2018年11月3～4日、都内にて第1回日本腫瘍循環器学会学術集会が開催され、盛んな議論が行われた。「がんだけ診ていればよい時代」は終わった　日本腫瘍循環器学会理事長の小室 一成氏は、理事長講演で以下のように述べた。　がんと心血管疾患の関係は以前からみられる。近年、がん治療の進歩が生存率も向上をもたらした。そこに、がん患者の増加が加わり、がんと心血管疾患の合併は増加している。さらに、抗がん剤など、がん治療の副作用は、心血管系合併症のリスクを高め、生命予後にも影響することから、がん患者・サバイバーに対する心血管系合併症管理の重要性が増している。実際、乳がん患者の死因は、2010年に、がんそのものによる死亡を抜き、心血管疾患が第1位である。　がん治療において重要な心血管系合併症の1つは心機能障害である。心機能障害を起こす抗がん剤は数多い。アドリアマイシンによる心筋症は予後が悪いことで知られている。また、免疫チェックポイント阻害薬による心筋炎も、発症率は少ないが、いったん発症すると重篤である。もう1つの大きな問題は、がん関連血栓症（cancer associated thrombosis：CAT）として注目されている、血栓塞栓症である。がん患者では血液凝固系が活性化されているが、そこに、抗がん剤による血栓症や内皮細胞傷害のリスクが加わり、がん患者はさらに血栓塞栓症になりやすくなる。また、血栓塞栓症を合併したがん患者の予後は不良である。血栓塞栓症は、がん外来化学療法患者の死亡の10％を占め、死因の第2位となっている。　そのような中、海外では、90年代から、学会の設立、ガイドラインの発行など、さまざまな取り組みが始まっている。わが国では昨年（2017年）10月に日本腫瘍循環器学会が設立された。同学会では、がん患者・サバイバーのために、腫瘍と循環器の専門医が一緒に活動し、疫学・レジストリ研究、基礎研究・臨床研究の推進、診療指針（ガイドライン）の策定、医療体制の整備、教育研修に取り組んでいく。求められる腫瘍および循環器専門医のチームワーク　日本腫瘍循環器学会副理事長で第1回学術集会の会長である畠 清彦氏は、会長講演で以下のように述べた。　がん対策基本法が制定されて、どの地域でも標準治療が受けられるようになり、全体に底上げされて、今までになかったようなサポート体制が出来上がった。一方で、がん患者はどんどん高齢化し、心血管系合併症も増加している。しかし、がん専門施設での循環器内科医不足など、腫瘍循環器の分野は十分とは言えない。多くの薬が登場する中、心臓血管障害の問題があっても、その対策は各施設に任されている状況である。　また、最近の分子標的治療薬をはじめとする抗がん剤は、短期間の観察で承認される。長期的にどのような副作用が出るか報告が必要となる。心血管系の副作用を正確に報告するためにも、循環器と腫瘍の専門家が協調する必要がある。今後、さらに腫瘍専門医と循環器専門医のチームワークが求められるであろう。

　高齢の高コレステロール血症例を対象としたコレステロール低下療法のランダム化試験としては、“PROSPER”がよく知られている（Shepherd J, et al. Lancet. 2002;360:1623-1630.）。しかし同試験には多くの心血管系（CV）2次予防例が含まれており、さらに「82歳」という年齢上限も設けられていた。　そこで、わが国の高LDLコレステロール（LDL-C）血症を呈するCV1次予防高齢者を対象に、LDL-C低下療法の有用性が検討された。ランダム化試験“EWTOPIA75”である。その結果、エゼチミブを用いたLDL-C低下療法で、食事指導のみの対照群に比べ、「脳・心イベント」リスクは相対的に34％有意に低下した。米国・シカゴにて開催された米国心臓協会（AHA）学術集会の11月10日のLate Breaking Clinical Trialsセッションにて、大内 尉義氏（虎の門病院 院長）が報告した。わが国のCV高リスク「LDL-C≧140mg/dL」高齢者を、「食事指導」と「食事指導＋エゼチミブ」にランダム化　EWTOPIA75試験の対象は、75歳以上、冠動脈疾患の既往はないもののCVリスク因子は有し、スタチンを含む脂質低下薬非服用下で「LDL-C≧140mg/dL」だった3,796例である。　平均年齢は81歳、女性が74％を占めた。LDL-C平均値は約160mg/dL。90％近くが高血圧、約25％が糖尿病を合併し、15％強がメタボリックシンドロームを呈していた。　これら3,796例は食事指導のみを行う「対照」群（1,898例）と、食事指導に加えエゼチミブ10mg/日を服用する「エゼチミブ」群（1,898例）にランダム化され、イベント判定者にのみ割付群が遮蔽されるPROBE法で追跡された。また原則として、エゼチミブ以外の脂質低下薬は使用しないこととされた。「脳・心イベント」が相対的に34％の有意減少　5年間の観察期間終了時、LDL-C値は、エゼチミブ群で120.1mg/L、対照群でも131.4mgまで低下した。　その結果、1次評価項目である「心臓突然死・心筋梗塞・冠血行再建術、脳卒中」のハザード比（HR）は、エゼチミブ群で0.66（95％信頼区間[CI]：0.50～0.86）と、有意に低値となった。　両群のカプランマイヤー曲線は、試験開始後1年を待たず乖離を始め、5年間の追跡期間中、差はわずかながら広がり続けた。有意減少は「心イベント」、脳血管障害と総死亡には有意差認めず　2次評価項目を見ると、エゼチミブ群で有意にリスクが減少していたのは、「心臓突然死・心筋梗塞・冠血行再建術」から成る「心イベント」である（HR：0.60、95％CI：0.37～0.98）。脳血管障害（HR：0.78、95％CI：0.55～1.11）と総死亡（HR：1.09、95％CI：0.89～1.34）のリスクに、両群間で有意差はなかった。なお、本試験はPROBE法であり、盲検化はされていない。　また、これらのイベント中、最も発生率が高かったのは「総死亡」で約15％、次いで「脳血管障害」の約5％、「心イベント」の発生率はおよそ2～3％だった。　指定討論者として登壇したJennifer Robinson氏（米国・アイオワ大学）は、本試験における「LDL-C低下幅に対するイベント減少率」が、これまでのLDL-C低下ランダム化試験に比べ著明に高いと指摘していた。　本研究は、公益財団法人パブリックヘルスリサーチセンターから資金提供を受け行われた。（医学レポーター／J-CLEAR会員　宇津 貴史（Takashi Utsu））「速報！AHA2018」ページはこちら【J-CLEAR（臨床研究適正評価教育機構）とは】J-CLEAR（臨床研究適正評価教育機構）は、臨床研究を適正に評価するために、必要な啓発・教育活動を行い、わが国の臨床研究の健全な発展に寄与することを目指しています。

本キャンペーンは終了しましたCareNet.comでは1年にわたって研修医におすすめの医学教育動画を無料でご提供※通常は有料視聴の医学教育動画ですみんコレ！に会員登録するだけでCareNet.comの会員登録は手間なく完了！2月中旬～3月ごろにCareNet.comから無料公開動画のお知らせメールが届きます。志水太郎　診断戦略エッセンス「なぜ今、診断戦略か？」若手Dr.の支持を集める診断学の「ニューバイブル」を映像化！ 「診断」というものを独自のアプローチで捉え直した書として注目された「診断戦略」（医学書院）。 医師が無意識的に行っていた診断に至るプロセスを言語化することで、意識的に、効率的にその精度を向上させることができる、まさに診断学イノベーション！ 本番組では著者である志水太郎先生がその本質と、診断力をアップする具体的な方法について解説します！Dr.志賀のパーフェクト！基本手技「第4回 胃管挿入」胃管挿入は、単純そうに見えますが、決して簡単な手技ではありません。 覚醒下で行うため、患者さんにとって非常につらく、不快感があるの手技です。手技を行う際には、しっかりとした配慮が必要です。 また、頭蓋内挿入、気管内挿入、そして穿孔など、重大な事故につながる恐れもあります。 それらを避けるためのポイントとコツ、そしてトラブル対処法をしっかりと分かりやすく伝授します。この番組で、ぜひ、胃管挿入をマスターしてください。自治医大presents総合内科アップデート広範な内科領域で日々アップデートされる最新の知見をリレー講義していく新しいスタイル。各専門医が自分の診療科のなかでもとくに得意とするテーマに絞ってコンパクトに講義するから、専門的でありながら、わかりやすくて実用的。 内科全領域における最新の重要臨床トピックをクイックに学べるので、総合内科医専門医試験対策にも役立ちます。 第1回は、腎臓内科の小林高久先生が2017年にガイドラインが改訂された「急速進行性糸球体腎炎」の病態、診断、治療、早期発見のポイントをクリアに解説します。みんコレ！に会員登録するだけでCareNet.comの会員登録は手間なく完了！2月中旬～3月ごろにCareNet.comから無料公開動画のお知らせメールが届きます。

