藍野大学の本田 寛人氏らは、理学療法を学んでいる日本の大学生におけるインターネット依存と心理的ストレスに対するスマートフォンを用いたソーシャル・ネットワーキング・サービス（SNS）の影響を調査した。Journal of Physical Therapy Science誌2020年9月号の報告。　2～4年生の理学療法を学ぶ学生247人（19～22歳）を対象に、単一大学横断的研究を実施した。毎日のスマートフォン利用時間、スマートフォンを用いたSNS利用時間、授業以外での自己学習時間に関する情報を、自己記入式アンケートにより収集した。インターネット依存と心理的ストレスの評価には、インターネット依存度テスト（IAT）と心理的ストレス反応尺度（SRS-18）を用いた。12人を除外した235人のデータを分析した。　主な結果は以下のとおり。・重回帰分析では、IATスコアと性別（男性）および毎日のスマートフォン利用時間との関連が示唆された。・SNS利用目的の一つである「目的のないネットサーフィン」およびIATスコアとSRS-18スコアとの関連が認められた。・その他の変数とIATスコアまたはSRS-18スコアとの関連は認められなかった。　著者らは「大学生のインターネット依存または心理的ストレスに対し、男性、毎日のスマートフォン利用時間または受動的なSNS利用が関連している可能性が示唆された」としている。

　乳がんの術前/術後化学療法時に脱毛抑制のためにPaxman Scalp Coolingシステムで頭皮冷却した後の毛髪回復状況を長期間、前向きに調査した結果から、化学療法時の頭皮冷却は脱毛を軽減するだけでなく、毛髪の回復を早め、さらに永久脱毛をほとんどなくす可能性が示唆された。国立病院機構四国がんセンターの大住 省三氏が第28回日本乳癌学会学術総会で発表した。　本研究の対象は、Paxman Scalp Coolingシステムによる術前/術後化学療法時の脱毛研究に参加し、頭皮冷却を1回以上受け、予定していた化学療法を完遂し、脱毛状況の評価が可能だった乳がん患者122例。最後の化学療法後1、4、7、10、13ヵ月時の頭髪状況について、客観的評価（5方向からの撮影写真を医師と看護師2名で評価）でのGrade（0：まったく脱毛なし、1：1～25%脱毛、2：26～50%脱毛、3：＞50%脱毛）および主観的評価（患者にかつらまたは帽子の使用を質問）でのGrade（0：まったく使っていない、1：時々使用、2：ほとんど常に使用）で分類した。全例での評価のほか、頭皮冷却を全サイクルで完遂した患者79例（A群）と、途中で頭皮冷却を中止した43例（ほとんどは1サイクルで中止）（B群）の結果を比較した。　主な結果は以下のとおり。・122例での客観的評価における各時点でのGradeは10ヵ月時までは改善がみられたが、その後は改善がみられなかった。13ヵ月時に回復していない症例（永久脱毛と定義）は9例（7.8%）であった。・122例での主観的評価における各時点でのGradeは、客観的評価と異なり10ヵ月時と13ヵ月時の間でも改善がみられた。しかし、13ヵ月時でも19例（16.5%）はかつらあるいは帽子を使用していた。・A群とB群を客観的評価で比較すると、観察期間中、終始A群の脱毛の程度が有意に軽く、また回復も早かった。13ヵ月時に永久脱毛がみられた症例はA群で2例（2.6%）に対し、B群では7例（18.4%）と有意差が認められた。・主観的評価の比較でも、A群のほうが終始、かつらあるいは帽子を使用していた症例の割合が低く、頻度も低かった（4ヵ月時と7ヵ月時で有意差あり）。・1ヵ月時点で客観的評価がGrade3だった症例のみに限定しても、A群はB群より回復が速い傾向にあり（4ヵ月時と10ヵ月時で有意差あり）、化学療法中に脱毛が起こっても頭皮冷却を続ける意義は大きいと考えられる。一方、同じ症例（1ヵ月時点で客観的評価がGrade3）で主観的評価の経時的な結果を比較した場合、両群間で差はみられなかった。

第102回：RET fusion肺がん新薬（selpercatinib、pralsetinib）承認参考FDA approves pralsetinib for lung cancer with RET gene fusionsFDA approves selpercatinib for lung and thyroid cancers with RET gene mutations or fusions

　アベルマブはヒトPD-L1に対する抗体であり、2017年にFDAはプラチナ製剤を含む化学療法施行中または施行後に病勢進行を認めた局所進行または転移のある尿路上皮がんの治療薬としてアベルマブの適応を承認している。わが国では、根治切除不能または転移のある腎細胞がんを適応症として分子標的薬であるアキシチニブと併用で適応が承認されている。　プラチナ製剤主体の抗がん化学療法は進行尿路上皮がんの標準的1次療法であるが、無増悪生存期間と全生存期間はがん細胞の化学療法耐性獲得によって、その効果は限定的である。本研究はJAVELIN Bladder 100試験の第III相試験で、切除不能な局所進行または転移のある尿路上皮がんを有し、1次化学療法（ゲムシタビンとシスプラチンまたはカルボプラチンの併用を4～6サイクル）で病勢進行を認めなかった患者を、best supportive care（BSC）に加えてアベルマブによる維持療法を行う群と行わないBSCのみのコントロール群に無作為に割り付けたものである。主要評価項目は全生存率（OS）とし無作為化された全患者（集団全体）とPD-L1陽性腫瘍を有する患者群で評価を行い、副次的評価項目は無増悪生存期間（PFS）と安全性である。　無作為化された全症例700例では、アベルマブ維持療法群はコントロール群と比較してOSは有意に延長した。1年OSはアベルマブ群で71.3％、対照群で58.4％であった（OS中央値21.4ヵ月vs.14.3ヵ月、HR：0.69、P＝0.001）。PD-L1陽性群においてもアベルマブによりOSは有意に延長し、1年OSはアベルマブ群で79.1％、コントロール群で60.4％であった（HR：0.56、P＜0.001）。PFS中央値は全体ではアベルマブ群3.7ヵ月、コントロール群2.0ヵ月であり（病勢進行または死亡のHR：0.62）、PD-L1陽性集団ではそれぞれ5.7ヵ月と2.1ヵ月であった（HR：0.56）。有害事象の発現率はアベルマブ群98.0％、コントロール群77.7％であり、Grade3以上の有害事象の発現率はそれぞれ47.4％と25.2％であった。以上、1次化学療法で病勢進行を認めなかった尿路上皮がん患者において、アベルマブによる維持療法はBSCのみのコントロール群と比較してOSは有意に延長した。 　アベルマブはわが国において尿路上皮がんで適応承認は受けていないが、今後プラチナ製剤を含む化学療法で病勢進行を認めた尿路上皮がんへの2次治療薬としての適応承認は近いと考えている。本薬剤は2020年6月に局所進行または転移を有する尿路上皮癌に対する1次療法の維持療法薬として、適応承認を米国FDAから獲得した。　我が国における今後の動向が注目される。

