第2選択薬治療による臨床試験より脱落した治療抵抗性うつ病患者について、イタリア・ボローニャ大学のPaolo Olgiati氏らが、調査を行った。International Clinical Psychopharmacology誌オンライン版2019年4月2日号の報告。　対象は、第1選択薬で奏効が見られず、ベンラファキシンの6週間治療に移行したうつ病外来患者342例。社会人口統計学的および臨床的特徴を、脱落群と非脱落群で比較を行った。　主な結果は以下のとおり。・脱落群65例（19％）のうち、30例（46％）は4週間以内に脱落していた。・脱落患者の特徴は、うつ病エピソード期間の長さ（p＝0.011）、抗うつ薬の低用量投与（p＜0.0001）、うつ症状の急激な減少（2週間）の結果（p＝0.028）であった。・しかし、早期改善で制御したところ、脱落群は、抗うつ薬治療反応の可能性の低さと関連が認められた（オッズ比[OR]＝0.16～0.83）。・14日目におけるMADRSスコア30％以上減少は、その後の脱落を高い特異度（81.9％・1.0％）で予測したが、臨床使用の低感度（19.6％・2.8％）を示した。　著者らは「長期間うつ病に罹患しており、抗うつ薬変更直後に症状が改善した患者では、脱落リスクが高くなる可能性がある。脱落を予測するためのこれらの特性の有用性を確認するためには、さらなる研究が必要とされる」としている。■関連記事治療抵抗性うつ病を予測する臨床的因子～欧州多施設共同研究治療抵抗性うつ病に対する増強療法～メタ解析治療抵抗性うつ病と自殺率

　CAPTAFトライアルは、QOLを評価した心房細動アブレーション対抗不整脈薬治療のランダム化比較試験である。QOLはSF-36を用いて評価したが、本試験で興味深いのは全例で植込み型ループレコーダーを植え込み、心房細動再発を評価した点で、これにより基本的には心房細動の再発の見逃しはなくなる。　心房細動バーデンはアブレーション群で5.5％、抗不整脈薬群で11.5％であり、アブレーション群で有意に改善し、結果的にQOLもアブレーション群で有意に改善した。　ループレコーダーによる心房細動の非再発率はアブレーション群で25.3％、抗不整脈薬群で29.7％であり、両群ともに70％以上に3ヵ月のブランキング以降に再発を認めたが、ホルターではそれぞれ84.9％、78.4％の非再発率であり、ループレコーダーによる再発率とは極端な乖離がある。このデータが正しければ、アブレーションにより心房細動再発を認めないのは4分の1の症例であり、根治は非常に難しいと考えざるをえない。　心房細動アブレーション後の真の再発の評価にはループレコーダー植え込みが推奨されるし、安易にアブレーション後の抗凝固薬を中止すべきでない、ということの根拠になろう。

　トップアスリートのメンタルヘルス問題の有病率に関する情報が、明らかとなっていない背景には、回答率の低さやサンプルの不均一さなどの方法論的課題があると考えられる。ドイツ・Medical School HamburgのAstrid Junge氏らは、トップレベルの女子サッカー選手におけるうつ病および不安症状の有病率および危険因子を評価するため、検討を行った。British Journal of Sports Medicine誌2019年4月号の報告。　ドイツ女子サッカー1部リーグ10チームおよび2部リーグ7チームに所属する選手を対象に、選手の特性、うつ病自己評価尺度（CES-D）、全般不安症尺度（GAD-7）に関するアンケートを実施した。　主な結果は以下のとおり。・本アンケートに290人（1部：184人、2部：106人）の選手が回答した。・CES-Dスコアによるうつ症状は、軽度～中等度が48人（16.6％）、重度が41人（14.1％）であった。・GAD-7スコアにおいて中等度以上の全般不安症が認められた選手は、24例（8.3％）であった。・うつ症状および全般不安症の有病率は、同年代の一般女性と同様であった。・しかし、2部の選手は、1部の選手よりもうつ症状が多く認められており、一般女性と比較しても、有病率が高かった。・現在、心理療法的サポートを望んでいる、または必要としていると回答した45人（15.7％）のうち、3分の1の選手だけがサポートを受けていた。　著者らは「トップクラスのサッカー選手におけるうつ病および全般不安症の有病率は、個人およびスポーツ特有の変数によって影響を受ける。コーチやチームドクターは、アスリートのメンタルヘルス問題に対する意識を高め、スティグマを減らし、敷居の低い治療法を提供することが重要である」としている。■関連記事トップアスリートは、うつ病の頻度が高いスポーツ選手へ最も処方される精神科薬物は？うつ病、男女間で異なる特徴とは

5α-還元酵素阻害薬と前立腺肥大症、男性型脱毛症　前立腺肥大症や男性型脱毛症は中高年以降の男性が罹患する代表的疾患であるが、発症の要因の1つとしてジヒドロテストステロン（DHT）の関与が知られている。テストステロンは5α-還元酵素によってより活性の強いDHTに変換され、前立腺においてはテストステロンの90％がDHTに変換されている。そのため、5α-還元酵素に対して競合的阻害作用を持つ5α-還元酵素阻害薬が、前立腺肥大症や男性型脱毛症の治療薬として使用されている。　5α-還元酵素には2種類のアイソフォームがあり、type 1は肝臓、皮膚、毛嚢などに分布し、男性化に関与するtype 2は外陰部の皮膚、頭部毛嚢、前立腺などに分布している。type 1、type 2の双方を阻害する薬剤がデュタステリド（商品名：アボルブ、ザガーロ）であり、type 2のみを阻害する薬剤がフィナステリド（商品名：プロペシア）である。フィナステリドはRCTであるProstate Cancer Prevention Trial（PCPT）により、前立腺がんの発症リスクを低下させることが知られており、最近では、前立腺がんによる死亡リスクも低下させる可能性が示唆されている（Goodman PJ, et al. N Engl J Med. 2019;380:393-394.）。5α-還元酵素阻害薬の副作用としては性機能不全（勃起不全、射精障害）や女性化乳房があり、1%前後の割合で発症する。5α-還元酵素阻害薬によるインスリン抵抗性の増強　10～20例と少数例ではあるが、ヒトを対象とした臨床研究においてtype 1、type 2の双方の5α-還元酵素を阻害するデュタステリドはインスリン抵抗性を増強させ、肝臓での脂肪蓄積を引き起こすことが報告されている（Upreti R, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2014;99:E1397-E1406.、Hazlehurst JM, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2016;101:103-113.）。しかし、type 2の5α-還元酵素のみを阻害するフィナステリドにおけるインスリン抵抗性の増強作用は確認されていなかった。5α-還元酵素阻害薬と糖尿病の発症　このような背景の下で、大規模臨床データベースを用いて5α-還元酵素阻害薬の投与と2型糖尿病の発症についての関連を検討した成績がBMJ誌に掲載された（Wei L, et al. BMJ. 2019;365:l1204.）。英国の大規模臨床データベース（Clinical Practice Research Datalink：CPRD 2003-14）と台湾の医療保険請求に基づくデータベース（Taiwanese National Health Insurance Research Database：NHIRD 2002-12）を用いて解析が行われている。　英国におけるCPRDでは、デュタステリド投与群8,231例、フィナステリド投与群3万774例、対照としてα1遮断薬であるタムスロシン（商品名：ハルナール）を投与した1万6,270例を抽出して、プロペンシティースコアマッチングを行い、各群1,251例、2,445例、2,502例として2型糖尿病の発症についてCox比例ハザードモデルを用いて検討されている。追跡期間中央値5.2年の間における2型糖尿病の発症率は1万人年当たりで、デュタステリド群76.2（95％信頼区間：68.4～84.0）、フィナステリド群76.6（95％信頼区間：72.3～80.9）、タムスロシン群60.3（95％信頼区間：55.1～65.5）であり、デュタステリド、フィナステリドのいずれの投与群でもハザード比で1.32、1.26と2型糖尿病の発症リスクが増大することが確認された。　台湾におけるNHIRDの結果もCPRDに一致するもので、デュタステリド、フィナステリドのいずれの投与群でもハザード比で1.34、1.49であり、2型糖尿病の発症リスクが高まるという。　日本においては、男性型脱毛症における5α-還元酵素阻害薬の使用は保険診療ではないため、どの程度の人たちに使用されているのかはわからないが、前立腺肥大症の患者には一定の割合で使用されており、5α-還元酵素阻害薬の副作用として耐糖能障害や脂肪肝などインスリン抵抗性に基づく病態が惹起されることを再認識すべきではないかと思われる。

