常習性の飲酒、渇望、過食は、共通の病理学的メカニズムを有している。ドイツのフリードリヒ・アレクサンダー大学エアランゲン＝ニュルンベルクのChristian Weinland氏らは、BMIや渇望がアルコール依存症入院患者のアウトカムを予測するかどうかを調査した。Progress in Neuro-psychopharmacology & Biological Psychiatry誌2019年3月2日号の報告。　早期に禁酒したアルコール依存症入院男性患者101例および女性患者72例を対象に、プロスペクティブ研究を実施した。渇望は、Obsessive-Compulsive Drinking Scale（OCDS）スコアを用いて定量化した。24ヵ月以上のアルコール関連再入院を記録した。　主な結果は以下のとおり。・男性では、より高いBMIは、アルコール関連再入院と関連しており（中央値：26.1kg/m2 vs. 23.1kg/m2、p＝0.007）、より高頻度（ρ＝0.286、p＝0.004）で、より早期（ρ＝－0.256、p＝0.010）の再入院との相関が認められた。・これらの関連性は、活発な喫煙者のサブグループ（79例）においてより強く認められた（［アルコール関連再入院］中央値：25.9kg/m2 vs. 22.3kg/m2、p＝0.005、［高頻度］ρ＝0.350、p＝0.002、［早期］ρ＝－0.340、p＝0.002）。・女性では、BMIは有意な予測因子ではなかった。・1回以上の再入院があった男性では、そうでない男性と比較し、OCDSスコアが高く（OCDS-total、OCDS-obsessive、OCDS-compulsive、p＜0.040）、OCDSスコアは、再入院の高頻度（男性：OCDS-total、OCDS-obsessive、OCDS-compulsive、ρ＞0.244、p＜0.014、女性：OCDS-compulsive、ρ＝0.341、p＝0.003）と初回再入院までの期間短縮（男性：OCDS-total、OCDS-compulsive、ρ＜－0.195、p＜0.050、女性：OCDS-compulsive、ρ＝－0.335、p＝0.004）との相関が認められた。・OCDSスコアにより、男性におけるBMIとアウトカムとの関連は9～19％説明可能であった。　著者らは「BMIおよび渇望は、アルコール依存症入院患者における再入院の予測因子である。このことは、将来の再入院を予防するために使用できる可能性がある」としている。■関連記事アルコール関連での緊急入院後の自殺リスクに関するコホート研究飲酒運転の再発と交通事故、アルコール関連問題、衝動性のバイオマーカーとの関連アルコール依存症に対するナルメフェンの有効性・安全性～非盲検試験

　チカグレロルの特異的中和薬であるPB2452について、米国・ブリガム＆ウィメンズ病院のDeepak L. Bhatt氏らは、健常ボランティアにおいて、チカグレロルの抗血小板作用を迅速かつ持続的に中和し、毒性は軽度であることを示した。研究の成果は、NEJM誌オンライン版2019年3月17日号に掲載された。チカグレロルは経口P2Y12阻害薬で、急性冠症候群の患者や心筋梗塞の既往のある患者において、虚血性イベントのリスクを抑制するために、アスピリンとの併用で使用される。しかし他の抗血小板薬と同様、チカグレロルも大出血や緊急の侵襲的手技に伴う出血が懸念され、その抗血小板作用には、血小板輸血による可逆性はなく、出血の抑制には速効型の中和薬が有用とされる。複数の検査法で血小板機能を評価するプラセボ対照第I相試験　本研究は、健常ボランティアを対象に、単施設で行われた二重盲検プラセボ対照無作為化第I相試験であり、2018年4月3日～8月23日に参加者の登録が行われた（PhaseBio Pharmaceuticalsの助成による）。　PB2452は、チカグレロル中和薬として、チカグレロルに高い結合親和性を有するモノクローナル抗体フラグメントである。健常ボランティア（年齢18～50歳、体重50～120kg、BMI 18～35）において、48時間のチカグレロルによる治療の前後およびPB2452またはプラセボを投与後に血小板機能の評価を行った。　血小板機能の評価には、透過光血小板凝集検査法、P2Y12血小板反応性のポイント・オブ・ケア検査、血管拡張因子刺激リン酸化タンパク質検査が用いられた。中和作用は投与開始5分以内に発現、20時間以上持続　64例が登録され、PB2452群に48例（平均年齢30.5歳、男性48％）、プラセボ群には16例（34.0歳、69％）が割り付けられた。　PB2452群では、17例に27件の有害事象が認められた。主なものは注射部位内出血（4件）、医療機器部位反応（3件）、血管穿刺部位出血（2件）、注入部位血管外漏出（2件）であった。用量制限毒性や輸注反応はみられず、死亡や試験薬中止を要する有害事象、および入院を要する有害事象もみられなかった。　48時間のチカグレロル治療後には、血小板凝集能が約80％抑制された。迅速な中和を得るためにPB2452を静脈内ボーラス投与後、中和を持続させるために注入時間を8、12、16時間と延長すると、3つの測定法のすべてで、血小板機能がプラセボ群に比べ有意に上昇した。　チカグレロルの中和作用は、PB2452の投与開始から5分以内に発現し、20時間以上持続した（3つの測定法のすべての測定時点の値をBonferroni法で調整後のp＜0.001）。薬剤投与終了後の血小板活性には、リバウンドの証拠はなかった。　著者は、「PB2452によるチカグレロルの抗血小板作用の中和は、出血患者に対し、より迅速な止血をもたらすか、また緊急の侵襲的手技を施行された患者において、出血を予防するかについては、まだ不明である」としている。

　腸内フローラなどとともに注目されている“ヒトマイクロバイオーム”が、肺がん予後に関わるという興味深い知見が示された。ヒトマイクロバイオームは、局所の発がんまたはがん進行に寄与する可能性のある多くの機能を有しているが、これまで肺がんの予後と肺マイクロバイオームとの関連は知られていなかった。米国・ニューヨーク大学のBrandilyn A. Peters氏らは、予備研究として少数例で解析を行い、正常な肺マイクロバイオームが肺がんの予後と潜在的に関連していることを初めて明らかにした。さらに大規模な研究が必要ではあるが、著者は「予後に関する細菌バイオマーカーを定義することが、肺がん患者の生存アウトカム改善につながる可能性がある」とまとめている。Cancer Epidemiology, Biomarkers & Prevention誌オンライン版2019年2月7日号掲載の報告。　研究グループは、非小細胞肺がん（NSCLC）19例を対象に予備研究を行った。　同一肺葉/区における腫瘍組織および遠隔正常組織のペア検体を用いて16S rRNA解析を施行し、腫瘍または正常組織のマイクロバイオーム多様性/構成と無再発生存（RFS）/無病生存（DFS）との関連を調べるとともに、腫瘍組織と正常組織のマイクロバイオーム多様性/構成を比較した。　主な結果は以下のとおり。・正常組織におけるマイクロバイオームの豊富さ（richness：操作的分類単位[OTU]数が高い）と多様性（diversity：Shannon指数が高い）が、RFS低下（OTU数に関するp＝0.08、Shannon指数に関するp＝0.03）およびDFS低下（それぞれp＝0.03、p＝0.02）と関連していた。・正常組織では、Koribacteraceae科の豊富さがRFSおよびDFSの上昇と関連していた。一方で、Bacteroidaceae科、Lachnospiraceae科およびRuminococcaceae科の豊富さはRFSおよびDFSの低下と関連していた（p＜0.05）。・腫瘍組織におけるマイクロバイオームの多様性と全体の構成は、RFSおよびDFSと関連していなかった。・腫瘍組織では対応する正常組織と比較し、マイクロバイオームの豊富さと多様性が低かったが（p≦0.0001）、全体の構成に差はなかった。

