群を除く871例が含まれ、このうち435例（527個の伏在静脈グラフト、年齢中央値67歳［IQR：60～72］、女性65例［14.9％］、治療期間中央値365日［IQR：307～365］）がチカグレロルDAPT（すべてチカグレロル＋アスピリン）群、436例（537個、66歳［61～73］、63例［14.5％］、364日［315～365］）はアスピリン単剤群であった。　伏在静脈グラフト当たりのグラフト不全の発生率は、チカグレロルDAPT群が11.2％（54/481グラフト）と、アスピリン単剤群の20.0％（99/494グラフト）に比べ有意に低かった（群間差：－8.7％［95％信頼区間[CI]：－13.5～－3.9］、オッズ比[OR]：0.51［95％CI：0.35～0.74］、p＜0.001）。　また、患者当たりのグラフト不全の発生率は、チカグレロルDAPT群が13.2％（52/394例）、アスピリン単剤群は23.0％（92/400例）であり、チカグレロルDAPT群で有意に優れた（群間差：－9.7％［95％CI：－14.9～－4.4］、OR：0.51［95％CI：0.35～0.74］、p＜0.001）。　これに対し、BARC出血基準タイプ2、3、5の出血イベントの発生率は、チカグレロルDAPT群が22.1％（96/452例）と、アスピリン単剤群の8.7％（38/436例）に比し有意に高かった（群間差：13.3％［95％CI：8.6～18.0］、OR：2.98［95％CI：1.99～4.47］、p＜0.001）が、タイプ3、5の出血イベントの発生率には差がなかった（1.8％［8/435例］vs.1.8％［8/436例］、群間差：0％［95％CI：－1.8～1.8］、OR：1.00［95％CI：0.37～2.69］、p＝0.99）。　一方、チカグレロル単剤とアスピリン単剤の比較（DACAB試験とTARGET試験）では、伏在静脈グラフト当たりのグラフト不全（19.3％［71/368グラフト］vs.21.7％［83/383グラフト］、群間差：－2.6％［95％CI：－9.1～3.9］、OR：0.86［95％CI：0.58～1.27］、p＝0.44）、患者当たりのグラフト不全（25.2％［64/254例］vs.29.3％［75/256例］、－4.1％［95％CI：－11.9～3.7］、0.81［95％CI：0.55～1.20］、p＝0.30）、およびBARC出血基準タイプ2、3、5の出血イベント（8.9％［26/293例］vs.7.3％［21/289例］、1.7％［－2.8～6.1］、1.25［0.69～2.29］、p＝0.46）の発生率は、いずれも両群間に有意な差は認められなかった。　著者は、「チカグレロルDAPTはアスピリン単剤に比べ、BARC出血基準タイプ2～5のリスクが有意に高く（22.3％ vs.8.7％、p＜0.001）、有意差はないものの全死因死亡のリスクが上昇する傾向がみられた（2.1％ vs.0.9％、p＝0.17）。今回の解析結果からは、CABG術後に、アスピリンにチカグレロルを追加するか否かを決める際には、グラフト不全、虚血性イベント、出血に関する個別の患者のリスクを、慎重に検討する必要がある」としている。

　症候性の重度頭蓋内アテローム性動脈硬化性狭窄による一過性脳虚血発作（TIA）または虚血性脳卒中を呈した患者において、抗血小板薬による薬物療法＋経皮的血管形成術（PTA）またはステント留置術は、薬物療法のみと比べて、短期（30日以内）の脳卒中/死亡の発生または長期（30日超～1年）の該当動脈領域の脳卒中発生について、有意差は認められなかった。中国・首都医科大学のPeng Gao氏らが行った多施設共同非盲検無作為化・評価者盲検試験の結果で、著者は「結果は、症候性の重度頭蓋内アテローム性動脈硬化性狭窄を有する患者の治療として、薬物療法へのPTAまたはステント留置の併用を支持しないものであった」とまとめている。JAMA誌2022年8月9日号掲載の報告。30日脳卒中/死亡、または30日超～1年の該当動脈領域脳卒中を比較　試験は中国8ヵ所の医療センターで行われ、症候性重度頭蓋内アテローム性動脈硬化性狭窄の患者における「薬物療法＋ステント留置術」と「薬物療法単独」を比較した。被験者は、重度（70～99％）頭蓋内狭窄に起因するTIAまたは後遺症のない虚血性脳卒中、非穿通枝領域（非脳幹、非大脳基底核側動脈）虚血性脳卒中を発症し、直近の虚血性症状発症から3週間超が経過した患者380例で、2014年3月5日～2016年11月10日に登録され、3年間追跡が行われた（最終フォローアップは2019年11月10日）。　