　 　うつ病は、健康だけでなく経済的負担への影響も大きい疾患である。武田薬品工業の山部 薫氏らは、日本人成人におけるうつ病診断の有無による健康関連アウトカムとコストへの影響について調査を行った。ClinicoEconomics and Outcomes Research誌2019年3月号の報告。　日本の健康調査National Health and Wellness Survey（NHWS）の2012～14年のデータ（8万3,504人）を用いて、レトロスペクティブ観察研究を行った。日本人のうつ病診断群2,843例、うつ病未診断群2,717例（weight）、非うつ病対照群2,801例（weight）における健康関連QOL、仕事の生産性および活動障害に関する質問票（Work Productivity and Activity Impairment Questionnaire：WPAI）、医療リソース利用、年間コストの差を評価した。共変量で調整した後、傾向スコアの重み付けと加重一般化線形モデルを用いて、アウトカム変数の群間比較を行った。日本人うつ病患者は1人当たりのコストが高かった　日本人のうつ病診断による健康関連アウトカムとコストの主な調査結果は以下のとおり。・日本人のうつ病未診断群は、うつ病診断群よりも有意に良好なアウトカムを示したが（p＜0.001）、非うつ病対照群よりも有意に不良なアウトカムを示した（p＜0.001）。・平均精神的サマリー（Mental Component Summary）スコアの比較において、うつ病診断群（33.2）は、うつ病未診断群（34.5）および非うつ病対照群（48.6）よりも低かった。・同様の所見が、平均身体的サマリー（Physical Component Summary）スコア（49.2 vs.49.5 vs.52.8）および健康状態効用スコア（0.61 vs.0.62 vs.0.76）においても得られた。・日本人のうつ病診断群は、うつ病未診断群および非うつ病対照群よりも、欠勤（13.1 vs.6.6 vs.2.5％）、プレゼンティズム（presenteeism、41.4 vs.38.1 vs.18.8％）、全体的な作業生産性の低下（47.2 vs.41.1 vs.20.2％）、活動障害（48.4 vs.43.3 vs.21.1％）が多く認められた。・日本人のうつ病診断群は、うつ病未診断群よりも、患者1人当たりの直接的コスト（1.6倍）および間接的コスト（1.1倍）が高かった。　著者らは「本研究の知見で、うつ病の適切な診断・治療を促進するためには、日本人成人においてうつ症状をより意識する必要性を示唆している」としている。

今回は意識レベルの異常を来した患者さん2例を紹介します。「意識障害」と「意識消失発作」はともによく耳にする言葉ですが、これらの違いはご存じでしょうか？2つの症例を通して学びたいと思います。患者さんDの場合◎経過──182歳、男性。施設入所中の方です。杖をついて歩くことができ、施設内でのレクリエーションにも積極的に参加しています。生活習慣病として高血圧症・糖尿病・脂質異常症があり、主治医からは降圧薬・経口血糖降下薬処方されています。普段は元気に過ごされていますが、2日前から発熱・嘔吐・下痢があり、ウイルス性胃腸炎との診断で嘱託医から胃粘膜保護薬と整腸薬が処方されました。本日、あなたが施設に行くと、職員があわただしく動き回っている光景を見ました。「大丈夫ですか!? 大丈夫ですか!?」見ると、いつも元気で過ごしているEさんが、ベッド上にぐったりとして意識がないようです。一方で、他の職員は嘱託医に電話連絡しているところでした。意識と、意識の中枢と、意識障害意識という言葉は、医学だけでなくいろいろな分野でいろいろな意味合いで使われているようですが、一般的には「目が覚めていて（覚醒）、自分や周囲の状況が認識できている（認知）状態」と定義されます。これらが障害された状態を意識障害といいます。ヒトは覚醒しているとき、脳幹にある「脳幹網様体」と呼ばれる部分に身体の感覚が入り、それが脳の視床という部分を介して大脳皮質に伝わります（上行性網様体賦活系といいます）〈図〉。この脳幹網様体が障害された時、または、両側の大脳が広範に障害された時に意識障害を生じます。意識障害の状態は表1のJapan Coma Scale（JCS）を参考にしてください。スライドを拡大する◎経過──2意識がないEさんを目の当たりにして、あなたは少し動揺してしまいました。（先生には連絡が行っているはずだから、こういうときこそ落ち着いて、基本に立ち返って...）あなたは一度深呼吸をして、バイタルサインを確認しました〈表2〉。Eさんはぐっしょりと全身に汗をかいています。（意識レベル以外にあまり異常はないわ...。どうしよう）意識障害の原因前述の通り、脳幹網様体や、両側大脳が広範に障害されると意識の状態が悪くなります（＝意識障害を来します）。これらが障害されるのは、脳出血・脳梗塞といった頭蓋内疾患の場合もありますし、脳幹や大脳に影響を及ぼすような脳以外の疾患の場合もあります。意識障害の原因を検索するとき、表3のような「アイウエオチップス」という覚え方があります。表3を見ていただくと、実は脳の疾患に伴う意識障害よりも、脳以外の疾患を原因とする意識障害の方が多いことに気がつきます。ですから、「意識障害＝脳の疾患」という訳ではありません。意識障害の鑑別には、その場のバイタルサインだけでなく、意識障害に至った病歴、既往歴、服用歴、身体診察、さらに血液検査、血液ガス分析、頭部CTを含めた画像診断が必要となります。この観点から、意識障害の患者さんは必ず病院の受診が必要ですが、意識障害の原因疾患の中でも緊急度の高いのは、バイタルサインに異常を来している場合（呼吸や循環にも異常がある場合）と低血糖です。スライドを拡大する◎経過──3（そういえばEさん、糖尿病の薬を内服している！）そう思ったとき、嘱託医が到着しました。医師が診察を始めるのと同時に、看護師は医師の指示で血糖を測定しました〈写真〉。「血糖『20未満』です」看護師が言うと、医師は静脈路確保の後、50%ブドウ糖液を40mL静注し、まもなくEさんの意識レベルは改善しました。最近の嘔吐・下痢で食事があまり摂れないのに、経口血糖降下薬は継続していたため、低血糖になったと考えられました。内服薬の効果の持続する時間を考えると、低血糖が遷延する可能性があり、提携している病院に入院することとなりました。医師はEさんを搬送するため、救急車に同乗していきました。

