がんの家族歴は、いくつかのがん種におけるリスク増加の重要な因子である。がんの家族歴と、遺伝的に一致するがんリスクとの関連は多くの疫学研究で報告されているが、生活習慣を調整した包括的な前向き研究はない。今回、わが国のJPHC研究において、国立がん研究センターの日高 章寿氏らによる研究から、膀胱がん、膵がん、食道がんなどのいくつかのがん種で、がんの家族歴ががんリスク増加と関連することが示唆された。International Journal of Cancer誌オンライン版2019年10月8日号に掲載。　本研究は、日本の集団ベースの前向き研究であるJPHC研究において、がんの家族歴と遺伝的に一致するがんリスクとの関連を調査した。対象は、がんの既往がなく、ベースライン時にがんの家族歴などの自記式調査票に回答した10万3,707人の適格な被験者で、2012年まで追跡し、多変量調整Cox比例ハザード回帰モデルを使用して分析した。　主な結果は以下のとおり。・追跡調査した180万2,581人年で、合計1万6,336人が新規にがんと診断された。・がんの家族歴がない人に対して、家族歴がある人におけるがん発症のハザード比は、すべてのがんで1.11（95％信頼区間：1.07～1.15）、食道がん2.11（同：1.00～4.45）、胃がん1.36（同：1.19～1.55）、肝がん1.69（同：1.10～2.61）、膵がん2.63（同：1.45～4.79）、肺がん1.51（同：1.14～2.00）、子宮がん1.93（同：1.06～3.51）、膀胱がん6.06（同：2.49～14.74）であった。

　解剖学的複雑度が低度～中等度の左冠動脈主幹部病変患者において、5年時点の全死因死亡・脳卒中・心筋梗塞の複合エンドポイントは、経皮的冠動脈インターベンション（PCI）と冠動脈バイパス術（CABG）で有意差は確認されなかった。米国・マウントサイナイ医科大学のGregg W. Stone氏らが、左冠動脈主幹部病変の患者を対象に、エベロリムス溶出ステントによるPCIのCABGに対する追跡期間3年での非劣性を検証した国際多施設共同非盲検無作為化試験「EXCEL試験」の、最終5年アウトカムを報告した。左冠動脈主幹部病変患者において、現代の薬剤溶出ステントを用いたPCI後の、CABGと比較した長期アウトカムは明らかにされてはいなかった。NEJM誌オンライン版2019年9月28日号掲載の報告。左冠動脈主幹部病変患者1,905例で、5年間評価　研究グループは2010年9月29日～2014年3月6日に、解剖学的複雑度が低度～中等度（各参加施設の評価）の左冠動脈主幹部病変患者1,905例を、フルオロポリマーベースのエベロリムス溶出コバルトクロムステント留置群（PCI群948例）、またはCABG群（957例）に無作為に割り付け追跡評価した。　主要評価項目は、全死因死亡・脳卒中・心筋梗塞の複合エンドポイント。intention-to-treat集団を対象に、ロジスティック回帰分析を用いて解析した。複合エンドポイント、心血管死および心筋梗塞の発生に両群で有意差なし、ただしPCIは全死因死亡が多く、脳血管イベントは少ない　5年時点で、主要評価項目である複合エンドポイントのイベント発生率はPCI群22.0％、CABG群19.2％であった（群間差：2.8ポイント、95％信頼区間[CI]：－0.9～6.5、p＝0.13）。　全死因死亡の発生は、PCI群がCABG群よりも高率であった（13.0％ vs.9.9％、群間差：3.1ポイント［95％CI：0.2～6.1］）。一方、心血管死（definite）（5.0％ vs.4.5％、0.5ポイント［－1.4～2.5］）、および心筋梗塞（10.6％ vs.9.1％、1.4ポイント［－1.3～4.2］）の発生は両群で有意差はなかった。脳卒中の発生は、両群で有意差はなかったが（2.9％ vs.3.7％、－0.8ポイント［－2.4～0.9］）、全脳血管イベントはPCI群がCABG群よりも低率であった（3.3％ vs.5.2％、－1.9ポイント［－3.8～0］）。　虚血による血行再建術は、PCI群がCABG群よりも高頻度であった（16.9％ vs.10.0％、6.9ポイント［3.7～10.0］）。　著者は研究の限界として、非盲検試験であること、追跡期間が5年と限られていたことなどを挙げたうえで、「PCIおよびCABGの長期的な安全性プロファイルを明らかにするためには、10年あるいはそれ以上の追跡調査が必要である」と述べている。

　RET異常を有する甲状腺がんに対する新規治療薬のselpercatinib（LOXO-292）の試験結果が、欧州臨床腫瘍学会（ESMO2019）で、米国・Massachusetts General Hospital, Harvard Medical SchoolのLori Wirth氏より発表された。　本試験は、RET異常を有する甲状腺がんと非小細胞肺がんを対象にした国際共同のオープンラベル・シングルアームの第I/II相試験である。selpercatinibはRETタンパクに高い選択的親和性を有するTKIであり、今回は全甲状腺がんの10～20％に存在するRET変異甲状腺がんに関する発表である。・対象：試験に登録されたRET点変異を有する甲状腺髄様がん（MTC）226例と、RET融合遺伝子を有する甲状腺がん27例のうち、cabozantinib（Cabo）とバンデタニブ（Vande）の治療歴のあるMTCの55例を初回解析対象とした・試験群：selpercatinib 20～480mg/日（第I相試験）、320mg/日（第II相試験）・評価項目：［主要評価項目］奏効率（ORR）［副次評価項目］奏効期間（DOR）、無増悪生存期間（PFS）、安全性　主な結果は以下のとおり。・RET点変異のある症例143例のうち、57％はM918Tで、V804M/Lは8％、細胞外システイン変異は19％であった。・RET融合のパートナー遺伝子は、CCDC6が52％、NCOA4が33％であった。・今回解析対象55例は65％が男性、年齢中央値は57歳、前治療歴は中央値2ライン、脳転移あり7％、全例でCabo、Vande、それ以外のTKIの既治療歴があった。・主治医判定によるORRは56％（CRは6％）で、CaboやVandeの治療歴による差はみられなかった。・Cabo/Vandeの治療歴を持たないMTC76例では、ORR：59％（CRは1％）であった。・追跡期間中央値（mFU）10.6ヵ月時点でのDOR中央値は未到達（イベント数は6例/29例）であった。・mFU11.1ヵ月時点でのPFS中央値も未到達（イベント数は18例/55例）であった。・RET融合遺伝子を有する甲状腺がんのORRは62％であった。・Grade3/4治療関連有害事象は、高血圧9％、ALT上昇7％、AST上昇5％、下痢1％、有害事象による治療中止は1.7％と忍容性が認められ、多くの有害事象はGrade1/2であった。　Wirth氏は「RET異常を有する甲状腺がんに対する治療薬として現在承認されているTKI後の治療薬として、本剤は期待が持てる。2019年中には米国FDAに本剤の承認を申請する予定である」と述べている。

