重度の精神疾患患者は、抗精神病薬の悪影響に関連している可能性のある代謝系の問題への罹患率やそれに伴う死亡率の上昇を来す。第2世代抗精神病薬（SGA）は、第1世代抗精神病薬（FGA）と比較し、脂質代謝異常とより関連が強いと考えられているが、このことに対するエビデンスは、システマティックレビューされていなかった。英国・East London NHS Foundation TrustのKurt Buhagiar氏らは、重度の精神疾患患者における脂質異常症リスクについて、SGAとFGAの評価を行った。Clinical Drug Investigation誌オンライン版2019年1月24日号の報告。　主要な電子データベースより2018年11月までの研究を検索した。対象研究は、重度の精神疾患患者に対するSGAとFGAを直接比較し、脂質代謝異常を主要アウトカムまたは第2次アウトカムとして評価した横断研究、コホート研究、症例対照研究、介入研究のいずれかとした。エビデンスは、PRISMA（システマティックレビューおよびメタ解析のための優先的報告項目）ガイドラインに従ってレビュー、評価を行った。　主な結果は以下のとおり。・18件の研究が抽出された。・SGAとFGAにおける脂質異常症の報告は矛盾しており、研究間のばらつきが大きく、完全な定性的合成のみが実行可能であった。・クロザピン、オランザピン、リスペリドンについては、限られたメタ解析を実施するに十分なデータがあった。各薬剤ともに、FGAと比較し、脂質異常症の事例性（caseness）との関連が少し高かったが、異質性の高さが認められた（すべてI2＞50％、p＜0.05）。　●クロザピン（オッズ比：1.26、95％信頼区間[CI]：1.16～1.38）　●オランザピン（オッズ比：1.29、95％CI：0.89～1.87）　●リスペリドン（オッズ比：1.05、95％CI：0.80～1.37）・クロザピンは、トリグリセリド増加とも関連が認められたが（標準平均差：0.51、95％CI：0.21～0.81、I2＞＝5.74％）、コレステロールとの関連は認められなかった。・オランザピンとリスペリドンは、ハロペリドールと比較し、コレステロールまたはトリグリセリドの統計学的に有意な増加との関連が認められなかった。　著者らは「研究デザインや方法論には、かなりの違いが認められた。抗精神病薬による脂質代謝異常への影響におけるSGAとFGAの相対リスクを決定するには、薬剤ごとにさまざまな悪影響を引き起こす可能性があるため、臨床的に明らかにすることは難しい可能性がある。したがって、SGAかFGAかの焦点を当てるよりも、特定の抗精神病薬の脂質代謝リスクを考慮することが重要である」としている。■関連記事非定型抗精神病薬による体重増加・脂質異常のメカニズム解明か抗精神病薬、日本人の脂質異常症リスク比較：PMDA統合失調症治療に用いられる抗精神病薬12種における代謝系副作用の分析

　待機的非心臓手術を受けた心不全患者は、症状の有無にかかわらず、同様の手術を受けた非心不全患者に比べ術後90日死亡リスクが有意に高いことが、米国・スタンフォード大学のBenjamin J. Lerman氏らの検討で示された。研究の詳細は、JAMA誌2019年2月12日号に掲載された。心不全は、術後死亡の確立されたリスク因子であるが、左室駆出率（LVEF）や心不全の症状が手術アウトカムに及ぼす影響は、いまだ十分には知られていないという。後ろ向きコホート研究の約61万例のデータを解析　研究グループは、さまざまな心エコー所見（左室収縮機能不全）および臨床上（症状）の重症度を呈する心不全患者の非心臓手術後の死亡リスクを非心不全患者と比較し、手術の複雑さの程度でリスクに差があるかについて検討を行った（米国国立衛生研究所［NIH］の助成による）。　米国のVeterans Affairs Surgical Quality Improvement Projectのデータベース（2009～16年）を用いて、待機的非心臓手術を受ける成人患者を対象とした後ろ向きコホート研究のデータを収集した。　合計60万9,735例の診療記録を同定し、術後1年間のフォローアップのデータを解析した。主要アウトカムは術後90日死亡とした。　心不全の病歴を有する患者は4万7,997例（7.9％、平均年齢68.6［SD 10.1］歳、1,391例［2.9％］が女性）であり、非心不全患者は56万1,738例（92.1％、59.4［13.4］歳、5万862例［9.1％］）であった。粗死亡率：非心不全1.22％、心不全5.49％、有症状10.11％、無症状4.84％　術後90日時の粗死亡率は、心不全患者が5.49％（2,635例）、非心不全患者は1.22％（6,881例）であり、多変量で補正した術後90日死亡率は心不全患者が有意に高かった（補正後絶対リスク差[RD]：1.03％、95％信頼区間[CI]：0.91～1.15％、補正後オッズ比[OR]：1.67、95％CI：1.57～1.76）。　非心不全患者と比較した心不全症状の有無別の術後90日死亡リスクは、症状を呈する心不全患者（粗死亡率：10.11％［597/5,906例］、補正後絶対RD：2.37％、95％CI：2.06～2.57％、補正後OR：2.37、95％CI：2.14～2.63）、および無症状の心不全患者（4.84％［2,038/4万2,091例］、0.74％、0.63～0.87％、1.53、1.44～1.63）のいずれにおいても有意に高かった。　また、非心不全患者に比べ、無症状で左室収縮機能が保たれた（LVEF≧50％）心不全患者（粗死亡率：4.42％、補正後絶対RD：0.66％、95％CI：0.54～0.79％、補正後OR：1.46、95％CI：1.35～1.57）、および心不全症状がみられ、重度左室収縮機能不全（LVEF＜30％）の心不全患者（14.91％、5.87％、5.30～6.44％、3.67、2.98～4.52）でも、術後90日死亡リスクが上昇していた。心不全と術後死亡率の関連は、30日、90日、1年の時点でほぼ同様であった。　一方、粗死亡率および心不全-死亡関連の双方には、手術の複雑度の違いによって有意な差が認められた。心不全患者の術後90日時の粗死亡率は、手術の複雑度が標準の場合は4.62％、中等度では6.26％、高度では10.34％であり、非心不全患者ではそれぞれ0.66％、1.89％、6.19％であった。心不全患者と非心不全患者の補正後絶対RDは、複雑度が標準の手術では1.29（95％CI：1.22～1.37）、中等度では1.69（1.48～1.94）、高度では1.80（0.08～3.60）だった。　著者は、「これらのデータは、非心臓手術を受ける心不全患者との術前の話し合いの際に有益となる可能性がある」としている。

　臨床医学や公衆衛生学では性差関連報告を含む論文が増えているが、生物医学研究の分野では依然として少なく、筆頭および最終著者が女性の論文は性差関連の記述を含む確率が高いことが、米国・インディアナ大学のCassidy R. Sugimoto氏らの調査で明らかとなった。研究の成果は、Lancet誌2019年2月9日号に掲載された。性差は、遺伝学、細胞学、生化学、生理学的なレベルで存在することが、臨床および前臨床研究で示されているが、医学研究の対象への女性の組み入れは不十分とする多くの調査結果がある。医学研究への組み入れの男女間の格差は、その研究結果の、集団全体における効用性を著しく低下させる。一方、女性研究者の不足も指摘されているが、科学における女性の不足が、研究への組み入れや研究報告における男女格差と関連するかを評価した調査はほとんどないという。性差関連報告の推移、その著者のジェンダーとの関係性を検討　研究グループは、生物医学研究から臨床医学、さらに公衆衛生学に及ぶ健康科学全般の論文において、性差に関連する報告（sex-related reporting）はどの程度行われているか、および性差関連報告において著者のジェンダーはどのような役割を担っているかについて、学際的な計量書誌学的解析を行った（Canada Research Chairsの助成による）。　1980～2016年の期間にWeb of ScienceとPubMedにインデックスが作成された1,150万件以上の論文を調査した。特定の性差関連のMedical Subject Headings（MeSH）を含む研究を抽出するためのキーワードとして、“sex-related reporting”を使用した。　さらに、2008～16年に発表された論文について、ジェンダー割り当てアルゴリズムを用い、筆頭著者および最終著者のジェンダーを、その氏名に基づいて割り当てた。筆頭著者および最終著者のいずれかのジェンダーが決定できない論文は除外した。論文は3つの専門分野（生物医学研究、臨床医学、公衆衛生学）に分類された。　記述統計および回帰分析を用いて、著者のジェンダーと性差関連報告の関係性を評価した。インパクトファクターの低い学術雑誌への掲載が多い　1980年1月1日～2016年12月31日の期間に、性差に関連する記述を含む論文は、臨床医学では59％から67％に、公衆衛生学では36％から69％に増加した。これに対し、生物医学研究では大幅に少ないままであり、2016年でも31％だった。　性差関連報告が最も多い専門分野は、生殖医学（97％）、産婦人科学（96％）、泌尿器科学（83％）であり、最も少ないのは血液学（49％）、免疫学（42％）、薬学（24％）などの細胞や生化学に重点的に取り組む臨床医学の分野であった。　筆頭著者または最終著者が女性であることと、性差関連報告には正の相関がみられ、いずれの著者も女性の論文は性差の記述の確率が最も高く、オッズ比（OR）は1.26（95％信頼区間[CI]：1.24～1.27）であった。著者数も性差の記述と関連し、著者が2倍になると性差関連報告のORは1.96（1.94〜1.97）となった。　また、性差関連の記述のある論文は記述のない論文に比べ、インパクトファクターの低い学術雑誌に掲載される傾向が強かった。たとえば、2016年の出版物では、女性と男性の双方の記述がある論文は、掲載された学術雑誌のインパクトファクターが－0.51（95％CI：－0.54～－0.47）と低かった。　著者は、「科学の現場におけるジェンダー格差や、学術雑誌および組織レベルの性差関連報告に関する施策の欠如は、基礎研究から臨床研究への効率的な橋渡し（translation）を阻害する可能性がある」とし、「厳格かつ有効性の高い医学研究を生み出すには、科学の現場および研究対象集団（細胞株からげっ歯類、そしてヒトまで）における多様性がきわめて重要である」と指摘している。