　いくつかの研究報告によると、自閉スペクトラム症（ASD）患者では、インターネット依存（internet addiction：IA）がより多く認められるという。しかし、IAを伴う青年期のASD患者の特徴は、よくわかっていない。愛媛大学・河邉 憲太郎氏らは、青年期ASDにおけるIAの有病率を調査し、IA群と非IA群の特徴を比較した。Research in Developmental Disabilities誌オンライン版2019年3月13日号の報告。ADHD症状がインターネット依存と強く関連　対象は、愛媛大学医学部附属病院および愛媛県立子ども療育センターの外来ASD患者55例（10～19歳）。患者およびその両親に対し、Youngのインターネット依存度テスト（IAT）、子どもの強さと困難さアンケート（SDQ）、自閉症スペクトラム指数（AQ）、ADHD Rating Scale-IV（ADHD-RS）を含む質問を行った。　主な結果は以下のとおり。・総IATスコアに基づき、55例中25例がインターネット依存を有していた。・インターネット依存群は、非依存群と比較し、SDQおよびADHD-RSにおけるADHD症状の高スコアが認められたが、AQおよび知能指数においては有意な差が認められなかった。・インターネット依存群は、非依存群と比較し、携帯ゲームの使用頻度が高かった。　著者らは「青年期ASDでは、ADHD症状がインターネット依存と強く関連していた。ADHD症状を有する青年期ASD患者では、インターネット依存に対する、より強固な予防と介入が必要である」としている。

　関節リウマチの罹患率は人口の1%とも言われ、とくに女性の患者は男性の2～3倍と多く、いずれの年代でも発症しうる疾患です1）。関節リウマチ治療の第1選択薬は言わずと知れたメトトレキサート（MTX）で、関節破壊の進行を抑制するために重要かつ有名な薬剤です。今回はそのMTXに関連するエビデンスをあらためて紹介します。有効性についてMTXの有効性については、関節リウマチ患者732例においてMTX単独投与の効果をプラセボと比較したコクランのシステマティックレビュー2）など、すでに十分なエビデンスがあります。これは1997年に発表されたレビューの2014年改訂版で、レビューに含まれているのは1980〜90年代の試験です。以前の治療や併用薬としてNSAIDsや他の抗リウマチ薬を使用している場合もありますが、有効性については、ほとんどの主要評価項目で有意な改善を認めています。ACR50（圧痛関節数、膨張関節数、患者による疼痛評価、患者による全般活動性評価、などの評価で必須項目を含む50％以上の改善）を達成したのは100人当たりプラセボ8例、MTX23例で、健康関連QOLのNNT（Number Needed to Treat：必要治療数）＝9、X線写真における関節破壊の進行評価のNNT＝13と、MTXの有意な効果が示されています。一方で、3～12ヵ月の評価では、プラセボと比較して100人当たり9例に、多くの有害事象による中止が報告されています。葉酸との併用について葉酸またはフォリン酸（ロイコボリン）を摂取することで、MTXによる悪心、腹痛、肝機能異常などが低減し、口内炎も減る傾向にあることが示唆されています3）。こちらもコクランに掲載された、MTXと葉酸またはプラセボ併用を比較した6つの二重盲検ランダム化比較試験、計624例を含むシステマティックレビューです。葉酸またはフォリン酸併用群では、24～52週のフォローアップで、消化器系の副作用（悪心、嘔吐、腹痛）の絶対リスク減少率－9.0％、相対リスク減少率－26.0％、NNT＝11と、プラセボ群よりも有意に減少しています。同じ期間の口内炎の発生については、絶対リスク減少率－6.2％、相対リスク減少率－27.8％で、統計的有意差はないものの減少傾向にありました。また、肝毒性（トランスアミナーゼ上昇）の発生率は、8〜52週間のフォローアップ期間において、絶対リスク減少率－16.0％、相対リスク減少率－76.9％、NNT＝6と、葉酸を併用する多くのメリットが示されています。なお、葉酸併用によるMTXの効果の有意な減弱はありませんでした。関節リウマチ治療におけるMTX診療ガイドライン 2016年改訂版においても、MTXを継続している患者では、必要に応じて葉酸を併用することが推奨されています4）。投与間隔については、MTX服用の24～48時間後が一般的です。同ガイドラインによれば、そのベストな投与間隔について明確なエビデンスはないとされていますが、少なくともその時間を空ければMTXの効果に影響はないだろうとのことです。なお、ロイコボリンレスキュー療法の研究では、MTX服用後42～48時間を過ぎてしまうとMTXの毒性が発現しやすくなることが報告されています5）。感染症リスクについてMTXは免疫抑制作用を有する薬剤ですので、肺炎、発熱、口内炎など感染兆候に注意を払うことも大切です。2015年にLancetに掲載されたネットワークメタ解析で、慢性関節リウマチ患者において、MTX使用時と生物学的製剤使用時の重篤感染症（死亡例、入院例、静脈注射の抗菌薬使用例）発現リスクについて検討されています6）。結果としては、生物学的製剤はDMARDsに比べて重篤感染症リスクが約30％高く、とくにMTX使用歴がある患者および標準〜高用量の生物学的製剤使用患者ではリスクが高いという傾向にありました。年間1,000人当たりの重篤感染症発生人数は、DMARDs服用群で20例、標準量の生物学的製剤使用群で26例、高用量の生物学的薬剤使用群で37例、生物学的製剤との併用群で75例です。MTX使用歴がない患者では、感染症リスクの有意な増加はありませんでした。近年では多くの生物学的製剤が発売されているので、MTXとの併用時や易感染性疾患罹患時の感染兆候モニタリングは意識しておくとよいでしょう。1）MSDマニュアル　関節リウマチ2）Lopez-Olivo MA, et al. Cochrane Database Syst Rev. 2014;6:CD000957.3）Shea B, et al. Cochrane Database Syst Rev. 2013;5:CD000951.4）関節リウマチ治療におけるメトトレキサート（MTX）診療ガイドライン 2016年改訂版5）Cohen IJ, et al. Pediatr Blood Cancer. 2014;61:7-10.6）Singh JA, et al. Lancet. 2015;386:258-265.