　評者は今回の論文に関連した他論文の論文評を昨年12月にこの欄に掲載しているため（「今、心血管系疾患2次予防に一石が投じられた」）、解説部分が前回と一部重複することを、まずご容赦いただきたい。また、先回の論文評の中で今回の論文のスタディデザイン報告をした論文（Nidorf SM, et al. Am Heart J. 2019;218:46-56.）に言及し、評者の早とちりから彼らがすでに結論を出してしまったような誤解を与える記述をしてしまいました。この点につき、この場をお借りして陳謝させていただきます。　動脈硬化が炎症と深い関係があるとする動脈硬化炎症説は、1976年にRossらが「障害に対する反応」仮説を提出したことに始まる（Ross R, et al. N Engl J Med. 1976;295:369-377.、420-425.、二部構成）。以後さまざまな仮説が提出され、議論が繰り返されたが、結局確定的なメカニズムの解明には至っていない。　コルヒチンはイヌサフラン科のイヌサフラン（Colchicum autumnale）の種子や球根に含まれるアルカロイドで、長く痛風の薬として使用されてきた。主な作用として、細胞内微小管（microtubule）の形成阻害、細胞分裂の阻害のほかに、好中球の活動を強力に阻害することによる抗炎症作用が挙げられる。ところが皮肉なことに、ここにコルヒチンが動脈硬化の進展予防に何らかの作用を持つと考えられなかった理由がある。というのは、動脈硬化炎症説を考える人たちは単球やマクロファージ、免疫系細胞には注目するが、好中球には関心を示さなかったからだ。ちなみに好中球、多核球に対してこれだけ強力な抑制作用を持つ薬剤は、現在コルヒチン以外に知られていない。結局、今世紀に至るまでコルヒチンが動脈硬化性疾患の進展予防に何らかの効果を持つとは誰も考えなかったのである。　しかし突破口は意外な方面から開かれた。ニューヨーク大学のリウマチ研究室の研究者たちが奇妙な事実に気付き報告したのだ。痛風患者に対してコルヒチンを使用していると心筋梗塞の有病率が低いというのである（Crittenden DB, et al. J Rheumatol. 2012;39:1458-1464.）。　この結果にいち早く注目したのが本論文の著者であるHeart Care Western AustraliaのNidorf SMらのグループだった。彼らは通常の治療に加え、コルヒチン錠を1日当たり0.5mg投与する治療群（282例、66歳、男性率89％）とコントロール群（250例、67歳、男性率89％）の計532例を中央値で3年間フォローアップした結果（主要アウトカムは、急性冠症候群、院外心停止、非心臓塞栓性虚血性脳卒中）、ハザード比（HR）は0.33（95％信頼区間[CI]：0.18～0.60）、NNT 11で2次予防が可能であるという驚くべき結果を得た（LoDoCo試験、Nidorf SM, et al. J Am Coll Cardiol. 2013;61:404-410.）。この試験は登録数が少ないこと、open labelで検討されていることからあくまでpilot studyだったのだが、一部の関係者の注目を集めるには十分だった。　いち早くLoDoCo pilot studyに注目したのがカナダ・モントリオール心臓研究所のグループであり、前回評者が論文評を担当した論文がこれだった（Tardif JC, et al. N Engl J Med. 2019;381:2497-2505.）。彼らは、登録日前30日以内に心筋梗塞を発症し、経皮的血行再建術を受けた症例4,745例を2群に分け、両群にいわゆる内科的至適療法（OMT）を行うとともに、一方の群にコルヒチン0.5mg/日を、もう一方にplaceboを追加投与する二重盲検試験を行った。エンドポイントを心血管死、心停止後の蘇生、心筋梗塞、脳卒中、血行再建とし、コルヒチン群で有意に発生率が低いことを証明した。この研究は注目すべきものではあったが、問題点もあった。複合エンドポイントのうち、差が出たのは脳卒中と血行再建だけで、脳卒中ではっきり差が出ていなければかなりきわどい結果になっていた可能性があったからだ。また心筋梗塞後30日以内の患者という対象設定にも問題があった。　一方、先回のpilot studyから確信を得たNidorfらのグループは、LoDoCo2試験を立ち上げた。コルヒチンが安全に投与できることが確かめられた安定狭心症5,522例を対象としてコルヒチン0.5mg/日とplaceboによる二重盲検試験を行った。この試験のデザインは前述したように、昨年別途報告された（Nidorf SM, et al. Am Heart J. 2019;218:46-56.）。そのLoDoCo試験の最終報告となるのが本論文である。この試験にも複合エンドポイントに脳卒中が含まれていたが、31％の発生減を報告できたことには十分な説得力がある（ハザード比[HR]:0.69、95％信頼区間[CI]:0.57～0.83、p＜0.001）。また、サブ解析でも明らかな心事故発生の減少が報告された。この試験の意味深い点は、臨床的にとくに問題のない安定狭心症を対象として2次予防の成績を提出したことにある。評者が題名に「結論」という文言を使用したゆえんである。　今回の試験で著者らは対象患者の性別に偏りがあったこと、血圧や脂質など他の危険因子のデータ収集が不完全であったことを挙げているが、評者にはこれらが大きな限界とは考えられない。冠動脈疾患は典型的な多因子的疾患であり、2次予防効果をみるためには一つひとつの因子をつぶしていく必要がある。すべての因子を包括した研究が事実上不可能である以上、どれか確定的な因子（もしくは治療法）が証明できればそれは充分な前進であると評価されなければならないと考えるからである。　評者が不満に思うことを挙げるとすれば、前述のカナダのグループにおいても同様なのだが、冠動脈疾患の2次予防の検定になぜ脳卒中を複合エンドポイントに入れなければならないのか、という点である。冠動脈疾患は何度も述べているように典型的な多因子疾患である。一方、脳血管障害は、確かに危険因子は多数指摘できるが、その中において血圧の重要性が圧倒的に高く、同じ多因子疾患といっても冠動脈疾患とはその性格を大きく異にし、その進展過程・機序にも差があるからである。今回の試験においても、前回のカナダのグループの試験においても、コルヒチンは明らかに脳卒中の発生率を低下させている。だから確かに効果があることに異論はないのだが、その機序については別の議論が必要であろう。　このところコルヒチンを用いた研究が各方面で活発化していることは、J-CLEARの論文紹介に目を通していらっしゃる方々はよくご承知ではないかと思う。しかし評者の知る限り、わが国ではあまり関心が持たれていない印象がある。わが国でもこの新しい発見を有効に利用しようという動き（もしくは検証しようという動き）が早く出ることを願うものである。

　凍結肩（frozen shoulder［五十肩］＝adhesive capsulitis［癒着性関節包炎］）の治療において、麻酔下肩関節授動術（manipulation under anaesthesia：MUA）、鏡視下関節包切離術（arthroscopic capsular release：ACR）および早期構造化理学療法（early structured physiotherapy：ESP）はいずれも、1年後の患者報告による肩の痛みや機能を大きく改善するが、これら3つの治療法に、臨床的に明確な優越性を示す差はないことが、英国・ヨーク大学のAmar Rangan氏らが実施した「UK FROST試験」で明らかとなった。研究の詳細は、Lancet誌2020年10月3日号に掲載された。MUAおよびACRによる外科的介入は、高価で侵襲的な治療であるが、その実臨床における効果は明確でないという。また、ESPは、英国のガイドラインの推奨や肩専門理学療法士によるエビデンスに基づいて、本研究のために開発された関節内ステロイド注射を含む非外科的介入で、外科的介入よりも迅速に施行可能であることからこの名で呼ばれる。3群を比較する実践的無作為化試験　研究グループは、英国のセカンダリケアでの原発性凍結肩の治療において、2つの外科的介入と、非外科的介入としてのステロイド注射を含むESPの有効性を比較する目的で、実践的な無作為化優越性試験を行った（英国国立健康研究所医療技術評価計画の助成による）。　対象は、年齢18歳以上、患側の肩の他動的外旋が健側肩の50％未満に制限されることで特徴付けられる片側性凍結肩の臨床診断を受けた患者であった。被験者は、MUA、ACR、ESPのいずれかを受ける群に、2対2対1の割合で無作為に割り付けられた。　MUAでは、全身麻酔下に外科医が拘縮した関節包を伸張・切離し、術中に関節内ステロイド注射が行われた。ACRでは、全身麻酔下に外科医が腱板疎部（rotator interval）で、拘縮した前方関節包を分離したのち、麻酔下にマニピュレーションを行って最適な関節包切離を実施し、外科医の裁量で随意的にステロイド注射が施行された。これら2つの外科的介入後には、術後理学療法が行われた。また、ESPでは、理学療法開始前の最も早い時期に、参加施設の通常治療に基づき関節内ステロイド注射（画像ガイドの有無は問わない）が行われ、疼痛管理法、モビライゼーション手技、段階的な自宅での運動プログラムが実施された。ESPの理学療法と術後理学療法は、最長12週間で12回行われた。　主要アウトカムは、割り付けから12ヵ月後のオックスフォード肩スコア（OSS、12項目の患者報告アウトカム、0～48点、点数が高いほど肩の疼痛と機能が良好）とした。2つの外科的治療とESPでOSSの5点の差（臨床的に意義のある最小差）、または2つの外科的治療間の4点の差を目標に検討を行った。有意差はあるが、臨床的に意義のある最小差は達成できず　2015年4月～2017年12月の期間に、英国の35病院で参加者の募集が行われ、503例が登録された。MUA群に201例（年齢中央値54歳［IQR：54～60］、女性64％）、ACR群に203例（54歳［54～59］、62％）、ESP群には99例（53歳［53～60］、65％）が割り付けられた。　12ヵ月の時点で、多くの患者でほぼ完全に肩の機能が改善し、全体のOSS中央値はベースラインの20点から43点に上昇した。　12ヵ月の時点で、OSSのデータはMUA群が189例（94％）、ACR群が191例（94％）、ESP群は93例（94％）で得られた。平均OSS推定値は、MUA群が38.3点（95％信頼区間[CI]：36.9～39.7）、ACR群が40.3点（38.9～41.7）、ESP群は37.2点（35.3～39.2）であった。　ACR群は、MUA群（平均群間差：2.01点、95％CI：0.10～3.91、p＝0.039）およびESP群（3.06点、0.71～5.41、p＝0.011）と比較して、OSSが有意に高かった。また、MUA群はESP群よりもOSSが高かった（1.05点、－1.28～3.39、p＝0.38）。臨床的に意義のある最小差（4～5点）は達成されなかった。　一方、3ヵ月の時点での平均OSS値は、ACR群がMUA群（26.9点vs.30.2点、平均群間差：－3.36点、95％CI：－5.27～－1.45、p＝0.0006）およびESP群（26.9点vs.31.6点、－4.72点、－7.06～－2.39、p＜0.0001）よりも不良であった。同様のパターンが、上肢障害評価票（Quick DASH）や疼痛評価尺度（Numeric Rating Scale）でも認められ、ACR群は3ヵ月の時点ではMUA群やESP群よりも劣っていたが、12ヵ月後には有意に良好であった。　重篤な有害事象が9例で10件（2％、ACR群8件、MUA群2件）、重篤でない有害事象は31例で33件（ACR群13件、MUA群15件、ESP群5件）報告された。また、1質調整生存年（QALY）当たりの支払い意思額（willingness-to-pay）の閾値を2万ポンドとした場合に、費用対効果が最も優れる確率はMUA群が0.8632と、ESP群の0.1366およびACR群の0.0002に比べて高かった。　著者は、「これらの知見は、臨床医にとって、共同意思決定（shared decision making）において患者と治療選択肢について話し合う際に有用と考えられる。また、外科医には、より安価で侵襲性の低い介入が失敗した場合に、関節包切離術を行うことが推奨される」としている。