　院外心停止後に蘇生に成功した非ST上昇型心筋梗塞（NSTEMI）患者では、即時的に冠動脈造影を行い、必要に応じて経皮的冠動脈インターベンション（PCI）を施行するアプローチは、神経学的回復後に遅延的にこれを施行する戦略と比較して、90日生存率の改善は得られないことが、オランダ・アムステルダム大学医療センターのJorrit S. Lemkes氏らが実施したCOACT試験で示された。研究の成果は、NEJM誌オンライン版2019年3月18日号に掲載された。院外心停止の主な原因は虚血性心疾患であり、現行の欧米のガイドラインでは、蘇生後のST上昇型心筋梗塞（STEMI）へは即時的な冠動脈造影とPCIが推奨されている。一方、蘇生後のNSTEMIへの即時的な施行に関しては、無作為化試験のデータはなく、観察研究では相反する結果の報告があるという。NSTEMIへの即時的施行を評価するオランダの無作為化試験　本研究は、オランダの19施設が参加した非盲検無作為化試験であり、2015年1月～2018年7月に患者登録が行われた（オランダ心臓研究所などの助成による）。　院外心停止から蘇生し、心電図検査でST上昇がみられない患者552例のうち、後に同意を撤回した患者を除く538例（平均年齢65.3±12.6、男性79.0％）を対象とした。　これらの患者を、即時的に冠動脈造影を行う群（273例）または神経学的回復後に行う遅延的冠動脈造影群（265例）に、1対1の割合で無作為に割り付けた。両群とも、必要に応じてPCIが施行された。　主要エンドポイントは90日生存率とした。副次エンドポイントは、脳機能が良好または軽度～中等度障害の状態での90日生存率、心筋傷害、カテコールアミン投与期間、ショックのマーカー、心室頻拍の再発、人工呼吸器の使用期間、大出血、急性腎障害、腎代替療法の必要性、目標体温の到達時間、集中治療室（ICU）退室時の神経学的状態などであった。90日生存率：64.5％ vs.67.2％、目標体温到達時間が長い　冠動脈造影の施行率は、即時的冠動脈造影群が97.1％、遅延的冠動脈造影群は64.9％であった。心停止から冠動脈造影施行までの時間中央値は、それぞれ2.3時間、121.9時間、無作為割り付けから冠動脈造影までの時間中央値は、0.8時間、119.9時間だった。　急性血栓性閉塞が即時群3.4％、遅延群7.6％にみられた。PCIはそれぞれ33.0％、24.2％で、CABGが6.2％、8.7％で行われ、薬物療法または保存的治療は61.5％、67.5％で実施された。　90日時の生存率は、即時群が64.5％（176/273例）、遅延群は67.2％（178/265例）と、両群に有意な差を認めなかった（オッズ比[OR]：0.89、95％信頼区間[CI]：0.62～1.27、p＝0.51）。　副次エンドポイントのうち、目標体温到達時間中央値が、即時群5.4時間と、遅延群の4.7時間に比べ有意に長かった（幾何平均値の比：1.19、95％CI：1.04～1.36）。他の副次エンドポイントには、両群に有意な差はなかった。　著者は、「心停止後に蘇生したNSTEMIで、冠動脈造影の即時的施行により生存ベネフィットが得られたとする以前の観察研究は、選択バイアスが影響した可能性がある」と指摘している。　また、これらの結果の理由として、（1）PCIは、急性血栓性閉塞を有する冠動脈疾患患者で転帰の改善と関連し、安定冠動脈疾患ではこのような効果はないが、本試験では急性血栓性冠動脈閉塞は5％のみで、ほとんどが安定冠動脈疾患であった、（2）神経学的損傷による死亡が多く、心臓が原因の死亡の3倍以上であった、（3）目標体温到達までに長い時間を要したことが、即時的冠動脈造影の潜在的なベネフィットを弱めた可能性があるなどの点を挙げている。

　代償性肝硬変および臨床的に重要な門脈圧亢進症（CSPH）の患者では、β遮断薬の長期投与により代償不全（腹水、胃腸出血、脳症）のない生存が改善されることが、スペイン・バルセロナ自治大学のCandid Villanueva氏らが実施したPREDESCI試験で示された。研究の成果は、Lancet誌オンライン版2019年3月22日号に掲載された。肝硬変における臨床的な代償不全は予後不良とされる。CSPHは、肝静脈圧較差（HVPG）≧10mmHgで定義され、代償不全の最も強力な予測因子だという。代償不全/死亡をプラセボと比較　本研究は、β遮断薬によるHVPG低下が、CSPHを伴う代償性肝硬変における代償不全や死亡のリスクを低減するかを検証する研究者主導の二重盲検無作為化プラセボ対照比較試験である（Spanish Ministries of Health and Economyの助成による）。　高リスクの静脈瘤のない代償性肝硬変およびCSPHで、HVPG≧10mmHgの患者（年齢18～80歳）を登録し、プロプラノロール静脈内投与によるHVPGの急性反応を評価した。レスポンダー（HVPGがベースラインから＞10％低下）は、プロプラノロール（40～160mg、1日2回）またはプラセボを投与する群に、非レスポンダーはカルベジロール（≦25mg/日）またはプラセボを投与する群に無作為に割り付けられた。　主要エンドポイントは、肝硬変の代償不全（腹水、門脈圧亢進症関連の胃腸出血、顕性肝性脳症の発現と定義）または死亡とした。代償性肝硬変では、代償不全が発症する前の死亡は、ほとんどが肝臓とは関連がないため、肝臓非関連死を競合イベントとしたintention-to-treat解析が行われた。主要エンドポイント：16％ vs.27％、腹水の発生低下が主要因　2010年1月～2013年7月の期間に、スペインの8施設で201例が登録され、β遮断薬群に100例（平均年齢60歳、男性59％、プロプラノロール67例、カルベジロール33例）、プラセボ群には101例（59歳、63％）が割り付けられた。フォローアップ期間中央値は37ヵ月だった。　主要エンドポイントの発生率は、β遮断薬群が16％（16/100例）と、プラセボ群の27％（27/101例）に比べ有意に低かった（ハザード比[HR]：0.51、95％信頼区間[CI]：0.26～0.97、p＝0.041）。　この両群の差は、β遮断薬群で腹水の発生が少なかったためであり（9％ vs.20％、0.42、0.19～0.92、p＝0.0297）、胃腸出血（4％ vs.3％、1.52、0.34～6.82、p＝0.61）および顕性肝性脳症（4％ vs.5％、0.92、0.40～2.21、p＝0.98）には差はみられなかった。　全体の有害事象の発生は、両群でほぼ同等であった（β遮断薬群84％ vs.プラセボ群87％）。治療に関連する可能性があると判定された有害事象は、それぞれ39％、30％、その可能性が高いと判定された有害事象は16％、15％であった。6例に重度の有害事象が認められ、β遮断薬群が4例、プラセボ群は2例だった。　著者は、「この非選択的β遮断薬の新たな適応は、患者転帰の改善や医療費の抑制に多大な効果をもたらし、今後、臨床ガイドラインに影響を及ぼす可能性がある」としている。

膀胱留置カテーテルは地獄の痛み？ぱくたそより使用膀胱留置カテーテルは、病院でよく使用されていますが、入れられるほうはたまったもんじゃありません。私も過去に椎間板ヘルニアの手術時に1日だけ留置されたことがありますが、まさに地獄の苦しみでした。思い出したくもない。 Saint S, et al.Urinary catheters: what type do men and their nurses prefer?J Am Geriatr Soc. 1999;47:1453-1457.この研究は、大学病院で尿道カテーテルを使用した患者さん104人と医療従事者99人にアンケートをとったものです。104人の患者さんのうち、コンドームカテーテルを使用していたのが21人、膀胱留置カテーテルを使用していたのが83人でした。その結果、膀胱留置カテーテルを使用した患者さんでは、不快感があるのは42％、疼痛を感じていたのは48％、ADLが制限されていたのは61％と約半数がネガティブな回答をしました。コンドームカテーテルの場合、これらはそれぞれ14％、14％、24％でしたから、明らかな差がありますね。コンドームカテーテルの装着には、膀胱留置カテーテルよりも5～10分長くかかってしまうと医療従事者は回答しており、これは本研究の対象が寝たきりの高齢者が多かったからかもしれません。また、医療従事者の96％はコンドームカテーテルの脱落や尿漏れを懸念していることがわかりました。20年前の論文ですから、コンドームカテーテルの質もイマイチだったのかもしれませんね。今のコンドームカテーテルは結構ピッチリしていて、漏れにくくなっています。医療従事者にとって、膀胱留置カテーテルのほうが管理しやすいのは確かですが、患者サイドに立って考えると、コンドームカテーテルのほうが快適なのです。膀胱留置カテーテルを留置された83人のうち2人は「地獄のような痛みだ（“hurts like hell”）」と回答しており、私もこれには至極同意いたします。もう2度と入れられたくありません…。ルーチンワークで尿道にカテーテルを通さなければならない理由はそう多くないと思います。