がん患者の強力な予後因子である悪液質。十分に解明されていなかったそのメカニズムが明らかになりつつある。悪液質の機序や治療への影響といった最新かつ基本的な情報について、日本がんサポーティブケア学会 Cachexia部会部会長である京都府立医科大学 医学研究科 呼吸器内科学の髙山 浩一氏に聞いた。悪液質の症状はいつごろから起こっているのでしょうか。がん患者さんの一部には体重減少を主訴として受診される方がいます。全国で406例の進行非小細胞肺がん患者を登録し、1年間の前向き観察をした研究（TORG0912研究）では、初診の段階で6ヵ月以内に5％以上の体重減少という悪液質の基準を満たしていた患者さんは、体重経過が不明な方が多い中、全体で7％おられました。この試験では、食欲不振、体重減少、握力（筋力）、疲労感の4つが強く関連しており、がん悪液質を構成する因子と思われます。どれが最初に起こるかは不明ですが、いずれにせよ予想以上に早い段階から悪液質の症状が発現していると考えられます。悪液質というとエンドステージの印象がありますが、そうではないのですね。進行期のがん患者の多くが、前悪液質（Pre Cachexia）の状態にあるといっても良いでしょう。EPCRCのコンセンサスでも前悪液質からの早期介入の必要性を推奨しています。この段階から食欲や体重の変化に注意しておけば悪液質の進行に早めに気づくことができると思います。がん悪液質を合併すると予後が悪くなるということですが、実際にはどうなのでしょうか。悪液質の主たる徴候である体重減少は、強力な予後因子であることがはっきりしています。前出のTORG0912研究では、体重減少の程度によって均等に4群（BMI減少2.3％以下、2.3～6.1％、6.1～10.9％、10.9％超）に分けた結果、体重減少が大きいほど、明確に生存期間が短くなっていきます。この中で、悪液質の定義に当てはまるグループ3と4（体重減少6.1～10.9％、10.9％超）を見ると、最も体重減少が低い群に比べ有意に生存期間が短くなっています。また、悪液質はがん治療にも影響を及ぼします。抗がん剤はPSが良好であるほど効果が表れやすく、副作用が起こりにくいのです。逆に、PSが悪いと効果が表れにくく、副作用が出やすくなります。PSは体重と同じく強力な予後因子です。PSの低下は筋肉量の減少と関連します。悪液質は骨格筋量が低下しますので、PS低下と直結しています。つまり、悪液質では、同じ量の抗がん剤を使っても効果は出にくく、副作用が出やすくなると考えられ、治療の側面からも予後を悪化させてしまう可能性が大きいと思います。がん患者さんではさまざまな要因で体重減少がみられますが、悪液質の実臨床での鑑別はどのようにすべきですか。抗がん剤治療は食欲不振や体重減少を来します。短期間で回復する体重減少や食欲不振については、まず治療の影響を考えます。体重が一旦減って時間と共に回復するという現象が繰り返されますが、がんの進行と共に、だんだん回復しなくなってきます。その段階では悪液質（Cachexia）への移行を考えます。さらに、食べても体重が減るという状況では不応性悪液質（Refractory Cachexia）への移行を考慮します。そうなる前に介入することが必要です。そもそも5％の体重減少を認識するには、ベースラインの体重を認識していることが必要ですので、今以上に体重に注意を払っていただければと思います。また、悪液質の治療において食事は非常に大きなファクターです。“食べても痩せてしまう”より前に、“食べられない”という状態の患者さんが多くおられます。最近は、抗がん剤治療患者用の特別メニューを作っている病院が増えています。食事の総カロリーは少なくても、がん患者さんが“食べやすい”メニューであれば、結果として摂取カロリーが多くなります。学問的ではありませんが、食べられるということは、患者さんの生きる力になるという側面はあると思います。食事で栄養を摂取できることは、悪液質の進行を遅らせることにもつながると考えています。

背景　2018年4月にNEJM誌に「Two-Year Outcomes with a Magnetically Levitated Cardiac Pump in Heart Failure」が掲載され、軸流ポンプLVAD（HeartMate II）に対する完全磁気浮上遠心ポンプLVAD（HeartMate 3）の2年の非劣性臨床試験（MOMENTUM 3）の結果が報告された。後遺症が残る脳卒中回避2年生存率（79.5％ vs.60.2％、p＜0.001）およびLVADポンプ機能不全に対する再手術（1.6％ vs.17.0％、p＜0.001）において、HeartMate 3群はHeartMate II群に比べて非劣性かつ優越性があることが示された。本論文はAbbott社から資金提供を受けているMOMENTUM 3臨床試験の最終分析結果報告である。方法　LVADの使用目的（心臓移植へのブリッジまたはDestination Therapy）に関係なく、進行性心不全患者をHeartMate 3またはHeartMate IIのいずれかの群に前向き無作為に割り付けた。複合主要評価項目は、後遺症が残る脳卒中回避2年生存率またはポンプ機能不全による再手術（LVAD交換または摘出）回避2年生存率であり、主な副次的評価項目は2年後までのポンプ交換頻度である。結果　1,028人の患者（HeartMate 3群：516人、HeartMate II群：512人）が登録され、主要評価項目達成はHeartMate II群332人（64.8％）、HeartMate 3群397人（76.9％）であり、HeartMate 3群で優位であった（p＜0.001）。また副次的評価項目である2年後までのポンプ交換はHeartMate 3群12人（2.3％）、HeartMate II群57人（11.3％）であり、HeartMate 3群で少なかった（p＜0.001）。さらにHeartMate 3群ではHeartMate II群よりも、すべての脳卒中・大出血・消化管出血の患者1人当たりの年間発生数が少なかった。結論　2年間の進行性心不全患者に対するLVAD治療では、HeartMate 3群ではHeartMate II群よりもポンプ交換の必要性が少ないことと関連して、後遺症が残る脳卒中またはポンプ機能不全による再手術（LVAD交換または摘出）回避生存率において優れていた。コメント　本論文の結果は、HeartMate 3群ではHeartMate II群に比較して、2年間で患者10人当たりポンプ血栓合併症2.2回、出血合併症6.8回（消化管出血3.6回）を回避できたことになり、その結果、HeartMate 3群の2年間の再入院期間も短かった。また、HeartMate 3群では出血性・虚血性脳卒中および後遺症を残す脳卒中の頻度も低く、さらに消化管出血を含む出血合併症頻度も低かった。しかしながら、ドライブライン感染、遠隔期右心不全は両群で合併頻度に差はなく、今後の解決すべき課題である。一方、HeartMate 3群では以前にねじれによる送血グラフト閉塞のためにポンプ流量の低下が見られたが、送血グラフトをコネクターに固定することでねじれを防止することが可能となった。　2015年にHeartMate 3が欧州でCE Markを取得し、ドイツでは速やかにHeartMate 3がHeartMate IIに取って代わり急速な普及を見た。米国におけるHeartMate 3の普及は欧州には遅れていたが、MOMENTUM 3臨床試験の進行とともにHeartMate 3の優位性が次々に報告され、2018年10月にHeartMate 3はFDA承認を取得した。J-MACS RegistryとINTERMACS Registryの比較で日本におけるHeartMate IIの臨床成績は米国より優れていると考えられるが、HeartMate 3の速やかな臨床導入により日本のLVAD治療成績がさらに向上するものと期待される。また、米国におけるDTの治療成績も向上しており、日本にも早期のDT臨床導入を推進すべきである。