　妊婦は、胎児の成長に必要なn-3多価不飽和脂肪酸（PUFA）のレベルを高める必要がある。母親の魚類やn-3 PUFAの摂取が、産後うつ病リスクを低下させることを示唆するエビデンスが報告されているが、その結果に一貫性はない。富山大学の浜崎 景氏らは、日本人女性における妊娠中の魚類やn-3 PUFAの摂取と産後うつ病リスクとの関連について調査を行った。Psychological Medicine誌オンライン版2019年9月19日号の報告。　日本人集団において、出産後6ヵ月までの母親の産後うつ病リスクおよび1年間の重篤な精神疾患リスクの低下に、妊娠中の魚類やn-3 PUFAの食事での摂取が関連しているかについて調査を行った。JECS（子どもの健康と環境に関する全国調査）の10万3,062件のデータより除外と重複処理を行った後、出産後6ヵ月は8万4,181人、1年間は8万1,924人について評価を行った。リスク低下の評価には、多変量ロジスティック回帰および傾向テストを用いた。　主な結果は以下のとおり。・6ヵ月間では、産後うつ病リスクの低下が認められ（魚類およびn-3 PUFA摂取の五分位：第2～第5五分位）、傾向テストでも有意な線形関連が認められた。・1年後では、重篤な精神疾患リスクの低下が認められ（魚類の五分位：第2～第5五分位、n-3 PUFAの五分位：第3～第5五分位）、傾向テストでも有意な線形関連が認められた。　著者らは「魚類やn-3 PUFA摂取量の多い女性では、出産後6ヵ月間の産後うつ病リスクおよび1年間の重篤な精神疾患リスクの低下が認められた」としている。

　バイオジェンとエーザイは2019年10月22日、早期アルツハイマー病（AD）患者に対する第III相試験において無益性解析に基づき中止となったaducanumabについて、中止後に新たに利用可能となったデータを追加し解析した結果から、米国食品医薬品局（FDA）との協議に基づいて、2020年に承認申請を予定していることを発表した。aducanumabが承認された場合、早期アルツハイマー病の臨床症状悪化を抑制する最初の治療薬となるとともに、アミロイドベータ（Aβ）の除去が臨床上のベネフィットをもたらすことを実証する世界初の薬剤となるという。　臨床第III相試験であるEMERGE試験（1,638例）および ENGAGE試験（1,647例）は、aducanumabの2つの投与量群について有効性と安全性を評価する多施設共同、無作為化、二重盲検、プラセボ対照、並行群間比較試験。両試験は、事前に計画したより早期で小さなデータセットでの無益性解析の結果に基づき、2019年3月に中止された。　その後、新たに利用可能となったデータを追加し、18ヵ月間の試験期間を完了した2,066例を含む、合計3,285例の被験者のデータを解析した。その結果、ENGAGE試験については主要評価項目を達成しなかったが、EMERGE試験については、aducanumabの高用量投与群が主要評価項目であるClinical Dementia Rating-Sum of Boxes（CDR-SB）において、78週でのベースラインからの臨床症状悪化について、プラセボ投与群に比較して統計学的に有意な抑制を示した（23％抑制、p＝0.01）。副次評価項目についても、プラセボ投与群に比較して、Mini-Mental State Examination（MMSE）が15％抑制（p＝0.06）、AD Assessment Scale-Cognitive Subscale 13 Items（ADAS-Cog13）が27％抑制（p＝0.01）、AD Cooperative Study-Activities of Daily Living Inventory Mild Cognitive Impairment Version（ADCS-ADL-MCI）が40％抑制（p＝0.001）と、それぞれ一貫した抑制傾向を示した。また、アミロイドプラーク沈着のイメージングにより、aducanumab低用量群および高用量群の両群において、投与26週および投与78週でプラセボ投与群と比較して、アミロイドプラーク沈着の減少が確認された（p＜0.001）。　両試験において報告された最も一般的な有害事象は、アミロイド関連画像異常（ARIA-E（浮腫））と頭痛であった。ARIA-Eが発症した被験者群のほとんどは、無症候性であり、ARIA-Eは4週から16週間以内にほとんど解消し、長期間におよぶ臨床的後遺症もなかった。　バイオジェンは、2019年12月に開催されるアルツハイマー病臨床試験会議（CTAD2019）で、EMERGE試験およびENGAGE試験の本解析に関する、より詳細な結果を発表予定。

　ドパミン作動性抗精神病薬に対する治療反応不良は、精神疾患の治療における大きな課題であり、初発時に治療反応不良患者を特定するマーカーが求められている。これまでの研究で、初発時の治療反応不良患者では治療反応患者と比較し、グルタミン酸（Glu）およびγ-アミノ酪酸（GABA）レベルが増加していることがわかっている。しかし、健康対照群の参照レベルを用いて、治療反応不良患者を特定できるかはよくわかっておらず、デンマーク・コペンハーゲン大学のKirsten B. Bojesen氏らが検討を行った。Psychological Medicine誌オンライン版2019年9月16日号の報告。　抗精神病薬未使用の初回エピソード精神疾患患者群39例、マッチさせた健康対照群36例を対象に、陽性・陰性症状評価尺度（PANSS）および3T磁気共鳴分光法を用いて、繰り返し評価を行った。Glu/総クレアチニン（Cr）レベルは、前帯状皮質（ACC）および左視床で測定し、GABA/CrレベルはACCで測定した。6週間後、アリピプラゾール単独療法患者群32例および健康対照群35例を再検査し、26週間後に、自然主義的な抗精神病薬治療患者群30例および健康対照群32例を再検査した。治療反応不良の定義には、Andreasenの基準を用いた。　主な結果は以下のとおり。・治療前では、患者群全体において視床におけるGlu/Crレベルが高かったが、治療後には正常化した。・ACCにおけるGlu/CrおよびGABA/Crレベルは、すべての評価時で低く、治療による影響は認められなかった。・健康対照群と比較すると、6週目（19例）および26週目（16例）の治療反応不良患者は、ベースライン時の視床におけるGlu/Crレベルが高かった。・さらに、26週目の治療反応不良患者は、ベースライン時のACCにおけるGABA/Crレベルが低かった。・治療反応患者と健康対照群では、ベースライン時のレベルに違いは認められなかった。　著者らは「抗精神病薬未使用の精神疾患患者におけるGlu作動性およびGABA作動性の異常は、抗精神病薬に対する治療反応不良を引き起こすと考えられる。このことは、初回エピソード精神疾患患者の臨床的予後を予測するために役立つ可能性がある」としている。

　BRCA遺伝子変異を有する転移のある乳がん（mBC）に対する、PARP阻害薬のオラパリブとPD-L1抗体のデュルバルマブとの併用療法の試験結果が、欧州臨床腫瘍学会（ESMO2019）で、米国・Basser Center for BRCA University of PennsylvaniaのSusan R. Domchek氏より発表された。　本試験（MEDIOLA試験）は、シングルアームのオープンラベルの国際共同第II相試験である。・対象：HER2陰性で、生殖系列BRCA遺伝子変異陽性、2ライン以下の前治療歴を有するmBC患者（PARP阻害薬と免疫チェックポイント阻害薬の前治療は許容せず）・試験群：オラパリブ300mg/回を1日2回投与し、その4週間後からデュルバルマブ1.5g/回を4週間ごとに投与・評価項目：［主要評価項目］12週時点での病勢コントロール率（DCR）、安全性［副次評価項目］28週時点でのDCR、奏効率（ORR）、無増悪生存期間（PFS）、全生存期間（OS）、奏功期間（DOR）、PD-L1発現状況［探索的検討項目］遺伝子発現プロファイルや腫瘍内浸潤リンパ球（TILs）、BRCAの復帰変異などの予後に与える影響　主な結果は以下のとおり。・2016年6月～2017年5月に34例が登録され、安全性の解析には34例全例が、有効性の解析には30例（トリプルネガティブ乳がん［TNBC］：17例、ホルモン受容体陽性乳がん［HRBC］：13例）があてられた。・Garde3以上の有害事象は32.4％、有害事象によるオラパリブの投与中止は3％で、デュルバルマブの投与中止は10%であった。免疫関連の有害事象は35％で、最も高頻度のものは甲状腺機能低下で15％であった。安全性プロファイルは両剤の既報と同様であり、新たなものは見られなかった。・ORRは、全例では63.3％、TNBCでは58.8%、HRBCでは69.2％であり、前治療歴1ライン以下患者では70％、2ライン以上患者では50％であった。・追跡期間中央値6.7ヵ月時点での、PFS中央値は全例では8.2ヵ月であり、TNBCでは4.9ヵ月、HRBCでは9.9ヵ月、前治療1ライン以下患者では11.7ヵ月、2ライン以上患者では6.5ヵ月であった。・DOR中央値は全例では9.2ヵ月、TNBCでは12.9ヵ月、HRBCでは7.2ヵ月、前治療1ライン以下患者では12.9ヵ月、2ライン以上患者では5.5ヵ月であった。・追跡期間中央値19.8ヵ月時点でのOS中央値は全例では21.5ヵ月であり、TNBCでは20.5ヵ月、HRBCでは22.4ヵ月、前治療1ライン以下患者では23.4ヵ月、2ライン以上患者では16.9ヵ月であった。・腫瘍細胞（TC）と免疫細胞（IC）それぞれでのPD-L1発現を1％カットオフで見た場合、それぞれのOS中央値は、TC1％以上の患者では23.9ヵ月、TC1％未満では18.8ヵ月、IC1％以上では21.5ヵ月、IC1％未満では16.9ヵ月であった。