薬物療法には、抗血小板薬2剤併用療法（DAPT）90日間、その後同単剤併用療法（SAPT）と脳卒中リスク因子コントロールなどが含まれた。　主要アウトカムは、30日以内の脳卒中または死亡と、30日超～1年の該当動脈領域の脳卒中の複合だった。副次アウトカムは5項目で、2、3年後の該当動脈領域の脳卒中や3年死亡率などだった。3年死亡率、ステント併用群4.4％ vs.薬物療法群1.3％　380例が無作為化を受け、適格性が確認された358例（平均年齢56.3歳、男性は263例［73.5％］）を対象に試験を行い、343例が試験を完了した。薬物療法＋ステント留置群（ステント併用群）は176例、薬物療法単独群（薬物療法群）は182例だった。 　主要複合アウトカムの発生は、ステント併用群が8.0％（14/176例）、薬物療法群が7.2％（13/181例）と、両群で有意差はなかった（群間差：0.4％［95％信頼区間[CI]：－5.0～5.9］、ハザード比[HR]：1.10［95％CI：0.52～2.35］、p＝0.82）。　2年該当動脈領域脳卒中発症率（9.9％［17/171例］vs.9.0％［16/178例］、群間差：0.7％［95％CI：－5.4～6.7］、HR：1.10［95％CI：0.56～2.16］、p＝0.80）、3年該当動脈領域脳卒中発症率（11.3％［19/168例］vs.11.2％［19/170例］、－0.2％［－7.0～6.5］、1.00［0.53～1.90］、p＞0.99）など、5つの副次アウトカムはいずれも両群で有意差は認められなかった。　一方3年死亡率は、ステント併用群4.4％（7/160例）と薬物療法群1.3％（2/159例）だった（群間差：3.2％［95％CI：－0.5～6.9］、HR：3.75［95％CI：0.77～18.13］、p＝0.08）。

　潰瘍性大腸炎（UC）の治療は生物学的製剤や低分子化合物の出現により大きく変化している。すなわち、抗TNF阻害薬、インターロイキン阻害薬ウステキヌマブ、インテグリン拮抗薬ベドリズマブ、ヤヌスキナーゼ（JAK）阻害薬のトファシチニブやフィルゴチニブなど新規薬剤の出現で難治性UCが次第に少なくなってきている。しかし、中等度以上の活動性を有するUC症例の中にはいまだに十分な効果が得られない患者や副作用により治療が中断される患者が少なくなく、次々に新たな作用機序を有する治療薬の追加が求められているのが現状である。　今回、新たな経口低分子化合物でJAK1選択的阻害薬であるウパダシチニブの中等度から重度UC患者を対象とした2本の寛解導入試験と引き続き施行された寛解維持試験の結果、UCの寛解導入および寛解維持に対するウパダシチニブの有効性と安全性が示された論文が2022年5月のLancet誌に掲載された。　本研究で特記すべきは有用性を検証した評価項目である。従来の臨床研究において病勢の推移に使用されてきたMayoスコア（排便回数、血便、内視鏡的粘膜所見、医師による全般評価）から主観性の高い医師による全般評価を除き内視鏡的所見と組織学的所見の評価に重点を置いたAdapted Mayoスコアを用いて、さらに粘膜の炎症状態を把握する高感度CRPと便中カルプロテクチンや患者の治療方針に影響する腸管切迫感や腹痛を新たに含む評価としている。客観的で厳密なアウトカムの評価は、試験結果の信ぴょう性を高くして、一般診療現場における有用性を期待できるものとなり、今後の臨床試験での評価モデルとなる可能性が示唆された。　JAK阻害薬であるウパダシチニブ、トファシチニブおよびフィルゴチニブは、わが国の一般診療で慢性関節リウマチ（RA）に対して比較的長い間使用されているが、UCやRAなど自己免疫性疾患に対する新規薬剤のリスクとして結核やB型肝炎ウイルスの再活性化はよく知られており、長期使用に関しては感染症および悪性疾患の発生には留意する必要がある。そのほか、血管血栓症や帯状疱疹の発生リスク上昇の可能性、進行性多巣性白質脳疾患（PML）の発現も報告されており、薬理作用に精通した患者管理が重要である。