　筑波大学医学医療系皮膚科長・准教授・病院教授の藤澤 康弘氏を含む日本皮膚悪性腫瘍学会・Japanese Melanoma Study（JMS）の研究グループらは、日本人患者4,594例の悪性黒色腫による臨床的特徴や予後因子を分析した成果を、Cancer Medicine誌オンライン版2019年4月1日号で発表した。各ステージの5年疾患特異的生存率は白人種と同等の傾向がみられること、あらゆるステージで病型と生存率に関連性はみられないが、末端黒子型黒色腫（ALM）がStageIIIAでは予後不良と関連することなどが明らかになったという。著者は「このようなまれな浸潤性が強い悪性黒色腫をターゲットとした臨床試験の実施を提案する」と述べている。悪性黒色腫の発症率は、白人種と比べアジア人種では低いことが知られているが、これまでアジア人種に関する大規模なフォローアップデータはほとんどなく、本研究は著者の言葉を借りれば「われわれの知る限り、アジア最大規模の研究成果」として注目される。　本研究は、日本人の悪性黒色腫患者の臨床的特徴を調べ、予後因子の評価を目的とし、詳細な患者情報をJMSのデータベースから集めて行われた。また、米国がん合同委員会（AJCC）の第7版TNM分類を用いて解析を行い、浸潤性の悪性黒色腫患者における臨床的および組織学的パラメータの疾患特異的生存率への影響をKaplan-Meier法とCox比例ハザードモデルを用いて算出した。　主な結果は以下のとおり。・合計4,594例が解析に含まれた。・平均年齢64.1歳、女性54.1％、家族歴あり2.1％、ほかの悪性腫瘍あり7.9％だった。・原発巣は下肢が最も多く（41.7％）、続いて上肢（20.2％）だった。また、全悪性黒色腫のうち44.7％が手（hands）と足（feet）で占められた。・病型は、ALMが最も多く（40.4％）、表在拡大型黒色腫（SSM、20.5％）、結節型黒色腫（NM、10.0％）、粘膜部黒色腫（9.5％）、悪性黒子型黒色腫（LMM、8.1％）と続いた。・非ヒスパニック系白人種ではALMは1.5％、白人種では最も多いSSMが20.5％にとどまるなど、日本人と西欧諸国の集団では多くの点で違いがあることが明白になった。・各ステージの5年疾患特異的生存率は、IA＝98.0％、IB＝93.9％、IIA＝94.8％、IIB＝82.4％、IIC＝71.8％、IIIA＝75.0％、IIIB＝61.3％、IIIC＝41.7％、IV＝17.7％であった。・多変量解析の結果、すべてのステージで病型と生存率は関連しないことが示されたが、StageIIIAではALMが予後不良の独立因子であった。

　コントロール不良な高血圧に対する新しい治療法として、カテーテルによる腎動脈交感神経アブレーションの研究が行われている。しかしながら、腎動脈交感神経切除の高血圧に対する無作為化試験の結果は肯定的なものと否定的なものがあり、一定していない。この研究の目的はシャム対照群を用いた研究における、腎動脈交感神経アブレーション後の血圧の評価である。Brown大学のPartha Sardar氏ら米国の複数のグループにより、Journal of American College of Cardiology誌2019年4月号に報告された。6つの研究のメタ解析、977例の患者　2018年6月30日までのデータベースが検索された。50例以上の患者を含む、カテーテルによる腎動脈交感神経アブレーションとシャム対照群を比較した無作為化試験が対象。筆者らはランダム効果モデルによるメタ解析手法を用いて、95%信頼区間（CI）の加重平均差（WMD）として治療効果を推定した。本解析には6つの研究から977例が含まれた。腎交感神経アブレーション群で血圧が有意に低下　24時間血圧計における収縮期血圧の低下は、腎動脈交感神経アブレーション群で有意に大きかった （WMD：－3.65mmHg、95% CI：－5.33～－1.98、p＜0.001）。シャム対照群と比較して、腎動脈交感神経アブレーション群は、日中の血圧（WMD：－4.07mmHg、95%CI：－6.46～－1.68、p＜0.001）、職場での血圧（WMD：－5.53mmHg、95%CI：－8.18～－2.87、p＜0.001）、24時間拡張期血圧（WMD：－1.71mmHg、95%CI：－3.06～－0.35、p＝0.01）、日中の拡張期血圧（WMD：－1.57 mmHg、95%CI：－2.73～－0.42、p＝0.008）、職場での拡張期血圧（WMD：－3.37mmHg、95%CI：－4.86 to－1.88、p＜0.001）の低下と有意に関連していた。また、第1世代の試験と比較すると、第2世代の試験では日中の収縮期血圧で血圧の低下が有意に大きかった（6.12mmHg vs. 2.14mmHg、交互作用のp＝0.04）。しかしながら、この相関性は24時間の収縮期血圧では有意ではなかった（4.85mmHg vs. 2.23mmHg、交互作用のp＝0.13）。腎交感神経アブレーションの効果を結論づけるにはさらなる検討が必要　腎動脈交感神経アブレーションは、シャム対照群と比べて血圧を有意に低下させた。このメタ解析の結果をふまえて、腎動脈交感神経アブレーションの高血圧患者での役割を長期間評価する、より大きな、そしてピボタル試験となるような研究が行われるべきであると筆者らは結論づけている。　3つの第2世代研究における収縮期血圧の減少は、6.1mmHgと第1世代の研究の2.1mmHgと比較すると大きかったが、インパクトとしてはそれほど大きなものでなく、どのような患者でより良い効果が上がるのかなどを含めて、今後も研究が必要であろう。（Oregon Heart and Vascular Institute　河田 宏）関連コンテンツ循環器内科　米国臨床留学記