　より良い医療知識を多く有している医師は、認知症リスクが低いのではないだろうか。この疑問を明らかにするため、台湾・Chi-Mei Medical CenterのLi-Jung Ma氏らが検討を行った。Aging Clinical and Experimental Research誌オンライン版2019年8月19日号の報告。　医師2万9,388人、一般集団5万人、医師以外の医療従事者3万446人を含む、全国規模の人口ベース調査を実施した。2006～12年の病歴を追跡し、3群間および医師のサブグループ間で認知症有病率の比較を行った。　主な結果は以下のとおり。・年齢、性別、頭部外傷、甲状腺機能低下、高血圧、糖尿病、脳卒中、血管疾患、心房細動、高コレステロール血症、うつ病、アルコール依存症で調整した後、医師は、一般集団と比較し、認知症有病率が低かった（調整オッズ比[AOR]：0.56、95％信頼区間[CI]：0.47～0.67）。・医師以外の医療従事者は、一般集団と比較し、認知症有病率が低かった（AOR：0.46、95％CI：0.36～0.60）。・医師と医師以外の医療従事者における認知症有病率に有意な差は認められなかった（AOR：0.98、95％CI：0.71～1.36）。・認知症有病率の高かった医師のサブグループは、高齢、小児科専門医、地方病院およびクリニック勤務であった。　著者らは「医師の認知症有病率は、一般集団よりも低かった。医師の中でも、特定のサブグループにおいて認知症有病率が高いことから、さらなる研究が必要とされる」としている。

　EGFR変異陽性非小細胞肺がん（NSCLC）に対する1次治療としてのベバシズマブ＋エルロチニブ併用療法の試験結果が、欧州臨床腫瘍学会（ESMO2019）で、中国・Guangdong Lung Cancer InstituteのQing Zhou氏より発表された。　CTONG 1509試験は、中国国内の14施設で実施されたオープンラベルの無作為化比較第III相試験である。症例登録期間は、2016年4月～2017年7月であり、主解析に用いたデータのカットオフは2019年1月であった。　・対象：化学療法未治療EGFR変異陽性（exon 19 del/exon 21 L858R）進行・再発NSCLC　311例・試験群：ベバシズマブ（15mg/kg、3週ごと）＋エルロチニブ（150mg/日）（Bev併用群）・対照群：エルロチニブ（150mg/日）（ERL群）・評価項目：　［主要評価項目］独立評価委員会（IRC）による無増悪生存期間（PFS）　［副次評価項目］主治医判定によるPFS、奏効率（ORR）、病勢コントロール率（DCR）、奏功期間（DOR）、安全性　［探索的検討項目］耐性獲得に関与するバイオマーカー検索　　主な結果は以下のとおり。・Bev併用群には157例、ERL群には154例が登録された。Exon 19 delとExon 21 L858Rは両群ともほぼ50％ずつで、脳転移ありは両群とも約30%と均等に割り付けられていた。・追跡期間中央値はBev併用群22.0ヵ月、ERL群で21.5ヵ月であった。・IRC評価によるPFS中央値はBev併用群18.0ヵ月（95％信頼区間［CI］：15.2～20.7）、ERL群11.3ヵ月（95％CI：9.8～13.8）であり、ハザード比（HR）は0.55（95％CI：0.41～0.75）でp値＜0.001とBev併用群が良好であった。・IRC評価によるEGFR変異タイプごとのPFSは、Exon 19 delで中央値17.9ヵ月対12.5ヵ月、HRは0.62（95％CI：0.41～0.92）、Exon 21 L858Rでは19.5ヵ月対9.7ヵ月、HRは0.51（95％CI：0.33～0.79）と、同様にBev併用群が良好であった。・IRC評価による脳転移の有無別のPFSは、脳転移ありグループでHR 0.50（95％CI：0.28～0.88）、脳転移なしグループでHR 0.59（95％CI：0.42～0.85）であった。・IRC評価によるORRは、Bev併用群で86.3％、ERL群で84.7％であり、DOR中央値はそれぞれ16.6ヵ月と11.1ヵ月で、HRは0.59（95％CI：0.42～0.82）であった。・Grade3以上の有害事象はBev併用群53.5％、ERL群25.5％でありBev併用群では皮疹、蛋白尿、高血圧、下痢が多く認められたが、未知の有害事象はなかった。・耐性に関わると思われる治療後の新たな遺伝子変異はERL群で多く認められ、T790MはBev併用群で33％、ERL群で42％に認められた。　Zhou氏は「ベバシズマブ・エルロチニブ併用療法は、EGFR変異陽性NSCLCに対する新たなる標準治療となりえる」と結んだ。