　本論文は気管支拡張症への経口DPP-1（dipeptidyl peptidase 1）阻害薬であるbrensocatib投与により、喀痰中好中球エラスターゼ活性のベースライン低下や臨床アウトカム（増悪）改善が得られたとする第II相試験結果である。DPP-4阻害薬なら糖尿病治療薬として市販されており耳なじみもあろうが、DPP-1阻害薬となると情報が少ないのではないだろうか。詳細説明は割愛するが、好中球エラスターゼなどの好中球セリンプロテアーゼ活性に関与する酵素（DPP-1）を阻害することで、喀痰中の酵素量や活性を低下させえるとのことである。いずれにしろ今後の第III相試験結果を待ちたい。　さて、なぜに昔の疾患と思われている気管支拡張症の検討なのであろうか。まず、気管支拡張症とは疾患名としてよりも、気管支が拡張しているという形態診断名であり、1980年代まではいまや消滅した気管支造影検査によって診断されていた。現在は高分解能CTによって気管支径が併走する肺動脈径の100％以上に拡大しているときに診断される。原因としては、先天性、肺疾患罹患後、免疫不全、アレルギー性疾患などと多岐にわたるが、原因不明（特発性）が最多とされる。気管支拡張症が一時期忘れられていた理由の一部として、筆者はびまん性汎細気管支炎（DPB）へのマクロライド療法の関与を想定する。DPBでは中葉・舌区を中心に気管支拡張合併が通常であり、さらに1980年代にはびまん性気管支拡張の大半はDPB由来ではないかとの本邦論文も発表されている。そのDPBは日本発のマクロライド療法により著減し、最近では希少疾患になろうとしていることから、気管支拡張症も追随して減少したのではと思っていた。　ところが近年、軽症例を含めると、想像以上に多数の潜在症例が埋もれているのではないかと欧米から報告され、気管支拡張症の国際的ガイドラインが刊行されている（Polverino E, et al. Eur Respir J. 2007;50:1700629.）。加えてmicrobiome（体内常在細菌叢とその遺伝情報）が多彩な慢性炎症性疾患の成立に関与しているのではないかという世界的関心の中、気管支拡張症も気道に存在するmicrobiomeが要因の1つではないかと推定されている。健康人の気道からは細菌は検出されないと教えられた世代にとって驚きの知見である。加えて、急増する非結核性抗酸菌症や、関節リウマチなどの免疫性炎症性疾患による気管支拡張症も呼吸器領域では注目の病態である。日本での罹患頻度の統計はないが、関節リウマチを母集団とすると30％もの合併があるという報告も見られ、新たな方法論の発展により気管支拡張症が見直されつつある。

N95マスク内の温度と湿度pixabayより使用COVID-19の最前線に立っている医療従事者の多くは、N95マスクを装着していると思います。N95マスクの欠点は、とくにアヒル型のマスクの場合、化粧が取れてしまうことです。女性にとっても結構厄介なマスクなのです。外した時にファンデーションがたくさん付いていても、男性は指摘したらダメですよ！そういうのもセクハラになりますからね。そんなN95マスクを、サージカルマスクと比較した珍しい論文があります。Li Y, et al.Effects of wearing N95 and surgical facemasks on heart rate, thermal stress and subjective sensationsInt Arch Occup Environ Health . 2005 Jul;78(6):501-9.この研究は、5人の健康な男性と5人の健康な女性の参加者が、気温25度、相対湿度70％に制御された空調室でマスクを着けてトレッドミルを行うという実験です。マスクは、サージカルマスクとN95マスクの両方を試しました。さぁ、結果はどうだったでしょうか。ええ、予想通りの結果です。N95マスクは通気性が悪く、呼吸抵抗も強いため、サージカルマスクに比べて、心拍数が10%ほど上昇し、マスク内の温度は平均で1℃高く、マスク内湿度も平均10%ほど上昇することがわかりました。とても快適とは言えないマスクですね。街中でサージカルマスクを着けて歩いている人が多いと思いますが、まれに気温40℃の灼熱地獄の中、N95マスクをガチで装着している人がいて、あれはさすがに熱中症リスクが高いんじゃないかと不安になります。厚労省もすでに外で安易にマスクを装着しないよう推奨を出していますが、密でないところでは、マスクが気軽に外せる時代が来てほしいものです。

　初回エピソード統合失調症（FES）患者における自殺念慮や自殺企図が神経認知機能と関連しているかについて、中国・Peking University HuiLongGuan Clinical Medical SchoolのYi Yin氏らが、検討を行った。Suicide & Life-Threatening Behavior誌オンライン版2020年9月19日号の報告。　本研究は、最低限の治療を行った中国人FES入院患者159例（年齢：27.1歳、女性の割合：52.2％）を対象とした横断研究である。対象患者の自殺歴は、問診とカルテより収集した。神経認知機能、精神病理学的症状、抑うつ症状の評価には、それぞれMATRICS認知機能評価バッテリー、陽性・陰性症状評価尺度（PANSS）、カルガリー統合失調症用うつ病尺度を用いた。　主な結果は以下のとおり。・FES入院患者において、自殺企図の発生は約10％、自殺念慮の生涯発生は25％以上で認められた。・自殺企図または自殺念慮を有する患者は、過去に自殺関連問題のない入院患者と比較し、7つの神経認知領域全体でスコアが有意に悪かった。・線形回帰分析では、教育レベルで調整後、自殺企図は、主に作業記憶と処理速度のスコア低下と関連していることが示唆された。・精神病理学的症状および抑うつ症状でさらに制御した場合でも、関連性は強いままであった。　著者らは「自殺企図を有するFES患者では、特定の神経認知領域におけるより深刻な障害が認められた。自殺リスク評価後には、基本的な神経認知機能を評価、検出、治療する必要がある」としている。