　本邦における高血圧有病者は約4,300万人と推計される。このうち、治療によって良好なコントロールが得られているのは30%以下。残りの70%は治療中・未治療含め血圧140/90mmg以上のコントロール不良の状態となっている。2014年以来5年ぶりの改訂となる「高血圧治療ガイドライン2019（JSH2019）」では、一般成人の降圧目標値が引き下げられ、より早期からの非薬物治療を主体とした介入を推奨する内容となっている。　4月25日の「高血圧治療ガイドライン2019」発表を前に、日本高血圧学会主催の記者発表が4月19日に行われ、平和 伸仁氏（横浜市立大学附属市民総合医療センター）が改訂点やその作成経過について解説した。家庭血圧 vs.診察室血圧、厳格治療 vs.通常治療などCQ方式で推奨度を明記　高血圧治療ガイドライン2019では、初めてClinical Question（CQ）方式、Systematic Review（SR）方式が採用され、エビデンスに基づく17のCQが作成された。また、エビデンスが十分ではないが、医療者が実臨床で疑問を持つ課題として9のQ（クエスチョン）を設定。コンセンサスレベルでの推奨が解説されている。　作成されたCQは、「成人の本態性高血圧患者において、家庭血圧を指標とした降圧治療は、診察室血圧を指標とした治療に比べ、推奨できるか？（CQ1）」、「降圧治療において、厳格治療は通常治療と比較して心血管イベントおよび死亡を改善するか？（CQ3）」、「高血圧患者における減塩目標6g/日未満は推奨されるか？（CQ4）」など。推奨の強さが3段階、エビデンスの強さが4段階でそれぞれ評価されている。　Qについては、2021年以降製造・輸出入が禁止される水銀血圧計に代わって何を推奨するか（Q1）、家庭血圧はいつ/何回/何日間の測定を推奨するか（Q2）などの項目が設けられた。基準値は変更なし、ただし120/80mmHg以上は定期的な再評価と早期介入を推奨　高血圧治療ガイドライン2019での高血圧の基準値は、2014年版と同じく140/90mmHg以上。一方で、正常域血圧の名称と拡張期血圧の範囲が、一部変更された：・至適血圧：120/80mmHg未満→正常血圧：120/80mmHg未満・正常血圧：120～129/80～84mmHg→正常高値血圧：120～129/80mmHg未満・正常高値血圧：130～139/85～89mmHg→高値血圧：130～139/80～89mmHg　背景には、120～139/80～89mmHgでは生涯のうちに高血圧へ移行する確率が高く、120/80mmHg未満と比較して脳心血管リスクが高いというデータがある。そのため、高血圧治療ガイドライン2019では基準値以下である高値血圧あるいは正常高値血圧の段階から、早期介入が推奨されている。2014年版では、I度高血圧以上のみ年齢や合併症の有無によって層別化されていた脳心血管病リスクが、高値血圧についても低～高リスクに分類された（表3-2）。また、高血圧管理計画は、高値血圧や正常高値血圧についてもフローチャートの形で整理され、初診時の血圧レベルに応じた再評価時期、治療法選択の考え方が示されている（図3-1）。なぜ高血圧治療ガイドライン2019で降圧目標が10mmHgずつ引き下げられたか　合併症のない75歳未満の成人および脳血管障害患者、冠動脈疾患患者については、高血圧治療ガイドライン2019では130/80mmHg未満、75歳以上の高齢者については140/90mmHg未満に、それぞれ降圧目標値が10mmHgずつ引き下げられた。この背景には、日本人対象のJATOS、VALISH、HOMED-BPなどを含む介入試験のメタ解析結果（CQ3）と、EPOCH-JAPANや久山町研究などのコホート研究結果があるという。　厳格治療群と通常治療群を比較したRCTのメタ解析では、厳格治療群で複合心血管イベントおよび脳卒中イベントリスクが有意に低く、130/80mmHgを目標とする厳格治療のメリットが示された。またEPOCH-JAPANでは、120/80mmHg未満と比較して血圧レベルが上昇するにつれ脳心血管死亡リスクが高まることが示されている。　高血圧治療ガイドライン2019では、高齢者は130 mmHg未満への降圧による腎障害などに注意を要するため、140/90mmHg未満とされたが、「忍容性があれば個別に判断して130/80mmHg未満を目指す」とされている。高血圧治療ガイドライン2019で従来より厳格な薬物治療が求められる患者とは？　とはいえ、「この目標値は、すべての患者における降圧薬による降圧目標ということではない」と平和氏は重ねて強調。初診時あるいは降圧薬治療中で130/80mmHg台、低・中等リスクの患者では、生活習慣修正の開始・強化が推奨されている。脳心血管病や糖尿病などの合併症のある高リスク患者でのみ、「降圧薬治療の開始/強化を含めて、最終的に130/80mmHg未満を目指す」とされた。　2014年版と比較して、高血圧治療ガイドライン2019で生活習慣修正の上で薬物による降圧強化が新たに推奨された病態としては、下記が挙げられている：◇130～139/80～89mmHgで、以下のいずれか・75歳未満の高リスク患者※・脳血管障害患者（血管狭窄なし）・冠動脈疾患患者※高リスク患者の判定：　・脳心血管病既往　・非弁膜症性心房細動　・糖尿病　・蛋白尿陽性のCKD　・65歳以上/男性/脂質異常症/喫煙の4項目のうち、3項目以上がある　・上記4項目のうちいずれかがあり、血圧160/100mmHg以上　・血圧180/110mmHg以上◇75歳以上で、収縮期血圧140～149mmHg