　慶應義塾大学の久保 馨彦氏らは、統合失調症患者におけるプラセボ効果を予測するため、プラセボ反応患者の特徴を調査し、プラセボによる早期改善の最適基準について探索を行った。Acta Psychiatrica Scandinavica誌2019年2月号の報告。　抗精神病薬の二重盲検試験9件において、プラセボ群にランダム化された統合失調症患者672例のデータを分析した。6週目のプラセボ効果（PANSSスコア25％以上低下）と年齢、性別、学歴、ベースライン時のPANSS合計スコアまたはMarder 5項目スコア、1週目のPANSSスコア減少率との関連を調査するため、多重ロジスティック回帰分析を行った。また、プラセボ効果に対する1週目改善の予測力を調査した。　主な結果は以下のとおり。・1週目のPANSS合計スコアの減少率およびベースライン時のMarder思考解体スコアの低さは、その後のプラセボ効果と有意な関連が認められた。・1週目のPANSS合計スコアにおいて、プロトコルごとの分析における10％減少またはLOCF分析における15％の減少が、最も高い予測力を示した。　著者らは「これらの知見は、統合失調症患者を対象とした試験デザインを最適化するために、早期に潜在的なプラセボ反応患者を識別するうえで有益である」としている。■関連記事抗うつ薬の臨床試験におけるプラセボ効果に関する解析うつ病のプラセボ効果、そのメカニズムとは抗てんかん薬のプラセボ効果、東アジアと欧米で地域差

　早期乳がんの術後化学療法において、治療サイクル間隔の短縮、あるいは同時投与ではなく逐次投与により用量強度を高めるレジメンは、他の原因による死亡を増加させることなく、乳がんの10年再発リスクおよび死亡リスクを低下させうることが、英国・オックスフォード大学のEarly Breast Cancer Trialists' Collaborative Group（EBCTCG）らの検討で明らかとなった。治療サイクルの間隔短縮や低用量の同時投与よりも、むしろ十分量の逐次投与による細胞傷害性化学療法の用量強度の増強は、有効性を高めるのではないかと考えられていた。Lancet誌オンライン版2019年2月7日号掲載の報告。早期乳がん女性患者3万7,298例、患者レベルでのメタ解析を実施　研究グループは、早期乳がんにおける用量強化（dose-intense）化学療法と標準スケジュール化学療法の相対的な利点とリスクを検証する目的で、2週ごと投与vs.3週ごと投与、およびアントラサイクリン系とタキサン系の逐次投与vs.同時投与の比較試験について、患者レベルでのメタ解析を実施した。　主要評価項目は、再発と乳がん死で、年齢、リンパ節転移状態および試験で層別化した標準intention-to-treat log-rank解析により、dose-intense療法と標準スケジュール療法の初回イベント率（RR）を算出した。　特定された33試験のうち26試験から個々の患者データが提供され、無作為化された4万70例のうち3万7,298例（93％）がメタ解析に組み込まれた。大半の女性が70歳未満、リンパ節転移陽性で、抗悪性腫瘍薬の総使用量は2群で類似していた。コロニー刺激因子はdose-intense療法でより多く用いられていた。dose-intense療法で、乳がん10年再発/死亡リスクが約10～15％低下　26試験全体では、乳がん再発率はdose-intense療法群が標準スケジュール療法群より低かった（10年再発リスク：28.0％ vs.31.4％、RR：0.86、95％信頼区間[CI]：0.82～0.89、p＜0.0001）。10年乳がん死亡率（18.9％ vs.21.3％、RR：0.87、95％CI：0.83～0.92、p＜0.0001）、および全死因死亡率（22.1％ vs.24.8％、RR：0.87、95％CI：0.83～0.91、p＜0.0001）も同様であった。再発のない死亡も、dose-intense療法群で減少が認められた（10年リスク：4.1％ vs.4.6％、RR：0.88、95％CI：0.78～0.99、p＝0.034）。　2週ごと投与と3週ごと投与を比較した7試験（1万4例）では、2週ごと投与で再発率が低下した（10年リスク：24.0％ vs.28.3％、RR：0.83、95％CI：0.76～0.91、p＜0.0001）。アントラサイクリン系とタキサン系の逐次投与と同時投与を比較した6試験（1万1,028例）では逐次投与で再発率が低く（10年リスク：28.1％ vs.31.3％、RR：0.87、95％CI：0.80～0.94、p＝0.0006）、投与間隔短縮と逐次投与を比較した6試験（6,532例）でも投与間隔短縮で再発率が低かった（10年リスク：30.4％ vs.35.0％、RR：0.82、95％CI：0.74～0.90、p＜0.0001）。　dose-intense療法における再発率低下は、エストロゲン受容体陽性および陰性患者のいずれにおいても顕著で（p＜0.0001）、他の患者特性や腫瘍特性で有意差は確認されなかった。

　21世紀に入り、心不全と診断された後の生存期間は、わずかに改善しているのみで、がんなど他の重篤な疾患と比べると遅れをとっており、貧困の度合いによる生存期間の格差も広がっていることが示された。英国・オックスフォード大学のClare J. Taylor氏らが、英国のプライマリケアにおける地域住民を対象としたコホート研究の結果を報告した。心不全患者は増加の傾向にあり、英国では92万人が患っているとされる。心不全患者の生存率は低いが、長期にわたる生存傾向を調べた研究では一貫した結果が得られていなかった。BMJ誌2019年2月13日号掲載の報告。心不全患者約5万6,000例と対照者約28万例で生存率を推定　研究グループは、心不全患者の短期/長期生存率の信頼できる推定値を報告し、診断された年・入院・社会経済的集団ごとの経時的な傾向を評価する目的で、英国のプライマリケアの電子診療録を含むデータベース（Clinical Practice Research Datalink：CPRD）を用い、2000年1月1日～2017年12月31日に新たに心不全と診断された45歳以上の患者5万5,959例、ならびに患者と年齢・性別をマッチさせた対照者27万8,679例を特定し解析した。入院記録はHospital Episode Statistics、死因については国家統計局とリンクしたデータを使用した。　主要評価項目は全死因死亡で、1年・5年・10年時点の生存率と死因を検証し、診断された年・入院・社会経済的集団ごとの時間的傾向を評価した。心不全診断後の生存率の改善はわずか、貧困度が生存期間に影響　1年・5年・10年時点の生存率は、それぞれ6.6％（2000年74.2％→2016年80.8％）、7.2％（2000年41.0％→2012年48.2％）、および6.4％（2000年19.8％→2007年26.2％）上昇していた。　研究期間中に、心不全患者群では3万906例の死亡が確認され、これらのうち死亡診断書に心不全と記載されていたのは1万3,093例（42.4％）、うち2,237例（7.2％）は心不全が主要死因であった。　心不全と診断された時期に入院を必要としなかった患者において、生存期間が延長した（群間差中央値：2.4年、5.3年vs.2.9年、p＜0.001）。貧困度が最も低い人々と最も高い人々の間では、生存期間中央値で2.4年の差があることが確認された（11.1年vs. 8.7年、p＜0.001）。　著者は、心不全患者の生存期間に対する薬剤・医療機器・移植の影響を検証できていないことや、さまざまな併存症が心不全の診断を難しくしている可能性があることなど、研究の限界を挙げたうえで、「すべての社会経済的集団に対して、プライマリケアにおいて適時な診断と治療開始を成し遂げる新しい戦略を、将来的な研究と政策の優先事項とすべきである」とまとめている。