第4回　糖尿病患者の認知症、予防と対応はQ1 糖尿病における認知機能障害のスクリーニング法、どう使い分けたらいいですか？糖尿病は認知症や軽度認知機能障害（MCI）をきたしやすい疾患です。アルツハイマー病は約1.5倍、血管性認知症は約2.5倍起こりやすいとされています1)。糖尿病患者における認知症の発症には、高血糖によるMCI、微小血管障害、脳梗塞の合併、アルツハイマー病の素因などの複数の因子が関連しているとされています。また、MCIを呈することで、記憶力、実行機能、注意・集中力、情報処理能力などの領域が軽度から中等度に障害されます。この中で、記憶力障害や実行機能障害は糖尿病におけるセルフケア（服薬やインスリン注射など）の障害につながります。実行機能は物事の目標を設定し、順序立てて誤りなく遂行する能力です。実行機能の障害によって、買い物、食事の準備、金銭管理など手段的ADLが低下します。手段的ADLが低下し、セルフケアが障害されると、血糖コントロールが悪化して、さらに実行機能障害が起こるという悪循環に陥りやすくなるのです。この実行機能障害は前頭前野の障害が原因とされており、種々の検査がありますが、時計描画試験、言語流暢性試験が簡単に行える検査です。糖尿病における認知機能障害のスクリーニング検査を表に示します（詳細は、日本老年医学会の高齢者診療におけるお役立ちツールを参照）。画像を拡大するまず、一般的にはMMSEや改訂長谷川式知能検査のいずれかを行います。それらが高得点でも認知機能障害が疑われる場合には、時計描画などが含まれているMini-Cog試験、MoCAなどを行うことをお勧めします。Mini-Cog試験は３つの単語を覚えた後に、丸の中に時計の文字盤と10時10分の秒針を書いて、最初に覚えた３つの単語を思い出すという簡単な試験です。時計が書けて2点、思い出すことができた単語の個数を点数として合計点を出します。5点満点中2点以下は認知症疑いとされます。MoCAはMCIかどうかをスクリーニングするのに有用な検査であり、時計描画試験などの種々の検査が含まれていますが、複雑な検査なので臨床心理士などが行う場合が多いと思います。MoCAはMMSEよりも糖尿病における認知機能障害を見出すことに有用であると報告されています2)。上記のMMSEなどの神経心理検査は非日常的なタスクを患者さんに行ってもらうので、メディカルスタッフや介護職が行うには抵抗が大きいように思います。そこで、メディカルスタッフなどが簡単な質問票によって認知機能を評価できるものに、DASC-21とDASC-8があります。DASC-21は地域包括ケアシステムのための認知症アセスメントシートであり、記憶、見当識、判断力（季節に合った服を着る）、手段的ADL（買い物、交通機関を使っての外出、金銭管理、服薬管理など）、基本的ADL（トイレ、食事、移動、入浴など）をみる21項目の質問からなります（「DASC」ホームページを参照）。各質問を4段階の１～4点で評価し、合計点を出して31点以上が認知症疑いとなります。31点以上でかつ場所の見当識、判断力、基本的ADLの質問のいずれかが3点以上の場合は中等度以上の認知症疑いになります。DASC-8は日本老年医学会が11月に公開したDASC-21の短縮版であり、記憶、時間見当識、手段的ADL3問（買い物、交通機関を使っての外出、金銭管理）、基本的ADL3問（トイレ、食事、移動）の8問を同様に4段階に評価し、合計点を出します。DASC-8は認知機能だけでなく、手段的ADL、基本的ADLといった生活機能が評価できるので認知・生活機能評価票とも呼ばれます。Q2 糖尿病患者の認知症予防または進行防止のための対策にはどのようなものがありますか？糖尿病における認知症発症の危険因子は高血糖、重症低血糖、CKD、脳血管障害、PAD、身体活動量低下などです。とくに重症低血糖と認知症は双方向の関係があり、悪循環をきたすことがあります3)。したがって、認知機能障害の患者では適切な血糖コントロールと、高血圧などの動脈硬化性疾患の危険因子の治療を行うことが大切です。日本糖尿病学会と日本老年医学会の合同委員会により、認知機能とADLの評価に基づいた高齢者糖尿病の血糖コントロール目標（HbA1c値）が発表されています（図）。SU薬やインスリンなど低血糖のリスクが危惧される薬剤を使用する場合で、中等度以上の認知症合併患者はカテゴリーIIIとなり、HbA1c値の目標は8.5%未満で下限値7.5%となります。また、MCIから軽度認知症の場合はカテゴリーIIとなり、HbA1c値の目標は8.0%未満で下限値7.0%となり、柔軟な目標値を設定します。画像を拡大する治療目標は、年齢、罹病期間、低血糖の危険性、サポート体制などに加え、高齢者では認知機能や基本的ＡＤＬ、手段的ADL、併存疾患なども考慮して個別に設定する。ただし、加齢に伴って重症低血糖の危険性が高くなることに十分注意する。 注1）認知機能や基本的ADL（着衣、移動、入浴、トイレの使用など）、手段的ADL（IADL：買い物、食事の準備、服薬管理、金銭管理など）の評価に関しては、日本老年医学会のホームページを参照する。エンドオブライフの状態では、著しい高血糖を防止し、それに伴う脱水や急性合併症を予防する治療を優先する。注2）高齢者糖尿病においても、合併症予防のための目標は7.0%未満である。ただし、適切な食事療法や運動療法だけで達成可能な場合、または薬物療法の副作用なく達成可能な場合の目標を6.0%未満、治療の強化が難しい場合の目標を8.0%未満とする。下限を設けない。カテゴリーIIIに該当する状態で、多剤併用による有害作用が懸念される場合や、重篤な併存疾患を有し、社会的サポートが乏しい場合などには、8.5%未満を目標とすることも許容される。注3）糖尿病罹病期間も考慮し、合併症発症・進展阻止が優先される場合には、重症低血糖を予防する対策を講じつつ、個々の高齢者ごとに個別の目標や下限を設定してもよい。65歳未満からこれらの薬剤を用いて治療中であり、かつ血糖コントロール状態が図の目標や下限を下回る場合には、基本的に現状を維持するが、重症低血糖に十分注意する。グリニド薬は、種類・使用量・血糖値等を勘案し、重症低血糖が危惧されない薬剤に分類される場合もある。【重要な注意事項】糖尿病治療薬の使用にあたっては、日本老年医学会編「高齢者の安全な薬物療法ガイドライン」を参照すること。薬剤使用時には多剤併用を避け、副作用の出現に十分に注意する。（日本老年医学会・日本糖尿病学会編・著.高齢者糖尿病診療ガイドライン2017,p.46,図1　高齢者糖尿病の血糖コントロール目標（HbA1c値）,南江堂;2017）高齢者をカテゴリーI～IIIに分類するためにはDASC-８またはDASC-21を行うことが有用です。DASC-８では8～10点がカテゴリーI、11～16点がカテゴリーII、17～32点がカテゴリーIIIとなります。DASC-21では21～26点がカテゴリーI、27～38点がカテゴリーII、39点以上がカテゴリーIIIに相当します4)。DASC-8の質問票と使用マニュアルについては、こちらを参照してください。認知症と診断されないMCIの段階、すなわちカテゴリーIIの段階からレジスタンス運動、食事療法、心理サポート、薬物治療の単純化、介護保険など社会資源の確保を行うことが大切です。運動療法を行い、身体活動量を増やすことは認知機能の悪化防止のために重要です。身体機能の低下した高齢糖尿病患者にレジスタンス運動、有酸素運動などを組み合わせて行うと、記憶力や認知機能全般が改善するという報告もあります5)。可能ならば、週2回の介護保険によるデイケアを利用し、運動療法を行うことを勧めます。市町村の運動教室、太極拳、ヨガなど筋力を使う運動もいいでしょう。低栄養は認知症発症のリスクになるので、食事療法においては十分なエネルギー量を確保します。認知機能に影響するビタミンA、ビタミンB群などの緑黄色野菜の摂取不足にならないように注意することが大切です。薬物療法でもMCIの段階から、低血糖の教育を介護者にも行うことが必要です。低血糖のリスクはMCIの段階から高くなるからです（第2回、図3参照）。また、この段階から服薬アドヒアランスが低下することから、服薬の種類や回数の減少、服薬タイミングの統一、一包化などの治療の単純化を行います。薬カレンダーや服薬ボックスの利用も指導するのがいいと思います。カテゴリーIIIで目標下限値を下回った場合は、減量、減薬の可能性を考慮します。介護保険を利用し、デイケアまたはデイサービスを利用することで、孤立を防ぎ、社会とのつながりを広げ、介護者の負担を減らすことが大切です。家族や介護相談専門員と相談し、ヘルパーによる食事介助、訪問看護による服薬やインスリンの管理、または週１回のGLP-1受容体作動薬の注射などの支援の活用を検討していきます。徘徊、興奮などの行動・心理症状（BPSD）があると、糖尿病治療が困難になることが多くなります。BPSDの対策は環境を調整し、その原因となる疼痛、発熱、高血糖、低血糖などを除くことです。またBPSDは患者の何らかの感情に基づいており、叱責などによってBPSDが悪化することも多いので、介護者の理解を促すことも必要となります。抗認知症薬も早期に投与することでBPSDが軽減し、感情の安定や、意欲の向上、会話の増加がみられることがあるので専門医と相談し、使用を考慮しています。メディカルスタッフと協力して、認知症だけでなく、MCIの早期発見を行い、適切な血糖コントロールとともに、運動・食事・薬物療法の対策を立て、社会サポートを確保することが大切です。1）Cheng G, et al. Intern Med J. 2012;42:484-491.2）Alagiakrishnan K, et al. Biomed Res Int. 2013:186-106.3）Mattishent K, Loke YK. Diabetes Obes Metab.2016;18:135-141.4）Toyoshima K, et al. Geriatr Gerontol Int 2018;18:1458-1462.5）Espeland MA, et al. J Gerontol A Biol Sci Med Sci 2017;72:861-866.