　これまでの研究では、出産時の父親の高齢化と統合失調症や双極性障害のリスク増加との関連が報告されていた。この関連は、父親の精子におけるデノボ突然変異によって引き起こされるとする仮説や、高齢時に子供持つ父親の心理社会的特徴に関連するともいわれている。イスラエル・Chaim Sheba Medical CenterのMark Weiser氏らは、これらの仮説について検証を行った。Psychological Medicine誌オンライン版2019年3月4日号の報告。　イスラエルのドラフトボードレジストリ、精神科入院レジストリよりプロスペクティブ集団ベースコホート研究を行った。対象者数は、統合失調症患者4,488例、双極性障害患者883例を含む91万6,439例。オッズ比（OR）および95％信頼区間（CI）は、ロジスティック回帰モデルを用いて算出し、予測因子として父親の年齢、アウトカム尺度として統合失調症または双極性障害による入院リスクを使用した。分析モデルは、最初は未調整で行い、次に長子誕生時の父親の年齢で調整を行った。　主な結果は以下のとおり。・未調整モデルでは、出産時の父親の年齢が45歳以上だと、子供の統合失調症（OR：1.71、95％CI：1.49～1.99）および双極性障害（OR：1.63、95％CI：1.16～2.24）のリスクが高かった。・しかし、長子誕生時の父親の年齢を考慮すると、父親の高齢化は、統合失調症（OR：0.60、95％CI：0.48～0.79）または双極性障害（OR：1.03、95％CI：0.56～1.90）のリスク増加と関連が認められなかった。　著者らは「父親の高齢化と子供の統合失調症および双極性障害リスクとの関連は、父親となる年齢の遅れによる心理社会的要因または一般的な遺伝変異によることが示唆された」としている。■関連記事統合失調症と双極性障害、脳の違いはどこか親の年齢とてんかんリスクに関するレジストリベース調査統合失調症、双極性障害の家族特性を検証

　肺がん患者へのPD-1阻害薬治療において、抗核抗体（ANA）発現の有無は生存に影響するのか。九州大学病院 呼吸器科の米嶋 康臣氏らが、進行非小細胞肺がん（NSCLC）患者83例を対象に安全性と有効性の検討を行った結果、自己免疫疾患の明らかな増悪はみられなかったが、ANA陽性患者生存予後は、ANA陰性患者と比べて有意に不良であったという。Lung Cancer誌2019年4月号掲載の報告。　研究グループは、進行NSCLC患者へのPD-1阻害薬の安全性および有効性に対するANAの潜在的影響を調べるため、PD-1阻害薬単独療法を受けた進行NSCLC患者について、ANAなど臨床データを後ろ向きに検討した。　主な結果は以下のとおり。・解析対象は83例で、そのうち18例（21.7％）がANA陽性であった。・免疫関連の有害事象（irAEs）の発現頻度は、ANA陽性群33.3％（6/18例）、ANA陰性群32.2％（21/65例）と、両群間で差はみられなかった。・ANA力価は、投与によって上昇する傾向がみられた。・無増悪生存期間はANA陽性群2.9ヵ月、ANA陰性群3.8ヵ月（p＝0.03）、全生存期間はANA陽性群11.6ヵ月、ANA陰性群15.8ヵ月（p＝0.03）と、どちらもANA陽性群で有意に不良であった。　著者は「ANA陽性の患者への投与は安全に行われたが、抗体価の上昇もあることから、厳密なモニタリングが必要である」とまとめている。

落雷によるリヒテンベルク図形いらすとやより使用救急のドクターはおそらくご存じであろう、“リヒテンベルク図形”。落雷の際、皮膚に現れる所見として重要です。物理学的にはリヒテンベルク図形と呼びますが、医学論文の世界では“電紋”と呼ぶのが一般的です。 Cherington M, et al.Lichtenberg figures and lightning: case reports and review of the literature.Cutis. 2007;80:141-143.これは、電紋（リヒテンベルク図形）がどのようにできるのかを考察した論文です。まず、リヒテンベルク図形（Lichtenberg figure）がどういうものか知ってもらう必要があります。写真を見てもらうとわかりますが、稲妻が樹枝状に這うように枝分かれした模様のことを指します。写真. リヒテンブルク図形（Wikipediaより）これは、1777年ドイツの物理学者、ゲオルク・クリストフ・リヒテンベルクが発見したもので、対象物質の電子が一点に向かって移動する軌跡が可視化されたものと考えられています。電流により心停止となることも珍しくありませんが、皮膚表面では全身のさまざまな部位で火花放電（沿面放電）が起きます。紹介した論文によれば、落雷の場合は電子が表皮に向かって移動し、皮膚がキャンバスのように作用してリヒテンベルク図形を形成すると考えられています。この図形には、通常疼痛はなく、病理学的には血管透過性が亢進して血液が血管外に漏出した所見が得られます。つまり、熱傷とは異なる所見です。ちなみに電紋は、電流の流れた方向の推測に役立ちます。基本的に電流は、枝分かれする方向に流れるためです。

　サンバイオ株式会社およびその子会社であるSanBio, Inc.は、2019年4月17日、再生細胞薬SB623の外傷性脳損傷を対象にした日米グローバル第II相試験（STEMTRA）の有効性および安全性に関する詳細結果を、米国脳神経外科学会（American Association of Neurological Surgeons）の年次総会で発表したことを明らかにした。24週時点の Fugl-Meyer Motor Scale（FMMS）のベースラインからの改善量が、SB623投与群8.7点、コントロール群2.4点となり主要評価項目を達成した。　米国疾病管理予防センター（Centers for Disease Control and Prevention）によると、米国において外傷性脳損傷（TBI）による障害を持つ患者数は約530万人おり、毎年28万人以上の新規患者が慢性的な障害に苦しんでいる。また、TBIによる障害は、一般的に長期化するとされている。　同試験は、SB623投与群46例、コントロール群15例の合計61例で行われ、主要評価項目はFugl-Meyer Motor Scale（FMMS）のベースラインからの改善量としている。運動機能障害の変化を測定するFMMSにおいて、10点以上の改善は外傷性脳損傷における臨床的に意味のある改善量とされているなか、10点以上達成はSB623投与群18例（39.1%）に対し、コントロール群は1例（6.7%）と、SB623投与群で統計学的な有意差を認めた（p＝0.044）。　新たな安全性の懸念は認められなかった。最も多かった有害事象は頭痛で、術後7日までにSB623投与群の34.4％に発生したが、SB623投与群とコントロール群で、有害事象発生率の統計学的な有意差はなかった（p＝0.25）。　同社は、外傷性脳損傷プログラム第III相臨床試験を2020年1月期末までに開始することを計画しており、日本においては、国内の再生医療等製品に対する条件及び期限付承認制度を活用し、2020年１月期（2019年2月～2020年1月）中に、再生医療等製品としての製造販売の承認申請を目指しているとしている。