オリジナルニュースPartial Oral versus Intravenous Antibiotic Treatment of Endocarditis　感染性心内膜炎の静注抗菌薬による治療は長期にわたる。中には臨床的に安定したため、抗菌薬の静注が入院の主な理由になってしまう例もある。安定した時期に退院とし、外来で静注抗菌薬の投与を続けることも考えられるが、この場合、患者本人の負担は大きく、医療機関側の準備にも配慮しなければならない。このような背景から、今回デンマークにおいて左心系の感染性心内膜炎を対象とし、静注抗菌薬による治療を10日以上行って安定した例において、そのまま静注抗菌薬を継続・完遂するコントロール群と（治療期間中央値19日）、経口抗菌薬にスイッチして完遂する群（同17日）について、死亡率、（あらかじめ想定されていない）心臓手術率、塞栓発生率、菌血症の再発率が比較された（プライマリーアウトカム指標）。　結果として、プライマリーアウトカム指標の発生率に差はなかった（コントロール群：12.1％、経口スイッチ群：9％）。このため著者らは、左心系の心内膜炎例でも安定していれば、静注抗菌薬の継続に比べ経口スイッチは劣らないと結論付けている。ただし、ここで検討された患者の内訳・原因微生物・除外基準・治療レジメンについてよく確認したうえで、結果は解釈すべきと考える。　まず原因微生物については、Streptococcus、E. faecalis、S. aureus、コアグラーゼ陰性ブドウ球菌（CNS）の4種のみであり、半数近くをStreptococcusが占め、S. aureusは2割程度であった。それもMSSAのみでMRSAは含まれていない。さらにHACEKや培養陰性IEも含まれていない。自己弁・人工弁両方の心内膜炎が含まれるが、人工弁は25％程度であり、ペースメーカー感染が明らかであった例は3～4％、大きな疣贅（径＞9mm）を有していた者は4～6％であった。心内膜炎に対する手術適応あるいはペースメーカー抜去の判断は主治医チームに委ねられており、詳細や施設間差の有無は不明である。さらには2群の割り付けの際、経食道心臓超音波を施行して膿瘍や手術を要するほどの弁異常がないことを確認し、加えて吸収不良がないといった複数の選択基準・除外基準をクリアすることが要求される。治療レジメンについては、代謝経路の異なる2薬剤を併用するが、この中には本邦で市販されていないdicloxacillinとfusidic acidの内服や、高価であるリネゾリドの内服も含まれている。　一方で、経口抗菌薬の血中濃度の測定も行っており、内服薬の吸収とバイオアベイラビリティに配慮している点は評価できる。今回の報告は、画一的な結論は付けがたいと考えられる。つまり、ある範囲の集団で、条件を満たし、臨床的に安定し、かつ腸管吸収にも問題がない例において、特定の組み合わせの経口抗菌薬が適応になるのではないかということである。この意味においては、ある集団に特化した（たとえば「Streptococcusによる自己弁の感染性心内膜炎」に対する「アモキシシリン＋リファンピシン」のような）検討が今後さらに必要になるであろうし、半面、別な集団に対しては内服スイッチが適応でないという提示も行われるべきであろう。さらには、そのような層別化を行うにあたって、個別の症例の評価そのものが、よりいっそう精密さを求められるといえる。今回の検討は、あくまで嚆矢としての位置付けではないだろうか。

薬剤師である皆さんが患者さんのご自宅を訪問する時、患者さんは慢性的な病態であることが多く、容態の急変はないと思いがちです。しかし、慢性疾患であっても、急に容態が変化・悪化することはあります。そのような時、主治医や訪問看護師にすぐに連絡した方がよいかどうか迷うことがあるかもしれません。今回は、急を要するか否かの判断の仕方と、その判断に必要なバイタルサインの測定法について紹介します。異常かな？と思ったら家族に「いつもと比べていかがですか？」と尋ねてみてください。私たちは、家族が「いつもとちょっと違うんです」と言う時には、特に注意して患者さんを診るようにしています。患者さんの容態が変化して、主治医や看護師に連絡した方がよいかどうか迷った時、「忙しいのにこんなことで電話して」と思われてしまうのでは...、と躊躇してしまうことがあるかもしれません。しかし、迷った時は連絡しましょう！現場では、患者さんを実際よりも軽症と判断してしまうことよりも、実際よりも重症と判断することの方が安全であり、患者さんにとって有益です。まずは患者さんのことを考えてください。そして、患者さんにとって一番よいと思うことを実行してください。迷った時には連絡と相談です。この気持ちがあれば、主治医や看護師は、どんな些細な連絡であっても、きっと「連絡ありがとうございました」と言ってくれるはずです。日本高血圧学会高血圧治療ガイドライン作成委員会編．高血圧治療ガイドライン2014．東京，ライフサイエンス出版，2014．太田富雄，他．急性期意識障害の新しいgradingとその表現方法．第3回脳卒中の外科研究会講演集．東京，にゅーろん社，1975，61-69．Teasdale G, et al. Assessment of coma and impaired consciousness: a practical scale. Lancet.1974； 2： 81-84.脳卒中合同ガイドライン委員会．脳卒中治療ガイドライン2009．東京，協和企画，2009．

　喫煙による子宮頸がんのリスク上昇を示唆するエビデンスは多いが、日本人女性における関連の強さを調べた研究はない。今回、東北大学の菅原 由美氏らは「科学的根拠に基づく発がん性・がん予防効果の評価とがん予防ガイドライン提言に関する研究」において、日本人女性における喫煙と子宮頸がんリスクとの関連を系統的レビューにより評価した。その結果から、喫煙が日本人女性における子宮頸がんリスクを高めるエビデンスは確実であると結論している。Japanese Journal of Clinical Oncology誌2019年1月号に掲載。　本研究では、PubMedによるMEDLINE検索もしくは医中誌Webの検索、およびマニュアル検索によりデータを取得した。関連性については、国際がん研究機関（IARC）によって以前に評価された生物学的妥当性と共に、エビデンスの信頼性および関連の強さに基づいて評価した。さらに、メタ分析により喫煙による影響を推定した。　主な結果は以下のとおり。・2つのコホート研究と3つのケースコントロール研究を特定した。・5つの研究すべてが、喫煙と子宮頸がんリスクとの間に強い正の関連を示した。・要約推定によると、非喫煙者に対する喫煙経験者の相対リスクは2.03（95％信頼区間：1.49～2.57）であった。・4つの研究では、喫煙と子宮頸がんリスクとの用量反応関係も示された。

　せん妄は入院患者に多く発症し、入院期間、死亡率、および長期的な認知の転帰など負の予測因子に強く一貫している。せん妄に関連する症状としては、集中力の低下、睡眠障害、精神運動興奮、および情緒障害が含まれる。また、せん妄による行動障害の管理は困難であり、せん妄の持続期間または重症度を軽減するために、初期の身体離床、方向転換、自然な睡眠パターンを高めるための試み、およびベッドサイドのシッターなどの非薬理学的手段が提唱されているが、それらを超える確立された治療は限られている。今回、米国・Albany Medical CenterのJoshua S-M氏らは、ペット型ロボットによるICUでのせん妄患者による行動障害軽減の可能性を明らかにした。The American Journal of Medicine誌2月7日号掲載の報告。　近年、ペット型ロボットの使用は、認知症の特別養護老人ホームに入居する患者の興奮抑制に役立つと報告されている。認知症はせん妄の主要な危険因子であるため、病院内でこれらが役立つかどうかが推測されている。研究者らは、せん妄を持つICU患者に対し、非薬理学的行動介入としてペット型ロボットの使用に関する実現の可能性を評価するために、パイロット試験を行った。　研究者らは、2017年7～12月に、当院のICUでせん妄治療を受けている20例に対し、ICUにおけるせん妄評価法（CAM-ICU）で評価を実施。患者の代理人は、書面による同意説明後、new Joy For All robotic cat（Hasbro、RI：ネコ型ロボット）を受け取った。このネコは電池式で、触るとゴロゴロ、ニャーなどの鳴き声を発する。患者、家族、そしてベッドサイドの看護師は、このネコの使用を勧められた。ICUへ入室3日目に、患者（可能なら）とその家族（すぐに可能なら）に対して、5つの質問を行い、体系化されていないフィードバックを求めた。同じ調査をすべてのICUの看護師、サポートスタッフ、および医師に電子メールで送信した（n＝400）。調査の質問事項は、リッカート尺度を用いて5段階で評価した（1：強く反対～5：強く同意する）。　主な結果は以下のとおり。・患者/家族全体のうち23件、ICUサポートスタッフから70件の結果が報告された。・患者20例の年齢中央値は73歳（26～94歳）で、50％が女性だった。・ICUでの1次診断は65％が内科的、35％が外科的であった。・調査登録前に投与された薬は、鎮静薬：85％、ベンゾジアゼピン系：55％、抗精神病薬：30％だった。・ミトンは65％、拘束は40％の患者にされていた。・全体として、患者/家族および臨床スタッフそれぞれ65％が、ネコ型ロボットの使用によって落ち着いたと回答。また、回答者の70％以上が、ネコ型ロボットによる臨床ケアの妨害はなかったと回答した。・回答者の大多数は、ネコ型ロボットがICU患者へ将来的な役割を果たす可能性があることに同意した（患者/家族：95％、スタッフ：72％）。・介入は簡潔、目立たず、安全で低コストだった。・ペット型ロボットは一般的に患者、家族、そしてスタッフに好評だった。・主な不満や参加辞退の理由は、「イヌ型ロボットがなかった」というもので、最も多かったのは、「ネコ型同様にイヌ型ロボットを提供してほしい」という声だった（コメントの20％）。　本試験の見解は研究デザインとサンプルサイズによって制限されており、実現の可能性の探索研究であったため、対照群の登録はない。しかし、これはICU環境でのペット型ロボットによる初の研究で、この研究の終了以降、せん妄のある特定の患者へペット型ロボットの利用についてICUの看護師から問い合わせが増えている。　潜在的には、ペット型ロボットの使用および同様の介入は、患者および家族の経験を改善しながら、向精神薬の使用および拘束の必要性を減らすことができる。さらに、そのような装置はほかの入院患者（小児科、脳外傷など）、または重症度が低いユニットにおいてもいっそう役立つかもしれず、今後、より大規模な検証が求められる。