　プロトンポンプ阻害薬（PPI）と認知症リスクの潜在的な関連性については、相反するデータが報告されている。台湾・国立台湾大学のShih-Tsung Huang氏らは、高齢者におけるPPI使用とその後の認知症リスクの関連について検討を行った。Clinical Pharmacology and Therapeutics誌オンライン版2019年3月12日号の報告。　混合軌跡モデリング（group-based trajectory modeling）を用いて、3年以上の長期PPI使用に関して異なるグループを特定し、5年のフォローアップ期間におけるPPI使用と認知症との関連を調査した。　主な結果は以下のとおり。・PPIを使用した高齢者1万533例を、短期使用群（7,406例、70.3％）、断続使用群（1,528例、14.5％）、長期使用群（1,599例、15.2％）の3群に分類した。・短期使用群と比較し、長期使用群（HR：0.99、95％CI：0.93～1.17）および断続使用群（HR：0.91、95％CI：0.76～1.09）では、認知症発症リスク増加との関連は認められなかった。・PPIの使用パターンにかかわらず、平均4年のフォローアップ期間中における有意な認知症リスク増加は認められなかった。■関連記事ベンゾジアゼピン使用と認知症リスク長期ベンゾジアゼピン使用者における認知症リスク～メタ解析軽度アルツハイマー病に対するコリンエステラーゼ阻害薬のベネフィット

　重症僧帽弁逆流症は、心不全などを引き起こし、死亡とも関連する。しかしながら、開心術による弁の置換や修復の候補とならない患者も存在する。経カテーテルによる僧帽弁修復は、解剖学的に適した患者であれば安全で有効な手段であるが、多くの患者は解剖学的に適さず、修復が難しかったり、不成功や一時的なものであったりする。本研究は経皮・経中隔的僧帽弁置換術の実用性について評価したもので、カナダ・ブリティッシュコロンビア大学のJohn G. Webb氏らがJournal of American College of Cardiology誌2019年3月号に発表した。なお、複数の著者は、今回の研究で用いられた人工弁を提供したEdwards Life Science社からコンサルフィーや研究サポートフィーを受けている。ニチノールドックとバルーンを用いて拡張する心臓弁を用いたシステム　ヒトに対する最初の研究は2017年8月～2018年8月の間に行われた。この新しいシステムは僧帽弁腱索を囲むニチノール（ニッケルチタン合金）ドックと、バルーンを用いて広げられる経カテーテル心臓弁からなる。ドックと経カテーテル心臓弁は一体となって機能し、両者の間に患者の僧帽弁を挟みこむことで僧帽弁逆流をなくす。対象は重症症候性僧帽弁逆流症、一次エンドポイントは手技成功率　主な選択基準は重症、症候性の僧帽弁逆流症で開心術のリスクが高い患者。左室駆出率が30%未満、あるいは術前のスクリーニングで解剖学的に望ましくないと判断された症例は除外された。一次エンドポイントは、僧帽弁学術研究団体（Mitral Valve Academic Research Consortium：MVARC）の基準で定義された、手技終了時における手技成功率。二次エンドポイントは、30日時点での生存率、非発症率そしてデバイスの不具合（僧帽弁逆流のグレード＞１、僧帽弁の圧較差＞6mmHg、左室流出路の圧較差＞20mmHg）であった。10例中9例で僧帽弁の植込みに成功　10例の、さまざまな原因による重症僧帽弁逆流症患者（変性性4例、機能性4例、混合型2例）が治療を受けた。10例中9例（90%）でデバイスが植込まれ、一次エンドポイントにおいて、手技の成功と認められた。植込みが成功した全例において、経食道的エコーで僧帽弁逆流はtrivial（わずか）以下に減少し、平均圧較差は2.3±1.4mmHgであった。心嚢液貯留が１例に認められ、心嚢穿刺が行われため、デバイスの植込みは実施されなかった。平均入院期間は1.5日であり、30日時点で脳梗塞、心筋梗塞、再入院、左室流出路の閉塞、デバイスの移動、塞栓症、開心術への変更はなかった。弁周囲からのリークに伴う逆流が認められた症例が1例あり、閉鎖デバイスを用いてリークの治療を行った。それ以外の全例において、僧帽弁逆流のグレードは≦1となった。死亡例も認められていない。経皮・経中隔的僧帽弁置換術は、開心術のリスクが高い患者に対して施行可能な手技で、安全に行うことができたといえる。　画期的な治療法ではあるが、症例数が10例と少なく、臨床において広く使えるのかについては今後、さらなる評価が必要である。（Oregon Heart and Vascular Institute　河田 宏）関連コンテンツ循環器内科　米国臨床留学記

　オピオイド依存が深刻な米国では、疼痛マネジメントへの懸念も高いようだ。米国・スローン・ケタリング記念がんセンターのTalya Salz氏らは、「がんサバイバーは、オピオイド関連被害を受けるリスクが高い可能性がある」として、オピオイドの継続的使用と高用量使用について、大腸がん、肺がん、乳がんの高齢がんサバイバーと非がん対照集団の比較解析を行った。これまで、診断後のオピオイド使用の経時的傾向は知られていなかったという。解析の結果、がん種によって継続的使用の実態は異なること、診断後3～5年はサバイバーのほうが高用量の継続的使用が多い一方、診断後6年で継続的使用の差はみられないことなどが明らかになった。著者は「がん治療中および治療後の適切な疼痛マネジメント戦略では、オピオイドの高用量継続的使用のリスクを考慮しなければならない」と述べている。Journal of Clinical Oncology誌オンライン版2019年2月28日号掲載の報告。　研究グループは、米国のがん登録データベース「SEER」と高齢者向け公的医療保険「メディケア」のデータを用いて、オピオイドの継続的使用（90日以上連続）について、2008～13年に大腸がん、肺がん、乳がんと診断されたオピオイド未使用サバイバーと、マッチングされた非がん対照を比較するマルチレベルロジスティック回帰分析を行った。　サバイバーと対照の継続的使用における、高用量（モルヒネ換算1日平均90mg以上）オピオイド使用の割合を比較した。　主な結果は以下のとおり。・解析は、サバイバー4万6,789例、非がん対照13万8,136例で行われた。・3つ（大腸がん、肺がん、乳がん）の高齢がんサバイバーの大規模集団において、オピオイドの継続的使用傾向は、がん種により異なることが確認された。・診断日後の1年間において、大腸がんおよび肺がんサバイバーにおけるオピオイドの継続的使用は、対照のオピオイドのそれを上回っていた。大腸がんサバイバーのオッズ比（OR）は1.34（95％CI：1.22～1.47）、肺がんサバイバーのORは2.55（95％CI：2.34～2.77）であった。・上記の差は年々短縮した。・乳がん患者の継続的使用は対照の継続的使用と比べて、各年いずれも少なかった。・診断から3～5年の継続的使用において、サバイバーは対照よりも高用量使用が多い傾向がみられた。一方で、診断後6年におけるサバイバーの継続的使用者は対照よりも多い傾向はみられなかった。