第12回　痛みの治療法これまで11回にわたって、痛みの基本的概念から身体各部の痛みについて述べてまいりました。この＜痛み＞シリーズの最終回として、今回は痛みの治療法を概説いたします。痛み治療は末梢→中枢が原則、治療法は多岐に基本的な痛みの治療方針としては、神経の末梢部位から攻めていきます。たとえば神経ブロックにおきましても、罹患部分が末梢であれば痛みのトリガーポイントからブロックしていきます。効果が見られなければ、順次中枢部へと進んでいきます。末梢神経ブロックの次には、硬膜外ブロックが適応となります。その次には、脊髄や脳組織もターゲットとなります。電気神経刺激療法におきましても、体表の末梢神経から始めまして、脊髄電気刺激、脳電気刺激などへ移行し、鎮痛効果が見られなければ、神経ブロック同様に刺激部位を上位中枢へと移動していきます。大脳皮質を刺激する電気痙攣療法（ＥＣＴ）は、うつ病に効果が認められておりますが、難治性慢性疼痛の治療にも応用されています。ＥＣＴによって嫌な記憶を忘れることも、疼痛の緩和をもたらすからです。低出力レーザー治療を含む光線療法も広く応用されてきております。レーザー治療は、神経ブロックの効果には多少及ばないものの、高齢患者を想定すると副作用が少ないために安全で有用性も高いと考えられております。患者参加型の疼痛治療法も試みられております。痛みは患者本人にしかわからないために、患者が痛みを感じた時に痛み治療薬を患者自身で投与する方法です。Patient Controlled Analgesia (PCA：自己調節鎮痛法)と呼ばれておりますが、ディスポーザブルセットからコンピュータ内蔵機器まで様々な装置が使用されております。主として鎮痛薬の静脈投与ですが筋肉投与も可能です。経口投与による頓服投与スタイルもＰＣＡの一種ですが、あらかじめ基本となる鎮痛薬をベースとしまして、痛い時に使用する頓服用の鎮痛薬を、痛みが強くなるようであれば患者自身の判断で服用してもらいます。インターベンショナルな痛みの治療法も様々考案されております。そのうち、仙骨硬膜外腔癒着剥離術は腰痛治療にも応用されております。ビデオガイドカテーテルを仙骨裂孔から挿入し、ディスプレイ画面にて、癒着部を確認しながら、剥離を行っていきます。それと同時に生理食塩水で炎症部を洗浄し、発痛物質を洗い出すことによって、鎮痛を得る方法です。近年、分子生物学的手法の進展によって、痛みに関連する神経の受容体が次々と発見され、複雑な痛みの機序が徐々に解明されてきております。また、個々の患者さんによって、その疼痛機序は異なっておりますので、責任受容体や痛みの機序を容易に見つけ出すためのテストが必要になってきました。このためにドラッグチャレンジテスト（ＤＣＴ）を活用することによって有効的な薬物を見出して、より効果的な薬物療法を施行していくことが大切です。使用される薬物としては、ケタミン、ＡＴＰ（アデノシン3燐酸）、チオペンタール、ミダゾラム、モルヒネ、リドカイン、フェントラミンなどです。ケタミンはＮ-メチル‐Ｄ-アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体の拮抗薬であり、ＮＭＤＡ受容体の活性化が原因の痛みに効果的です。ＡＴＰは脊髄Ａ１受容体を介する神経調節機構に働きます。チオペンタールは、抗痙攣作用や精神的原因などの中枢神経抑制作用によって、痛みを軽減する効果を持っています。ミダゾラムも、チオペンタールと同様の作用を持っておりますが、筋緊張の改善作用もありますので、疼痛も緩和されます。モルヒネは、脊髄オピオイド受容体に作用するとともに、下行性抑制系も賦活して、強い鎮痛効果を発揮します。リドカインは、痛み神経の異常興奮を抑制する作用を有しておりますので、神経が原因となる神経障害性疼痛に効果がみられます。フェントラミンは、痛みの機構に交感神経系の関与があるときに効果があります。このようにして、それぞれの患者の痛みの機構を解明することによって、関連する薬物の投与や、脊髄・脳電気刺激療法などの適応が考慮され、治療法が重点的に応用されるために患者の負担が少なくなる上、より良い効果が早く得られるため、有効率もそれだけ高くなります。難治性疼痛の患者さんには、認知行動療法、マインドフルネスなどの心理療法も活用されております。運動療法を含む理学療法にも効果が見られております。最近、痛み患者の遺伝子の解析も試みられております。痛みが残存する人、しない人などの遺伝子の違いが解明されれば、痛み治療対象者や治療対象薬の選定にも有用となります。人生100年時代への対策の一つとして、2,000万人と言われる慢性疼痛の患者さんが、痛みを軽減することによって、患者さん自身で完結できる人生を歩んでいただければ、この上ない喜びです。＜CareNet.com編集部よりお知らせ＞本連載は、今回でいったん完結となります。2020年1月より、花岡一雄先生執筆による新連載を開始予定です。痛みの治療法をより具体的に掘り下げ、密度の濃い内容でお届けいたします。ぜひ、ご期待ください！

日本のがん患者の静脈血栓塞栓症合併率は欧米並み　固形がん患者の2～8％に悪性腫瘍関連静脈血栓塞栓症（cancer-associated venous thromboembolism：CA-VTE）が合併すると欧米より報告されている。アジア人は白人と比較してCA-VTEの合併率が低いとの報告もあるが、日本人の固形腫場患者を対象としたCA-VTEの合併率の報告は少ない。神戸大学の能勢 拓氏らは、自施設における新規固形がん患者を対象として後方視的に情報を収集し、第2回日本腫瘍循環器学会で発表した。　対象は2,735例で、観察期間中央値は103日であった。CA-VTEが認められ、合併率は3.3％（2,735例中92例）で、欧米の報告と同等であった。CA-VTE合併例の年齢中央値は70歳で、52％が女性であった。症候ありは47％で、Dダイマー正常値（＜1.0μg/mL）は5.4％であった。　がん種別のCA-VTE合併率は、肺がん12.0％、甲状腺がん5.0％、原発不明がん4.4％、肉腫4.2％、膵臓がん3.8％、乳がん3.8％、大腸がん3.7％、胆道がん3.3％、胃がん3.3％、食道がん2.3％などであった。固形がん患者のAF並存は約10％、循環器医の介入で予後改善　がん患者の予後は改善し、高齢化や治療による心血管疾患の予後への影響が無視できなくなっている。心房細動（AF）は頻度が高く、また脳梗塞のリスクなどがん治療へ悪影響を与える。しかし、進行がん患者におけるAFの併存頻度や、予後に与える影響については明らかでない。聖路加国際病院の佐藤 岳史氏らは、自施設における進行固形がん患者を対象に後方視的コホート研究を行い、AF併存の有無、循環器医の介入の有無による予後の違いを比較し、予後不良因子を検討した。　対象は1,879例、年齢中央値は66歳であった。AF併存患者は、9.9％（186例）であった。がん種別の併存率は、肺・縦隔がん16％、消化器がん10.6％、泌尿器がん10.6％、肝胆膵がん8.1％、婦人科がん7.1％、乳がん3.9％であった。抗がん治療を受けた患者1,349例のうち、AF併存なし患者の生存期間中央値は1.8年、AF併存患者は1.5年で生存期間に統計学的な差はなかった。AF併存群を循環器医の介入の有無で分けたところ、循環器医介入群（75例）の生存期間は1.7年、循環器医非介入群（50例）は1.1年であった。AF併存なしとの3群の多変量解析において、循環器医非介入のAF併存は独立した予後不良因子であった（HR：1.40、95％CI：1.01～1.95、p＝0.04）。

　乳がんは男性患者と女性患者で生存率に差があることが報告されているが、性差が関連する要因について、大規模なデータ解析に基づく知見が示された。米国・ヴァンダービルト大学医療センターのFei Wang氏らは全米がん登録コホート研究にて、乳がん診断後の死亡率は、臨床的特徴、治療因子、治療を受ける機会を考慮しても、女性患者より男性患者で高いことを明らかにした。乳がん死の性差を理解することは、がん治療とサバイバーのケアに関する戦略を立てるうえで基本となる。結果を受けて著者は、「死亡率の性差をなくすためには、とくに生物学的属性、治療コンプライアンス、ライフスタイルなど他の要因を特定する必要があろう」と指摘している。JAMA Oncology誌オンライン版2019年9月19日号掲載の報告。　研究グループは、乳がんの男性患者と女性患者の死亡率を比較し、死亡率の性差に関連する要因を定量的に評価する目的で、National Cancer Databaseを用い、2004年1月1日～2014年12月31日までに乳がんと診断された患者を特定しデータを収集した。解析対象集団は181万6,733例で、2018年9月1日～2019年1月15日に解析を行った。　主要評価項目は全生存率、副次評価項目は3年および5年死亡率であった。　主な結果は以下のとおり。・全181万6,733例中、男性は1万6,025例（平均年齢63.3歳）、女性は180万708例（平均年齢59.9歳）であった。・女性患者と比較し男性患者は、すべてのStageで死亡率が高かった。・男性患者では、全生存率は45.8％（95％信頼区間[CI]：49.5～54.0）、3年生存率は86.4％（85.9～87.0）、5年生存率は77.6％（76.8～78.3）であった。・女性患者では、全生存率は60.4％（95％CI：58.7～62.0）、3年生存率は91.7％（91.7～91.8）、5年生存率は86.4％（86.4～86.5）であった。・男性患者の超過死亡率の63.3％は、臨床的特徴と過少治療が関連していた。 ・性別は、臨床的特徴・治療因子・年齢・人種/民族・治療を受ける機会に関して補正後も、全死亡率（補正後ハザード比[aHR]：1.19、95％CI：1.16～1.23）、3年死亡率（aHR：1.15、1.10～1.21）、5年死亡率（aHR：1.19、1.14～1.23）と有意に関連した。（ケアネット）