　新規抗菌薬omadacyclineの急性細菌性皮膚・軟部組織感染症への効果は、リネゾリドに対し非劣性で、安全性プロファイルはほぼ同等であることが、米国・eStudySiteのWilliam O’Riordan氏らが行ったOASIS-1試験で示された。研究の詳細は、NEJM誌2019年2月7日号に掲載された。急性細菌性皮膚・軟部組織感染症は合併症の発症率が高く、高額な医療費を要する。omadacyclineは、抗菌薬耐性株を含め、この種の感染症を高い頻度で引き起こす病原菌に活性を有する。本薬は、1日1回の経口または静脈内投与が可能なアミノメチルサイクリン系抗菌薬で、テトラサイクリン系薬剤由来の抗菌薬だが、テトラサイクリン耐性の機序である薬剤排出およびリボソーム保護を回避するという。早期臨床効果を無作為化非劣性試験で評価　本研究は、米国、ペルー、南アフリカ共和国および欧州諸国の55施設が参加し、2015～16年に実施された二重盲検ダブルダミー無作為化非劣性第III相試験（Paratek Pharmaceuticalsの助成による）。　対象は、年齢18歳以上の皮膚感染症患者であり、創感染（辺縁部からの最短距離が5cm以上）、蜂巣炎/丹毒、大膿瘍（辺縁部からの最短距離が5cm以上、試験集団の最大30％に制限）が含まれた。　被験者は、omadacycline群（100mgを12時間ごとに2回静脈内投与し、以降は24時間ごとに投与）またはリネゾリド群（600mgを12時間ごとに静脈内投与）に、1対1の割合で無作為に割り付けられた。3日間静脈内投与を行った後、それぞれomadacycline経口投与（300mgを24時間ごと）およびリネゾリド経口投与（600mgを12時間ごと）への移行を可とした。総投与期間は7～14日であった。　主要エンドポイントは、48～72時間の時点での早期臨床効果（救済抗菌薬治療を受けず、病変が20％以上縮小し、生存していることと定義）であった。副次エンドポイントは、最終投与から7～14日後の投与終了後評価時の担当医評価による臨床効果（徴候または症状がそれ以上の抗菌薬治療が不要な程度にまで消失または改善し、生存していることと定義）とされた。非劣性マージンは、10ポイントであった。MSSA、MRSAでの臨床効果はほぼ同等　645例が登録され、omadacycline群に323例（年齢中央値：48歳［範囲：19～88］、女性：37.2％）、リネゾリド群には322例（46歳［18～90］、33.9％）が割り付けられた。修正intention-to-treat（ITT）集団として、それぞれ316例、311例が解析に含まれた。　早期臨床効果の達成率は、omadacycline群が84.8％、リネゾリド群は85.5％と、omadacyclineのリネゾリドに対する非劣性が示された（差：－0.7ポイント、95％信頼区間[CI]：－6.3～4.9）。また、投与終了後評価で担当医が臨床効果ありと評価した患者の割合は、修正ITT集団ではそれぞれ86.1％、83.6％（差：2.5ポイント、－3.2～8.2）、臨床per-protocol集団では96.3％、93.5％（2.8ポイント、－1.0～6.9）であり、いずれにおいてもomadacyclineの非劣性が確認された。　また、病原菌別の投与終了後評価では、メチシリン感受性黄色ブドウ球菌（MSSA、omadacycline群84％ vs.リネゾリド群82％）およびメチシリン耐性黄色ブドウ球菌（MRSA、83％ vs.86％）に対する臨床効果は、両群でほぼ同等であった。　有害事象は、omadacycline群が48.3％、リネゾリド群は45.7％と報告された。治療関連有害事象はそれぞれ18.0％、18.3％に、重篤な有害事象は3.7％、2.5％に認められた。　消化器系有害事象の頻度が最も高く（それぞれ18.0％、15.8％）、なかでも吐き気（12.4％、9.9％）および嘔吐（5.3％、5.0％）の頻度が高かった。omadacycline群の1例（オピエート過量摂取）およびリネゾリド群の2例（心停止、心不全）が死亡した。　著者は、「早期臨床効果を達成した患者のうちomadacycline群の93.7％およびリネゾリド群の90.2％が、投与終了後評価で臨床効果ありと評価された。これは他試験の結果と一致しており、経口薬治療への移行と早期退院の潜在的な臨床ツールとして、リアルワールド設定で早期臨床効果を検討する好機の到来を示唆するものであった」としている。

1 疾患概要■ 概念・定義パーキンソン病（Parkinson's disease：PD）は、運動緩慢（無動）、振戦、筋強剛などのパーキンソニズムを呈し、緩徐に進行する神経変性疾患である。■ 疫学アルツハイマー病の次に頻度の高い神経変性疾患であり、平成26年に行われた厚生労働省の調査では、男性6万2千人、女性10万1千人の合計16万3千人と報告されている。65歳以上の患者数が13万8千人と全体の約85％を占め（有病率は1.5％以上）、加齢に伴い発症率が上昇する（ただし、若年性PDも存在しており、決して高齢者だけの疾患ではない）。症状は進行性で、歩行障害などの運動機能低下に伴い医療・介護を要し、社会的・経済的損失は著しい。超高齢社会から人生100年時代を迎えるにあたり、PD患者数は増え続けることが予想されており、本疾患の克服は一億総活躍社会を目指すわが国にとって喫緊の課題と言える。■ 病因これまでの研究により遺伝的因子と環境因子の関与、あるいはその相互作用で発症することが示唆されている。全体の約90％が孤発性であるが、10％程度に家族性PDを認める。1997年に初めてα-synucleinが家族性PDの原因遺伝子として同定され、その後当科から報告されたparkin、CHCHD2遺伝子を含め、これまでPARK23まで遺伝子座が、遺伝子については17原因遺伝子が同定されている。詳細はガイドラインなどを参照にしていただきたい。家族性PDの原因遺伝子が、同時に孤発性PDの感受性遺伝子となることが報告され、孤発性PDの発症に遺伝子が関与していることが明らかとなった。これら遺伝子の研究から、ミトコンドリア機能障害、神経炎症、タンパク分解障害、リソソーム障害、α-synucleinの沈着などがPDの発症に関与することがわかっている。環境因子では、性差、タバコ、カフェインの消費量などが重要な環境因子として検討されている。他にも農薬、職業、血清尿酸値、抗炎症薬の使用、頭部外傷の既往、運動など多くの因子がリスクとして報告されている。■ 病理PDの病理学的特徴は、中脳黒質の神経細胞脱落とレビー小体（Lewy body）の出現である。PDでは黒質緻密層のメラニン色素を持った黒質ドパミン神経細胞が脱落するため、肉眼でも黒質の黒い色調が失われる（図1-A、B）。レビー小体は、HE染色でエオジン好性に染まる封入体で、神経細胞内にみられる（図1-C、D）。レビー小体は脳幹の中脳黒質（ドパミン神経細胞）だけではなく、橋上部背側の青斑核（ノルアドレナリン神経細胞）、迷走神経背側運動核、脳幹に分布する縫線核（セロトニン神経細胞）、前脳基底部無名質にあるマイネルト基底核（コリン作動性神経）、大脳皮質だけではなく、嗅球、交感神経心臓枝の節後線維、消化管のアウエルバッハ神経叢、マイスナー神経叢にも認められる。脳幹の中脳黒質の障害はPDの運動障害を説明し、その他の脳幹の核、大脳皮質、嗅覚路、末梢の自律神経障害は非運動症状（うつ症状、不眠、認知症、嗅覚障害、起立性低血圧、便秘など）の責任病変である。PDのhallmarkであるレビー小体が全身の神経系から同定されることはPDが、多系統変性疾患でありかつ全身疾患であることを示しており、アルツハイマー病とはこの点で大きく異なる。家族性PDの原因遺伝子としてα-synuclein遺伝子（SNCA遺伝子）が同定された後に、レビー小体の主要構成成分が、α-synuclein蛋白であることがわかり、この遺伝子とその遺伝子産物がPDの病態に深く関わっていることが明らかとなった。図1　パーキンソン病における中脳黒質の神経脱落とレビー小体画像を拡大する■ 症状1）運動症状運動緩慢（無動）、振戦、筋強剛などのパーキンソニズムは、左右差が認められることが多く、優位側は初期から進行期まで不変であることが多い。初期から仮面様顔貌、小字症、箸の使いづらさなどの巧緻運動障害、腕振りの減少、小声などを認める。進行すると、姿勢保持障害・加速歩行・後方突進・すくみ足（最初の一歩が出ない、歩行時に足が地面に張り付いて離れなくなる）などを観察し、歩行時の易転倒性の原因となる。多くの症例で、進行期にはL-ドパの効果持続時間が短くなるウェアリングオフ現象を認める。そのためL-ドパを増量したり、頻回に内服する必要があるが、その一方でL-ドパ誘発性の不随意運動であるジスキネジア（体をくねらせるような動き。オフ時に認める振戦とは異なる）を認めるようになる。嚥下障害が進行すると、誤嚥性肺炎を来すことがある。2）非運動症状ほとんどの患者で非運動症状が認められ、前述の病理学的な神経変性、レビー小体の広がりが多彩な非運動症状の出現に関与している。非運動症状は、運動症状とは独立してQOLの低下を来す。非運動症状は、以下のように多彩であるが、睡眠障害、精神症状、自立神経症状、感覚障害の4つが柱となっている。（1）睡眠障害不眠、レム睡眠行動異常症（REM sleep behavior disorders：RBD）、日中過眠、突発性睡眠、下肢静止不能症候群（むずむず足症候群：restless legs syndrome）など（2）精神・認知・行動障害気分障害（うつ、不安、アパシー＝無感情・意欲の低下、アンヘドニア＝快感の消失・喜びが得られるような事柄への興味の喪失）、幻覚・妄想、認知機能障害、行動障害（衝動制御障害＝病的賭博、性欲亢進、買い物依存、過食）など（3）自律神経症状消化管運動障害（便秘など）、排尿障害、起立性低血圧、発汗障害、性機能障害（勃起障害など）、流涎など（4）感覚障害嗅覚障害、痛み、視覚異常など（5）その他の非運動症状体重減少、疲労など嗅覚障害、RBD、便秘、気分障害は、PDの前駆症状（prodromal symptom）として重要な非運動症状であり、とくに嗅覚障害とRBDは後述するInternational Parkinson and Movement Disorder Society（MDS）の診断基準にもsupportive criteria（支持的基準）として記載されている。■ 分類病期についてはHoehn-Yahrの重症度分類が用いられる（表1）。表1 Hoehn-Yahr分類画像を拡大する■ 予後現在、PDの平均寿命は、全体の平均とほとんど変わらないレベルまで良くなっている一方で、健康寿命については十分満足のいくものとは言い難い。転倒による骨折をしないことがPDの経過に重要であり、誤嚥性肺炎などの感染症は生命予後にとって重要である。2 診断■ 診断基準2015年MDSよりPDの新たな診断基準が提唱され、さらにわが国の『パーキンソン病診療ガイドライン2018』により和訳・抜粋されたものを示す。これによるとまずパーキンソニズムとして運動緩慢（無動）がみられることが必須であり、加えて静止時振戦か筋強剛のどちらか1つ以上がみられるものと定義された。姿勢保持障害は、診断基準からは削除された。パーキンソン病の診断基準（MDS）■臨床的に確実なパーキンソン病（clinically established Parkinson's Disease）パーキンソニズムが存在し、さらに、1)絶対的な除外基準に抵触しない。2)少なくとも2つの支持的基準に合致する。