　昨年盛況に終わり、今年2回目を迎える『ヘルスケアベンチャー大賞』（主催：日本抗加齢協会、共催：日本抗加齢医学会）。この最終審査が10月26日（月）に開催される。　ヘルスケアベンチャー大賞は、アンチエイジング領域においてさまざまなシーズをもとに新しい可能性を拓き、社会課題の解決につなげていく試みとして、日本抗加齢医学会のイノベーション委員会発足後、坪田 一男氏（日本抗加齢医学会イノベーション委員会委員長）らが2019年に立ち上げた。ベンチャー企業や個人のアイデアによるビジネスプランを書類審査、1次審査、最終審査の3段階で評価し表彰する。　今年は新型コロナウイルス感染症が猛威を振るい、これまでの日常は非日常となりニューノーマルを余儀なくされている。そんな状況下、ヘルスケア分野でイノベーションを起こそうと多くの起業家や学生が応募した。今回はその中から選出されたファイナリスト8組のユニークなビジネスモデルのプレゼンテーションを聴講できるまたとない機会である。気になる方は参加登録をしてみてはいかがだろうか。第2回ヘルスケアベンチャー大賞　ファイナリスト決定 最終審査【日時】2020年10月26日（月）15～17時【参加方法】WEB開催　（最終審査会参加登録はこちら）【ファイナリスト】＜企業5社＞合同会社アントラクト：StA2BLEによる転倒リスク評価と機能回復訓練事業株式会社OUI：Smart Eye Cameraを使用した白内障診断AIの開発株式会社Surfs Med：変形性膝関節症に対する次世代インプラントの開発歯っぴー株式会社：テクノロジーで普及を拡張させる口腔ケア事業株式会社レストアビジョン：視覚再生遺伝子治療薬開発＜個人3名＞佐藤 拓己氏（東京工科大学）：寿司を食べながらケトン体を高く保つ方法松本 成史氏（旭川医科大学）：メンズヘルス指標に有効な新規「勃起力」計測装置の開発松本 佳津氏（愛知淑徳大学）：長寿高齢社会を前提とした真に豊かな住空間をインテリアから考え、活用できる具体的な指標を作成する

　限局性前立腺がんに対して、積極的な初回治療を受けた患者は前立腺がんの診断を受けていない男性に比べ、概して自己申告QOLが長期にわたり低下しており、根治的前立腺摘出術を受けた男性はとくに性機能のアウトカムが不良であった。オーストラリア・Cancer Council New South WalesのCarolyn G. Mazariego氏らが、同国で最も人口の多いニューサウスウェールズ州で実施された大規模前向きコホート研究「New South Wales Prostate Cancer Care and Outcomes Study：PCOS」の解析結果を報告した。限局性前立腺がんは、過去20年にわたって診断後の生存率が増加してきているが、治療に関連した長期的なQOLアウトカムに関する研究はほとんどなかった。著者は、「医師および患者は、治療法を決定する際にこれら長期的なQOLのアウトカムを考慮する必要がある」とまとめている。BMJ誌2020年10月7日号掲載の報告。大規模ケースコントロール研究で限局性前立腺がん患者の長期QOLを評価　PCOSは、オーストラリア・ニューサウスウェールズ州のがん登録に登録された70歳未満の限局性前立腺がん患者（ケース）と、同州の選挙人名簿から無作為に抽出された、年齢や居住地区がケースと一致する対照集団を追跡調査した研究である。研究グループは、PCOSに登録された患者群1,642例および対照群786例について、前立腺がんの診断後15年間の治療に関連したQOLの変化について解析した。　主要評価項目は、全体的な健康および疾患特異的なQOLである。SF-12、前立腺がん疾患特異的QOL（UCLA-PCI）、および限局性前立腺がん患者の特異的QOL尺度であるEPIC-26を用い、15年間で7回（ベースライン、診断後1、2、3、5、10、15年時）の調査を行った。各QOLスコアの対照群に対する患者群の補正後平均差を算出。同差の臨床的意義は、ベースラインのスコアから標準偏差（SD）で3分の1を最小重要差と定義して評価した。治療法によって長期的な機能障害（失禁、腸機能、性機能）に差がある　診断後15年時点で、すべての治療において、対照群と比較し患者群で勃起障害を報告した患者の割合が高かった。対照群42.7％（44/103例）に対して、PSA監視療法62.3％（33/53例）、神経温存前立腺全摘除術（NSRP）75.0％（144/192例）、非NSRP 83.0％（117/141例）、外部照射/高線量率小線源療法（EBRT/HDR）79.1％（34/43例）、アンドロゲン遮断療法（ADT）75.6％（34/45例）、低線量率小線源療法（LDR）72.0％（18/25例）であった。　1次治療でEBRT/HDRまたはADTを受けた患者は、腸機能の低下がみられた。尿失禁は手術を受けた患者でとくに多く継続していた。排尿障害は、ADT群で10年後（補正後平均差：－5.3、95％信頼区間[CI]：－10.8～0.2）から15年後（－15.9、－25.1～－6.7）にかけて増大していた。

第52回　日本初「患者提案型医師主導治験」開始！舞台裏のストーリー出演近畿大学医学部内科学　腫瘍内科部門　中川 和彦氏NPO法人 肺がん患者の会ワンステップ　長谷川 一男氏西日本がん研究機構（WJOG）と肺がん患者の会ワンステップが実現した日本初の患者提案型医師主導治験「KISEKI trial」。この試験の開始まであった幾多の難関。その難関を乗り越える力はどこから来ていたのか。試験実現を進めたWJOGの中川和彦氏と肺がん患者の会ワンステップの長谷川一男氏に聞いた。参考A Phase II Study to Assess the Efficacy of Osimertinib in Patients With EGFR Mutation-positive NSCLC Who Developed Isolated CNS Progression (T790M-negative or Unknown) During First- or Second-generation EGFR-TKI or Systemic Disease Progression (T790M-negative) After Treatment With First- or Second-generation EGFR-TKI and Platinum-based Chemotherapy (WJOG12819L)Masayuki Takeda M,et al. Clin Lung Cancer.2021 Jan 25[Epub ahead of print］

中島みゆきさんの『銀の龍の背に乗って』を口ずさみながら、最寄りの串木野港から高速船で70分。9月の日本帰国時に、鹿児島県は甑（こしき）島の手打診療所に代診のお手伝いに行ってきました。甑島は、漫画やドラマでおなじみの『Dr.コトー診療所』（作者・山田 貴敏）のDr.コトーのモデルになった瀬戸上健二郎先生が診療に携わっていらした島で、今は私の先輩であり、CareNet.comの「一般内科医が知っておきたい他科の基本処置」の監修をされている齋藤 学先生が後任として勤務しています（もっともドラマのロケは沖縄の与那国島で行われたみたいですが）。実は甑島を訪れるのは今回で2度目、15年前の研修医の頃、１ヵ月の地域医療研修で訪れたことがあります。15年ぶりに訪れた診療所はまったく変わっておらず、懐かしい気分に包まれました。診療所の中に入るとあちこちから「先生、久しぶり～！」の声が。いや～懐かしいなぁ…見覚えのある顔がここにもそこにも…。いや、知ってる人、多すぎないか？そっか、皆ずっとここで働いてたんだ…。お世辞じゃなくて、見た目もあんまり変わっていませんでした。ただ、島には新しくスーパーができていたり、オシャレなカフェができていたり、多少の変化も見られましたが…。15年前、できたばかりの駐車場のアスファルトに、バイクのスタンドで開けちゃった穴が今もしっかりあったりして。「ああ、俺は確かに15年前、ここに来てたんだな～」と感慨に浸った気分になったりもしました。真ん中の水色が筆者です。後ろに見えるのは甑島が誇る「ナポレオン岩」です。ある日、ご近所のおじさんに夕食へ招待されました。さすが島だけあって、魚は絶品！　ドイツではけっして口にすることができない料理が山ほど並べられていました。ふっと部屋の片隅に目をやると、同じ銘柄の焼酎が山積みにされて置かれていました。「ああ、先生。そいつは飲む用だよ」と言いながら、おじさんは床の間に並べられた高級そうな焼酎を指差し、「あっちの焼酎は寝かせる用」と言いました。「どんな焼酎でもさ！　15年も寝かせたら、トロ〜っとして、たまらん味になるんよ！」とうっとりした顔で語ってくれました。そうか…焼酎は15年、寝ているだけでトロミが出ておいしくなるのか…。俺は15年、アクセク働いてきたけどな～。まだトロミが出てきた実感はないな～。ドイツへ行く前も、行った後も、いつも悩んでばかりいたのですが…。焼酎が美味しくなることを15年待てるおじさんをみていると、「俺はちっせぇ男だな」と思わざるを得ませんでした。バタバタした帰国でしたが、離島でのお手伝いはいい気分転換になりました。時間ができたら、また、元気をもらいに遊びに行きたいなと思います。