　不眠症患者の夜間の反応性に対するデュアルオレキシン受容体拮抗薬（DORA）スボレキサントの安全性プロファイルについて、米国・Thomas Roth Sleep Disorders and Research CenterのChristopher L. Drake氏らが、二重盲検プラセボ対照クロスオーバー試験により検討を行った。Journal of Clinical Sleep Medicine誌2019年9月15日号の報告。　不眠症患者（DSM-5診断）12例を対象に、スボレキサント10mg群、スボレキサント20mg群、プラセボ群にランダムに割り付けた。薬物最大血中濃度に達した時点で、安定期N2睡眠中に聴覚刺激音を再生し、目覚めるまで5デシベル（db）ずつ増加した。覚醒時のdbを聴覚刺激覚醒閾値（AAT）とし、群間比較を行った。また、85db超の割合についても比較を行った。最終的に、閾値周辺（80db、90db）を用いて感度分析を実施した。　主な結果は以下のとおり。・スボレキサント群は、プラセボ群と比較し、平均AATに有意な差は認められなかった。・AAT85dbで覚醒しなかった患者の割合についても、差は認められなかった。・スボレキサント20mg群では、プラセボ群と比較し、中途覚醒の減少および総睡眠時間の増加が認められた。　著者らは「スボレキサントのようなDORAは、不眠症改善効果が期待できる一方で、夜間の聴覚刺激に対する覚醒を可能とすることが示唆された」としている。