上顎歯肉に付着させる口腔咽頭カンジダ症治療薬「オラビ錠口腔用50mg」今回は、「ミコナゾール付着錠（商品名：オラビ錠口腔用50mg）」を紹介します。本剤は、口腔内にミコナゾールを持続的に放出する1日1回1錠の口腔粘膜付着型製剤であり、全身的な副作用の低減とアドヒアランスの向上が期待されています。＜効能・効果＞本剤は、カンジダ属による口腔咽頭カンジダ症の適応で、2018年9月21日に承認され、2019年2月4日より販売されています。＜用法・用量＞通常、成人にはミコナゾールとして50mgを1日1回1錠、上顎歯肉（犬歯窩）に付着させます。本剤の使用期間は、原則14日間です。＜副作用＞国内第III相臨床試験では、本剤を1日1回1錠、14日間口腔内に付着した結果、62例中18例（29.0％）に臨床検査値異常を含む副作用が認められました。主な副作用は、味覚異常5例（8.1％）、適用部位不快感3例（4.8％）、腹部不快感、悪心各2例（3.2％）でした（承認時）。錠剤付着部位における粘膜刺激性の副作用（本剤の物理的刺激によると考えられる適用部位不快感を含む）が62例中8例（12.9％）で報告されています。＜患者さんへの指導例＞1.カンジダ菌の増殖を抑えることで、口腔咽頭カンジダ症を治療する薬です。2.上顎の犬歯の上部にある歯ぐきのくぼみに薬を置き、上唇の上から30秒ほど指で軽く押さえてしっかり付着させてください。薬をなめたり、かんだりしないでください。3.薬を取り換えるときは、前日の薬が残っていた場合は取り除いてから、反対側の歯ぐきのくぼみに新しい薬を付着させてください。4.食べ物の味が変わったなどの体調変化がありましたら、主治医か薬局までご相談ください。5.本剤を付着させたまま飲食をしても構いませんが、ガムなどの本剤を剥がす恐れのある飲食物は避けてください。＜Shimo's eyes＞口腔咽頭カンジダ症は、主にカンジダ菌（Candida albicans）を起因菌とする真菌感染症です。免疫低下状態の患者さんで発症しやすく、舌の疼痛・灼熱感、味覚異常、嚥下困難、白苔形成、紅斑病変、口角炎などの症状が生じます。従来、口腔咽頭カンジダ症は抗真菌薬による全身療法または局所療法が行われています。局所療法としてはミコナゾールの経口用ゲルが承認されていますが、1日4回塗布する必要があり、アドヒアランスが維持できないこともあります。本剤は、ミコナゾールの新剤形医薬品で、添加物に生体付着性物質の濃縮乳タンパク質を用いたことによって、口腔粘膜に長時間付着させることが可能です。ミコナゾールを口腔内に持続的に放出し、最小発育阻止濃度以上の唾液中ミコナゾール濃度を長時間維持できることから、用法は1日1回となっています。ミコナゾールはCYP3A4およびCYP2C9を阻害するので、ゲル剤と同様に、ワルファリンカリウムやリバーロキサバン、アゼルニジピンなど多くの薬剤が併用禁忌となっています。また、スルホニル尿素系血糖降下薬との併用では、作用増強による低血糖に注意が必要です。口腔咽頭カンジダ症はHIVや悪性腫瘍など、免疫不全を生じる疾病に随伴しやすい疾患ですが、そのような患者さんは多剤服用の傾向にあるので、併用薬のチェックに漏れがないように気を付けなければなりません。なお、本剤は乾燥剤入りのボトル包装品（14錠入）で、湿度の影響を受けやすいのでボトル包装品のまま交付します。使用のたびにボトルのキャップをしっかり締め、直射日光と湿気を避けて室温で保管するように伝えましょう。