AHA（米国心臓協会）学術集会が、米国・シカゴにて11月10～12日に開催されました。ホットな演題を厳選し、速報でお届けします。ブルースの街で、どんなトピックが発表されたのか!?AHA2018　ピックアップ演題一覧11月11日発表MI後標準治療下でのhsCRP高値例への、IL-1β抗体で、心不全入院減少の可能性：CANTOS探索的解析急性非代償性心不全例へのARNi、ACE阻害薬よりNT-proBNP濃度が低下：PIONEER-HF11月10日発表低用量メトトレキサートは冠動脈疾患例のMECEを抑制せず：CIRTTG低下療法によるCVイベント抑制作用が示される：REDUCE-ITCV高リスク・高LDL-C血症の日本人高齢者に対するLDL-C低下療法の有用性は？：EWTOPIACV高リスク2型DMへのSGLT2iのCV死・MI・脳卒中はプラセボに非劣勢：DECLARE-TIMI58J-CLEAR(臨床研究適正評価教育機構)とはJ-CLEAR(臨床研究適正評価教育機構)は、臨床研究を適正に評価するために、必要な啓発・教育活動を行い、わが国の臨床研究の健全な発展に寄与することを目指しています。

　先ごろ改訂された米国糖尿病学会・欧州糖尿病学会ガイドラインにおいてSGLT2阻害薬は、心血管系（CV）疾患既往を有する2型糖尿病（DM）例への第1選択薬の1つとされている。これはEMPA-REG OUTCOME、CANVAS programという2つのランダム化試験に基づく推奨だが、今回、新たなエビデンスが加わった。米国・シカゴで開催された米国心臓協会（AHA）学術集会の10日のLate Breaking Clinical Trialsセッションにて発表された、DECLARE-TIMI 58試験である。SGLT2阻害薬は、CV高リスク2型DM例のCVイベント抑制に関しプラセボに非劣性であり（優越性は認めず）、CV死亡・心不全（HF）入院は有意に抑制した。Stephen D. Wiviott氏（Brigham and Women’s Hospital、米国）が報告した。3分の2近くが1次予防例　DECLARE-TIMI 58試験の対象は、1）虚血性血管疾患を有する（6,974例）、または2）複数のCVリスク因子を有する（1万186例）2型DM例である。クレアチニン・クリアランス「60mL/分/1.73m2未満」例は除外されている。本試験における1次予防例の割合（59％）は、CANVAS Program（34％）に比べ、かなり高い。　平均年齢は64歳、DM罹患期間中央値は11年、平均BMIは32kg/m2だった。併用薬は、82％がメトホルミン、43％がSU剤を服用し、41％でインスリンが用いられていた。CVイベント抑制薬は、レニン・アンジオテンシン系抑制薬が81％、スタチン/エゼチミブが75％、抗血小板薬も61％、β遮断薬が53％で用いられていた。　これら1万7,160例は、SGLT2阻害薬ダパグリフロジン群（8,582例）とプラセボ群（8,578例）にランダム化され、二重盲検法で4.2年間（中央値）追跡された。MACE抑制はプラセボに非劣性が示された　その結果、CV安全性1次評価項目であるMACE（CV死亡・心筋梗塞[MI]・脳梗塞）の発生率は、SGLT2阻害薬群：8.8％、プラセボ群：9.4％（ハザード比[HR]：0.93、95％信頼区間[CI]：0.84～1.03）となり、SGLT2阻害薬による抑制作用は、プラセボに非劣性だった（p＜0.001)。このように、プラセボに比べMACEの有意減少は認められなかったものの、もう1つのCV有効性1次評価項目である「CV死亡・心不全入院」＊リスクは、SGLT2阻害薬群で有意に減少していた（HR：0.83、95％CI：0.73～0.95）。＊試験開始後、MACEリスク中間解析前に追加　有害事象は、服用中止を必要とするものがSGLT2阻害薬群で有意に多かった（8.1％ vs.6.9％、p＝0.01）。なおメタ解析でリスク増加が懸念されていた膀胱がんは（Ptaszynska A, et al. Diabetes Ther. 2015;6:357-75.）、プラセボ群のほうが発症率は有意に高かった（0.5％ vs.0.3％、p＝0.02）。CANVAS programとの併合解析で、1次予防例におけるMACE有意抑制は示されず　SGLT2阻害薬による2型DMのCVイベント抑制作用を検討した大規模ランダム化試験は、このDECLARE-TIMI 58で3報目となる。そこでWiviott氏らは、既報のEMPA-REG OUTCOME、CANVAS programと合わせたメタ解析により、SGLT2阻害薬のMACE抑制作用を検討した。　その結果、CV疾患既往例では、SGLT2阻害薬によりMACEのHRは0.86（95％CI：0.80～0.93）と有意に低下していたものの、リスク因子のみの1次予防例（1万3,672例）では、SGLT2阻害薬によるリスク低下は認められなかった（HR：1.00、95％CI：0.87～1.16）。なお、CV疾患既往の有無による交互作用のp値は「0.05」である。一方、CV死亡・HF入院のHRは、CV疾患既往例で0.76（95％CI：0.69～0.84）、リスク因子のみ例で0.84（95％CI：0.69～1.01）だった（交互作用p値：0.41）。　本試験はAstraZenecaの資金提供を受け行われた（当初はBristol-Myers Squibbも資金提供）。また学会発表と同時にNEJM誌にオンライン掲載された。「速報！AHA2018」ページはこちら【J-CLEAR（臨床研究適正評価教育機構）とは】J-CLEAR（臨床研究適正評価教育機構）は、臨床研究を適正に評価するために、必要な啓発・教育活動を行い、わが国の臨床研究の健全な発展に寄与することを目指しています。

　サンバイオ株式会社は、平成30年11月1日、再生細胞薬SB623の外傷性脳損傷を対象にした日米グローバル第II相STEMTRA試験において、主要評価項目を達成したと発表。　STEMTRA試験の主要評価項目である脳卒中後感覚運動機能回復度評価尺度のFugl-Meyer Motor Scaleにおいて、SB623投与群は、コントロール（プラセボ）群と比較して、運動障害を伴う慢性期外傷性脳損傷（TBI）患者の運動機能を、統計学的に有意に改善し、主要評価項目を達成した。24週時点のFugl-Meyer Motor Scaleのベースラインからの改善量は、SB623投与群の8.7点に対し、コントロール群では2.4点であった。SB623の治験で運動機能の有意な改善が認められた　また、安全性についても、SB623のこれまでの試験の安全性プロファイルと一致しており、新たな安全性の懸念は認められなかった。　サンバイオ株式会社のメディカルディレクター兼開発部長である金子健彦氏は、本誌のインタビューで、SB623の治験によって「コントロール群で見られるように本来は筋力の改善が起こりにくい慢性期の頭部外傷の患者に、統計学的に明らかな改善が認められたことは頭部外傷の患者さんに大きな福音となると考えております。これまで治療の選択肢が限られた頭部外傷の患者さんに、新しい治療の選択肢が提供できることを、心よりうれしく存じます。治験にご協力いただいた患者さんやご家族、先生方や病院スタッフの皆さまに心よりお礼申し上げます」と述べた。また、サンバイオグループのチーフメディカルオフィサーで研究責任者であるDamien Bates氏は同社のニュースリリースの中で、「このグローバルな臨床試験は、TBIに対するこれまでで最大の幹細胞の試験であり、この厳密な無作為化二重盲検試験で、多くの患者さんがSB623の治療によって運動機能の有意な改善が認められたことは非常に刺激的です。これは再生医学にとって、そして、TBIによる持続的な後遺症に苦しむ多くの患者さんにとって、重要なマイルストーンとなりました」と述べている。