　5α還元酵素阻害薬（デュタステリドまたはフィナステリド）の投与を受ける良性前立腺肥大症患者は、タムスロシンの投与を受ける患者と比較して2型糖尿病の新規発症リスクが上昇することが示された。デュタステリドとフィナステリドとの間で有意差はなかった。英国・ユニバーシティ・カレッジ・ロンドンのLi Wei氏らが、5α還元酵素阻害薬投与による2型糖尿病の新規発症を検証した住民ベースのコホート試験の結果で、「これらの薬剤を開始する男性で、とくに2型糖尿病のリスク因子を有する男性では、モニタリングが必要になるだろう」とまとめている。最近の短期投与試験で、デュタステリドがインスリン抵抗性や脂肪肝を引き起こすことが示され、デュタステリドを日常的に服用している男性は他の治療薬を用いている男性と比較し、2型糖尿病のリスクが増加する可能性が指摘されていた。BMJ誌2019年4月10日号掲載の報告。デュタステリド群、フィナステリド群、タムスロシン群で2型糖尿病の新規発症率を解析　研究グループは、英国の大規模臨床データベース（Clinical Practice Research Datalink：CPRD 2003～14年）と台湾の医療保険請求に基づく研究用データベース（Taiwanese National Health Insurance Research Database：NHIRD 2002～12年）を用いて、前立腺肥大症の薬物療法として5α還元酵素阻害薬の投与を受ける患者における2型糖尿病の新規発症率を調べた。　CPRDでは、デュタステリド群8,231例、フィナステリド群3万774例、タムスロシン群1万6,270例が特定され、傾向スコアマッチング（デュタステリド対フィナステリドまたはタムスロシンを2対1）により規定したコホートは、それぞれ2,090例、3,445例、4,018例であった。NHIRDでは、デュタステリド群1,251例、フィナステリド群4,194例、タムスロシン群8万6,263例が特定され、傾向スコアマッチング後のコホートは、1,251例、2,445例、2,502例であった。　2型糖尿病の発生タイプを、Cox比例ハザードモデルを用いて評価した。デュタステリド、フィナステリドで2型糖尿病の発症リスクが約30％上昇　CPRDでは、追跡期間中央値5.2年（SD 3.1年）で、2型糖尿病の新規発症は2,081例確認された（デュタステリド群368例、フィナステリド群1,207例、タムスロシン群506例）。1万人年当たりの発症頻度は、デュタステリド群76.2（95％信頼区間[CI]：68.4～84.0）、フィナステリド群76.6（95％CI：72.3～80.9）、タムスロシン群60.3（95％CI：55.1～65.5）であった。タムスロシン群と比較し、デュタステリド群（補正後ハザード比[HR]：1.32、95％CI：1.08～1.61）およびフィナステリド群（1.26、1.10～1.45）は、2型糖尿病リスクの中程度の増大が確認された。　NHIRDの結果も、CPRDの結果と一致していた（タムスロシン群と比較したデュタステリド群の補正後HR：1.34［95％CI：1.17～1.54］、同フィナステリド群の補正後HR：1.49［1.38～1.61］）。　傾向スコアマッチング解析でも、同様の結果が示された。

第73回：免疫CP阻害薬もいろいろ、結果もいろいろキーワードニボルマブペムロリズマブアテゾリズマブアベルマブcemiplimabFDA Approves Cemiplimab-rwlc for Metastatic Cutaneous Squamous Cell Carcinoma

がん患者の強力な予後因子である悪液質。十分に解明されていなかったそのメカニズムが明らかになりつつある。悪液質の機序や治療への影響といった最新かつ基本的な情報について、日本がんサポーティブケア学会 Cachexia部会部会長である京都府立医科大学 医学研究科 呼吸器内科学の髙山 浩一氏に聞いた。日本がんサポーティブケア学会には独立した悪液質部会がありますが、設立された背景を教えていただけますか。日本がんサポーティブケア学会では、がんに伴うさまざまな症状や副作用への支持療法に特化して各部会を立ち上げています。がん患者が痩せるのは、がんによる1つの症状です。そこに光を当てるべく、新たに悪液質を独立したカテゴリとして集中的に扱う部会にしました。その背景には、悪液質の病態が徐々に明らかになってきたこと、悪液質の基準がはっきりしてきたこと、それに伴う薬剤の開発が見えてきたという背景があります。がん患者における悪液質の合併頻度はどの程度なのでしょうか。がん患者が痩せるというのは昔から知られていたことですが、体重減少の頻度は、がんの種類によって異なります。最も多いのは消化器がんで、胃がんやすい臓がんでは80％を超えます。次いで多いのは肺がんの60％程度です。どちらも、かなり高い割合で合併します。現在の悪液質の定義について教えていただけますか。2011年、European Palliative Care Research Collaborative（EPCRC）は、がん悪液質の定義と診断基準のコンセンサスの中で、「通常の栄養サポートでは完全に回復することができず、進行性の機能障害に至る、骨格筋量の持続的な減少（脂肪量減少の有無に関わらず）を特徴とする多因子性の症候群」と定義しています。また、悪液質を前悪液質、悪液質、不応性悪液質の3つのステージに分類し、（1）過去6ヵ月間の体重減少5％以上（2）BMI 20未満では体重減少2％以上、（3）サルコペニアでは体重減少2％以上、これら（1）～（3）の3つのいずれかに該当するものを悪液質としています。また、前悪液質からの早期介入の必要性を推奨しています。CRPやアルブミン値に基づくグラスゴースコアなどもありますが、臨床で現実的に使うことを考えると、体重で決まるこのコンセンサスレポートが使いやすいと思います。がん悪液質のメカニズムが徐々に解明されつつあるとのことですが、現在わかってきたことを教えていただけますか。悪液質の本態として、がん細胞が自ら出している因子と、がんにより生じる全身炎症の結果、がん細胞周辺の正常組織が出している因子が、すべてタンパク質や脂肪の分解、食欲抑制という方向に働いて、痩せていくというメカニズムがわかってきました。がん細胞が自ら放出するタンパク質分解誘導因子（PIF）や脂質動員因子（LMF）などが、タンパク質を分解し骨格筋を減少させ、脂肪分解を促進します。がん細胞は、タンパク質や脂肪を分解することで出るアミノ酸やエネルギーなどを利用している可能性があります。また、がんによる全身性炎症は、がん細胞周辺の正常組織から炎症性サイトカイン（IL-1、IL-6、TNF-αなど）を放出させます。炎症性サイトカインは、食欲を抑制すると共にタンパク質分解と脂肪分解を促進します。また、肝臓の糖新生を亢進し、インスリン抵抗性を生じさせます。インスリン抵抗性があると糖が肝臓に取り込まれない、つまり頑張って食べても身にならないという状態になります。悪液質のきっかけとして、治療初期の抗がん剤による食欲低下で食べられなくなる。つまり、カロリー摂取ができなくなること、これが悪液質の引き金になっている可能性があると思います。1）日本がんサポーティブケア学会　がん悪液質ハンドブック