　大手術を受けた高齢患者の術後せん妄の予防において、脳電図（EEG）ガイド下麻酔薬投与は、通常治療と比較して有効ではないことが、米国・セントルイス・ワシントン大学のTroy S. Wildes氏らが行ったENGAGES試験で示された。研究の詳細は、JAMA誌2019年2月5日号に掲載された。術中EEGにおける脳波の平坦化（suppression）は過剰に深い全身麻酔を示唆することが多く、術後せん妄と関連するとされる。術後せん妄の抑制効果を検討する単施設無作為化試験　本研究は、EEGの脳波図に基づき麻酔薬の投与を調節するアプローチによる、術後せん妄の抑制効果の評価を目的に、単施設（米国、セントルイス市のBarnes-Jewish病院）で行われたプラグマティックな無作為化臨床試験である（米国国立衛生研究所［NIH］の助成による）。　患者登録は、2015年1月～2018年5月の期間に実施され、フォローアップは2018年7月まで行われた。対象は、年齢60歳以上、大手術を施行され、全身麻酔を受ける患者であった。被験者は、EEGガイド下麻酔薬投与または通常の麻酔治療を行う群に無作為に割り付けられた。　主要アウトカムは、術後1～5日におけるせん妄の発症とした。せん妄の評価には、confusion assessment method（CAM）またはCAM for the intensive care unit（CAM-ICU）が用いられた。術中に、麻酔薬濃度、EEG suppression、低血圧の評価が行われた。せん妄発症率：26.0 vs.23.0％、最近のメタ解析と対照的な結果　1,232例（年齢中央値：69歳［範囲：60～95歳］、女性：563例［45.7％］）が無作為割り付けの対象となり、このうち1,213例（98.5％、EEGガイド麻酔群：604例、通常麻酔治療群：609例）で主要アウトカムの評価が行われた。　術後1～5日におけるせん妄は、EEGガイド麻酔群では604例中157例（26.0％）、通常麻酔治療群では609例中140例（23.0％）に認められ、両群間に有意な差はなかった（差：3.0％、95％信頼区間[CI]：－2.0～8.0、p＝0.22）。　呼気終末揮発性麻酔薬濃度（最小肺胞濃度［MAC］）中央値は、EEGガイド麻酔群が通常麻酔治療群に比べ有意に低く（0.69 vs.0.80、差：－0.11、95％CI：－0.13～－0.10）、EEG suppressionの累積時間中央値（7 vs.13分、－6.0、－9.9～－2.1）およびバイスペクトラルインデックス（BIS、0～100、スコアが低いほど催眠［鎮静状態］が深い）＜40の累積時間中央値（32 vs.60分、－28.0、－38.0～－18.0）もEEGガイド麻酔群で有意に短かった。平均動脈圧＜60mmHgの累積時間中央値は、両群間に差はなかった（7 vs.7分、0.0、－1.7～1.7）。　術中の望ましくない体動は、EEGガイド麻酔群が137例（22.3％）と、通常麻酔治療群の95例（15.4％）よりも多く認められた（差：6.9％、95％CI：2.5～11.4、p＝0.002）。術中の記憶をともなう覚醒は両群ともにみられなかった。術後の悪心・嘔吐は、それぞれ48例（7.8％）、55例（8.9％）で発現した（－1.1％、－4.3～2.1、p＝0.49）。　重篤な有害事象の発症は、EEGガイド麻酔群が124例（20.2％）、通常麻酔治療群は130例（21.0％）と報告された（差：－0.8％、95％CI：－5.5～3.8、p＝0.72）。術後30日以内に、EEGガイド麻酔群の4例（0.65％）、通常治麻酔療群の19例（3.07％）が死亡した（－2.42％、－4.3～－0.8、p＝0.004）。　著者は、「これらの知見は、EEGガイドにより術後せん妄の発症が3分の1以上減少したとする最近のメタ解析と対照的な結果であるが、メタ解析に含まれた試験との方法論的な違い（麻酔技術、プロトコール順守、患者集団のリスクプロファイル、EEGガイドが麻酔管理に及ぼす影響、せん妄の確定の厳密さなど）が、この乖離をある程度説明できると考えられる」としている。

　現在、欧州脳卒中協会（ESO）ガイドラインは、非外傷性の頭蓋内出血に対するルーチンな外科的介入を推奨していない。支持するエビデンスが存在しないためだという。しかし2016年に報告されたMISTIE（Minimally Invasive Surgery Plus rt-PA for Intracerebral Hemorrhage Evacuation）II試験を含むランダム化試験のメタ解析からは、保存的治療を上回る機能自立度改善作用が示唆されている。そのような状況下、2019年2月6～8日に米国・ハワイで開催された国際脳卒中会議（ISC）では、頭蓋内出血例に対する、低侵襲手術を用いた血腫除去術と保存的療法の機能自立度改善作用を直接比較したランダム化試験“MISTIE III”が報告された。両治療間に改善作用の有意差は認めなかったが、血腫縮小に奏効した例では保存的治療に勝る改善作用が示唆される結果となった。7日のMain Eventセッションにて、Daniel F. Hanley氏（ジョンズ・ホプキンス大学、米国）とIssam A. Awad氏（シカゴ大学、米国）が報告した。　MISTIE III試験の対象は、発症後12～72時間で「修正Rankinスケール（mRS）≦1」、かつ「＞30mLの血腫」を認めた頭蓋内出血499例である。アジアを含む全世界74施設で登録された。平均年齢は62歳、61％が男性だった。　これら499例は、「MISTIE治療」群（250例）と「標準治療」群（249例）にランダム化された。「MISTIE治療」群では、最低限の開頭下で、CTガイドにより経カテーテル的に血腫を除去し、その後、tPA洗浄を行った。血腫除去の目標は「≦15mL」である。　追跡はオープンラベルで行われたが、有用性評価者は治療群を盲検化されていた。1年間の死亡リスクはMISTIE治療群で有意に低い　その結果、1次評価項目である「1年後mRS：0～3」の割合に、両群間で有意差は認められなかった。2次評価項目である「拡張グラスゴー転帰尺度」にも、有意差はなかった。ただし1年間の死亡リスクは、「MISTIE治療」群で有意に低くなっていた（ハザード比：0.67、95％信頼区間[CI]：0.45～0.98）。　安全性については、「30日間死亡」「72時間以内症候性脳出血」「脳感染症」のいずれも、両群間に有意差はなかった。ただし、72時間以内の無症候性脳出血は、「MISTIE治療」群で有意に多かった（32％ vs.8％、P＜0.0001）。一方、全重篤有害事象の発現数は、「MISTIE治療」群で126であり、「標準治療」群の142に比べ有意（p＝0.012）に低値となっていた。血腫除去良好群ではより良い成績を示す　さて、本試験参加医師中、試験前にMISTIE治療を経験していたのは12％にすぎなかった。そのため、血腫除去の成績には相当のバラツキが生じ、目標である「血腫≦15mL」が達成できていたのは59％（146例）のみだった。　そこで血腫を「≦15mL」まで縮小できた例のみで比較してみたところ、「1年後mRS：0～3」の割合は「MISTIE治療」群で「標準治療」群に比べ10.5％、有意（p＝0.03）に高値となっていた（オッズ比[OR]：2.02、95％CI：1.05～3.89）。　また、血腫除去率が70％以上になると「1年後mRS：0〜3」達成率が大幅に改善する傾向が認められたため、「MISTIE治療」群の「血腫除去率≧70％」例のみで検討すると、「1年後mRS：0～3」のORは2.05（95％CI：1.09～3.85）で、「標準治療」群に比べ有意に高くなっていた。　Hanley氏報告の主要結果は報告当日Lancet誌にオンライン公開され、Awad氏が担当した血腫除去成績と転帰の関係はNeurosurgery誌に掲載予定である。　本試験はNational Institute of Neurological Disorders and Stroke and Genentechから資金提供を受け行われた。（医学レポーター／J-CLEAR会員　宇津 貴史（Takashi Utsu））「ISC 2019　速報」ページへのリンクはこちら【J-CLEAR（臨床研究適正評価教育機構）とは】J-CLEAR（臨床研究適正評価教育機構）は、臨床研究を適正に評価するために、必要な啓発・教育活動を行い、わが国の臨床研究の健全な発展に寄与することを目指しています。