レポーター紹介世界肺がん学会WCLC（World Conference on Lung Cancer）2019はスペインのバルセロナで、2019年9月7～10日の期間に行われた。今年は9月末に欧州臨床腫瘍学会が同じスペインのバルセロナで行われることもあり、例年のWCLCと比べるとトピックスが少ない印象ではあったが、公式発表では100ヵ国以上から7,000例以上がWCLCに参加し、多くの演題（2,853演題）が報告された。学会初日の印象では参加人数が例年よりも少なそうで寂しい印象を受けたが、Presidential Symposiumの発表時には、会場はほぼ満席であり活気に満ちたものであった。このレポートでは、私的に選んだ今学会でのトピックスをいくつか紹介する。外科手術のトピックVIOLET試験の効果と安全性に関する探索的検討clinical stage cT1～3、N0～1、M0の肺がん、もしくは肺がんが強く疑われる患者を対象に、開胸手術とVATSを比較する第III相試験における早期の効果と安全性の結果が報告された。入院中の死亡率は、VATS群で1.4％（VATS治療から開胸手術の移行率5.7％）であった。また、完全切除率については、VATS群で98.8％、開胸切除で97.4％であり、有意差を認めなかった（p＝0.839）。術後の疼痛についてmedian（visual analogue）pain scoreで評価が行われており、術後1日では術後疼痛についてmedian scoreに差を認めなかったが、術後2日では術後疼痛の強さがVATS群で有意に改善され、入院期間についてもVATS群が4日、開胸手術群が5日と有意に短くなる（p＝0.008）ことが報告された。また、入院中の術後合併症がVATS群で32.8％、開胸手術群で44.3％と有意に低下する（p＝0.008）という結果であった。今回の報告では、VATSと開胸手術において、侵襲の少ないVATSが開胸手術と比較しても根治率が変わらないことが報告され、合併症や入院期間、術後疼痛が良好であることが報告され、日常臨床で広く浸透しているVATSが短期的な指標では有用であることが検証された試験である。今後の長期予後データなどの報告が待たれる。（Lim E, et al. PL 02-06）分子標的療法におけるトピックスLIBRETTO-001 study進行非小細胞肺がんのRET-fusion遺伝子変異に対する分子標的療法で、保険償還承認が得られた治療はまだ存在しない。LIBRETTO-001試験で使用されたLOXO-292はRETを選択的に強く阻害する分子標的薬であり、脳への移行性も高く、RET-fusion遺伝子変異に対する治療薬として期待されている。今学会ではLIBRETTO-001試験における、LOXO-292療法の効果と安全性についての第I/II相試験の結果が報告された。253例のRET-fusion陽性の非小細胞肺がんの患者が参加し、うちprimary analysis set （PAS） に139例が登録された。105例が初回にプラチナ製剤併用化学療法を受け、58例がPD-1/PD-L1阻害薬療法を受けていた。奏効率（ORR）は68％（95％CI：58～76％、n＝71/105）であり、RET fusionのパートナーにかかわらず治療効果を認めた。また治療奏効期間は20.3ヵ月（95％CI：13.8～24.0ヵ月）であり、脳転移のある患者における脳転移のORRは91％（n＝10/11：2 confirmed CRs、8 confirmed PRs）であった。さらに未治療のRET-fusion陽性の患者ではORR85％（95％CI：69～95％、n＝29/34）であった。毒性（AEs）は、ほとんどがGrade1/2と軽微であり、頻度では口腔内乾燥、下痢、高血圧、AST/ALTの上昇が多かった。今回のLOXO-292のデータは非常に良好であり、RET-fusion陽性肺がんの標準療法になりうると考えられ早期での臨床導入が期待される。（Drilon A, et al. PL 02-08）免疫チェックポイント阻害薬のトピックスCASPIAN study進展型小細胞肺がんに対し、初回治療でのプラチナ（シスプラチンもしくはカルボプラチン）＋エトポシド（EP）療法の標準療法と、デュルバルマブもしくはデュルバルマブ＋tremelimumabの上乗せ治療を比較するオープンラベル下での第III相試験である。この試験はプレスリリースにおいて、デュルバルマブ上乗せ群が標準療法群に対してOSを有意に改善したと発表しており、今学会の最注目演題であった。今学会ではCASPIAN試験における、標準療法群とデュルバルマブ併用療法群の結果が報告された。PS 0～1の未治療進展型小細胞肺がんの患者を対象に、デュルバルマブ1,500mg＋EP療法を3週ごと、デュルバルマブ1,500mg＋tremelimumab 75mg＋EP療法を3週ごと、もしくはEP療法を3週ごと4コースの治療を行った。免疫療法群では、4コース終了後のデュルバルマブ維持療法が認められており、EP療法では6コースまで投与をすることが認められていた。また、主治医判断での予防的全能照射（prophylactic cranial irradiation [PCI]）も認められていた。EP＋デュルバルマブ療法群に268例、EP療法群に269例が割り付けられ、56.8％の患者が6コースのEP療法を受けていた。全生存期間においてEP＋デュルバルマブ群がEP療法群と比較して、HR0.73、95％CIは0.591～0.909、p＝0.0047と生存期間を有意に延長し、生存期間中央値（mOS）はEP＋デュルバルマブ療法群で13ヵ月、EP療法群で10.3ヵ月であった。また18ヵ月の時点で、EP＋デュルバルマブ療法群では33.9％の患者が生存しており、EP療法群では24.7％の患者が生存していた。無増悪生存期間（PFS）や奏効率（ORR）においてもEP＋デュルバルマブ療法群がEP療法群よりも優れた結果であった。EP＋デュルバルマブ療法群とEP療法群でそれぞれ、mPFSが5.1ヵ月と5.4ヵ月、PFSはHR0.78、95％CIは0.645～0.936、12ヵ月PFS rateが17.5％と4.7％、ORR（RECIST v1.1：unconfirmed）が79.5％と70.3％（odds ratio：1.64、95％CI：1.106～2.443）であった。毒性（AEs）ではEP＋デュルバルマブ療法群とEP療法群でGrade3/4 AEsが61.5％と62.4％、AEsによる治療中断率は各9.4％と差を認めなかった。この試験では、先行するIMpower133試験（カルボプラチン＋エトポシド療法にアテゾリズマブの上乗せの有効性が証明された）と同様にPD-L1阻害薬の標準療法への上乗せが証明された。この試験では、EP＋デュルバルマブ＋tremelimumab療法群の結果、すなわちPD-L1阻害薬＋CTLA-4阻害薬の標準療法への上乗せ効果は公表されておらず、いまだ不明のままである。（Luis Paz-Ares, et al. PL 02-11）CheckMate 817試験（Cohort A1）PS 2や肝障害やHIV感染症を持つPS 0～1（all other special population：AOSP）のIV期非小細胞肺がんの初回治療として、ニボルマブ（PD-1阻害薬）＋イピリムマブ（CTLA-4阻害薬）併用療法の効果と安全性を確認する第IIIb/IV相試験の結果が報告された。この試験での治療方法はニボルマブ240mg（2週ごと）、イピリムマブ1mg/kg（6週ごと）の固定容量での治療である。この試験ではPS 2の患者139例とAOSPの患者59例が試験に登録された。安全性についてはPS 2の患者でも、AOSPの患者でも、通常のPS 0～1の患者と比較して、治療関連有害事象や治療関連有害事象による治療中断、治療関連死に差がないことが示された。奏効率は、PS 2で20％、AOSPで37％であり、PS 0～1で35％であったが、PFSはPS 2やAOSPの患者で、PS 0～1の患者より有意に短かった。免疫チェックポイント阻害薬の併用において、PS不良の患者でも安全性はPS良好な患者と同様であり、初回治療の選択肢となりうることが示されたと考えてよいだろう。（Valette CA, et al. OA 04-02）その他の免疫チェックポイント阻害薬のトピック今回の学会では、以前に発表された第III相試験の長期予後データについていくつかの報告があった。PD-L1 50％陽性、EGFRやALK変異陰性の患者で行われた第III相試験であるKEYNOTE-024試験の3年目解析データが報告された。生存期間中央値（mOS）はペムブロリズマブ群26.3ヵ月（18.3～40.4）、殺細胞性抗がん剤治療群14.2ヵ月（9.8～18.3）で、OSはHR0.65、95％CIは0.50～0.86、p＝0.001であり、長期間の観察期間でも有意にOSを延長していることが報告された。また、この発表では抗がん剤治療群からのペムブロリズマブのクロスオーバーしたペムブロリズマブの治療成績が報告されており、奏効率（ORR）は20.7％であり、治療奏効期間の中央値は20.9ヵ月と報告された。（Reck M, et al. OA 14-01）また、扁平上皮がんに対するプラチナ＋タキサン療法へのアテゾリズマブの上乗せを検討しているIMpower131試験の最終解析結果も報告された。この試験は、ASCO2018においてOSの有意な延長が示されておらず、PD-L1 1～49％群でのOSがプラチナ製剤併用療法群と比較してクロスすることが報告されていた。今回の最終解析において、カルボプラチン＋nabパクリタキセル＋アテゾリズマブ群とカルボプラチン＋nabパクリタキセル群の生存期間中央値（mOS）は14.2ヵ月vs.13.5ヵ月で、OSはHR0.88、95％CIは0.73～1.05、p＝0.158で、OSの延長効果は示されなかった。ただし、PD-L1TPS 50％以上の高発現群においては、mOSは23.4ヵ月vs.10.2ヵ月、OSはHR0.48、95％CIが0.29～0.81とサブグループ解析ではあるが有意に延長していることが報告された。同じ扁平上皮がんを対象としたプラチナ＋タキサン療法へのペムブロリズマブの上乗せを検討したKEYNOTE-407試験では、ペムブロリズマブの上乗せの生存延長効果が示されているだけに、PD-1阻害薬とPD-L1阻害薬で扁平上皮がんに効果に違いが出るのか興味深いところではある。（Cappuzzo F, et al. OA 14-02）小細胞肺がんのトピックスSensitive Relapse小細胞肺がんを対象にカルボプラチン＋エトポシドとトポテカンを比較した第III相試験トポテカンはヨーロッパでは小細胞肺がんの2次療法で承認されている数少ない抗がん剤であり、ヨーロッパだけでなく本邦含めグローバルで標準療法として広く用いられている。この試験では、初回治療から90日以上たってから再燃してきた小細胞肺がんをsensitive relapse小細胞肺がんとして定義しており、この対象を満たし初回治療でプラチナ＋エトポシド療法が施行されている患者に対して、カルボプラチン＋エトポシドとトポテカンの比較試験が行われた。この試験での意義は初回治療のre-challengeと標準療法であるトポテカンのどちらが良いかを比較している点で、今までのクリニカル・クエスチョンを確認する試験である。主要評価項目である無増悪生存期間（PFS）については、中央値がre-challenge群で4.7ヵ月（95％CI：3.9～5.5）、トポテカン群で2.7ヵ月（95％CI：2.3～3.2）、PFSがHR0.6、95％CIは0.4～0.8、p＜0.002であり、re-challenge群が有意にPFSを延長していた。またre-challenge群とトポテカン群の比較において、他の主な評価項目では、奏効率が49％ vs.25％（p＜0.002）とre-challenge群で有意に奏効率が高かったが、全生存期間ではmOSが7.5ヵ月（95％CI：5.4～8.7）vs.7.4ヵ月（95％CI：6.0～9.3）であり、両群で有意な差を認めなかった。毒性では、トポテカン群はGrade3/4の好中球減少が35.8％ vs.19.7％（p＜0.001）と有意に高かったが、発熱性好中球減少症が13.6％ vs.6.2％ （p＝0.19）で両群に有意な差を認めず、その他の毒性も両群で差を認めなかった。この試験の結果からは、日常臨床で行われることが多いsensitive relapse小細胞肺がんにおけるre-challenge療法を、標準療法の一つとして考えてもよいのかもしれない。（Monnet I, et al. OA 15-02）