　サハラ以南のアフリカに住む黒人高血圧患者において、アムロジピン＋ヒドロクロロチアジドまたはペリンドプリルの併用療法は、ペリンドプリル＋ヒドロクロロチアジド併用療法より6ヵ月時の降圧効果が大きく、有効であることが示されたという。ナイジェリア・アブジャ大学のDike B. Ojji氏らが、サハラ以南のアフリカ6ヵ国で実施した無作為化単盲検3群比較試験「Comparison of Three Combination Therapies in Lowering Blood Pressure in Black Africans：CREOLE試験」の結果を報告した。黒人のアフリカ人は高血圧の有病率が高く、血圧コントロールに2剤以上の降圧薬を必要とすることが多いが、現在利用可能で最も有効な2剤併用療法の組み合わせは確立されていなかった。NEJM誌オンライン版2019年3月18日号掲載の報告。3つの2剤併用療法について、6ヵ月後に有効性を比較　研究グループは2017年6～12月に、血圧コントロール不良の黒人のアフリカ人患者728例（未治療患者または1剤のみの降圧薬を服用している患者、≧140/90mmHg）を対象に試験を行った。　被験者を、アムロジピン＋ヒドロクロロチアジド（HCTZ）併用群、アムロジピン＋ペリンドプリル併用群、ペリンドプリル＋HCTZ併用群の3群に無作為に割り付けた。投与量は、いずれの群もアムロジピン5mg/日、HCTZ 12.5mg/日、ペリンドプリル4mg/日から開始し、2ヵ月後に倍量（それぞれ10mg/日、25mg/日、8mg/日）にして4ヵ月間投与した。　主要評価項目は、ベースラインから6ヵ月時の24時間自由行動下収縮期血圧の変化とし、線形混合効果モデルを用いintention-to-treat集団にて有効性を解析した。アムロジピン＋ヒドロクロロチアジドまたはペリンドプリルの併用が有効　被験者は、平均年齢51歳、女性が63％であった。ベースラインと6ヵ月時に24時間血圧モニタリングを実施できた患者621例について解析した。　アムロジピン＋HCTZ併用群およびアムロジピン＋ペリンドプリル併用群は、ペリンドプリル＋HCTZ併用群と比較し、24時間自由行動下収縮期血圧が低かった。ベースラインからの変化量についてペリンドプリル＋HCTZ併用群との群間差は、アムロジピン＋HCTZ併用群が－3.14mmHg（95％信頼区間[CI]：－5.90～－0.38、p＝0.03）、アムロジピン＋ペリンドプリル併用群は－3.00mmHg（95％CI：－5.8～－0.20、p＝0.04）であった。アムロジピン＋HCTZ併用群とアムロジピン＋ペリンドプリル併用群の群間差は、－0.14mmHg（95％CI：－2.90～2.61、p＝0.92）であった。　診察室血圧および自由行動下拡張期血圧についても、3群間にみられた差は同様であった。

　肺がんへの免疫療法後の化学療法による有効性を評価した論文が、国内で報告された。　今回、埼玉医科大学国際医療センターの塩野 文子氏らによる後ろ向き研究で、非小細胞肺がん（NSCLC）患者において、抗PD-1抗体ニボルマブによる治療に病勢増悪後、ドセタキセルとラムシルマブを併用投与した場合、ニボルマブ投与なしのレジメンと比較して高い奏効率が得られた。Thoracic Cancer誌オンライン版2019年2月27日号に掲載。　本試験では、2016年2月～2017年12月に当施設でニボルマブを投与されたNSCLC患者152例から、ニボルマブ治療後にドセタキセルとラムシルマブを投与された20例について、全奏効率（ORR）、無増悪生存期間（PFS）、および全生存期間（OS）を調査した。　患者の年齢中央値は70歳（範囲：55～77歳）で、男性12例、女性8例だった。そのうち、16例が腺がん、3例が扁平上皮がん、1例がその他であった。　主な結果は以下のとおり。・18例（90％）に予防的なG-CSF製剤の投与が行われた。・20例の患者のうち、12例が部分奏効（PR）を達成し、ORRは60％だった。・6例が安定（SD）を示し、病勢コントロール率は90％だった。・PFSは169日、OSは343日だった。・消化器系の有害事象が19例の患者で観察された。

　母親の後期発症型の産後うつは子供の言語発達遅滞を引き起こす可能性があることが、浜松医科大学子どものこころの発達研究センターの青柳 早苗氏らの研究によって明らかになった。PeerJ誌2019年3月号に掲載。　母親の産後うつにさらされることが乳児の言語発達遅滞に関与するということは示唆されている。しかし、言語発達の遅れが幼児期まで持続するのか、また早期発症型の産後うつ（産後4週間以内）と後期発症型の産後うつ（産後5～12週間）のどちらが言語発達遅滞に関与しているかについては明らかではなかった。　著者らは、早期発症型と後期発症型の産後うつで、どちらが乳児期から早期の幼児期の子供（生後40ヵ月まで）の表出性言語スコアを低下させるのかについて検討を行った。　本研究は、「浜松母と子の出生コホート研究」の一部として実施され、969例の新生児およびその母親を対象に行われた。早期発症型および後期発症型の産後うつは、Edinburgh Postnatal Depression Scaleによって診断された。表出性言語発達はMullen Scales of Early Learningによって測り、6つの時点（生後10、14、18、24、 32、40ヵ月）でモニターした。説明変数と表出性言語スコアの変化との関係は、共変量で調整された重回帰分析と成長曲線分析によって評価された。　主な結果は以下のとおり。・成長曲線分析の結果から、後期発症型の産後うつを発症した母親の子供では生後10～40ヵ月にかけての表出性言語スコアが有意に単調減少した。・後期発症型の産後うつは、子供の生後18ヵ月以降の表出性言語スコアを有意に低下させ、生後40ヵ月時点では標準偏差の0.6倍のスコア低下が認められた（95％CI：－0.888～－0.265、p＜0.001）。・早期発症型の産後うつを発症した母親の子供では、表出性言語スコアの有意な減少は認められなかった。　著者らは本研究の結果について、「母親の後期発症型の産後うつによって子供の乳幼児期の表出性言語発達遅滞が引き起こされることが示唆され、言語発達遅滞の早期発見と治療介入を容易にするために後期発症型の産後うつのモニタリングが重要である」としている。