　　抗精神病薬の中止は統合失調症患者の再発リスクを増加させるが、一部の患者では、抗精神病薬を継続することなく臨床的に良好な状態を持続することができる。しかし、このような患者の特徴に関するデータは不十分である。慶應義塾大学の谷 英明氏らは、正常に抗精神病薬を中止した統合失調症患者の臨床的特徴を明らかにするため、システマティックレビューを行った。Journal of Clinical Psychopharmacology誌オンライン版2018年10月8日号の報告。統合失調症患者における抗精神病薬中止を成功させるいくつかの予測因子を特定　統合失調症における抗精神病薬中止成功の予測因子を同定するため、PubMedを用いて2018年6月までの文献を検索し、システマティックレビューを行った。「antipsychotic* or neuroleptic」「withdraw* or cessat* or terminat* or discontinu*」「schizophreni* or psychosis」の検索キーワードを用いて、さらに英語で報告されたヒト対象の研究に絞り込んだ。フォローアップ期間が3ヵ月以上の研究のうち2つ以上で再現された場合、統合失調症の再発リスク低下に関連する因子とみなした。　統合失調症における抗精神病薬中止成功の予測因子を同定するレビューの主な結果は以下のとおり。・システマティックな文献検索により、37件の関連文献が特定された。・抗精神病薬中止後の平均再発率は、38.3％（95％CI：16.0～60.6％）であった。・統合失調症の再発リスク低下に関連する因子は以下のとおりであった。　●中止前の抗精神病薬の投与量が少ない　●高齢者　●未治療期間が短い　●高齢発症者　●ベースライン時の陽性症状の重症度がより軽度　●社会機能が良好　●これまでの再発回数が少ない　著者らは「本レビューでは、統合失調症患者における抗精神病薬中止を成功させるためのいくつかの予測因子が特定された。しかし、非常に限定されたエビデンスであり、統合失調症における抗精神病薬の中止は再発率の上昇に影響を及ぼすため、リスクとベネフィットに関してさらなる検討が必要である」としている。

第1回　大腸がんにおける好中球・リンパ球比と免疫関連遺伝子のバイオマーカー研究出演：聖マリアンナ医科大学　臨床腫瘍学　砂川 優氏Sunakawa Y, et al. Immune-related Genes to Dominate Neutrophil-lymphocyte Ratio (NLR) Associated With Survival of Cetuximab Treatment in Metastatic Colorectal Cancer. Clin Colorectal Cancer. Aug 23. 2018.［Epub ahead of print］関連記事好中球・リンパ球比により異なる大腸がんセツキシマブ・化学療法レジメンの生存期間／Clin Colorectal Cancer

高齢者における潜在性甲状腺機能低下症　血中サイロキシン（T4）あるいは遊離サイロキシン（FT4）値が基準範囲にありながらも、血中TSHのみが基準値上限を超えて高値を示している場合が潜在性甲状腺機能低下症である。　潜在性甲状腺機能低下症では、倦怠感などの自覚症状のほかにも、脂質代謝への悪影響、動脈硬化の進展、心機能の低下、妊婦においては流・早産の増加、児の精神発育遅延などがあるため、TSHが10μU/mLを超える場合には甲状腺ホルモンを補充することが多い。65歳以上の高齢潜在性甲状腺機能低下症患者を対象とした無作為化二重盲検プラセボ対照試験では、平均年齢74.4歳の潜在性甲状腺機能低下症患者に甲状腺ホルモンを投与しても、甲状腺機能低下症の症状や甲状腺関連QOLに関した質問票の疲労感のスコアには差を認めないという結論が示されている（Stott DJ, et al. N Engl J Med 2017;376:2534-2544.）。最新のメタアナリシスでは　JAMA誌2018年10月2日号に掲載されたメタアナリシスでは、妊娠をしていない成人の潜在性甲状腺機能低下症患者を対象としたランダム化臨床試験を抽出し、21試験の対象患者2,192例を解析している。　解析対象となった患者は各試験の平均で、年齢は32～74歳、女性の割合は46～100％、ベースラインのTSH値は4.4～12.8μU/mLであった。甲状腺ホルモンの補充によりTSH値は基準値の範囲内となったが、QOLについては治療群とプラセボ群で変化はなく、疲労感や倦怠感、抑うつ症状、認知機能、収縮期血圧、BMIのいずれも治療群とプラセボ群で差異はなかった。著者らは妊婦を除く、成人の潜在性甲状腺機能低下症患者への甲状腺ホルモンの補充はルーチンに行うべきではないとしている。潜在性甲状腺機能低下症患者への対応　今のところ、潜在性甲状腺機能低下症を治療することに対しての十分なエビデンスは確立しておらず、一般的には、TSHが10μU/mLの場合に甲状腺ホルモンを補充することが多いものの、TSHが10μU/mL未満の「軽症」患者にどのように対応するかについては意見の一致をみていない。日本甲状腺学会の「Subclinical hypothyroidism潜在性甲状腺機能低下症：診断と治療の手引き」にも、甲状腺ホルモンを補充することの有用性と危険性を勘案し、個々の患者の状況を総合的に判断して補充の適応を考慮すべきとしている。　臨床検査が基準値をはずれているからといって一喜一憂せず、十分な経過観察を行い、治療の必要性についても慎重に考えて良いといえる。

　FIREHAWK（drug-eluting stent with a fully biodegradable sirolimus-containing polymer coating localised to recessed abluminal grooves on the stent surface）とXIENCE（durable polymer, everolimus-eluting stents）を比較する、前向き多施設オープンラベル無作為化非劣性試験が欧州の21施設で実施された。対象症例は、血管径が2.25～4.0mmで狭窄度50％以上の狭窄病変で、虚血が示されたPCIの適応がある症例と、ほぼall-comersのデザインとなっている。　登録症例数は1,653例で、1：1で割り付けられた。主要評価項目は、12ヵ月でのtarget lesion failure（心臓死、標的血管心筋梗塞、虚血による標的病変再血行再建の複合エンドポイント）で、6.1％ vs.5.9％（FIREHAWK vs.XIENCE）で非劣性が証明された。副次評価項目においても同等の成績が示された。　また1つXience stentに対して非劣性が示されたステントができたことになるが、あくまでも1年での成績の比較であり、長期の成績がどうなるかはまだわからない。もう昔の話となってしまったが、Cypher stentとEndeavor stentの比較では、1年の時点ではほぼ同等かややCypher stentのほうが良いという結果であったが、5年の時点では明らかにEndeavor stentが優れているという結果になった。1年の時点でXience stentに対して非劣性が示されたさまざまなステントが、その後の長期成績でも本当に非劣性が保たれているのか、劣性となるのか、逆に優位性が示されるのか、冷静に臨床試験の結果を見ていく必要がある。現時点では、どちらに転ぶかまったくわからないという認識が必要だろう。

二百四十六の段　「ロマネンパー」とはなんぞや？何ヵ月か前の事。とある国際学会の昼食でたまたま座った4人席で、英語地獄を見ました。私以外の3人は、カナダ人夫婦とオーストラリア人女性。この3人が超高速の英語で盛り上がっては「ガッハッハッハ！」と大声で笑うのです。笑いながらも目で私に共感を求めてくるので、我が国伝統のアルカイック・スマイルで対応せざるを得ませんでした。話の中身といっても大したものではなく、宗教の話とかどこの国が住みやすいとか、そんなところです。そのような苦しい思いの後に私は決意しました。「こうなったらリスニングだ、リスニングしかない！」と。以来、色々な手段で英語を聴いております。で、一番いいのはYouTubeではないか、と思うに至りました。とくにリスニングを鍛えるのに良いのは、いくつかの例を挙げれば・映像が美しい・聴き取れない部分が少なく、学習意欲を萎えさせない・字幕をONにすることができる・時には難解なスコットランド訛りとかにも挑戦するといった動画です。結局、字幕で確認しないことには、聴き取れない所はいつまで経っても理解できません。最近、よく見ているのは、The World From Aboveというチャンネルで、英語のナレーションつきで世界の町や村を上空から撮影しているものです。しゃべっているのは歴史的な内容とか建物の由来ですが、集中すれば聴き取れるレベルの英語なので、「うん、わかるぞ。わかる、わかる」という満足感とともにどんどん見てしまいます。さて、冒頭の「ロマネンパー」が出てきたのは、“Italy from Above our best sights from Verona,Venice,Vicenza in High Definition(HD)”というタイトルの動画の冒頭、1分39秒付近です。「ネン」にアクセントのある「ロマネンパー」って何のことだか読者の皆様はおわかりでしょうか？　字幕で確認すると、何と！　“Roman Empire”だったのです。Romanの“n”とEmpireの“E” がひっついて「ネ」になり、しかもそこにアクセントが来るので、私の耳には「ロマネンパー」としか聴こえなかったのです。もう“Roman Empire”と聴き取ろうとするよりも、「ロマネンパー」と聴こえたらそれは“Roman Empire”だ、と思ったほうが実用的かもしれません。そう居直ってしまえば、苦しいはずの英語リスニングも“ビックリ発音コレクション”の場として楽しめます。いくつかの例を挙げれば・「フェスティバル」→ first of all・「ロボコム」→ global economy・「カリキャン」→ current account・「カロメター」→ kilometer・「カースル」→ castleとなり、私の耳の悪さがバレてしまいます。太字の部分はアクセントのあるところです。医学英語も笑えるものばかりです。・「マイエリンシー」・「ハーピース」・「アミーナスィッド」・「ニーミック」なんじゃこりゃ？と皆さんは思うかもしれませんが、順に“myelin sheath”、“herpes”、“amino acid”、“anemic”が、私の耳にはそう聞こえたのです。ちなみに、この英語と医学が同時に勉強できる有難いYouTubeサイトはOsmosisというチャンネルで、なぜか漢字では「浸透」と翻訳されています。“Guillain-Barre Syndrome -causes, symptoms, diagnosis, treatment, pathology”をはじめとして、何十何百というテーマが10分ほどにまとめられているので便利です。普段、自分達が好き勝手に発音している医学英語、正しい発音を耳にする良い機会になります。皆さんもぜひ一度聴いてみてください。最後に1句ロマネンパー　僕の聴力　サッパリだ