　HER2陽性の進行・再発乳がん（mBC）に対する、PD-L1抗体のアテゾリズマブとT-DM1との併用療法の試験結果が、欧州臨床腫瘍学会（ESMO2019）で、米国・University of Pittsburgh Medical Center Hillman Cancer CenterのLeisha A. Emens氏より発表された。　KATE2試験は、国際共同の二重盲検比較の第II相試験である。2017年12月データカットオフ時点での1回目の無増悪生存期間（PFS）に関する解析は、2018年のサンアントニオ乳がんシンポジウム（SABCS）で両群間には有意差がないという発表がなされている。今回は2018年12月のデータカットオフ時点の最終解析としての全生存期間（OS）や安全性の発表となる。・対象：HER2陽性mBC（mBCに対する治療中の病勢進行患者、または術後療法終了後6ヵ月以内の再発患者）202例、ぺルツズマブとタキサン系薬剤の投与は許容・試験群：T-DM1 3.6mg/kg＋アテゾリズマブ 1,200mg/回3週ごと（アテゾリズマブ群）・対照群：T-DM1 3.6mg/kg＋プラセボ3週ごと（プラセボ群）・評価項目：［主要評価項目］全症例対象（ITT）の主治医判定のPFS［副次評価項目］OS、奏効率（ORR）、奏効期間（DOR）［探索的検討項目］PD-L1陽性集団のPFS、免疫関連バイオマーカーの予後に与える影響［事後解析項目］PD-L1陽性集団のOS　主な結果は以下のとおり。・PD-L1陽性（免疫細胞1％以上の染色）集団におけるPFS中央値は、アテゾリズマブ群8.5ヵ月、プラセボ群4.1ヵ月、ハザード比（HR）は0.60（95％信頼区間[CI]：032～1.11）であった。・ITTのOS中央値は、アテゾリズマブ群、プラセボ群ともに未到達でHRは0.74（95％CI：0.42～1.30）であった。・PD-L1陽性集団におけるOS中央値も、両群とも未到達で、HRは0.55（95％CI：0.22～1.38）。1年生存率は94.3％対87.9％であった。また、PD-L1陰性集団におけるOS中央値も、両群とも未到達であり、HRは0.88（95％CI：0.43～1.80）であった。・Grade3以上の有害事象は、アテゾリズマブ群で53％、プラセボ群で45％であり、重篤な有害事象は、36％と21％、有害事象による治療中止は29％と15％であった。アテゾリズマブ群におけるGrade3以上の主な有害事象は血小板減少13％、AST上昇9％、貧血8％などであった。これらは、既知の両剤の安全性プロファイルと違いはなかった。

　進行非小細胞肺がん（NSCLC）患者において、ニボルマブ＋イピリムマブ併用療法による初回治療はPD-L1発現レベルを問わず、化学療法と比較して全生存（OS）期間を延長することが認められた。また、長期追跡において新たな安全性の懸念は生じなかった。米国・Memorial Sloan Kettering Cancer CenterのMatthew D. Hellmann氏らが、第III相の無作為化非盲検試験「CheckMate-227試験」の結果を報告した。進行NSCLC患者を対象とした第I相試験において、とくにPD-L1陽性患者で、ニボルマブ＋イピリムマブ併用療法がニボルマブ単剤療法よりも奏効率が良好であることが示され、NSCLC患者におけるニボルマブ＋イピリムマブの長期的な有効性を評価するデータが必要とされていた。NEJM誌オンライン版2019年9月28日号掲載の報告。進行NSCLC患者約1,700例についてOSで評価　研究グループは2015年8月～2016年11月に、StageIVまたは再発NSCLCでPD-L1発現率1％以上の患者1,189例を、ニボルマブ＋イピリムマブ併用群、ニボルマブ単剤群、化学療法群のいずれかに1対1対1の割合で無作為に割り付けた。また、PD-L1発現率1％未満の患者550例について、ニボルマブ＋イピリムマブ併用群、ニボルマブ＋化学療法併用群、化学療法単独群のいずれかに1対1対1の割合で無作為に割り付けた。患者は全例、化学療法歴がなかった。　主要評価項目は、PD-L1発現率1％以上の患者における化学療法群と比較したニボルマブ＋イピリムマブ併用群のOSであった。PD-L1発現率を問わず、ニボルマブ＋イピリムマブ併用療法でOSが延長　PD-L1発現率1％以上の患者において、OS中央値はニボルマブ＋イピリムマブ併用群17.1ヵ月（95％信頼区間[CI]：15.0～20.1）、化学療法群14.9ヵ月（95％CI：12.7～16.7）であった（p＝0.007）。2年OS率は、それぞれ40.0％および32.8％、奏効期間中央値は23.2ヵ月および6.2ヵ月であった。　OSの延長は、PD-L1発現率1％未満の患者においても確認され、ニボルマブ＋イピリムマブ併用群17.2ヵ月（95％CI：12.8～22.0）、化学療法群12.2ヵ月（95％CI：9.2～14.3）であった。　本試験に組み込まれた全患者のOS中央値は、ニボルマブ＋イピリムマブ併用群17.1ヵ月（95％CI：15.2～19.9）、化学療法群13.9ヵ月（95％CI：12.2～15.1）であった。　Grade3/4の治療関連有害事象が発現した患者の割合は、ニボルマブ＋イピリムマブ併用群32.8％、化学療法群36.0％であった。

第35回　おむつかぶれ対策には、蒸れと刺激を減らすことが大切！Sikic Pogacar M, et al. Int J Dermatol. 2018;57:265-275.

　うつ病患者では、睡眠障害が頻繁に認められる。治療反応と睡眠の質や変化との関連性に対するボルチオキセチンの影響について、中国・西南大学のBing Cao氏らが調査を行った。Journal of Psychopharmacology誌オンライン版2019年9月18日号の報告。ボルチオキセチンを8週間投与した睡眠の変化を評価　本研究は、うつ病患者におけるTHINC統合ツールによる認知機能変化に対する感受性を評価した臨床試験の事後分析として実施された。対象は、DSM-Vにおける中等度または重度のうつ病と診断された患者92例（18～65歳）および健康対照群54例。すべての患者に対し、オープンラベルでボルチオキセチン（10～20mg/日、フレキシブルドーズ）を8週間投与した。主要アウトカムは、0、2、8週目の睡眠の変化とした。睡眠の評価には、ピッツバーグ睡眠質問票、エプワース眠気尺度、不眠症重症度指数を用いた。副次的評価として、睡眠の変化と抑うつ症状の重症度との関連も調査した。ボルチオキセチンによる抑うつ症状改善は睡眠の改善と有意な関連　ボルチオキセチンによる治療反応と睡眠の変化の主な結果は以下のとおり。・うつ病患者は、対照群と比較し、0、2、8週目の各睡眠スコアが有意に不良であった（p＜0.05）。・うつ病患者は、0週目から8週目までの間に各睡眠スコアの有意な改善が認められた（p＜0.05）。・各睡眠スコアの改善と抑うつ症状の改善に、有意な関連が認められた。　著者らは「ボルチオキセチンで治療されたうつ病患者の抑うつ症状改善は、睡眠の改善と有意な関連が認められた。また、睡眠の改善は抗うつ薬治療反応の予測因子であると考えられ、全体的な抑うつ症状の重症度改善と直線的な相関が認められた」としている。