　1種以上の抗不整脈薬またはβ遮断薬に対し治療抵抗性を示す症候性心房細動（AF）患者に対して、カテーテルアブレーションの施行は、異なる抗不整脈薬を投与し薬物療法を続けた場合と比べ、12ヵ月後の生活の質（QOL）が大幅に改善したことが示された。スウェーデン・ウプサラ大学のCarina Blomstrom-Lundqvist氏らが、155例を対象に行った無作為化比較試験の結果で、JAMA誌2019年3月19日号で発表した。結果について著者は、「本試験は盲検化がなされていない点で限定的だが、カテーテルアブレーションはQOLに関しては優位な可能性がある」とまとめている。MOS SF-36で１年後のQOLを評価　研究グループは2008年7月～2013年5月に、スウェーデン4ヵ所、フィンランド1ヵ所の計5病院を通じて、6ヵ月以上のAFを認め、1種以上の抗不整脈薬またはβ遮断薬に対し治療抵抗性を示す30～70歳の患者155例を対象に試験を行い、4年間追跡した（試験終了は2017年9月28日）。主な除外基準は、駆出分画率35％未満、左心房径60mm超、心室ペーシング依存、アブレーション歴ありだった。　被験者を無作為に2群に分け、一方にはカテーテルアブレーションを行い（79例）、もう一方には服用歴のない抗不整脈薬を投与した（76例）。　主要評価項目は、ベースラインと12ヵ月後の総合的健康状態（GH）サブスケールスコアで、MOS SF-36（Medical Outcomes Study 36-Item Short-Form Health Survey）を用いて非盲検下で評価した（範囲：0［最悪］～100［最良］）。副次評価項目は、植込み型心臓モニターで測定したベースラインから12ヵ月後のAF負荷（時間の割合［％］）の変化など26項目とした。なお当初3ヵ月間は、リズム分析から除外した。1年後GHスコア、アブレーション群で有意に増加　被験者155例は、平均年齢56.1歳、女性が22.6％を占め、97％が試験を完遂した。　アブレーション群79例のうち、実際にアブレーションを受けたのは75例だった。2例が抗不整脈薬群に移行した。アブレーション群75例のうちアブレーション再施行を受けたのは14例だった。抗不整脈薬群76例のうち、実際に薬を服用したのは74例だった（平均1.71剤を服用）。8例がアブレーション群に移行した。74例のうち、43例が服用1剤目で抵抗性を示した。　ベースラインから12ヵ月後のGHスコアは、抗不整脈薬群は62.7から65.4ポイントへの増加に対し、アブレーション群は61.8から73.9ポイントへ増加し、有意差が認められた（群間差：8.9ポイント、95％信頼区間[CI]：3.1～14.7、p＝0.003）。　26の副次評価項目のうち5項目について解析した結果、2項目については意義のある結果は示されなかったが、2項目について統計的に有意な結果が認められた。そのうち、ベースラインから12ヵ月後のAF負荷の変化は、抗不整脈薬群は23.3％から11.5％への減少に対し、アブレーション群は24.9％から5.5％へと減少した（群間差：－6.8ポイント、95％CI：－12.9～－0.7、p＝0.03）。また、MOS SF-36サブスケール7つのうち5つで有意な改善を認めた。　最も多くみられた有害イベントは、アブレーション群は尿路性敗血症（5.1％）、抗不整脈薬群は心房性頻脈（3.9％）だった。

　メトホルミン（単剤またはSU薬併用）でコントロール不良の成人2型糖尿病患者に対し、セマグルチド7mg/日、14mg/日の投与は、シタグリプチン投与に比べ、26週の試験期間中の糖化ヘモグロビン（HbA1c）値を、より大きく有意に抑制したことが示された。セマグルチド3mg/日では有意なベネフィットは示されなかったという。米国・Dallas Diabetes Research Center at Medical CityのJulio Rosenstock氏らが、約1,900例を対象に行った第IIIa相ダブルダミー無作為化並行群間比較試験「PIONEER 3試験」の結果で、GLP-1受容体作動薬セマグルチドについて、他のクラスの血糖降下薬と直接比較した初となる第III相試験だという。結果を踏まえて著者は「臨床設定での有効性の評価について、さらなる検討を行う必要がある」と述べている。JAMA誌オンライン版2019年3月23日号掲載の報告。セマグルチドを1日3mg、7mg、14mg投与　研究グループは、メトホルミン（SU薬併用も含む）を服用するもコントロール不良の2型糖尿病成人患者を対象に、1日1回の経口セマグルチドvs.シタグリプチン100mgのアドオン療法の有効性を比較し、長期有害イベントを評価した。試験は2016年2月～2018年3月にかけて、14ヵ国206ヵ所の医療機関を通じ、78週にわたって行われた。　2,463例がスクリーニングを受け、1,864例が無作為に4群に割り付けられ、セマグルチドを1日1回3mg（466例）、7mg（466例）、14mg（465例）またはシタグリプチン100mg（467例）をそれぞれ投与された。セマグルチドの投与量は当初3mg/日で開始し、4週後に7mg/日へ、さらに4週後に14mg/日へと増量した。　主要エンドポイントは、ベースラインから26週までのHbA1c値の変化だった。主な副次エンドポイントは、同期間の体重変化や、HbA1c値と体重の52週および78週時の変化だった。エンドポイントについて、HbA1c値減少の非劣性（非劣性マージン：0.3％）を検証したうえで、HbA1c値・体重減少の優越性を検証した。セマグルチド7mg/日群と14mg/日群は26週後にHbA1c値減少　被験者の平均年齢は58歳（SD 10）で、ベースラインの平均HbA1c値は8.3％（SD 0.9）、BMIは32.5（同6.4）、女性は47.2％（879例）だった。試験を完遂したのは1,758例（94.3％）で、298例が早期に試験を中止した（セマグルチド3mg/日群16.7％、7mg/日群15.0％、14mg/日群19.1％、シタグリプチン群13.1％）。　ベースラインから26週までのHbA1c値は、セマグルチド7mg/日群と14mg/日群は、シタグリプチン群に比べ有意な減少が認められた（それぞれ群間差：－0.3％［95％信頼区間[CI]：－0.4～－0.1］、－0.5％［－0.6～－0.4］、いずれもp＜0.001）。また、体重についても有意に減少した（それぞれ群間差：－1.6kg［－2.0～－1.1］、－2.5kg［－3.0～－2.0］、いずれもp＜0.001）。　一方で、セマグルチド3mg/日群については、HbA1c値に関してシタグリプチン群に対する非劣性は示されなかった。　ベースラインから78週後のHbA1c値、体重の変化は、セマグルチド14mg/日群でシタグリプチン群に比べ有意な減少が認められた。

第13回　コンビニで手軽に補給　タンパク質が摂れる飲料ランキング医療者向けワンポイント解説前回はタンパク質をちょい足しできる食材をご紹介しましたが、今回はタンパク質が摂れる飲料についてご紹介します。食事摂取の中で、「飲料」は、本人が意識していないところで摂取している傾向があるため、問診や食事記録などの記載時に記入が漏れてしまい、気づかれにくいことが多々あります。 飲料は1日に5〜10杯程が摂取されていますが、飲料の嗜好が体重の増減、栄養素の摂取または吸収阻害などにも影響を与えます。また、飲料には糖分や脂質を多く含む物も多く、体重増加や血糖コントロール不良の原因が「飲料」と、後からわかる場合もあります。今回は、タンパク質が多く摂れる飲料をランキング形式にまとめました。1日のタンパク質摂取量は、日本人の食事摂取基準（2015年版・最新版）によると、18歳以上のタンパク質推奨量、男性：60g、女性：50gと明記されています。また、国際スポーツ栄養学会では、筋肥大を目的とするアスリートの場合、1日に1.4〜2.0g/kgが推奨されています。超高齢化社会を迎え、問題になっているサルコペニア、フレイル。この予防には、タンパク質の摂取やエネルギーの確保が必要とされています。また、筋肉増強を意識している若者世代にとっても、タンパク質を効率的に摂取できる飲料は重要です。対象者にあった飲料を選ぶひとつのヒントとなればと思います。◆コンビニで買えて、タンパク質を含む飲料ランキング1位プロテイン飲料（200ml）102kcal　タンパク質15.0gプロテインがドリンク化されたことで注目されました。高タンパク質にも関わらず、カロリーは今回のランキング中で一番低い飲料です。筋肉をつけたいときや、食事量が多い場合などのタンパク質補給として有効です。2位飲むヨーグルト［加糖］（220ml）225kcal　タンパク質7.3gヨーグルトは高タンパク質なのでお薦めです。飲むヨーグルトもほぼ同量のタンパク質を含みますが、ドリンクタイプは「加糖タイプ」が多いのが難点です。食事量が落ちてきた場合のエネルギー確保にはなりますが、食事が摂れている場合には、高カロリーで糖質過剰摂取の原因になるので、「無糖タイプ」をお薦めします。3位調製豆乳（200ml）116kcal　タンパク質7.0g牛乳よりも、タンパク質が多いという点が意外なところです。動物性脂質を含まないこともメリットです。しかし、筋肉増強を考えた場合は、大豆タンパク質よりも動物性タンパク質のほうが効率的であるという考えもあります。そのまま飲むことが苦手な方は、豆腐に豆乳とシロップをかけて加熱をすると、高タンパク質なデザートができ上がります。食欲のない高齢者などにお薦めの食べ方です。飲みやすく、手軽に購入できるのは調整豆乳ですが、実は「無調整豆乳」のほうが「低カロリー、高タンパク」です。無調整豆乳がある場合はそちらもオススメです。4位牛乳（200ml）137kcal　タンパク質6.8g単体で飲むことも良いですが、コーヒーを飲む際にカフェオレに変更したり、料理に加えたりするなど、アレンジして使うことを意識すると、タンパク質摂取の向上に繋がります。ただし、市販のカフェオレドリンクなどには牛乳ではなく動物性脂質を加えている物や加糖タイプの物が多いので、別物と考えることが必要です。5位低脂肪乳（200ml）87kcal　タンパク質6.7g脂肪分が気になる場合は、低脂肪乳にすることでタンパク質を上手に摂取することができます。カロリーは牛乳に比べ35％ほど低くなります。6位プロテイン入りゼリー飲料 ヨーグルト味（180g）90kcal　タンパク質5.0gプロテインを摂取するための手軽なゼリー飲料として販売されています。粘性があるため水分摂取が苦手な方でも飲みやすいことが特徴です。7位豆乳飲料 バナナ味（200ml）134kcal　タンパク質4.9g豆乳飲料は様々な種類が販売されています。調製豆乳や無調整豆乳が飲みづらい場合、フレーバー付きの豆乳も選択肢としてあります。ただし、タンパク質含有量は下がり、カロリーは上がるので、メリットとデメリットを考慮して選ぶことが必要です。8位甘酒（125ml）116kcal　タンパク質1.2g万能だと思われていますが、甘酒のタンパク質量はあまり高くありません。市販の物には加糖タイプも多く、甘酒だけを過信して飲んでいる場合には、高カロリー、糖質過多などに気をつける必要があります。