　新型コロナウイルス（SARS-CoV-2）を巡っては、空気中や物質表面上での生存期間がこれまでの研究で明らかになっているが、ヒトの皮膚表面における生存期間は不明であった。今回、京都府立医科大学の廣瀬 亮平氏ら研究チームが、法医解剖献体から採取した皮膚上におけるウイルスの安定性を検証したところ、SARS-CoV-2は皮膚表面上で9時間程度生存し、1.8時間程度で不活化されるインフルエンザウイルスに比べ大幅に生存時間が長いことがわかった。本研究をまとめた論文は、Clinical Infectious Diseases誌2020年10月3日号に掲載された。新型コロナウイルスの生存期間は9.04時間とインフルより有意に長かった　本研究では、十分に解明されていないSARS-CoV-2の危険性に鑑み、生体皮膚の代替として法医解剖献体から採取した皮膚を用いた病原体安定性評価モデルを構築。モデルの再現性を確認するため、比較的危険性の低いインフルエンザA型ウイルス（IAV：PR8株）を被験者の皮膚と皮膚モデルそれぞれの表面上において、安定性を評価・比較したところ、皮膚上のIAVはいずれも60分程度で完全に不活化され、各経過時間におけるモデル皮膚表面上で生存するウイルス量は、被験者皮膚上で生存するウイルス量とおおむね一致していた。　この再現性を基に、SARS-CoV-2の安定性を皮膚モデルで検証したところ、新型コロナウイルスの生存期間はIAVよりも有意に長かった（9.04時間、95％信頼区間［CI］：7.96～10.2時間vs. 1.82時間、95％CI：1.65～2.00時間）。また、本研究では皮膚上のSARS-CoV-2とIAVに対する80％エタノールの消毒効果についても検証。その結果、15秒間のエタノール暴露によって、皮膚上のいずれのウイルスも完全に不活化することが確認された。　著者らは、本研究によりヒト皮膚上でインフルエンザウイルスに比べ大幅に生存時間が長いという新型コロナウイルスの特性が明らかになったと同時に、エタノール消毒薬を使用した手指衛生は、本来9時間程度続く新型コロナウイルスの接触伝播のリスクを速やかに低下させることが可能で、感染制御上きわめて効果的であることが示されたと述べている。

　オラパリブはDNA修復に関与するポリADPリボースポリメラーゼを阻害するPARP阻害薬である。がん抑制遺伝子であるBRCA1やBRCA2に変異を有する悪性腫瘍は本剤に感受性が高く、わが国において2018年に「白金系抗悪性腫瘍剤感受性の再発卵巣癌における維持療法」を効能・効果として承認され、さらに同年「がん化学療法歴のあるBRCA遺伝子変異陽性かつHER2陰性の手術不能又は再発乳癌」についても適応が承認された。　本研究は前治療として新規ホルモン薬による治療（エンザルタミド、アビラテロン）を行い、病勢進行を認めたmCRPC患者を対象とした、オラパリブの安全性と有効性を検討するPROfound trialの第III相ランダム化試験であり、今回の報告は副次評価項目であるOSに注目している。　コホートAはBRCA1、BRCA2、ATMの少なくとも1つの変異を持つmCRPC患者245人で、コホートBは事前に決めた12関連遺伝子変異のうち少なくとも1つを持つCRPC患者142人である。2つのコホートに対して、ランダム化してオラパリブ群とコントロール群（エンザルタミドまたはアビラテロン）に2対1でランダム化して割り付けられている。　コホートAにおけるOS中央値は、コントロール群14.7ヵ月に対してオラパリブ群の19.1ヵ月であった（HR：0.69、p＝0.02）。コホートBにおけるOS中央値は、コントロール群11.5ヵ月に対してオラパリブ群の14.7ヵ月であった（HR：0.96）。コントロール群からオラパリブ投与にクロスオーバーした症例の検討では有意な効果を認めなかったことから、オラパリブの早期導入にメリットがあるものと考えられた。貧血、嘔気、疲労感といったオラパリブによる副作用も半数以上の患者に認められた。　わが国においては、いまだオラパリブはmCRPC患者に対する適応は承認されていない。mCRPCの12％にBRCA遺伝子変異があると報告されていることから、その適応承認が期待されている。ただし、BRCA遺伝子変異検出に向けて遺伝子診断の普及が必須と思われる。

抗体カクテルをトランプ大統領が激賞こんにちは。医療ジャーナリストの萬田 桃です。医師や医療機関に起こった、あるいは医師や医療機関が起こした事件や、医療現場のフシギな出来事などについて、あれやこれや書いていきたいと思います。前回書いたトランプ米大統領に投与された抗体カクテル、リジェネロン・ファーマシューティカルズ（Regeneron Pharmaceuticals）社の「REGN-COV2」ですが、退院後、7日にツイッターに投稿した動画において同大統領は「信じられないほど効果があった」と激賞。「私が投与されたものをあなた方にも用意したいと思う。無料にするつもりだ」と語りました。リジェネロン社はこの動画が投稿された直後にアメリカ食品医薬品局 （FDA）に緊急承認を要請しました。米国内では数日または数週間で当局の承認が得られるとの期待が高まっているようです。また、ロイターなどの報道によれば、米国立アレルギー感染症研究所のファウチ所長も８日、トランプ米大統領の経過について、抗体カクテルに効果があった可能性があるとの見解を示しています。大統領個人の主観が、薬の承認や供給、価格に影響するとしたら問題ではありますが、初期症状や入院するほど症状の重くない患者向けの治療薬として、抗体カクテル・フィーバーはしばらく続きそうです。2021度入試で女子医大1200万円値上げさて、話題変わって今週は9月28日に朝日新聞が報じた「私大医学部 学費値上げの動き」のニュースについて考えたいと思います。同紙は「私立大学の医学部で学費を値上げする動きが出ている」として、東京女子医科大（東京）が2021度の入学生について、6年間で前年度入学生よりも計1,200万円上げ、私立医大で2番目に高くなったと伝えています。この連載では7月に「凋落の東京女子医大、吸収合併も現実味？」と題して、コロナ禍などによる経営難などを背景に、東京女子医大学病院の看護師の退職希望が400人を超えていること、同大が「夏季一時金を支給しない」と労組に回答したことなどについて書きましたが（その後、財源が確保できたとして基本給1ヵ月分が支給されたそうです）、学費値上げを報じた朝日新聞も「コロナ禍による大学病院の経営悪化の影響などが指摘されている」と分析しています。最高額は川崎医大、最低額は国際医療福祉大東京女子医大のホームページに行くと、学費の詳細を見ることができます。それによれば、初年度納入金が1,144万9,000円、2年目以降が695万3,000円で、6年間の学費は計4,621万4,000円となっています。学費のうち「施設整備費」という費目が新たに加わり、これが年間200万円、6年間で計1,200万円増えています。値上げの詳しい理由はホームページ上には記載されておらず、朝日新聞の取材にも回答していません。私立大医学部の2021年度の募集要項をまとめたサイト（医学部受験情報発信サイトなど）によれば、一般選抜など主な選抜方式における6年間学費が最も高いのは川崎医科大（岡山県）の4,736万5,000円。2位が値上げ後の東京女子医大、3位は金沢医科大（石川県）の4,054万3,000円、4位は埼玉医科大の3,957万円、5位は帝京大の3,938万140円です。東京女子医大は昨年度時点では約3,900万円で上から16番目、私立大医学部全体のほぼ真ん中でした。一方、学費総額が最も安いのは国際医療福祉大の1,850万円です。次いで順天堂大の2,080万円、日本医科大の2,200万円、慶応義塾大の2,205万9,500円、東京慈恵会医科大の2250万円と、偏差値が高い、東京の私立大医学部が続きます。2008年度からは値下げトレンドだったが実は、私立大医学部の学費は2000年代後半から低下傾向が続いていました。その先駆けは順天堂大でした。2008年度に順天堂大は6年間の学費をなんと900万円も下げました。その結果、志願者が増え、偏差値も上昇しました。学費値下げによって、ブランド力の向上を図ったわけです。その後、「優秀な学生を確保したい」と考える多くの私立大医学部がこれに追従しました。順天堂ショックに次いで医学部受験界に衝撃を与えたのが、2014年の帝京大の学費値下げでした。帝京大はかつて「日本一学費が高い医学部」として有名でした。その学費を6年間で1,000万円以上も下げたのです。ちなみに10年前、2011年度時点の帝京大の6年間学費は約4,900万円で、2位の川崎医大よりも350万円近くも高額でした。2021年度時点の帝京大学の学費は3,938万円と高額上位5位ではありますが、それでもかつてより1,000万円近く安い水準を保っています。なお、帝京大は学費値下げによって受験者数が増加し、学費の収入減は受験料収入で十分カバーできたと言われています。注目は再来年、2022年度の学費一連の学費改革によって、開業医はじめとした高額所得者の子女しか志望できなかった私立大医学部が一般サラリーマンの子女でも狙えるようになっていたのが、コロナ禍以前のトレンドでした。しかし、新型コロナウイルス感染症の感染拡大によって、大学病院の経営状況は悪化、東京女子医大のような6年間で1,000万円超の値上げを行う私立大医学部は今後も出てくる可能性は大きいと考えられます。入試要項が発表済みの今年度ではなく、来年度以降の学費に注目したいと思います。以前、「新型コロナウイルス感染症によって、医療現場を恐れる受験生や親が出てくるかもしれない」と書きましたが（第4回 新型コロナで変わるか、医学部受験事情）、学費面でも医学部は敬遠される存在になっていくかもしれません。コロナ禍で、一般サラリーマンや自営業者の年収だけでなく、開業医の収入も大きな打撃を被っています。そんな中、私立大医学部はごく限られた高収入の家庭の子女しか入れない、”狭き門”になっていくかもしれません。それが果たして日本の医療にとっていいことなのか悪いことなのか…。なかなか悩ましい問題です。