　中等症～重症の活動期潰瘍性大腸炎（UC）の治療において、経口選択的ヤヌスキナーゼ1（JAK1）阻害薬ウパダシチニブはプラセボと比較して、導入療法および維持療法として高い有効性と優れた安全性を有し、有望な治療選択肢となる可能性があることが、イタリア・University Vita-Salute San RaffaeleのSilvio Danese氏らの検討で示された。研究の成果は、Lancet誌2022年6月4日号で報告された。3つの無作為化試験の第III相試験　本研究は、2つの導入療法試験（U-ACHIEVE substudy 2［UC1］、U-ACCOMPLISH［UC2］）と、1つの維持療法試験（U-ACHIEVE substudy 3［UC3］）から成る二重盲検無作為化プラセボ対照第III相試験であり、UC1に39ヵ国199施設が、UC2に40ヵ国204施設が参加し、これらの試験で臨床的改善（Adapted Mayoスコアに基づく）が達成された患者を対象とするUC3には35ヵ国195施設が参加した（AbbVieの助成を受けた）。　導入療法試験では、年齢16～75歳で、少なくとも90日間が経過した中等症～重症の活動期UC患者（Adapted Mayoスコア：5～9、内視鏡サブスコア：2～3）が、ウパダシチニブ（45mg、1日1回）またはプラセボの経口投与を受ける群に、2対1の割合で無作為に割り付けられた。維持療法試験では、導入療法試験で8週後に臨床的改善が達成された患者が、ウパダシチニブ15mg、同30mg、プラセボの経口投与を受ける群に、1対1対1の割合で再び無作為に割り付けられ、52週の投与が行われた。　主要エンドポイントは、導入療法試験は8週後、維持療法試験は52週後の臨床的寛解（Adapted Mayoスコア≦2、Mayo排便回数サブスコア［SFS］≦1でベースラインより多くない、直腸出血スコア［RBS］＝0、内視鏡サブスコア≦1で粘膜の脆弱性を伴わない）とされた。臨床的寛解：UCIは26％、UC2は33％、UC3は42％/52％　UC1では、2018年10月～2020年9月の期間に、ウパダシチニブ45mg群に319例、プラセボ群に155例が、UC2では、2018年12月～2021年1月の期間に、それぞれ345例および177例が割り付けられた。UC3では、導入療法で8週後に臨床的改善が得られた451例（第IIb相試験から21例、UC1から278例、UC2から152例）が登録され、ウパダシチニブ15mg群に148例、同30mg群に154例、プラセボ群には149例が割り付けられた。　導入療法試験で臨床的寛解が達成された患者の割合は、ウパダシチニブ45mg群（UC1：26％［83/319例］、UC2：33％［114/341例］）がプラセボ群（UC1：5％［7/154例］、UC2：4％［7/174例］）に比べ、統計学的に有意に高かった（補正後群間差：UC1：21.6％、95％信頼区間[CI]：15.8～27.4、p＜0.0001、UC2：29.0％、23.2～34.7、p＜0.0001）。　また、維持療法試験で臨床的寛解が達成された患者の割合は、ウパダシチニブ群（15mg群：42％［63/148例］、30mg群：52％［80/154例］）がプラセボ群（12％［18/149例］）に比し、統計学的に有意に優れた（補正後群間差：プラセボ群と15mg群の比較： 30.7％、95％CI：21.7～39.8、p＜0.0001、プラセボ群と30mg群の比較：39.0％、29.7～48.2、p＜0.0001）。　UC1で報告の頻度が高かった有害事象は、鼻咽頭炎（ウパダシチニブ45mg群5％ vs.プラセボ群4％）、クレアチンホスホキナーゼ値上昇（4％ vs.2％）、ざ瘡（5％ vs.1％）であった。UC2では、ざ瘡（7％ vs.2％）の報告が多かった。また、2つの導入療法試験のいずれにおいても、重篤な有害事象（UC1：3％ vs.6％、UC2：3％ vs.5％）および投与中止の原因となった有害事象（UC1：2％ vs.9％、UC2：2％ vs.5％）の発現率は、ウパダシチニブ45mg群よりもプラセボ群で高かった。　UC3では、潰瘍性大腸炎の悪化（ウパダシチニブ15mg群13％ vs.同30mg群7％ vs.プラセボ群 30％）、鼻咽頭炎（12％ vs.14％ vs.10％）、クレアチンホスホキナーゼ値上昇（6％ vs.8％ vs.2％）、関節痛（6％ vs.3％ vs.10％）、上気道感染症（5％ vs.6％ vs.4％）の報告が多かった。また、重篤な有害事象（7％ vs.6％ vs.13％）と投与中止の原因となった有害事象（4％ vs.6％ vs.11％）の発現率は、いずれも2つの用量のウパダシチニブ群がプラセボ群に比べ低かった。　がん、中央判定による主要有害心血管イベント、静脈血栓塞栓症の報告はまれで、治療関連死はみられなかった。　著者は、「ウパダシチニブは経口投与の低分子化合物であるため、服薬順守の向上や免疫原性がないことなど、生物学的治療にさまざまな利益を付加する可能性がある」としている。