　発症後間もない（recent-onset）症候性心房細動で救急診療部を受診した患者では、待機的（wait-and-see）アプローチとしての遅延的カルディオバージョン（cardioversion）は、即時的カルディオバージョンに対し、4週時の洞調律復帰の達成が非劣性であることが、オランダ・マーストリヒト大学のNikki AHA Pluymaekers氏らが行ったRACE 7 ACWAS試験で示された。研究の詳細は、NEJM誌オンライン版2019年3月18日号に掲載された。発症後間もない心房細動患者では、薬理学的または電気的カルディオバージョンにより、ただちに洞調律に復帰させるのが一般的である。しかし、心房細動は自然に終息することが多いため、即時的な洞調律復帰が必要かは知られていないという。待機的アプローチの非劣性を検証するオランダの無作為化試験　本研究は、オランダの15病院の心臓病科が参加した非盲検無作為化非劣性試験であり、2014年10月～2018年9月に患者登録が行われた（オランダ保健研究開発機構などの助成による）。　初発または再発の発症後間もない（＜36時間）症候性心房細動で救急診療部を受診し、血行動態が安定した患者437例が、待機的アプローチ（遅延的カルディオバージョン）を行う群（待機群：218例、平均年齢65歳、男性60％）または即時的カルディオバージョンを行う群（即時群：219例、65歳、59％）に無作為に割り付けられた。　待機的アプローチでは、心拍数調節薬（β遮断薬、非ジヒドロピリジン系カルシウム拮抗薬、ジゴキシン）のみで治療を開始し、48時間以内に心房細動が消失しない場合に遅延的にカルディオバージョンを行った。　患者の87％で動悸が、26％で運動誘発性疲労がみられ、64％が脳卒中の高リスク例（CHA2DS2-VAScスコア≧2）であった。40％が経口抗凝固薬を使用し、インデックス受診時に29％が抗凝固療法を開始した。　主要評価項目は4週時の洞調律復帰とした。主要評価項目の群間差の95％信頼区間（CI）下限値が－10ポイントを上回る場合に、非劣性と判定した。48時間以内に69％が自然転換、即時施行の必要性は低い　4週時に心電図検査を受けた患者における洞調律復帰の割合は、待機群が91％（193/212例）と、即時群の94％（202/215例）に対し非劣性であった（群間差：－2.9ポイント、95％CI：－8.2～2.2、非劣性のp＝0.005）。　待機群では、69％（150/218例）が48時間以内に自然に洞調律に転換し、28％（61例）は遅延的カルディオバージョン施行後に洞調律に復帰した。即時群では、16％（36/219例）がカルディオバージョン開始前に自然に洞調律に転換し、78％（171例）は施行後に復帰した。　心房細動の再発は、待機群が30％（49例）、即時群は29％（50例）に認められた。心血管合併症は、待機群が10例（虚血性脳卒中1例、急性冠症候群/不安定狭心症3例など）、即時群は8例（一過性脳虚血発作1例、急性冠症候群/不安定狭心症3例など）にみられた。　著者は、待機的戦略の利点として、次の3つを挙げている。（1）合併症の可能性を伴うカルディオバージョンの回避、（2）初発時に救急診療部で要する時間の節減、（3）心房細動の洞調律への自然転換が観察できれば、持続性心房細動の誤分類が減少する可能性がある。