第13回：アナタはどうしてる？ 術前心電図（後編）前回は非心臓手術として、整形外科の膝手術予定の患者さんを例示し、術前スクリーニング心電図のよし悪しを述べました。今回も同じ症例を用いて、Dr.ヒロなりの術前心電図に対する見解を示します。症例提示67歳、男性。変形性膝関節症に対して待機的手術が予定されている。整形外科から心電図異常に対するコンサルテーションがあった。既往歴：糖尿病、高血圧（ともに内服治療中）、喫煙：30本×約30年（10年前に禁煙）。コンサル時所見：血圧120/73mmHg、脈拍81/分・整。HbA1c：6.7％、ADLは自立。膝痛による多少の行動制限はあるが、階段昇降は可能で自転車にて通勤。仕事（事務職）も普通にこなせている。息切れや胸痛の自覚もなし。以下に術前の心電図を示す（図1）。（図1）術前心電図画像を拡大する【問題】依頼医に対し、心電図所見、耐術性・リスクをどのように返答するか。解答はこちら心電図所見：経過観察（術前心精査不要）。耐術性あり（年齢相応）、心合併症リスクも低い。解説はこちらまず、心電図所見。果たしてどのように所見に“重みづけ”をしたら良いのでしょう。どの所見ならヤバくて、どれなら安心なのか。外科医が（循環器）内科医に尋ねたいのは、主に耐術性とリスク（心臓や血管における合併症）の2点ではないでしょうか。耐術性は、合併疾患の状況はもちろん、“動ける度”（運動耐容能）で判定するのがポイント。決して心エコーの“EF”ではありませんよ（フレイル・寝たきりで手術がためらわれる方でも、左心機能が正常な方が多い）。今回のケースのように、高齢ではなく、心疾患の既往や思わせぶりな症状・徴候もなく 、そして何より心臓も血管もいじらない手術で「心血管系合併症が起きるのでは…」とリスクを考えるのは“杞憂”でしょう。誰も彼も術前“ルーチン”心電図を行うのは、ほとんど無意味で臨床判断に影響を与えないことは前回述べました。「どんな患者に術前心電図は必要なのでしょう？」「どんな所見なら問題視すべきでしょう？」このような問いかけに、アナタならどうしますか？ Dr.ヒロならこうします。“心電図検査の妥当性はこれでチェック”ボクが術前コンサルトで心電図の相談を受けた時、参考にしているフローチャート（図2）を示します。（図2）術前心電図の要否をみるフローチャート画像を拡大するこれはもともと、術前心電図の要否を判断するものです。海外ではそもそも「検査すべきか・そうでないか」が重視されているんですね。ただ、日本では、“スクリーニング”的に術前心電図がなされるので、ボクはこれを利用して、コンサルトされた心電図に“意義がある”ものか“そうでない”ものかをまず考えます。ここでも、心電図を“解釈する”ための周辺情報として、心電図“以外”の情報とつけ合わせることが大切です。術前外来で言えば、患者さんの問診と診察ですね。一人の患者さんにかけられる時間は限られているので、術前外来で、ボクは以下の4つをチェックしています。“妥当性”からの判断◆心疾患の既往◆症状（symptom）・徴候（sign）◆手術自体のリスク（規模・侵襲性）◆Revised Cardiac Risk Index（RCRI）まず既往歴。これは心疾患を中心に聞きとります。続く2つ目は症状と症候です。症状は、ボクが考える心疾患の“5大症状”、1）動悸、2）息切れ、3）胸痛、4）めまい・ふらつき、5）失神を確認します。もちろん異論もあるでしょうし、100%の特異性はありません。1）や2）は年齢や運動不足、そのほかの理由で「ある」という人が多いですが、それが心臓病っぽいかそうでないかの判断には経験や総合力も必要です。あとは、聴診と下腿浮腫の症候を確認するだけにしています。聴診は心雑音と肺ラ音ね。この段階で心臓病の既往、症状や徴候のいずれかが「あり」なら、術前心電図をするのは妥当で、所見にも一定の“意義”が見込めます。でも、もし全て「なし」なら非特異的な所見である確率がグッと高くなるでしょう。次に手術リスクを考慮します。これは手術予定の部位（臓器）や所要時間、麻酔法、出血量などで決まるでしょう。リスト化してくれている文献*1もあります。これによると、心合併症の発生が1%未満と見込まれる低リスク手術（いわゆる“日帰り手術”や白内障、皮膚表層や内視鏡による手術など）の場合、心電図は「不要」なんです。一方、心合併症が5%以上の高リスク手術（大動脈、主要・末梢血管などの血管手術）なら、心電図は「必要」とされます。もともと、ベースに心臓病を合併しているケースも多いですし、その病態把握に加えて、術後に何か起きた時、術前検査が比較対象としても使えますからね。残るは、心合併症が1～5%の中リスク手術。全身麻酔で行われる非心臓手術の多くがここに該当します。今回の膝手術もまぁここかな。ここで、「RCRI：Revised Cardiac Risk Index」という指標＊2を登場させましょう。非心臓手術における心合併症リスク評価の“草分け”として海外で汎用されているもの（図3）で、中リスク手術における術前心電図の妥当性が「あり」か「なし」を判定する重要なスコアなんです！（図3）Revised Cardiac Risk Index（RCRI）画像を拡大するRevised Cardiac Risk Index（RCRI）1）高リスク手術（腹腔内、胸腔内、血管手術[鼠径部上]）＊2）虚血性心疾患（陳旧性心筋梗塞、狭心痛、硝酸薬治療、異常Q波など）3）うっ血性心不全（肺水腫、両側ラ音・III音、発作性夜間呼吸困難など）4）脳血管疾患（TIAまたは脳卒中の既往）5）糖尿病（インスリン使用）6）腎機能障害（血清クレアチニン値>2mg/dL）＊：RCRIでは血管手術以外に、胸腔・腹腔内の手術も含まれる点に注意1）のみ手術側、残り5つが患者側因子の計6項目からなり、ボクもこのページをブックマークしています（笑）。たとえば、全て「No」を選択すると、主要心血管イベントの発生率が「3.9%」と算出されます（注：2019年1月から数値改訂：旧版では「0.4%」と表示）。中リスク手術ならRCRIが１項目でも該当するかどうかがが大事ですが、今回の男性は全て「No」。つまり、チャートで「No ECG（術前心電図をする“意義はない”）」に該当しますから、たとえいくつか心電図所見があっても基本は重要視せず、これ以上の検査を追加する必要もないと判断してOKではないでしょうか。“active cardiac conditionの心電図か？”術前心電図としての妥当性の観点から、今回の症例は精査が不要そうです。では、仮にチャートで「ECG」（“意義あり”）となった時、2つ目のクエスチョン「問題視すべき所見は？」はどうでしょうか。患者さんは“非心臓”手術を受けるのが真の目的ですから、その前にボクらが“手出し”（精査や加療）するのは、よほどの緊急事態ととらえるのがクレバーです。そこでボクが重要視しているのは、“active cardiac condition”です。実はこれ、アメリカ（ACC/AHA）の旧版ガイドライン（2007）＊3で明記されたものの、最新版（2014）＊4では削除された概念なんです（わが国のガイドライン＊5には残ってます）。active cardiac condition＝緊急処置を要するような心病態、のような意味でしょうか。これを利用します。“緊急性”からの判断～active cardiac condition～（A）急性冠症候群（ACS）（B）非代償性心不全（いわゆる“デコった”状況）（C）“重大な”不整脈（房室ブロック、心室不整脈、コントロールされてない上室不整脈ほか）（D）弁膜症（重症AS［大動脈弁狭窄症］ほか）もちろん、ここでも心電図以外の検査所見も見て下さい。心電図の観点では、（A）や（C）の病態が疑われたら“激ヤバ”で、早急な対処、場合によっては手術を延期・中止する必要があります。既述のチャートで“全て「No」だった心電図”でも無視できず、むしろ、至急「循環器コール」です（まれですが術前にそう判明する患者さんがいます）。ただ、「左室肥大（疑い）」や「不完全右脚ブロック」などの波形異常の多くはactive cardiac conditionに該当せず、術前にあれこれ検索すべき所見ではありません。つまり、患者さんに対し、「手術を受けるのに、この心電図なら大丈夫」と“太鼓判”を押し、追加検査を「やらない」ほうがデキる医師だと示せるチャンスです！もちろん、コンサルティ（外科医）の意向もくんだ上で最終判断してくださいね。れっきとしたエビデンスがない分野ですが、このように自分なりの一定の見解を持っておくことは悪くないでしょう（気に入ってくれたら、今回の“Dr.ヒロ流ジャッジ”をどうぞ！）。今回のように必要ないとわかっていても、万が一で責任追及されては困ると“慣習”に従う形で、技師さんへ詫びながら心エコーを依頼する、そんな世の中が早く変わればいいなぁ。いつにも増して“熱く”なり過ぎましたかね（笑）。Take-home Message1）心電図所見に対して精査を追加すべきかどうかは、術前検査としての「妥当性」を考慮する2）Active Cardiac Conditionでなければ、非心臓手術より優先すべき検査・処置は不要なことが多い＊1：Kristensen SD, et al.Eur Heart J.2014;35:2383-431.＊2：Lee TH, Circulation.1999;100:1043-9.＊3：Fleisher LA, et al.Circulation.2007;116:e418-99.＊4：Fleisher LA, et al.Circulation.2014;130:e278-333.＊5：日本循環器学会ほか:非心臓手術における合併心疾患の評価と管理に関するガイドライン2014年改訂版【古都のこと～天橋立～】「日本三景ってどこ？」松島、宮島、そして京都にある「天橋立」です。前回の京丹後の旅の帰りに寄りました。「オイオイ、っていうか写真、逆では？」とお思いでしょ？ 実は、2016年のイグノーベル賞で有名になった“股のぞき効果”（股のぞきで眺めると、風景の距離感が不明瞭になり、ものが実際より小さく見える効果）を体験しながら撮影したんです。絶景に背を向け、股下から天橋立をのぞき込むと、そこは“天上世界”。海と空とが逆転し、天に舞い上がる龍のように見えるそうです（飛龍観）。ボクの想像力が豊かで、しかも、もっと雲が少なかったら…見えなくもないかな？ ボクは天橋立ビューランドからでしたが、傘松公園バージョンもあるそうで。また今度行ってみようかなぁ。

出演：神奈川県立がんセンター臨床研究所 がん免疫療法研究開発学部 部長　笹田 哲朗氏筋層非浸潤性膀胱がん（non-muscle-invasive bladder cancer）で行われるBCG療法。このBCG投与後にPD-L1の発現が誘導されるという研究結果がOncotarget誌に発表された。神奈川県立がんセンター笹田哲朗氏に、同研究の結果とPD-1/L1阻害薬の可能性など今後の応用について聞いた。Hashizume A, et al.Enhanced expression of PD-L1 in non-muscle-invasive bladder cancer after treatment with Bacillus Calmette-Guerin.Oncotarget.2018;9:34066-34078.