　新型コロナウイルス感染症（COVID-19）を巡っては、高血圧症や糖尿病などの併存疾患を有する患者で転帰不良となることがこれまでの研究で明らかになっており、併存疾患に応じた治療を模索する必要がある。イタリア・パヴィア大学のSebastiano Bruno Solerte氏らは、COVID-19治療のために入院した2型糖尿病患者を対象に、標準治療（インスリンなど）にDPP-4阻害薬シタグリプチンを追加したケースと、標準治療のみのコントロールを比較する多施設後ろ向きケースコントロール研究を行った。その結果、シタグリプチン追加群で死亡率の低下と臨床転帰の改善がみられた。Diabetes Care誌オンライン版2020年9月2日号に掲載。　本研究では、2020年3月1日～4月30日、北イタリアの複数の医療機関においてCOVID-19治療のために入院した、連続した2型糖尿病患者338例について、標準治療にシタグリプチンを追加した169例（シタグリプチン追加群）を、年齢・性別をマッチさせた169例（標準治療群）と比較した。主要評価項目は退院、死亡、臨床転帰の改善（7段階の評価スケールで、2ポイント以上の増加と定義）とした。　その結果、シタグリプチン追加群では、標準治療群に比べ死亡率の低下（18％ vs.37％、ハザード比：0.44、95％信頼区間：0.29～0.66、p＝0.0001）、臨床転帰の改善（60％ vs.38％、p＝0.0001）および退院者数の増加（120例 vs.89例、p＝0.0008）がみられた。　著者らは、本研究で入院時のシタグリプチン治療が死亡率低下および臨床転帰の改善に寄与することが示されたが、進行中のランダム化プラセボ対照試験においてさらなる検証が必要であるとしている。

　子供に多いことで知られるウイルス性皮膚感染症、いわゆるミズイボへの新規外用剤VP-102の、第III相臨床試験の結果が報告された。VP-102は、1回使い切りタイプの独自の薬剤送達デバイスで、カンタリジン0.7％（w/v）を含有する局所フィルム形成溶液を病変部に塗布するというもの。病変塗布部が区別しやすいよう外科用染料ゲンチアナバイオレットが使われ、また苦味を加味して潜在的な経口摂取の防止が図られているという。今回、カリフォルニア大学サンディエゴ校のLawrence F. Eichenfield氏らが、2歳以上の伝染性軟属腫（MC）患者への有効性と安全性を検討した2件の第III相臨床試験の結果を報告した。いずれの試験でもVP-102はビヒクル（プラセボ）と比較して、試験終了時のMCの完全消失率が有意に優れており、有害事象は概して軽度～中等度で塗布部に限定されたものであることが明らかにされた。結果を踏まえて著者は、「VP-102は、米国食品医薬品局（FDA）による承認治療薬がない一般的な皮膚症状であるMCについて、潜在的に有効で安全な治療薬であることが示された」とまとめている。JAMA Dermatology誌オンライン版2020年9月23日号掲載の報告。　2件の第III相臨床試験は、同一試験デザインの無作為化二重盲検ビヒクル対照にて、米国の31医療施設で行われた（Cantharidin Application in Molluscum Patients［CAMP-1とCAMP-2］）。　2歳以上のMC患者計528例が参加。CAMP-1は2018年3月21日～11月26日に、CAMP-2は2018年2月14日～9月26日に実施された。　被験者は無作為に3対2の割合で、VP-102を局所塗布する群（VP-102治療群）またはビヒクルを局所塗布する群（ビヒクル群）に割り付けられた。病変の完全消失または最大4回塗布まで、21日ごとの受診時にすべての治療病変に塗布が行われた。　主要有効性アウトカムは、すべてのMC病変が完全消失したVP-102治療群の患者割合で、84日の時点での最終受診時にビヒクル群と比較評価した。有効性はintent-to-treat集団にて解析した。　副次有効性アウトカムは、21日、42日、63日の各時点でのMC完全消失率などであった。安全性アウトカムは、予測された局所の皮膚反応を含めた有害事象の評価が含まれた。　主な結果は以下のとおり。・528例の登録患者のうち、527例が治療を受けた（CAMP-1：265例、CAMP-2：262例）。267/527例（50.7％）が男児で、VP-102治療群の平均年齢（SD）はCAMP-1が7.5（5.3）歳、CAMP-2が7.4（8.0）歳、ビヒクル群はそれぞれ6.3（4.7）歳、7.3（6.7）歳であった。・VP-102治療群は、ビヒクル群に対して、最終受診時のMC病変完全消失達成患者の割合でみた有効性が優れていることが示された（CAMP-1［VP-102群46.3％ vs.ビヒクル群17.9％、p＜0.001］、CAMP-2［54.0％ vs.13.4％、p＜0.001］）。・有害事象は、VP-102群では99％（CAMP-1）および95％（CAMP-2）、ビヒクル群は73％（CAMP-1）および66％（CAMP-2）で観察された。・最も頻度の高い有害事象は、塗布部の小胞、疼痛、かゆみ、紅斑、痂皮であり、ほとんどの有害事象の重症度は軽度～中等度であった。