第16回：心臓の“しゃっくり”とは何ぞや？正常ならほぼ規則正しい心臓の収縮も、時には乱れます。今回は、単発で生じる不整脈として最も多い「期外収縮」を取り上げ、基本的な用語や心電図の見方についてDr.ヒロがレクチャーします。症例提示71歳、女性。高血圧で加療中。不定期の動悸とめまいの訴えがあるため、ホルター心電図検査が行われた。総心拍数：8.1万/日（35～92/分）、期外収縮：2,900回/日、ポーズ（2秒以上）：440回/日。心房細動・粗動なし。この患者の心電図（拡大波形）を抜粋して以下に示す（図1）。（図1）ホルター心電図画像を拡大する【問題1】AおよびBの心電図に色帯で示した波形の名称を答えよ。解答はこちらA：（心房）期外収縮B：（房室接合部）補充収縮解説はこちら上段Aと下段B、どちらも途中まではP-QRS-Tのリズムがレギュラー（整）に続いていますね。Dr.ヒロは安定したP-QRS-Tの連続を各波形の頭文字をとって“ピクット”と呼んでいます（Pの“ピ”，Qが“クッ”で、Tは“ト”ってこと）。心臓が収縮しているイメージにも良く合ってますでしょ？ でも、安定なはずの“ピクット”がAの6拍目、Bの4拍目でグラついています。ともに、本来予想される心拍の出現タイミングからズレており、多くの人が「期外収縮」の診断を真っ先に思いつくのではないでしょうか？ここでは、それが正しいかどうかを問うています。今回は最も基本的な不整脈として、単発のものを扱いましょう。本問では、珍しくホルター心電図を題材にしています。これまでの12誘導とは違い、不整脈を中心にチェックする心電図なだけで、基本的な読みは変わりません。このように多くのホルター心電図は2段構えの構成で、上段（ch.1：チャンネル1）が12誘導のV5誘導、下段（ch.2）はV1ないしaVF誘導に類した波形を呈します。どちらを見てもいいですが、不整脈の解析に重要なP波が見やすいのはch.2であることが多いので、抜き出して説明しましょう（図2）。（図2）ch.2（NASA誘導）のみ抜粋画像を拡大するP-QRS-Tの“ピクット”の等間隔性を意識してビヨーンと図中にR-R間隔を弧線で表現しました。正常な洞調律が続いた場合、Aの6拍目、Bの4拍目のQRS波が来るべき本来の場所を点線で示しました。そうすると、AとBとで違いに気づきますよね？そう、まずAでは想定よりも“早い”タイミングでQRS波（▼）が出現しており、これが「期外収縮」です。「早期収縮」という別称のほうが意味はとりやすいですが、市民権を得ているのは前者です。英語の教科書でも、premature beat/contraction/systole/complexextrasystoleectopic beatなどの言い方が紹介＊されています。（＊：日本循環器学会編.循環器学用語集、Wagner GS, et al. Marriott Practical Electrocardiography 12th ed. Philadelphia:Lippincott Williams & Wilkins;2014.p.314.）この女性の動悸の原因はコレで、1日に約3,000回、Aと同様の（心房）期外収縮が出ていました。Dr.ヒロは“心臓のしゃっくり”とか“心臓がスキップしているみたい”（skipped beatと、ある外国人の患者さんが言っていたっけ）と説明していますが、皆さんなら何と説明しますか？では、もう一方のBは何でしょう…こちらも想定されるタイミングからズレている点はAと同じですが、こちらのQRS波（▼）は“遅ればせ”な感じがします。油断すると、これも「期外収縮」と言ってしまいそうですが、正しくは「補充収縮」と言うんです。英語表現はescape beat。せっかちで落ち着きがない“しゃっくり”のような期外収縮が動悸の原因となる一方、“遅刻”を思わせる負のイメージとは裏腹に、補充収縮はありがたい“安全網”、セーフティ・ネットなんです。これがなければ、心臓はしばらく止まってしまうわけですから…非常にありがたいワケ。実は、Bでは色帯（3拍目）に続く4拍目のビートも本来の洞収縮のタイミングからは遅れています。つまり、これも「補充収縮」なんです。このように2回以上連続で補充収縮が見られる時には、定義上は「補充調律」が見られたという表現が正しいです。勘のいい方は、途中からP波がしばらく出ていないことに気づいたでしょうか（最後の6拍目の直前にようやくP波があります）。よって、この女性のめまいの原因は、洞（結節）機能低下、すなわち「洞不全症候群」ということがわかります。では、期外収縮に関して、もう一問いきましょう。症例提示85歳、男性。慢性腎臓病（CKD）、高尿酸血症で通院中。脳梗塞の既往あり、頸動脈ステント留置術後。起床時の胸部苦悶感、息苦しさを主訴に救急受診した。脈拍75/分、血圧152/79mmHg、酸素飽和度99%、下腿浮腫あり。Hb：7.7g/dL、BUN：47.7mg/dL、CRE：5.31mg/dL、K：5.5mEq/L。心電図（図3）を以下に示す。（図3）救急外来時の心電図画像を拡大する【問題2】心電図（図3）の所見として誤っているものを2つ選べ。1）洞調律2）左軸偏位3）心房細動4）心室期外収縮5）完全左脚ブロック解答はこちら1）、5）解説はこちらいつも通りの“レーサー・チェック”です（第1回）。R-R間隔は不整で心拍数66/分（検脈法：10秒）、洞性P波はどうでしょう？「不整脈」がありそうですが…。1）☓：期外収縮らしきQRS波を除いた部分ではR-R間隔が整に見えます。ただ、それは“まやかし”です。根拠なきサイナス宣言はDr.ヒロ的には大罪です！ “イチニエフの法則”で確認すると、洞性P波はないので自信を持って“非洞調律”と言えます。2）◯：QRS電気軸の定性的評価では、IとaVF（II）誘導でQRS波の向きに着目します（第8回）。I：上向き、aVF（II）：下向きは「左軸偏位」、これでオッケーです。偏位角度は“トントン法Neo”で「-60°」となります。3）◯：「不整脈」かなと思いつつ診断に悩むなら、まずは長めに心電図を記録することから始めて下さい。情報が増えるほうが診断しやすいので、アタリマエのように思えて実はコレが“金言”なんです（笑）。以下に別の時間帯にとった12誘導心電図を示します（図4）。（図4）別の時間帯のII誘導・V1誘導（非同時［連続］記録）画像を拡大するII誘導では判然としませんが、V1誘導の3～4拍目のR-R間隔が空いた部分に、わずかな“さざ波”が見つけられたらアナタの勝ち。これがf波（細動波）ですよね。R-R不整とあわせて「心房細動（AF）」が正解です（第4回）。しかも、f波（細動波）が1mmに満たない場合はとくに「ファイン心房細動」と呼ばれます（fineは微細な、かすかなの意）。4）◯：図3では、2種類のQRS波が確認できます。普通は幅広くいびつなQRS-T波形のほうが（心室）期外収縮です。5）☓：QRS幅がワイドで特徴的なV1波形（rSR'型）、イチエルゴロク（I、aVL、Ⅴ5、V6）の側壁誘導でS波が目立つので（スラーという）、完全「右脚」ブロックであれば○でした。期外収縮のほうは「左脚」ブロックに似た形をしていますが、波形診断は房室伝導したQRS波形で行います。CKD stage5の高齢男性の症例です。胸部症状の原因は、溢水・尿毒症をはじめ、心不全や虚血性心疾患、不整脈など複数が考えられると思います。ほかに高カリウム血症も要注意です。Dr.ヒロの当セミナーでは、心電図を中心に解説しますが、実臨床では病歴、血液検査、胸部X線、心エコーなどの結果とともに総合的に判断して下さいね。ベースがR-R不整の場合にも「期外収縮」は出るんです。問題1のように洞調律だったら、先行R-R間隔よりも早いタイミングであることをもって診断できますが、今回のようにAFの場合はそうはいきません。“派手”な印象のQRS波形があれば、多くはそちらが「心室期外収縮：PVC」でしょう。これは、QRS幅がワイドになるのに加えて、T波もQRS波と向きが反転して大きく目立つ性質があるためです。肢誘導に着目すると、3拍目と5拍目がPVC、胸部誘導なら2拍目と5拍目がそうなりますね。もちろん、以前の（期外収縮が [少] ない）心電図を用意して、今回の波形と比べて房室結節を経由した正規のQRS波を認識し、もしもそれがなければ、少し長めに記録してメイン“じゃない”かつ”派手”な波形が PVCと考えてもOKでしょう。もちろん、まれに例外もあります。最後の最後にちょっとだけややこしい話を…。AFで見られる”派手”でおかしなQRS波形がすべて「期外収縮」、すなわちPVCの”一択”なら話はカンタンですよね？でも、実際には違うんです。もちろん、心房が高頻度で興奮するAFだと「心房期外収縮：PAC」は原理的にありえません。房室結節を過ぎた後、心室に入ってからの電気の進み方が通常と変わってしまう場合に平常とは異なるPVC類似のQRS波形を呈することがあるのです。これは「（心室内）変行伝導」と呼ばれる現象です（聞いたことない、難しいなと感じたら、今回は名前だけでも覚えましょう）。以上のことから考えられる今回の心電図診断をまとめます。心電図診断ファイン心房細動心室期外収縮（頻発性）完全右脚ブロック左軸偏位（左脚前枝ブロック疑い）時計回転このケースは心房では”痙攣”（AF）が続いていて、心室では頻繁に“しゃっくり”（PVC）が起こるややこしい方ということになりました。付随所見も多く、背景に心疾患もありそうな心電図だと思います。今回は、「期外収縮」をテーマに、ごく基本的な話をしました。紛らわしい「補充収縮」や基本調律がAFの場合なども扱いました。良く復習しておきましょうね！Take-home Message1）先行R-R間隔から想定されるタイミングよりも早期に出現するのが「期外収縮」の基本概念2）「補充収縮」を間違って「期外収縮」と言うなかれ3）不整脈の診断に迷ったら、まずは長く記録して判断材料を増やすべし【古都のこと～北野天満宮～】弥生の京都、桜の季節になる前に行っておきたいのは上京区にある北野天満宮です。2月下旬から約1ヵ月間、“見事”の一言に尽きる梅苑が公開されています。曇り空の朝、懐かしい景色の広がる北門から入ると、境内の随所で梅の木が香りを放っており、なかでも本殿前の「飛梅」は見事でした。“学問の神様”でもある菅原道真公が鎮座するこの神社は、受験生や修学旅行生の定番スポット。スマホ片手の制服姿の集団で賑わい始めた頃、桐箱の御守を手に“天神さん”を後にしたのでした。