　新規に診断された早期トリプルネガティブ乳がん（TNBC）に対して、術前化学療法にペムブロリズマブを追加することにより、病理学的完全奏効（pCR）率が有意に上昇したことがKEYNOTE-522試験で示された。また、術前/術後のペムブロリズマブ投与により無イベント生存率（EFS）が改善する傾向もみられた。欧州臨床腫瘍学会（ESMO2019）で、英国・Barts Cancer Institute, Queen Mary University LondonのPeter Schmid氏が発表した。　本試験は、早期TNBCに対してペムブロリズマブの術前化学療法との併用および術後補助療法での投与について検討した、初のプラセボ対照無作為化比較第III相試験である。・対象：新規に診断されたTNBC患者（AJCC/TNM分類でT1c N1-2またはT2-4 N0-2、ECOG PS 0/1）・試験群：術前に化学療法（カルボプラチン＋パクリタキセルを4サイクル後、ドキソルビシン/エピルビシン＋シクロホスファミドを4サイクル）＋ペムブロリズマブ（200mg、3週ごと）、術後にペムブロリズマブ（200mg、3週ごと）を9サイクルあるいは再発または許容できない毒性発現まで投与（ペムブロリズマブ群）・対照群： 術前に化学療法（試験群と同様）＋プラセボ、術後にプラセボを投与（プラセボ群）・評価項目：［主要評価項目］pCR（ypT0/Tis ypN0）、EFS［副次評価項目］pCR（ypT0 ypN0およびypT0/Tis）、全生存期間（OS）、PD-L1陽性例におけるpCR・EFS・OS、安全性　主な結果は以下のとおり。・1,174例が2：1に無作為化され、ペンブロリズマブ群に784例、プラセボ群に390例が割り付けられた。・追跡期間中央値はペムブロリズマブ群15.3ヵ月、プラセボ群15.8ヵ月であった。・主要評価項目のpCR（ypT0/Tis ypN0）は、ペムブロリズマブ群は64.8％とプラセボ群51.2％に対して有意な改善を示した（p＝0.00055）。・副次評価項目のpCR（ypT0 ypN0）およびpCR（ypT0/Tis）も、ペムブロリズマブ群vs.プラセボ群でそれぞれ59.9％vs.45.3％および68.6％vs.53.7％と同様であった。・PD-L1発現の有無別のペムブロリズマブ群とプラセボ群におけるpCR（ypT0/Tis ypN0）は、PD-L1陽性で68.9％vs.54.9％、PD-L1陰性で45.3％vs.30.3％であり、PD-L1発現にかかわらず、ペムブロリズマブの改善効果が認められた。・EFSの最初の中間解析でのイベント発生率は、ペムブロリズマブ群7.4％、プラセボ群11.8％で、ハザード比は0.63（95％信頼区間：0.43～0.93）であったが、事前に設定したp値の有意水準を達成しなかった。18ヵ月時のEFSはペムブロリズマブ群91.3％、プラセボ群85.3％であった。・Grade3以上の治療関連有害事象の発現率は、術前療法期ではペムブロリズマブ群76.8％、プラセボ群72.2％、術後療法期では5.7％、1.9％であった。・Grade3以上の免疫介在性有害事象の発現率は、ペムブロリズマブ群14.1％、プラセボ群2.1％であった。

　ペムブロリズマブと化学療法の併用は、PD-L1陽性非小細胞肺がん（NSCLC）の初回治療において、化学療法に比べ著明な生存ベネフィット効果を示す。しかし、その毒性はペムブロリズマブ単剤に比べ高い。そのため、実臨床において、PD-L1 50％以上のNSCLC患者にペムブロリズマブ単剤を用いるか、化学療法との併用を用いるか、その判断は難しい。加えて、それらの試験対象は良好な状態の患者であり、その結果は実臨床の状況を完全に反映しているとは限らない。　そのため、実臨床においてペムブロリズマブ単剤が適合する患者を特定するとともに、多様な患者におけるペムブロリズマブ単剤の効果と安全性を評価することを目的に、Hanshin Oncology critical Problem Evaluate group（HOPE）の11施設で、多施設後ろ向きコホート研究を実施している。その第2回解析の結果を、欧州臨床腫瘍学会（ESMO2019）において、大阪国際医療センターの田宮 基裕氏が発表した。　主な結果は以下のとおり。・2017年2月1日～2018年4月30日に213例の患者が登録された。年齢中央値は71歳、男性が176例（82.6％）、ECOG PS0～1が172例（80.8％）であった。・PD-L1はTPS50～74％が97例（45.5％）、75～89％が55例（22.1％）、90～100％が69例（32.4％）であった。・Grade3以上の有害事象（AE）は39例（18.3％）に発現した。頻度の高い重篤なAEは肺炎（10例、4.7％）であったが、死亡患者はいなかった。・全奏効率は51.2％、病勢コントロール率は73.2％であった。・無増悪生存期間（PFS）中央値は8.3ヵ月（95％信頼区間[CI]：6.0～10.7）、全生存期間（OS）中央値は17.8ヵ月（95％CI：17.8～NA）であった。・単変量解析では、ECOG PS（0～1対2以上のハザード比[HR]：2.11、p＝0.00061）、炎症CRP/ALB（0.3未満対0.3以上のHR：1.88、p＝0.00148）、およびステロイド使用（使用なし対使用のHR：3.17、p＝0.00034）が、ペムブロリズマブのPFSと有意な相関を示した。・多変量解析では、ECOG PS（0～1対2以上のHR：1.69、p＝0.03138）、CRP/ALB（0.3未満対0.3以上のHR：1.92、p = 0.00153）、ステロイド使用（使用なし対使用のHR：2.94、p＝0.00267）、PD-L1（50～89％対90～100％のHR：0.65、p＝0.04984）が、ペムブロリズマブのPFSと有意な相関を示した。　この研究では、患者背景はさまざまであったが、結果は以前の主要な臨床試験の有効性と安全性と一致していた。また、PS不良、高炎症状態（CRP/ALB≥0.3）、およびペムブロリズマブ治療開始時のステロイド使用は、より短いPFSと独立して相関していた。　発表者の田宮 基裕氏との一問一答はこちら。この試験を実施した理由はどのようなものですか。　KEYNOTE-024、042など、ペムブロリズマブ単剤の1次治療のデータは治験のデータが多く、リアルワールドのデータはあまりありません。さまざまな患者が含まれるリアルワールドデータをいち早く出したいと考え、関西を中心に、肺がん診療を行うアクティブな先生方を集め、この試験を計画・実施しました。この試験でのサバイバルの結果をどう思われますか。　今後、長くみていくと、もう少し落ちてくるとは思いますが1年のOSが7～8割ですし、PFSも40％でテールを引いているので、全体的に良好だと思います。PD-L1のカットオフを90％にしていますが。　Annals of Oncologyなど海外ジャーナルでも、PD-L1 90％以上でデータが報告されています。自分たちも実際にやってみると、差が出たのは90％でした。本研究のPD-L1超高発現の研究は、現在、大阪大学に勤務されている枝廣先生が、さらに詳しくPLOS ONEにて報告しております。1次治療でもステロイドが入っている患者さんがいらっしゃいますね。　初回治療なのであまり入っていないと思っていたのですが、少しおられますね。喘息など自己免疫疾患の患者さんにはペムブロリズマブが使われないことが多いので、食欲不振、PS不良、疼痛、脳転移などで使われていることが多いと思います。試験で苦労したことはどのようなことですか。　まずはデータを集めることです。アクティブな先生方に集まっていただいたとはいえ、リアルワールドではさまざまなデータが入ってきます。早くデータを出すために、結果として何を出すのか、事前にかなり検討しました。また、データの収集・解析には非常に労力がかかります。協力施設の先生方には、日常業務の中、そういう厳しい仕事をしていただきました。苦労した先生方にも恩恵が出るようにしようと考え、共同演者としてお名前を出さしていただいております。また、今後も、協力施設の先生方からも本研究のデータを用いた論文が出る事を期待しています。この研究は今後も継続されるのでしょうか　今回は第2回のデータ解析ですが、今後第3回の解析を行い、さまざまな角度から発表していきたいと思います。　なお、この研究結果は、Investigatoinal New Drugs誌8月7日号オンライン版に発表されている。