レポーター紹介はじめにESMO VIRTUAL CONGRESS 2020はASCO 2020 Virtualに引き続き、オンラインでの開催となった。開催会場を模したトップページ上から各会場へとアクセスでき、これまでの開催のように人々が集う様子には新型コロナウイルス感染症の収束への願いが現れていた。本稿では肝胆膵領域からいくつかの演題を紹介したい。巨大肝細胞がんに対するFOLFOXを用いたHAICの有効性が示されるHepatic arterial infusion chemotherapy (HAIC) with oxaliplatin, fluorouracil, and leucovorin (FOLFOX) versus transarterial chemoembolization (TACE) for unresectable hepatocellular carcinoma (HCC): A randomised phase III trial 【Presentation ID：981O】Intermediate stageの手術不能でかつ穿刺局所療法の対象とならない多血性肝細胞がんに対して行われるTACEの有効性は、巨大な肝細胞がんに対しては病勢制御割合は50％未満、全生存期間は9～13ヵ月といまだ十分とは言えない。FOLFOXを用いたHAICの第II相試験での良好な抗腫瘍効果を受けて、巨大な切除不能肝細胞がん患者におけるFOLFOXを用いたHAICおよびTACEを比較する無作為化第III相試験の結果が報告された。最大径7cm以上で大血管への浸潤もしくは肝外転移のない切除不能肝細胞がんを有する、Child-Pugh分類A、ECOG PS0または1の患者が適格とされた。登録された患者はHAIC（オキサリプラチン130mg/m2、ロイコボリン400mg/m2、1日目にフルオロウラシルボーラス400mg/m2、およびフルオロウラシル注入2,400mg/m2を24時間、3週間ごとに繰り返し6サイクルまで投与）またはTACE（エピルビシン50mg、ロバプラチン50mg、リピオドールおよびポリビニルアルコール粒子）に1対1で割り付けられた。主要評価項目は全生存期間（OS）、副次評価項目として無増悪生存期間（PFS）、客観的奏効割合（ORR）および安全性が評価された。データカットオフは2020年4月でフォローアップは継続されている。HAIC群に159例、TACE群に156例が登録された。患者背景に大きな差はなく、HAIC群/TACE群のHBV陽性例が88.1/90.4％、AFP 400ng/mL以上は52.2/48.1％であった。最大腫瘍径の中央値はHAIC群9.9cm（範囲：7～21.3）、TACE群9.7cm（7～19.8）であり、腫瘍数が3個以下であった症例はHAIC群51.6％、TACE群47.7％であった。治療回数の中央値はHAIC群で4回（2～5）、TACE群で2回（1～3）であった。治療のクロスオーバーはTACE群で多く、HAIC群では後治療として切除が行われた症例が多かった（p＝0.004）。RECIST ver.1.1によるHAIC群のORRは45.9％とTACE群の17.9％に比べ有意に高かった（p＜ 0.001）。Modified RECISTによる評価でも同様にHAIC群が有意に高い結果であった（48.4％ vs.32.7％、p＝0.004）。主要評価項目であるOS中央値はHAIC群23.1ヵ月（95％信頼区間：18.23～27.97）、TACE群16.07ヵ月（95％信頼区間：14.26～17.88)であり、HAIC群で有意な延長を認めた（HR＝0.58、95％信頼区間：18.23～27.97、p＜0.001)。PFS中央値は、HAIC群9.63ヵ月（95％信頼区間：7.4～11.86）、TACE群5.4ヵ月（95％信頼区間：3.82～6.98）であり、HAIC群で有意に延長した（HR＝0.55、95％信頼区間：0.43～0.71、p＜0.001）。Grade3以上の治療関連有害事象はHAIC群で19％、TACE群で30％とHAIC群で少なかった（p＝0.03）。巨大な切除不能肝細胞がんを有する患者に対するFOLFOXを用いたHAICはTACEに比べて有効性および安全性ともに良好であった。これまで本邦では5-FUおよびシスプラチンを併用したHAICは外科的切除およびその他の局所治療の適応とならない肝細胞がんを対象としてソラフェニブへの上乗せ効果を第III相試験で示すことができなかったことなどを含めて、標準治療とされてこなかった。しかし、今回のような巨大肝細胞がんに対するHAICの有効性の報告、および門脈腫瘍栓を有する肝細胞がんに対するHAICの有効性の報告などが続いており、今後の開発に注目していきたい。転移を有する膵管腺がんおよび神経内分泌腫瘍（NEN）に対する免疫チェックポイント阻害薬の併用療法が検討されるThe Canadian Cancer Trials Group PA.7 trial: Results of a randomized phase II study of gemcitabine (GEM) and nab-paclitaxel (Nab-P) vs. GEM, Nab-P, durvalumab (D) and tremelimumab (T) as first line therapy in metastatic pancreatic ductal adenocarcinoma (mPDAC)【Presentation ID：LBA65】ゲムシタビンおよびnab-パクリタキセル併用療法（GnP）は転移を有する膵がんに対する標準的な1次治療として確立されている。一方で、DNAミスマッチ修復機構の欠損（mismatch repair deficient：dMMR）を呈する場合を除き膵がんに対する免疫チェックポイント阻害薬の有効性は限られたものとされるが、線維芽細胞を含めた腫瘍環境因子による免疫チェックポイント阻害薬の耐性はゲムシタビンおよびnab-パクリタキセル併用により克服されるとの報告がある。これらを受け、抗PD-L1抗体であるデュルバルマブ(D）および抗CTLA-4抗体であるtremelimumab（T）をGnP療法に上乗せする4剤併用療法は、11例のsafety run-inコホートでの安全性が確認されたうえで、その有効性がランダム化第II相試験で検討された。試験はカナダ全域より28施設が参加し行われた。全身状態の保たれた未治療の転移のある膵管腺がんを有する患者が適格とされ、GnP群（ゲムシタビン、nab-パクリタキセルそれぞれ1,000mg/m2、125mg/m2を1日目、8日目、15日目に投与、28日を1サイクル）または4剤併用群(GnP療法に加えてD 1,500mgおよびT 75mgを1日目に投与）の2群に2対1の割合でランダム割り付けされた。ECOG PS、術後補助化学療法歴の有無により層別化が行われた。主要評価項目はOS、副次評価項目はPFS、安全性、ORRが設定された。OSの中央値をGnP群8.5ヵ月に対して4剤併用群13.1ヵ月（HR＝0.65）、両側αエラー0.1、統計学的検出力0.8として150イベントが必要であると算出された。データカットオフは2020年3月15日とされた。4剤併用群に119例、GnP群に61例が割り付けられ、患者背景は両群に差はなかった。ECOG PS0/1は4剤併用群で22.7/77.3％、GnP群で23/77％、術後補助化学療法歴は4剤併用群で10.1％、GnP群で11.5％が有しており、アジア人が4剤併用群に8.4％、GnP群に9.8％含まれる集団であった。主要評価項目であるOSの中央値は4剤併用群9.8ヵ月(90％信頼区間：7.2～11.2）、GnP群8.8ヵ月（90％信頼区間：8.3～12.2）であり4剤併用群の優越性は示されなかった（層別HR＝0.94、90％信頼区間：0.71～1.25、p＝0.72）。PFSの中央値は4剤併用群5.5ヵ月（90％信頼区間：3.8～5.7）、GnP群5.4ヵ月（90％信頼区間：3.6～6.6）であった（層別HR＝0.98、90％信頼区間：0.75～1.29、p＝0.91）。ORRは4剤併用群30.3％、GnP群23.0％（オッズ比1.49、90％信頼区間：0.81～2.72、p＝0.28）であり、PFS、ORRいずれも両群に有意な差はなかった。治療期間中のGrade3以上の有害事象は両群に差はなく4剤併用群で84％、GnP群で76％に認められ、倦怠感、血栓塞栓イベント、敗血症などが多かった。治療期間中のGrade3以上の検査値異常はおおむね同等であったが、リンパ球減少が4剤併用群で38％、GnP群で20％と4剤併用群で有意に高かった（p＝0.02）。GnP療法へのデュルバルマブおよびtremelimumabの上乗せはOS、PFS、ORRいずれにおいても有意に改善することができなかった。現在cfDNAの網羅的遺伝子解析を用いて免疫学的観点からの有効性の探索が行われている。A multi-cohort phase II study of durvalumab plus tremelimumab for the treatment of patients (pts) with advanced neuroendocrine neoplasms (NENs) of gastroenteropancreatic or lung origin: The DUNE trial (GETNE 1601)【Presentation ID：1157O】TMB（tumor mutational burden）、PD-L1蛋白発現、およびリンパ球浸潤がいずれも低い、いわゆる「cold」な腫瘍である神経内分泌腫瘍（NEN）に対する免疫チェックポイント阻害の意義は限られたものである。しかしながら昨今、免疫チェックポイント阻害薬の併用がNENに対して良好な抗腫瘍効果を報告しており、今回抗PD-L1抗体であるデュルバルマブと抗CTLA-4抗体であるtremelimumabの併用療法がマルチコホート第II相試験で検討された。標準治療後に増悪した消化管、膵または肺を原発とする進行NENを有する患者が適格とされ、C1：ソマトスタチンアナログ（SSA）および分子標的薬または化学療法の治療歴を有する定型/非定型肺カルチノイド、C2：SSAおよび分子標的薬もしくは放射性核種療法の治療歴を有するGrade1/2消化管NEN、C3：化学療法、SSA、分子標的薬のうち2～4の治療歴を有するGrade1/2膵NENおよびC4：白金製剤を含む化学療法の治療歴を有するGrade3消化管および膵NENの4つのコホートに登録された。登録された患者はデュルバルマブ1,500mgおよびtremelimumab 75mgを4週ごとに4サイクルまで投与を受けた後、デュルバルマブ単剤療法を9サイクルまで継続して投与された。主要評価項目はC1からC3ではRECIST ver.1.1による9ヵ月時点の臨床的有効割合とされ、C4では9ヵ月時点の生存割合とされた。副次評価項目として安全性、PFS、OS、ORRおよび奏効期間（duration of response：DOR）が評価された。C1からC3では臨床的有効割合の閾値を30％、期待値を50％、C4では生存割合の閾値を13％、期待値を23％とし、片側αエラーを0.05、統計学的検出力を0.8として仮説検定に必要な症例数をそれぞれ28例および30例に設定された。C1/C2/C3/C4にそれぞれ27/31/32/33例が登録され、患者背景は以下のようであった。画像を拡大するC1からC3では主要評価項目である9ヵ月時点の臨床的有効割合はC1/C2/C3で7.4/32.3/25％であった。ORRはC1/C2/C3で0/0/6.9％（RECIST ver.1.1）および7.4/0/6.3％（irRECIST）であった。PFSはC1/C2/C3で5.3ヵ月（95％信頼区間：4.52～6.06）/8.0ヵ月（95％信頼区間：4.92～11.15）/8.1ヵ月（95％信頼区間：3.80～12.46）であった。C4では主要評価項目である9ヵ月時点の生存割合は36.1％（95％信頼区間：22.9～57）であった。ORRは7.2％（RECIST ver.1.1）および9.1％（irRECIST）であった。PFSは2.5ヵ月（95％信頼区間：21.5～2.75）であった。すべてのコホートにおける有害事象は倦怠感（43.1％）、下痢（31.7％）、掻痒（23.6％）などであった。進行消化管、膵および肺原発NETに対するデュルバルマブおよびtremelimumabの併用療法の抗腫瘍効果は十分なものではなかった。WHO grade3のNENに対する併用療法は事前に設定した統計学的設定を満たす結果であり、さらなる検討に資するものであった。これまで膵管腺がんおよび神経内分泌腫瘍はいずれもcold tumorとされ、免疫チェックポイント阻害薬の有効性は十分に示されていない。耐性克服のひとつの方向性として併用療法に大きな期待が寄せられていたが、今回の結果もまた厳しいものであった。免疫チェックポイント阻害薬の進行中のバイオマーカーの検討の結果が待たれるとともに、その他の薬剤との併用療法の開発などにも期待し、この領域における免疫療法の開発が継続していくことに期待したい。1次治療中にも転移を有する膵がん患者のQOLは損なわれているThe QOLIXANE trial - Real life QoL and efficacy data in 1st line pancreatic cancer from the prospective platform for outcome, quality of life, and translational research on pancreatic cancer (PARAGON) registry【Presentation ID：1525O】転移を有する膵がんは病勢が早く予後は不良である。GnP療法(ゲムシタビン＋nab-パクリタキセル）はMPACT試験などの結果により転移を有する膵がんに対する1次治療として確立されているが、これを受ける患者のQOLに関する報告はいまだなかった。本研究は独95施設が参加する多施設共同前向き観察研究として行われ、GnP療法を受ける転移を有する膵がんが対象とされた。主要評価項目はITT集団における3ヵ月時点でのEORTC QLQ-C30のQoL/Global Health Status（GHS、全般的健康）が維持された患者の割合とされた。ベースラインと比較してスコアの変化が10ポイント未満であった場合に「QoL/GHS Scoreは維持された」と定義された。600人が登録され、患者背景は年齢の平均は68.7歳、男性/女性が58.2/41.8％、ECOG PS 0/1/2/3が32.0/48.7/12.3/1.5％、進行/再発は85.1/13.7％、膵頭部/体部/尾部は48.7/18.2/19.2％であった。GnP療法の投与サイクル数中央値(範囲）は4.0サイクル（0～12）で、45.7％で用量調整が行われており、後治療移行割合は48.5％であった。無増悪生存期間中央値は5.85ヵ月（95％信頼区間：5.23～6.25ヵ月）、全生存期間中央値は8.91ヵ月（95％信頼区間：7.89～10.19ヵ月）であった。Grade3以上の治療関連有害事象は貧血3.9％、好中球減少症5.1％、白血球減少4.3％などで、22例（3.8％）の治療関連死亡が報告された。EORTC QLQ-C30はベースラインでは588例（98％）、3ヵ月時点、293例（48.8％）で評価が可能であった。主要評価項目である3ヵ月時点でQoL/GHS Scoreが維持された患者の割合は61％であった。QoL/GHS Scoreが維持された期間の中央値は4.68ヵ月（95％信頼区間：4.04～5.59ヵ月）であった。単変量解析ではその他のサブスケールと同様にベースラインのQoL/GHS Scoreは生存に有意に寄与した（HR＝0.86、p＜0.0001）。多変量解析ではEORTC QLQ-C30の各サブスケールのうち、機能スケールでは身体機能（HR＝0.86、0.82～0.96、p＝0.004）、症状スケールでは悪心・嘔吐（HR＝1.06、1.01～1.13、p＝0.33）がそれぞれ生存に有意に寄与するものであった。これまでゲムシタビン単剤療法、mFOLFIRINOX療法およびオラパリブなどの第III相試験におけるQOLに関する報告はされていたものの、GnP療法を受ける転移を有する膵がん患者のQOLの情報は不足していた。今回はリアルワールドデータとしてGnP療法を受ける患者のQOLに関する検討が報告された。実臨床でも実感することであるかもしれないが、GnP療法を継続できている患者においても病勢増悪より先にQOLが低下している。転移を有する膵がんに対して、本邦でも今年ナノリポソーム型イリノテカンが承認されるなど治療の選択肢は着実に広がっている。治療をつなぐためにも、このような検討がさらに進んでいくことに期待したい。おわりに今回紹介しきれなかったが、胆道がんにおけるmFOLFIRINOX療法の有効性の報告や、欧州らしく免疫チェックポイント阻害薬以外にも多くの神経内分泌腫瘍に関する演題が多く報告されていた。ASCOに引き続くオンライン開催であったが、世界の最新のエビデンスに日本にいながらにして触れることができるなどオンラインだからこそのメリットもある。新型コロナウイルス感染症の早い収束を願うとともに、がん克服に向けた努力がさらに加速することに期待したい。