第6回　副作用の強い分子標的薬の開始用量は？1)Cho BC, et al. Efficacy and Safety of Ceritinib (450 mg/day or 600 mg/day) With Food vs 750 mg/day Fasted in Patients With ALK-Positive NSCLC: Primary Efficacy Results From ASCEND-8 Study. J Thorac Oncol. 2019 Mar 6. [Epub ahead of print]2)Cho BC, et al. ASCEND-8: A Randomized Phase 1 Study of Ceritinib, 450 mg or 600 mg, Taken with a Low-Fat Meal versus 750 mg in Fasted State in Patients with Anaplastic Lymphoma Kinase (ALK)-Rearranged Metastatic Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC). J Thorac Oncol. 2017;12:1357-1367.EGFR・ALK陽性例など、1つのドライバー変異に対して複数の分子標的治療薬が承認されている状況は珍しくなくなりつつある。選択肢が広がった一方で、なかには有害事象が思ったより強い薬剤も散見される。支持療法の強化でマネジメントできれば言うことないのだが、それでも減量を強いられる症例は少なくない。ましてや事前に有害事象のデータがわかっていれば、なおさら最初から減量して開始したほうがよいのでは、という考えが生じるが、これまで成功例は少なかった。ALK阻害剤であるセリチニブは消化器毒性の発現が多く、当初の開始量では約8割が用量調整を要する薬剤として知られている（Soria JC, et al. Lancet. 2017;389:917-929.）。今回、セリチニブの投与法を工夫することで、減量しても同等の有効性・毒性の軽減を示すことに成功した臨床試験を紹介する。ASCEND-8試験は前向き・非盲検の3群試験。残念ながら日本は参加していないが、韓国・台湾などのアジア人患者が参加している。本試験は3群試験であり、従来の開始量である750mg/日・空腹時群に対して450mg/日・食後群、600mg/日・食後群が設定された。この試験の重要なポイントとして、PK解析が行われている点が挙げられる。2017年のJournal of Thoracic Oncology（JTO）誌に137例を対象にしたpart Iの結果が報告されているが、450mg/日・食後群のPKは750mg/日・空腹時群と同等で、消化器毒性が少ない可能性が示唆されていた。今回報告されたのは306例まで患者数を増して行ったpart 2の結果で、有効性・安全性を中心とした結果となっている（注：有効性は198例の未治療例に限ったデータ）。ORRは750mg/日・空腹時群：75.7％に対して、450mg/日・600mg/日の食後群では78.1％、72.5％であった。PFS中央値は750mg/日・空腹時群：12.2ヵ月に対して、450mg/日および600mg/日の食後群では未到達、17.0ヵ月であった。18ヵ月時点の無増悪生存率は同様に36.7％に対して52.9％、61.1％となっている。dose intensityは450mg/日・食後群が100％と最も優れていた。消化器毒性を呈した患者の割合は750mg/日・空腹時群の91.8％に対して、450mg/日および600mg/日・食後群では75.9％、82.6％であった。解説連日内服する分子標的薬の有害事象は、投与後、徐々に回復してくる細胞傷害性薬剤のそれとは異なり、持続してしまうことが厄介である。なので、患者の実際のしんどさは最悪時点のgradeのみでは測りにくく、減量率や休止率なども重要な指標となる。過去にこのような有害事象頻度の高い薬剤については、（1）減量した患者群でも有効性が同等である可能性を後方視的に検討したり（アファチニブ：Yang JC, et al. Ann Oncol. 2016;27:2103-2110.）、（2）減量開始による前向き試験（エルロチニブ：Yamada K, et al. Eur J Cancer. 2015;51:1904-1910.）が検討されてきた。ただしあくまで後付けであったり、後者のように主要評価項目にmetしなかった試験も報告されており、原則は「可能な限り、承認された開始用量で始める」というコンセンサスがあった。今回の試験が新しかったのは、きちんとPKを行い、これを基に投与時期の変更と用量調整を行っている点である。実際、本邦・海外において、この新しい用量設定が承認されていることは大変重要な成果だと思う。この試験の弱点を強いて言えば、300例超という大きな試験であるにもかかわらず、「この人数の設定には統計学的根拠がない」と記載されていることだろうか。また、非盲検試験であるため、dose intensityや毒性評価のデータはこれらを差し引いて読む必要があるかもしれない。前述したように、連日経口投与する分子標的薬の場合、従来の毒性評価は不十分かもしれず、今後検討の価値がある。一方そのような場合でも、いたずらな減量開始には注意が必要である。科学的根拠に基づいて用量の再設定をした本試験は非常に重要な意義を持つ。

　入院患者ではせん妄がよくみられるが、その疫学はほとんどわかっていない。今回、オーストラリア・オースチン病院のEmmanuel Canet氏らは、病棟患者におけるせん妄患者の人口統計、臨床像、管理、アウトカムがICU患者と異なるかどうかを検証した。その結果、病棟患者のせん妄は、ICU患者のせん妄とは大きく異なり、臨床像は低活動型が優勢で、認知症が先行し、退院時に回復の可能性は低いことが示された。Internal Medicine Journal誌オンライン版2019年3月19日号に掲載。　本研究は、2013年3月～2017年4月にオーストラリアの大学付属病院に入院した患者の後ろ向きコホートで、退院時にICD-10基準を用いてせん妄をコードした。病棟患者100例とICU患者100例のランダムサンプルを調査した。　主な結果は以下のとおり。・入院患者6万1,032例のうち、2,864人（4.7％）がせん妄にコードされた。・ICU患者に比べて、病棟患者では年齢が高く（中央値：84歳vs.65歳、p＜0.0001）、認知症であることが多く（38％ vs.2％、p＜0.0001）、手術を受けていた割合は低かった（24 vs.62％、p＜0.0001）。・病棟患者の74％が低活動型せん妄であったのに対し、ICU患者の64％は活動型せん妄であった（p＜0.0001）。・退院時の持続性せん妄は病棟患者で多かった（66％ vs.17％、p＜0.0001）。・多変量解析では、年齢と認知症は持続性せん妄を、手術は回復を予測した。

　マイボーム腺機能不全（MGD）はドライアイ（DE）と症状が類似しており、鑑別が難しい疾患とされる。日本でMGDの啓発に取り組むLIME（Lid and meibomian gland working group）研究会が、同一集団で両疾患を比較した初の住民ベース断面調査を実施。MGDとDEの類似性と相違性を明らかにした。同研究会代表世話人であり伊藤医院副院長の有田 玲子氏らによる報告は、American Journal of Ophthalmology誌オンライン版2019年3月6日号で発表された。　研究グループは、日本人のMGDとDEにおける有病率とリスク因子、および関連性を調べ、類似性と相違性を比較・分析した。　長崎県平戸市度島で行われた「平戸study」では、住民628人のうち6歳以上の616例を適格対象とした。　参加者には、眼症状、全身性疾患、ライフスタイルに関する因子について質問票に回答してもらい、MGD関連パラメータと涙膜関連パラメータを評価。また、MGDとDEのリスク因子を、単変量・多変量ロジスティック回帰法にて解析した。MGDとDEの年齢別有病率をgeneral additive model with degree-3 natural splinesを用いて算出し、MGDとDEの構造的関連性を主成分分析とプロマックス回転による因子解析によって評価した。　主な結果は以下のとおり。・度島住民356例（男性133例、女性223例）が登録された（平均年齢±SDは55.5±22.4歳［範囲：6～96歳］）。・MGDの有病率は32.9％、DEは33.4％であり、併存率は12.9％であった。・MGD有病率は、男性（オッズ比[OR]：2.42）、年齢（10歳増ごとのOR：1.53）、脂質異常症治療薬の経口摂取（OR：3.22）と関連していた。・DEの有病率は、女性（OR：3.36）、コンタクトレンズの装着（OR：2.84）、結膜弛緩症（OR：2.57）、眼瞼炎（OR：3.16）と関連していた。・MGDとDEの年齢別有病率は、異なっていた。・16のパラメータの因子解析で、MGDとDEは独立因子を有していることが示唆された（因子間の交互作用：－0.017）。・MGDとDEは、症状は類似しているが発症メカニズムは異なっていた。