　C型肝炎の治療薬は近年急速に充実してきました。そのはしりがアスナプレビルとダクラタスビルの併用療法ですが、すぐにソホスブビル（商品名：ソバルディ錠）がインターフェロン無効例でも高い奏効率を示したことから、画期性加算が100％上乗せされて同薬剤には高額な薬価が設定されました。次いでレジパスビル/ソホスブビル（商品名：ハーボニー配合錠）が発売され、「ジェノタイプ（遺伝子型）1型のC型慢性肝炎において、リバビリン併用なしでSVR12を100％達成」と大きな話題になりました1）。レジパスビル/ソホスブビルも高額な薬価が設定され、IQVIAジャパンの調査によれば、レジパスビル/ソホスブビルは2016年の売上金額第1位でした。その後も、2017年にグレカプレビル/ピブレンタスビル（商品名：マヴィレット配合錠）が発売され、こちらも2018年の第1・第2四半期で売上金額第1位となっています2）。何かと話題に事欠かないC型肝炎治療薬の中から、今回はレジパスビル/ソホスブビルに関する研究を紹介します。レジパスビル/ソホスブビルの第III相試験には、多施設オープンラベルのランダム化比較試験のION-1、ION-2、ION-33-5）の3つがあります。いずれも18歳以上のジェノタイプ1のC型肝炎患者を対象としており、未治療例、他剤無効例、肝硬変例などの属性の患者ごとにレジパスビル/ソホスブビルあるいはレジパスビル/ソホスブビル＋リバビリン併用の効果を、SVR12をプライマリエンドポイントとして検討しています。なお、SVRとはsustained virological response（持続陰性化）の略で、服用終了から12週後にC型肝炎ウイルス陰性（検出限界未満）が確認された場合にはSVR12となり、24週後も陰性が確認された場合にはSVR24となります。それぞれの試験の結果は下表のとおりです。結果から、インターフェロンが無効であった例でも高い奏効率であること、肝硬変例においても有効であることが読み取れます。また、ION-3において肝硬変なしの未治療例の研究では、8週服用と12週服用で大きな差はみられませんでした。本邦では12週服用が原則ですが、英国のNICEガイダンスにおいては、肝硬変を伴わないジェノタイプ1のＣ型肝炎については8週服用が推奨されています6）。国民保健サービス（NHS）により原則公費負担で提供される英国の医療制度においては、診療ガイドライン作成時に費用対効果も厳しく査定され、期待できる効果に大差がなければ8週で終了というのは経済的にも副作用予防の側面でも合理的なのかもしれません。なお、比較的多くみられた有害事象は、倦怠感や頭痛に不眠、吐き気、無力症、下痢、発疹などでした。これらの試験は肝がんへの進展や総死亡をプライマリエンドポイントとしているわけではないため、厳密には総死亡や肝がん発生率を語ることはできないのですが、SVR12の達成率が高いということはウイルス陰性が長く続くということなので、肝障害の進展抑制が期待できるものと推察されます。ただし、事例として多いわけではないものの、インターフェロンと異なり免疫活性作用が期待できない直接作用型の抗ウイルス薬治療で肝細胞がんの再発が増えた事例も報告されていますから、一定の認識はあってもよいかと思います7）。飲み忘れ時は「気づいた時点で服用」が原則経験上、レジパスビル/ソホスブビルは自己負担の上限はあれど薬価がきわめて高いことや、肝硬変や肝がんに進行させたくないという治療目的から、患者さんが普段以上に相互作用や飲み忘れ時の対応などで慎重になるように思います。レジパスビルは胃内pHの上昇により溶解性が低下するため、添付文書にはH2ブロッカー併用時は同時投与または12時間の間隔を空け、PPI併用時は空腹時に同時服用となっています。酸化マグネシウムは本邦の添付文書には具体的な服用間隔の指示はありませんが、米国の添付文書では4時間の間隔を空けるとあります。飲み忘れて慌てて連絡してくる患者さんもお見かけしますが、メーカーに問い合わせてみると「一般的に飲み忘れに気付いた時点で服用し、その日の服用はそれのみとして、その翌日から従来通りの服用時点で服用する。同じ日に２回分を飲まないという原則を守る。薬を体内から切らさないようにすることが大切」という回答を得たことがありますので参考にしていただければと思います。1）ギリアド ・サイエンシズ株式会社プレスリリース（2015年8月31日付）2）IQVIAジャパン　トップライン市場データ3）Afdhal N, et al. N Engl J Med. 2014;370:1889-1898.4）Afdhal N, et al. N Engl J Med. 2014;370:1483-1493.5）Kowdley KV, et al. N Engl J Med. 2014;370:1879-1888.6）NICE guidance Ledipasvir-sofosbuvir for treating chronic hepatitis C7）Reig M, et al. J Hepatol. 2016;65:719-726.8）ハーボニー配合錠　添付文書（2018年2月改訂 第7版）、インタビューフォーム（2018年7月改訂 第8版）9）HARVONI package insert

　アリピプラゾール持効性注射剤（LAI）のためのASSUREプログラムのような患者支援プログラムは、統合失調症患者に対しLAIを含む医薬品の使用を支援できるよう考えられている。米国・大塚ファーマシューティカルD&C Inc.のMallik Greene氏らは、ローカルケアセンター（LCC）でのプログラムを利用している患者におけるアリピプラゾールLAIのアドヒアランスを評価するため、検討を行った。Current Medical Research and Opinion誌オンライン版2018年10月16日号の報告。　2014年10月～2018年2月にLCCを利用した患者よりデータを収集した。LCCでLAI治療を受け、プログラムの追加支援サービスに参加している患者の特徴、アリピプラゾールLAIによるプログラムの種類および患者の費用負担について調査を行った。アドヒアランスは、フォローアップ中に順守された日数（PDC）として測定され、LCCを6ヵ月および9ヵ月利用した患者において推定した。PDCが80％以上の患者をアドヒアランス良好と定義した。　主な結果は以下のとおり。・234例がLCCで1回以上のLAI治療を受け、患者支援プログラムに参加していた。・平均年齢は37.3（SD 13.5）歳、男性の割合は60.7％、メディケア対象者の割合は32.5％であった。・LCCを積極的に利用していた患者は、6ヵ月以上で157例、9ヵ月で87例であった。・フォローアップ期間中のPDCは、6ヵ月で97％、9ヵ月で98％であり、アリピプラゾールLAIのアドヒアランスは良好であった。　著者らは「LCC利用患者は服薬アドヒアランスが良好であり、センターが提供する注射剤サービスが治療の障壁を減少させ、統合失調症患者におけるLAI抗精神病薬の治療継続の助けとなることを示唆している」としている。■関連記事統合失調症に対する第2世代抗精神病薬持効性注射剤の治療結果統合失調症の再発率比較、併用療法 vs. 単独療法 vs. LAILAIを適切に使用するための5つのポイント