　米国・コロラド大学のMalik Y. Kahook氏は、高眼圧患者を対象としたランダム化二重盲検比較試験において、netarsudil点眼液0.02％1日1回投与は、大部分の患者において、12ヵ月にわたり眼圧（IOP）低下効果を示し、忍容性も良好であることを示した。netarsudilは、Rhoキナーゼ（ROCK）およびノルエピネフリントランスポーター（NET）の両者を阻害する新しい緑内障治療薬。American Journal of Ophthalmology誌オンライン版2019年1月14日号掲載の報告。　研究グループは、開放隅角緑内障（OAG）および高眼圧症（OHT）に対するnetarsudil点眼液0.02％の有効性および安全性を評価する多施設共同ランダム化二重盲検非劣性試験を行った。　対象は、OHT患者756例で、前治療薬のウォッシュアウト後、netarsudil点眼液0.02％1日1回投与群（251例）、netarsudil点眼液0.02％1日2回投与群（254例）、またはチモロール点眼液0.5％1日2回投与群（251例）に無作為に割り付け、12ヵ月間投与した。同様に、渦状角膜を呈している患者に対する非介入研究Corneal Observation Study（COS）も行った。　主な結果は以下のとおり。・治療により、午前8時に評価した平均IOPは、ベースラインの22.5～22.6mmHgから12ヵ月間低下し、netarsudil点眼液0.02％1日1回投与群：17.9～18.8mmHg、netarsudil点眼液0.02％1日2回投与群：17.2～18.0mmHg、チモロール点眼液0.5％1日2回投与群：17.5～17.9mmHgであった・主な有害事象（AE）は眼症状で、最も頻度が高かったのは結膜充血だった。発現率はそれぞれ61％、66％、14％であった。次いで角膜への沈着（渦状角膜）は、それぞれ26％、25％、1％、結膜出血（点状出血）は、それぞれ20％、19％、1％であった。・試験期間中、これら3つのAEは散発的に発生したが、いずれも軽度であった。・本試験の一部として行った非介入研究によると、渦状角膜による視機能への影響はなかった。

　omadacyclineは、1日1回の静脈内または経口投与が可能な新規アミノメチルサイクリン系抗菌薬。ウクライナ・City Clinical Hospital #6, ZaporizhzhiaのRoman Stets氏らOPTIC試験の研究グループは、本薬が市中細菌性肺炎の入院患者（ICUを除く）へのempirical monotherapyにおいて、モキシフロキサシンに対し非劣性であることを示し、NEJM誌2019年2月7日号で報告した。omadacyclineは、肺組織で高濃度に達し、市中細菌性肺炎を引き起こす一般的な病原菌に対し活性を発揮するという。早期臨床効果を評価する無作為化非劣性試験　本研究は、欧州、北米、南米、中東、アフリカ、アジアの86施設が参加し、2015～17年の期間に実施された、第III相二重盲検ダブルダミー無作為化非劣性試験である（Paratek Pharmaceuticalsの助成による）。　対象は、年齢18歳以上、4つの症状（咳嗽、膿性痰産生、呼吸困難、胸膜痛）のうち3つ以上がみられ、2つ以上のバイタルサインの異常、1つ以上の市中細菌性肺炎に関連する臨床徴候または検査所見があり、画像所見で肺炎が確認され、Pneumonia Severity Index（PSI、クラスI～V、クラスが高いほど死亡リスクが高い）のリスクがクラスII（割り付け患者の15％以下に制限）、III、IVの患者であった。　被験者は、omadacycline群（100mgを12時間ごとに2回静脈内投与し、以降は100mgを24時間ごとに投与）またはモキシフロキサシン群（400mgを24時間ごとに静脈内投与）に、1対1の割合で無作為に割り付けられた。3日間静脈内投与を行った後、それぞれomadacycline経口投与（300mgを24時間ごと）およびモキシフロキサシン経口投与（400mgを24時間ごと）への移行を可とした。総投与期間は7～14日であった。　主要エンドポイントは、早期臨床効果（救済抗菌薬治療を受けず、72～120時間の時点で上記の4つの症状のうち2つ以上が改善し、症状が増悪せずに生存していることと定義）とされた。副次エンドポイントは、最終投与から5～10日後の投与終了後評価時の担当医評価による臨床効果（徴候または症状がそれ以上の抗菌薬治療が不要な程度にまで消失または改善することと定義）であった。非劣性マージンは、10ポイントとされた。主要・副次エンドポイントとも非劣性示す　intention-to-treat（ITT）集団として、omadacycline群に386例（年齢中央値：61歳［範囲19～97］、＞65歳：39.4％、男性：53.9％）、モキシフロキサシン群には388例（63歳［19～94］、44.3％、56.4％）が割り付けられた。　ベースライン時に、ITT集団の49.9％で市中肺炎の原因菌が同定された。M. pneumoniae（33％）の頻度が最も高く、次いでS. pneumoniae（20％）、L. pneumophila（19％）、C. pneumoniae（15％）、H. influenzae（12％）の順だった。　早期臨床効果の達成率は、omadacycline群が81.1％、モキシフロキサシン群は82.7％と、omadacyclineのモキシフロキサシンに対する非劣性が示された（差：－1.6ポイント、95％信頼区間[CI]：－7.1～3.8）。また、投与終了後評価で担当医が臨床効果ありと評価した患者の割合は、それぞれ87.6％、85.1％であり、omadacyclineの非劣性が確認された（差：2.5ポイント、95％CI：－2.4～7.4）。　投与開始後に発現した有害事象は、omadacycline群が41.1％、モキシフロキサシン群は48.5％と報告された。治療関連有害事象（治療割り付け情報を知らされていない医師が判定）は、それぞれ10.2％、17.8％に認められた。重篤な有害事象はそれぞれ6.0％、6.7％にみられた。　消化器系の有害事象の頻度が最も高く（それぞれ10.2％、18.0％）、発現率の差が最も大きかったのは下痢（1.0％、8.0％）で、このうちモキシフロキサシン群の8例（2.1％）はClostridium difficile感染によるものであった。12例（8例、4例）が試験中に死亡し、すべて65歳以上の患者であった。　著者は、「本試験で得られたomadacyclineの定型および非定型呼吸器病原菌に対する抗菌スペクトルや、他の抗菌薬との交差耐性がないなどの知見は、抗菌薬耐性が増加している時代の市中細菌性肺炎の治療における本薬の潜在的な役割を示唆する」としている。

　脳動脈瘤に対するハイドロゲルコイルを用いた血管内塞栓術は、プラチナコイルに比べ再開通率こそ低いものの （HELPS試験）、使い勝手は必ずしも良くなかったという。第2世代ハイドロゲルコイルは操作性が改善されているとされるが、再開通率は同じように良好だろうか―。2019年2月6～8日に米国・ハワイで開催された国際脳卒中会議（ISC）では、この点を検討すべく行われたランダム化試験 “HEAT”が報告された。その結果、第2世代ハイドロゲルコイルも再開通率はプラチナコイルより低く、有害事象には差がないことが明らかになった。7日のLate Breaking Clinical Trialsセッションにて、Bernard R. Bendok氏（メイヨー・クリニック、米国）が報告した。1次評価項目ではハイドロゲルコイル群が有意に低値　HEAT試験の対象は、径：3～14ミリメートルの動脈瘤を認めた18～75歳の600例である。Hunt and Hess分類のGrade IV以上の例は除外されている。　年齢中央値は57歳、約80％を女性が占めた。また約70％が非破裂瘤だった。　これら600例は、プラチナコイル群（303例）と第2世代のハイドロゲルコイル群（297例）にランダム化され、オープンラベルで追跡された。評価項目を画像所見から解析するのは、割り付け群を盲検化された研究者である。　その結果、1次評価項目である18～24ヵ月後の再開通率（Raymondスコア評価）は、プラチナコイル群の15.4％に対し、ハイドロゲルコイル群では4.4％で、有意に低値となった（p＜0.001）。この傾向は、非破裂瘤、破裂瘤を問わず認められた。　Meyer’sスケールを用いて評価しても同様で、ハイドロゲルコイル群の再開通率は13％と、プラチナコイル群の27％よりも有意に低かった（p＜0.001）。なお、再開通を「major」（Meyer’sスケール3以上）と「minor」（同1〜2）に分けて比較したところ、ハイドロゲルコイル群では「major」再開通が有意に減少しただけでなく（12.8％ vs.20.7％、p＝0.016）、「minor」再開通も有意に抑制されていた（1％ vs.5％、p＝0.004）。complete occlusion例の推移　興味深いのは、“complete occlusion”を認めた例の推移である。留置直後の割合は、プラチナコイル群が28％と、ハイドロゲルコイル群の18％に比べ有意に高値だったものの、留置12～24ヵ月後にはプラチナコイル群の51％を、ハイドロゲルコイル群が68％と上回っていた（p値不明）。　コイル・手技関連の有害事象に群間差はなく、死亡率もプラチナコイル群：3％、ハイドロゲルコイル群：2％で差はなかった。また修正Rankinスケールの分布も、両群で同様だった。QOLは両群とも有意に改善し、群間差は認められなかった。　本試験は、MicroVentionから資金提供を受けた米国・ノースウェスタン大学とメイヨー・クリニックにより、両施設の独立した指揮下で行われた。（医学レポーター／J-CLEAR会員　宇津 貴史（Takashi Utsu））「ISC 2019　速報」ページへのリンクはこちら【J-CLEAR（臨床研究適正評価教育機構）とは】J-CLEAR（臨床研究適正評価教育機構）は、臨床研究を適正に評価するために、必要な啓発・教育活動を行い、わが国の臨床研究の健全な発展に寄与することを目指しています。