　複雑性尿路感染症および急性腎盂腎炎の入院患者の治療において、テビペネム ピボキシル臭化水素酸塩の経口投与はertapenemの静脈内投与に対し有効性に関して非劣性で、安全性プロファイルはほぼ同等であることが、英国・Spero TherapeuticsのPaul B. Eckburg氏らが実施した「ADAPT-PO試験」で示された。研究の成果は、NEJM誌2022年4月7日号に掲載された。テビペネム ピボキシル臭化水素酸塩はカルバペネム系のプロドラッグであり、経口投与されると腸管細胞によって速やかに活性本体であるテビペネムに変換される。テビペネムは、基質特異性拡張型βラクタマーゼ（ESBL）産生腸内細菌科やフルオロキノロン耐性菌などの多剤耐性グラム陰性病原菌に対し広域抗菌スペクトル活性を有するという。95施設の国際的な第III相非劣性試験　本研究は、複雑性尿路感染症および急性腎盂腎炎の入院患者の治療におけるテビペネム ピボキシル臭化水素酸塩とertapenemの有効性と安全性の比較を目的とする第III相二重盲検ダブルダミー無作為化非劣性試験であり、2019年6月～2020年5月の期間に中東欧、南アフリカ、米国の95施設で参加者の登録が行われた（米国Spero Therapeuticsと米国保健福祉省［HHS］の助成を受けた）。　対象は、年齢18歳以上、規制当局による現行のガイダンスに沿ったプロトコルで規定された疾患の定義の基準を満たす複雑性尿路感染症および急性腎盂腎炎の診断を受けた患者であった。　被験者は、テビペネム ピボキシル（600mg、8時間ごと）を経口投与する群またはertapenem（1g、24時間ごと）を静脈内投与する群に、1対1の割合で無作為に割り付けられ、7～10日間（菌血症の患者は最長で14日間）の投与が行われた。　有効性の主要エンドポイントは、微生物学的intention-to-treat集団（複雑性尿路感染症または急性腎盂腎炎の診断が確定し、ベースライン時に尿培養が陽性のすべての患者）における治癒判定の受診時（19日目、±2日以内）の全奏効（臨床的治癒と良好な微生物学的反応の複合）とされた。非劣性マージンは12.5％。菌血症では治療終了時に90％を超える全奏効割合　1,372例の入院患者が登録された。このうち868例（63.3％）が微生物学的intention-to-treat集団（複雑性尿路感染症50.8％、腎盂腎炎49.2％）で、平均年齢（±SD）は58.1±18.3歳、女性が505例（58.2％）、中東欧の患者が856例（98.6％）を占めた。　治癒判定時の全奏効の割合は、テビペネム ピボキシル群が58.8％（264/449例）、ertapenem群は61.6％（258/419例）であり、加重群間差は－3.3ポイント（95％信頼区間[CI]：－9.7～3.2）と、テビペネム ピボキシル群のertapenem群に対する非劣性が確認された。　また、ベースライン時に菌血症が認められた患者の全奏効割合は、治療終了時がテビペネム ピボキシル群93.6％、ertapenem群96.2％で、治癒判定時はそれぞれ72.3％および66.0％（加重群間差：6.3ポイント、95％CI：－11.8～24.4）だった。　副次エンドポイントやサブグループ解析では、主解析の結果を支持するデータが得られた。たとえば、微生物学的intention-to-treat集団における治療終了時の全奏効割合は、テビペネム ピボキシル群が97.3％、ertapenem群は94.5％であった（加重群間差：2.8ポイント、95％CI：0.1～5.7）。　また、治癒判定時の臨床的治癒の割合は、テビペネム ピボキシル群が93.1％、ertapenem群は93.6％だった（加重群間差：－0.6ポイント、95％CI：－4.0～2.8）。治癒判定時の微生物学的反応は、それぞれ59.5％および63.5％で得られ（－4.5ポイント、－10.8～1.9）、治癒判定時に微生物学的反応が認められなかった患者の多くでは、無症候性の細菌尿の再発がみられた。　有害事象は、テビペネム ピボキシル群の25.7％、ertapenem群の25.6％で発現し、最も頻度の高い有害事象は軽度の下痢（テビペネム ピボキシル群5.7％、ertapenem群4.4％）と頭痛（3.8％、3.8％）だった。重篤な有害事象はそれぞれ1.3％および1.7％、投与中止の原因となった有害事象は0.1％および1.2％で認められた。　著者は、「ほかに有効な経口薬がない場合に、テビペネム ピボキシル臭化水素酸塩は、抗菌薬耐性の尿路病原体による複雑性尿路感染症および急性腎盂腎炎の治療選択肢となる可能性がある」としている。