　失明の原因第4位である加齢黄斑変性（AMD）。日本人の場合、50歳以上の男性の有病率が高く、なかでもリスクの高い滲出型になりやすいとの報告がある1）、2）。2018年10月16日にバイエル薬品が主催するプレスセミナー「中途失明を引き起こす疾患・滲出型加齢黄斑変性治療の新しいあり方～日本人患者さんにおける最新エビデンスより～」が開催され、高橋 寛ニ氏（関西医科大学眼科教室主任教授）と塙本 宰氏（小沢眼科内科病院）が登壇し、新たな治療レジメンと地方における治療継続の是非を語った。加齢黄斑変性は長期マネジメントが必要　AMDは、萎縮型（dry）と滲出型（wet）に分類され、日本人で発症しやすい滲出型加齢黄斑変性（wAMD）は、網膜に浮腫や出血を起こすことで高度の視覚障害リスクを伴う。これは、黄斑下に脈絡膜由来の脈絡膜新生血管の増殖が原因とされ、抗VEGF薬による治療が必要となる。自覚症状として、歪んで見える（変視症）、中心部が見えにくい（中心暗点）、ぼやけて見える（視力低下）があり、高橋氏は、「発症後10ヵ月で小数視力が0.4から0.2に低下するほどのインパクトがある」とコメントした。　主な危険因子に喫煙、加齢、肥満、太陽光などが挙げられ、同氏は、「1番の危険因子は喫煙であり、長期喫煙者は、非喫煙者と比較して4～5倍罹患率が上昇する」と述べ、「一度発症すると、寛解と再燃の繰り返しによる長期マネジメントが必要となるばかりか、視力低下が生活に影響を及ぼすことで、うつ傾向に陥る」ことを問題点として挙げた。Treat＆Extend投与レジメンによる最新エビデンス　海外第III相試験（VIEW1試験）と日本人を含む第III相国際共同試験（VIEW2試験）により、アフリベルセプト群のラニビズマブ群に対する非劣性が検証される以前は、治療遅延による視力低下リスクのあるリアクティブ投与が行われていた。しかし、これらの試験結果に基づき、個々の患者に合わせ、事前に計画した適切な投与間隔で投与するTreat＆Extend（T＆E）投与レジメンが推奨されるようになった。　実臨床においてはアフリベルセプト投与のT&Eレジメンは厳密に行われておらず、リアクティブ投与が多用されることによって1年目に良好であった視力が2年後には低下傾向を示すことが判明した（市販後調査の結果）。このため、現在、アフリベルセプトにおけるT＆E投与レジメンについて厳密に検討した、国内第IⅤ相臨床試験ALTAIR試験が行われている。今年9月には2年目のデータが中間報告され、これを踏まえて同氏は、「これまでのデータでは投与間隔の延長が最長12週間であったのに対し、16週間も投与を延長できた患者が40％もいた」と述べ、「医師と患者双方の負担を増やすことなく、長期の視力予後へ貢献できる」と、新しい治療法に期待を寄せた。治療継続には介助者負担の考慮も重要　wAMDの治療患者は高齢であり、車社会の地方部では送迎のための介助が必須となる。「付添人のつらさを目の当たりにした」という塙本氏は、未治療のｗAMDに対して抗VEGF薬による治療が1年以上経過している患者と介助者を対象とした研究3）を行った。　この研究では、PRN法とT＆E法による介助者への負担や患者の視力変化などについて検討した。その結果、介助者の半数が就業中で介助のために有給取得を行っている、介助者へ付き添う人の8割が毎月同一である、介助者の約8割が自家用車を利用、などの結果が得られた。また、介助者の負担感については、BIC-11（多次元介護負担感尺度：Burden Index of Caregivers-11）を用いて測定し、PRN群とT＆E群では、後者の数字が低く、負担感を感じにくいという結果であった。これを踏まえ、塙本氏は「投与タイミングが事前にわかっているT＆E法は患者と介助者の負担軽減にマッチした投与法」と述べ、「T＆E群では、2年後視力もほぼ維持することができた」と、T＆E法が患者と介助者双方のメリットに繋がることを示した。■参考1）Yasuda M, et al.Ophthalmology.2015;57:207-12.2）Yasuda M, et al.Ophthalmology.2009;116:2135-40.3）Hanemoto T, et al. PLoS One.2017;12:e0189035.バイエル薬品：ニュースリリース■関連記事加齢黄斑変性の抗VEGF阻害薬治療、3年後視力と強い関連

　活動性の乾癬性関節炎の治療に、選択的JAK1阻害薬filgotinibは有効であることが、米国・ワシントン大学のPhilip Mease氏らによる第II相の無作為化プラセボ対照試験「EQUATOR試験」の結果、示された。16週時のACR20達成患者は80％に認められ、新たな安全性シグナルは認められなかった。JAK1経路は、乾癬性関節炎の病因への関わりが示唆されている。研究グループは、JAK1を選択的に阻害するfilgotinibの有効性と安全性を調べた。Lancet誌オンライン版2018年10月22日号掲載の報告。活動性の中等症～重症乾癬性関節炎患者が対象、16週時点のACR20達成を評価　EQUATOR試験は、7ヵ国（ベルギー、ブルガリア、チェコ、エストニア、ポーランド、スペイン、ウクライナ）25施設において成人（18歳以上）の患者を登録して行われた。試験適格は、活動性の中等症～重症乾癬性関節炎（関節の腫脹5つ以上および圧痛関節5つ以上がある場合と定義）で乾癬性関節炎の層別化基準「CASPAR」を満たしており、活動性の慢性尋常性乾癬もしくはその既往の記録があり、1種以上の従来型抗リウマチ薬（csDMARD）による効果が不十分あるいは不耐容の患者とした。対象患者のうち、少なくともスクリーニング前12週間にcsDMARDの投与が1回あり、少なくともベースライン前4週間に安定投与が1回あった場合は、試験期間中も引き続きcsDMARDが投与された。　研究グループは双方向ウェブベースシステムを用いて、対象患者を1対1の割合で、filgotinib 200mgまたはプラセボを1日1回16週間経口投与するよう無作為に割り付けた。csDMARDの現在の投与および抗TNFの既投与による層別化も行った。なお、患者、試験チーム、スポンサーは治療割り付けをマスキングされた。　主要評価項目は、完全解析集団（試験薬を1回以上投与した全患者を包含）における16週時点のACR20達成患者の割合で、Cochran-Mantel-Haenszel検定およびNRI（non-responder imputation）法を用いて両群を比較した。filgotinib群80％、プラセボ群33％　2017年3月9日～9月27日に191例がスクリーニングを受け、131例が無作為化され（filgotinib群65例、プラセボ群66例）、それぞれ60例（92％）、64例（97％）が試験を完了した。filgotinib群では5例（8％）、プラセボ群では2例（3％）が試験治療中断となった。　16週時点のACR20達成率は、filgotinib群80％（52/65例）、プラセボ群33％（22/66例）であった（群間差：47％、95％信頼区間[CI]：30.2～59.6、p＜0.0001）。　少なくとも1件以上の治療関連有害事象が認められたのは、filgotinib群37例（57％）、プラセボ群39例（59％）であった。被験者6例でGrade3以上のイベントが認められた。最も頻度が高かったイベントは、鼻咽頭炎と頭痛で、発現頻度は各群で同程度であった。重篤な治療関連有害事象は、各群で1例ずつ認められた（肺炎および転倒後の大腿骨頸部骨折）。肺炎はfilgotinib群で認められ致死的であった。

　新規診断された進行卵巣がんのほとんどは、手術とプラチナベース化学療法による標準治療実施後、3年以内に再発する。PARP阻害薬オラパリブの有用性は再発症例に対しては確立されている。しかし、新規診断例の維持治療については十分ではない。そこで、新規診断されたBRCA1/2変異陽性の進行卵巣がんで、プラチナベースの導入治療に完全奏効（CR）または部分奏効（PR）した患者に対する、オラパリブの維持治療の有効性を評価する国際第III相SOLO1試験が行われた。試験の結果は、ミュンヘンでの欧州臨床腫瘍学会（ESMO2018）で発表され、同時にN Engl J Med誌2018年10月21日号に掲載された。　SOLO1試験は、無作為化二重盲検比較試験。・対象：BRCA1/2変異陽性で前治療にCRまたはPRとなった進行（Stage III/IV）卵巣がん・試験薬：オラパリブ（300mg x 2/日）・対照薬：プラセボ・評価項目：［主要評価項目］治験担当医評価による無増悪生存期間（PFS）、［副次評価項目］独立中央評価委員会（BICR）評価によるPFS、PFS2、全生存期間（OS）、初めての後治療までの期間、2回目の後治療までの期間、健康関連QOL　治療は2年間継続された（進行、忍容できない毒性の発現除く）。　主な結果は以下のとおり。・391例が登録され、オラパリブ群に260例、プラセボ群に131例に、無作為に割り付けられた。・追跡期間は41ヵ月であった。・治験担当医評価によるPFSは、オラパリブ群未達、プラセボ群13.8ヵ月と、オラパリブ群で有意に良好であった（HR：0.30、95％CI：0.23～0.41、p＜0.0001）。3年PFS率はそれぞれ、60％と27％であった。・BICR評価によるPFAは、オラパリブ群未達、プラセボ群14.1ヵ月と、治験担当医評価と同じく、オラパリブ群で有意に良好であった（HR：0.28、95％CI：０.20〜0.39、p＜0.0001）。3年PFS率は、それぞれ、69％と35％であった。 ・PFSのサブグループ解析は、すべての項目でオラパリブ群が有意であった。・PFS2は、オラパリブ群未達、プラセボ群41.9ヵ月であった（HR：0.50、95％CI：0.35～0.72、p＜0.0002）。・中間解析による3年OS率は、オラパリブ群84％、プラセボ群80％であった（HR：0.95、95％CI：0.60〜1.53）。・Grade3以上の有害事象（AE）の発現は、オラパリブ群39.2％、プラセボ群18.5％であった。オラパリブ群において減量を必要とした症例の割合は28.5％、治療中止に至った症例の割合は11.5％であった。　NEJMの筆頭著者である米国・オクラホマ大学のMoore氏は、ESMO2018において、オラパリブの維持治療は、新規に診断されたBRCA1/2変異陽性進行卵巣がん患者に前例のないPFS改善を示したことから、スタンダード治療として考慮すべきである、としている。