ヒト細胞がウイルスの侵入を察知するとタンパク質生成の3工程―切り貼り（スプライシング）で成熟したmRNAの核外移行、リボソームでの成熟mRNA翻訳によるタンパク質製造、シグナル認識粒子（SRP）の働きによる細胞膜へのタンパク質誘導が稼働し、感染抑制と加勢要請の伝令役を担うタンパク質・インターフェロンが細胞外へと放たれます1）。とにかくインターフェロンが嫌いらしい新型コロナウイルス（SARS-CoV-2）はそれら3工程のどれも妨害する手立てを備えていることが先週8日にCell誌に掲載されたカリフォルニア工科大学（Caltech）Mitchell Guttman教授率いるチームの研究で明らかになりました1,2）。SARS-CoV-2が作るタンパク質はおよそ30種あり、Guttman教授のチームはそれらとヒト培養細胞の分子との相互作用を調べました。その結果、ウイルスタンパク質NSP16は3工程の最初の段階・mRNAスプライシングを妨害し、別のウイルスタンパク質NSP1はリボソームを目詰まりさせて第2工程のmRNA翻訳を妨害すると分かりました。それらの妨害をかいくぐってヒトタンパク質が作られたとしてもさらに2つのウイルスタンパク質NSP8とNSP9が行く手を阻みます。NSP8とNSP9はSRPの一部・7SL RNAに結合して細胞膜へのヒトタンパク質輸送を妨げます。そして、それら3工程の妨害はどれもウイルス感染へのインターフェロン反応を抑制すると分かりました。重症の新型コロナウイルス感染症（COVID-19）患者のインターフェロン応答は鈍いことが知られています1）。それに、1型インターフェロン伝達の不具合はCOVID-19の重症化に寄与するらしく、その感染予防にわれわれの体はどうやら他のウイルス感染予防に比べて1型インターフェロンをより頼りとしているようです3）。今回の研究でインターフェロン妨害の担い手が判明したことを受け、インターフェロン反応を底上げする治療薬が開発できそうです。たとえばリボソームRNAを標的とする低分子薬は多く存在し、ウイルスタンパク質NSP1とリボソームの18S rRNAの相互作用を阻害してCOVID-19防御を手助けする薬の開発が期待できます。また、SARS-CoV-2はなんと小賢しいことにNSP1による翻訳阻害がヒトmRNAにだけ及んで自前のウイルスmRNAには及ばないようにする通行手形のような仕組みを備えることも今回の研究で判明していますが、その仕組みを担うウイルスmRNA領域・SL1に結合してウイルスタンパク質生成を遮断する低分子薬の開発も可能でしょう。参考1）How SARS-CoV-2 Disables the Human Cellular Alarm System / Caltech (California Institute of Technology) 2）Abhik K, et al. Cell. 2020 October 08. [Epub ahead of print] 3）Hidden immune weakness found in 14% of gravely ill COVID-19 patients / Science