抗肥満薬は臨床の現場に出てこない　肥満治療の基本は、食事療法と運動療法であり、非薬物療法を3ヵ月をめどに行ったうえでも、改善が認められない場合に薬物治療が考慮される。しかし、日本で使用が可能な薬剤はマジンドールしかない。米国では、膵リパーゼ阻害薬で腸管からの脂肪吸収を抑制する作用を持ったorlistatも発売されているが、日本での発売の予定はない。脳内で摂食亢進や快楽・報酬系に作動するカンナビノイド受容体の拮抗薬であるrimonabantは、自殺企図を含む重篤な精神疾患を引き起こすことから2008年に開発が中止となっている。また、ノルアドレナリンとセロトニンの再吸収取り込み阻害薬であるsibutramineは、血圧の上昇や心筋梗塞、脳卒中のリスク増加のため2010年に欧米の市場から撤退している。このように、抗肥満薬は開発・中断を繰り返しており、臨床の現場で応用されることがきわめて難しい薬剤となっている。lorcaserin　今回、抗肥満薬として期待されていたlorcaserinが、肥満2型糖尿病患者に対して有用である可能性を示す論文がLancet誌に報告された（Bohula EA, et al. Lancet. 2018 Oct 3. [Epub ahead of print]）。lorcaserinはセロトニン5-HT（5-hydroxy-triptamine）2c受容体のアゴニストである。セロトニンは脳内に存在するモノアミンで、5-HT受容体を介して摂食抑制、睡眠、鎮静、疼痛閾値の調整、母性行動などに関与している。5-HT2c受容体は視床下部に発現し、食欲抑制に関与しており、そのノックアウトマウスでは過食や肥満をもたらすことが知られている。5-HT2c受容体への選択性が強いlorcaserinは、2010年に前臨床試験段階で乳腺腫瘍と星細胞腫の発生を増加させるリスクが懸念され、米国食品医薬品局（FDA）で認可されなかった。しかし、その後の第III相試験で腫瘍発生の増加がなかったため、2012年にFDAが認可した薬剤である。lorcaserinの心血管安全性　lorcaserinの心血管系に対する安全性を評価した二重盲検試験であるCAMELLIA（Cardiovascular and metabolic effects of lorcaserin in overweight and obese patients）-TIMI 61試験の結果が、2018年8月26日にNEJM誌電子版に掲載されている（Bohula EA, et al. N Engl J Med. 2018;379:1107-1117.）。　心血管死亡、心筋梗塞、脳卒中を合わせた複合イベントを主要評価項目とし、有効性については主要評価項目に不安定狭心症、心不全、冠動脈血行再建術を追加した複合イベントについて評価している。中央値3.3年間の追跡で、主要評価項目についてはlorcaserin群6.1％、プラセボ群6.2％（ハザード比：0.99、99％信頼区間：0.85～1.14）であり、安全性が確認された。有効性については、lorcaserin群11.8％、プラセボ群12.1％（ハザード比：0.97、99％信頼区間：0.87～1.9714）でプラセボに勝る心血管イベントの減少は示されなかった。lorcaserinは糖尿病治療にも有用　CAMELLIA-TIMI 61試験の副次評価項目である、2型糖尿病患者における血糖コントロール、糖尿病発症前から2型糖尿病への移行の遅延、糖尿病発症阻止の可能性を検討した詳細な結果が、今回Lancet誌に掲載された論文である。　アテローム動脈硬化性心疾患、または複数の心血管リスクを保有するBMI 27以上の肥満者を対象として、lorcaserinを投与した群では、1年時において糖尿病患者で平均107.6kgの体重がプラセボ群に比較して2.6kg（95％信頼区間：2.3～2.9）減少し、HbA1c 5.7～6.5％未満、空腹時血糖値100～125mg/dL未満の「前糖尿病」状態の対象者が糖尿病に移行するリスクも19％減少（8.5％ vs.10.3％、ハザード比：0.81、95％信頼区間：0.66～0.99）し、糖尿病の発症予防に対するNNTは3年で56であると報告している。糖尿病患者においては、細小血管障害（網膜症、持続アルブミン尿、末梢神経障害）の発症も抑止された（10.1％ vs.12.4％、ハザード比：0.79、95％信頼区間：0.69～0.92）という。代謝の改善と心血管イベント　lorcaserinは従来の抗肥満薬と同様に、体重の減少と糖尿病の発症予防、糖尿病の病態の改善に有用であり、かつ、心血管安全性も確認されたといえる。しかし、減量に成功し、血糖コントロールが改善しても、3.3年の期間では心血管イベントの発症に好影響をもたらさなかった。　はたして日本でも市場に登場する薬剤となるのかどうか、今後の展開が注目される。

Q1　予想される原因菌は？Chlamydia trachomatis（クラミジア・トラコマチス）･･･全員Neisseria gonorrhoeae（淋菌）･･･9名クラミジアの可能性 奥村雪男さん（薬局）骨盤炎症性疾患（pelvic inflammatory disease；PID）の原因菌としては、クラミジア、淋菌、大腸菌などの好気性グラム陰性桿菌、Bacteroides 属やPeptostreptococcus 属といった嫌気性菌が想定されますが、今回マクロライド系のクラリスロマイシン（CAM）が選択されているので、診断された原因菌はクラミジアであると予想されます。「性感染症診断･治療ガイドライン2016」では、クラミジア感染症のPIDの治療薬として、CAM 200mg× 2　7 日間が、非妊婦では推奨レベルAとされています。Q2　患者さんに確認することは？アレルギー、併用薬と妊娠の有無 ふな3さん（薬局）CAMのアレルギー、併用薬を確認します。また、チェックすべき危険な疾患として子宮外妊娠が考えられるため、医師から妊娠の有無とその可能性を確認されたかも聞きたいです。産婦人科医からの処方であるため、子宮外妊娠の見落としはさすがにないかと思いますが、リスク管理上、医師がその可能性を確認したかだけは聞いておきたいと思います。パートナーの感染について 清水直明さん（病院）クラミジア感染は性感染症の中でも最も多く、男性・女性ともに無症状または無症候の保菌者が多数存在しています。万が一、患者さんの周囲（パートナー）に症状を呈する人がいれば一緒に治療することが必要ですが、たとえパートナーに症状がなくても治療が必要な場合もあるため、できるだけ受診を勧めてほしい、と伝えるべきだと思います。パートナーを含めて治療しないと、自分は治癒してもまた再感染を起こしてしまうからです。このことは既に医師から説明を受けているかもしれませんが、大事なことなので薬剤師からも伝えるべきだと思います。一方で、妊娠している可能性があるかどうかも服薬指導する上で必要な情報ではありますが、CAMは妊婦でも比較的安全とされていますので、今回はあえて確認しないかもしれません。免疫抑制薬にも注意 児玉暁人さん（病院）あまり遭遇しないかもしれませんが、シクロスポリンやタクロリムスなどの血中濃度のコントロールを必要とする薬剤を服用しているかどうかも聞きます。シクロスポリンやタクロリムスは、CAMとの併用で血中濃度が変化する可能性があるからです。薬剤以外の質問はデリケートなことなので聞きにくいですね。患者さんが話しにくそうなら女性薬剤師に対応してもらう 荒川隆之さん（病院）パートナーの治療についても確認したいところですが、言いにくそうとのことなので、職場に女性薬剤師がいれば、その人に尋ねてもらうかもしれません。再受診について 中西剛明さん（薬局）まず、男性薬剤師が説明をしてもよいかを事前に聞いた上で、再受診するよう指導されているか、専門医に受診するよう指導されているかを確認します。Q3　疑義照会する？しない･･･10人ガイドラインとは異なるが ふな3さん（薬局）「性感染症診断・治療ガイドライン2016」では、CAMは7日間投与となっており、10日間の処方はやや長めかと思いますが、次回受診タイミングなども考慮して、特に疑義照会はしません。する･･･1人CAMの投与期間 JITHURYOUさん（病院）特にしなくてよいかもしれませんが、あえて言うなら、通常ガイドラインで7日間とされているCAMの投与期間を確認します。Q4　抗菌薬について、患者さんに説明することは？自己中断せずしっかり飲み切ること 中堅薬剤師さん（薬局）処方分は飲み切ることを説明します。副作用がひどく継続困難なときは、自己中断せずに医師に相談するよう助言します。症状がひどくなったら再受診を キャンプ人さん（病院）しっかり服用することの大切さと、下腹部痛がひどくなった場合はすぐに受診する点を説明します。治りきらない場合のリスクも説明 清水直明さん（病院）「指示された通りしっかり服用しないと、治り切らない場合があります。もしも、治り切らないまま放置すると、卵管通過障害を起こしたり、異常妊娠や不妊症の原因になりうるため、指示通りきちんと服用するようにしてください。また、次回の受診が指示されているなら、（治療効果判定のため）必ず受診するようにしてください。」他の医療機関の受診時の注意点 わらび餅さん（病院）相互作用についてチェックが必要なので、服用中に他の医療機関にかかる場合は、CAMを服用していることを必ず申し出るように伝えます。結膜炎への注意喚起 柏木紀久さん（薬局）「クラミジアの場合、手指を介して結膜炎を起こすこともあるので分泌物に触れた手で目などをこすったりしないようにしてください。」まだ25 歳で将来の妊娠のことを考えると、クラミジアによる卵管狭窄など、不妊の恐れもあり「服用後にちゃんと治癒しているかどうかを再診して確認してもらうようにしてください」とも伝えます。飲み忘れた場合の対処法 中西剛明さん（薬局）飲み忘れに気が付いたら、すぐに服用するように指導します。次回の服薬時間が迫っていても、服用するように指導します。市販薬を勝手に服用しないように JITHURYOUさん（病院）CAMはガイドラインでは投与期間が7日間なので、その時点で再診の予定があるのかを確認します。パートナーが受診・治療をしていなければ、受診するように話します。痛み止めの市販薬などを勝手に服用しないように説明します。既に医師から説明を受けているかもしれませんが、自己判断で服薬をやめたりしてきちんと治療を完遂しないと、クラミジアが残存し将来の不妊や流産、早産の危険性が高くなることや、仮に妊娠していた場合には産道感染のリスクが高まることも伝えます。Q5　その他、気付いたことは？アドヒアランスを考慮 児玉暁人さん（病院）アドヒアランスという点ではアジスロマイシン1,000mgの単回もありかなと思いました。踏み込んだ質問は難しい 柏木紀久さん（薬局）性的パートナーの有無、特定パートナー以外との性交渉、コンドーム使用の有無などの聴取は女性でも男性でも難しいと思いますが、女性薬剤師に交代することも考慮します。薬剤師の患者さん対応について わらび餅さん（病院）抗菌薬とは論点が違いますが、対応するのが女性薬剤師であっても、こういった処方や患者さんの対応に神経を使うのは男性と変わらないと思います。私が何歳であっても、相手が何歳でも。初対面の患者と考えると、誰であってもコミュニケーション取るのは難しいかと。私は病院勤務のため、産婦人科や性感染症科のクリニックの処方箋を多く応需している薬剤師の意見を聞いてみたいです。患者さんにどんなことを聞くのか、どのように聞き出すのか、どこまで指導するのか。このような処方のときには女性薬剤師が対応する、性感染症の男性患者だったら男性薬剤師が対応するなど、ルール決めをしている薬局はあるのでしょうか。個人的には、そのようなルール決めをしてしまったら業務が回らないし、薬剤師のレベルアップにはならないのですべきではないと思いますが、そういう配慮が必要なのでしょうか？女性薬剤師でも普通に前立線がんや精巣がんを扱う泌尿器科担当になりますし、男性薬剤師が卵巣がんや子宮がん、子宮脱など扱う婦人科も担当するのですが、以前、授乳しているところに出くわすとバツが悪いという理由で、産科病棟の担当を拒否する男性薬剤師がいたことに違和感を感じたことを思い出しました。「医師から十分な説明は受けていますか？」「何か聞いておきたいことはありますか？」 中堅薬剤師さん（薬局）私は泌尿器の処方箋を応需する薬局で数年、1人薬剤師として勤務したことがあり、若い女性の性感染症にも関わったことがあります。 女性患者さんだと確かに対応には困るのですが、「医師から十分な説明は受けていますか？」「何か聞いておきたいことはありますか？」の2点はどの患者さんにも聞いていました。聞きたい、知りたいということであれば、「男性の私が対応しても大丈夫ですか？」と確認し、必要な説明、助言をしていました。男性患者さんの場合は、ストレートに（配慮しながら）説明していました。ただ、女性事務員には距離をあえて置いてもらい、プライバシーには配慮していましたね。わらび餅さんが言う通り、薬剤師は患者さんの性別を問わず、全ての投薬ができるように努力することは大切だと思います。後日談（担当した薬剤師から）ちょうど2週後に再来局。薬の飲み忘れがあり、今日まで薬が残っていたとのこと。医師には怒られはしなかったが、治療が成功しないかもしれないと言われ心配になりました、と聞き取りました。念のためなのか、今度はミノサイクリン錠100mg 1 回1 錠 1 日1 回 朝食後 10 日分の処方が出ていました。これで治療は完結したのでしょうか、以降の来局はありませんでした。[PharmaTribune 2017年4月号掲載]

　切除不能大腸がんにおいて、1～2次治療でのFOLFOXIRI＋ベバシズマブ（BV）の併用療法が、FOLFOX＋BV→FOLFIRI＋BVの治療シークエンスと比較して良好なアウトカムを示したことが明らかになった。ドイツ・ミュンヘンで開催された欧州臨床腫瘍学会（ESMO2018）で、イタリア・ピサ大学のChiara Cremolini氏が発表した第III相TRIBE2試験の中間解析結果より。　TRIBE2試験は、切除不能大腸がんの1～2次治療における3剤併用＋BVと2剤併用＋BVの有効性を比較する非盲検無作為化第III相試験。被験者は、Arm A：FOLFOX＋BV→維持療法として5-FU＋BV（PDまで）→FOLFIRI＋BV→5-FU＋BV（PDまで） Arm B：FOLFOXIRI＋BV→5-FU＋BV（PDまで）→FOLFOXIRI＋BV→5-FU＋BV（PDまで）に1：1の割合で無作為に割り付けられた（各併用療法はそれぞれ最大8サイクル）。　主要評価項目は、「無作為化から、2次治療のPD（2次治療なし、あるいは1次治療でのPDから3ヵ月以内に2次治療が開始されなかった場合は1次治療のPD）または死亡のいずれかが最初に生じるまでの期間」として定義される無増悪生存期間2（PFS2）。Arm AにおけるPFS2中央値を15ヵ月と推定し、Arm Bとのハザード比（HR）が0.77となるためには、466イベント、654例の患者が必要とされた（両側αエラー：0.05、両側βエラー：0.20）。中間解析は2/3のイベント（303イベント）発生時に計画され、O'Brien Fleming法にしたがって、中間解析では0.0131、最終解析では0.0455の両側αレベルが定義された。　主な結果は以下のとおり。・2015年2月～2017年5月までの間に、イタリアの58施設で、18～75歳、ECOG PS ≦2の679例（Arm A / B：342例/337例）の切除不能大腸がん患者が組み入れられた。年齢中央値：61歳/60歳、ECOG PS 0：86％/87％、右側原発：38%/38%、アジュバント化学療法歴有：2％/2％、肝限局転移：29％/32％、RAS変異型：65％/63％、BRAF 変異型：10％/10％。・追跡期間中央値22.8ヵ月で、547例（286/261）の患者が進行し、423イベント（235 /188）についてPFS2が報告された。・Arm BではArm Aと比較して、1次治療後のPD（PD1）までの期間であるPFS1（9.9ヵ月 vs. 12.0ヵ月、HR：0.73、95％信頼区間[CI]：0.62～0.87、p＜0.001）およびRECISTによる奏効率（50％ vs.61％、オッズ比[OR]：1.55、95％CI：1.14～2.10、p＝0.005）を有意に改善した。・Arm Aで248例（86％）、Arm Bで194例（74％）がPD1後に2次治療を受けた。Arm BではArm Aと比較して、PFS2を有意に延長した（16.2ヵ月 vs. 18.9ヵ月、HR：0.69、95％CI：0.57～0.83、p＜0.001）。・1次治療におけるGrade3/4の有害事象のうち、Arm Bで多くみられた項目は、下痢（5％ vs.17％、p＜0.001）、好中球減少症（21％ vs.50％、p＜0.001）、発熱性好中球減少症（3％ vs.7％、p＜0.050）であった。　■参考TRIBE2試験（Clinical Trials.gov）※医師限定肺がん最新情報ピックアップDoctors’Picksはこちら