COPDは、日本全体で約500万人を超える患者がいると見積もられており、多くの非専門医が診療している疾患である。そこで、疾患概念や病態、診断、治療について非専門医にもわかりやすく解説する「COPD（慢性閉塞性肺疾患）診断と治療のためのガイドライン第6版」が2022年6月24日に刊行された。本ガイドラインは、2018年版からの4年ぶりの改訂で、大きな変更点としてMindsに準拠した形で安定期COPD治療に関する15のクリニカルクエスチョン（CQ）を設定したことが挙げられる。本ガイドライン作成委員会の委員長を務めた柴田 陽光氏（福島県立医科大学呼吸器内科学講座 教授）に改訂点や日常診療におけるCOPD診断・治療のポイントについて、話を聞いた。未診断のCOPD患者を発見するために　COPD患者は、なかなか症状を訴えないことが多いという。柴田氏は、「高齢の方は『歳だから、あるいはタバコを吸っているから仕方がない』と考えていたり、無意識のうちに身体活動レベルを落としていて、息切れを感じなくなっていたりすることもある」と話す。そのような背景から、未診断のままの患者が存在し、診断がつく時点ではかなり進行していることも多い。そこで第6版では、「風邪が治りにくい」「風邪の症状が強い」などの増悪期の症状や、気道感染時の症状で医療機関を受診したときが診断の契機となることなどを強調した。　COPDの確定診断には呼吸機能検査が必要であるが、新型コロナウイルス感染症（COVID-19）の影響や設備の問題で実施が難しい場合も多い。その場合は「長期の喫煙歴と息切れがあり、咳や痰などの慢性的な症状が併存し、他疾患を否定できればCOPDの可能性がかなり高い。病診連携などを活用して画像診断を実施し、肺気腫を発見してほしい」と述べた。また、呼吸機能検査が難しい場合の診断について、日本呼吸器学会では「COVID-19流行期日常診療における慢性閉塞性肺疾患（COPD）の作業診断と管理手順」を公表しており、本ガイドラインにも掲載されているので参照されたい。管理目標と安定期の治療　第6版では、COPDの管理目標に「疾患進行の抑制および健康寿命の延長」が追加された。その背景として、「疾患進行抑制の最大の要素である禁煙の重要性を強調したい」、「何らかの症状を抱えていたり、生活に不自由を感じていたりする患者の多いCOPDでは、健康寿命に影響を及ぼすフレイルに陥らないようにして、健康寿命を延ばすことの重要性を強調したい」という意図があると、柴田氏は述べた。　安定期の治療について、第6版では「安定期COPD管理のアルゴリズム」が喘息病態の合併例と非合併例に分けて記載された。柴田氏は「COPD患者の約4分の1が喘息を合併し、喘息合併例では吸入ステロイド薬（ICS）が治療の基本となるため、治療の入り口を分けた」と解説する。具体的には、日頃からの息切れと慢性的な咳・痰がある場合、喘息非合併例では「長時間作用性抗コリン薬（LAMA）あるいは長時間作用性β2刺激薬（LABA）」、喘息合併例では「ICS＋LABAあるいはICS＋LAMA」から治療を開始し、症状の悪化あるいは増悪がみられる場合、喘息非合併例では「LAMA＋LABA（テオフィリン・喀痰調整薬の追加）」、喘息合併例では「ICS＋LABA＋LAMA（テオフィリン・喀痰調整薬の追加）」にステップアップする。　喘息非合併例では、頻回の増悪かつ末梢好酸球数増多がみられる患者には「LAMA＋LABA＋ICS」の使用を考慮する。なお、喘息非合併の安定期COPD治療は、LAMAまたはLABAの単剤で始めなければならないというわけではなく、「CAT（COPDアセスメントテスト）が20点以上やmMRC（modified British Medical Research Council）グレード2以上といった症状の強い患者は、LAMA＋LABAで治療を開始しても問題ない。詳細はCQ5を参照してほしい」と述べた。　安定期の治療について、第6版では15個のCQが設定された。その中で「強く推奨する」となったのは、「LAMAによる治療（CQ2）」「禁煙（CQ10）」「肺炎球菌ワクチン（CQ11）」「呼吸リハビリテーション（CQ12）」の4つである。とくに「呼吸リハビリテーション」について、柴田氏は「エビデンスレベルが高く、強く推奨するという結果になったことは、まだまだ普及が進んでいない呼吸リハビリテーションを普及させるという観点から、非常に意義のあることだと考えている」と話した。　COVID-19流行期における注意点として、「COPD患者は新型コロナウイルスに感染すると重症化しやすいため、感染対策が重要となるが、身体活動性を落とさないよう定期的な運動は続けてほしい。薬物療法については、ICSを使用していてもCOVID-19の重症化リスクは上昇しないため、現在の治療を継続することが重要」とした。診断・治療共に積極的な病診連携の活用を　第6版では、病診連携の項でプライマリケア医と呼吸器専門医の役割を詳細に解説している。柴田氏は、非専門医に期待する役割について「COPD治療の基本である禁煙の徹底、併存症の管理、インフルエンザや新型コロナのワクチンに加えて肺炎球菌ワクチン接種を行ってほしい」と述べた。加えて、「COPD患者の肺がんの年間発生率は2％ともいわれるため、願わくは年1回など定期的な低線量CTを実施してほしい」とも述べた。一方、呼吸器専門医については、「呼吸機能検査を実施して診断の入口となることや、治療をしていても増悪を繰り返すような管理の難しい患者の治療、呼吸リハビリテーションの実施といった役割を期待する」と話し、病診連携を活用して呼吸器専門医に紹介してほしいと強調した。　また、COPDの薬物治療は吸入療法が中心となるため、適切な吸入指導が欠かせない。しかし、吸入薬の取り扱いや指導に不慣れな医師もいるだろう。そこで活用してほしいのが、病薬連携だという。柴田氏は「薬剤服用歴管理指導料吸入薬指導加算が算定できるため、吸入薬の取り扱いに慣れている薬局の薬剤師に、吸入指導を依頼することも可能だ。デバイスについては、患者によって向き・不向きがあり、処方変更が必要になることもあるため、病薬連携が重要となる」と述べた。COPD患者の発見と積極的な介入を　柴田氏は、非専門医の先生方へ「皆さんの思っている以上にCOPD患者は多い。70歳以上の高齢男性では4人に1人が何らかの気流閉塞があることが知られており、高血圧や循環器疾患の3人に1人はCOPDというデータもある。高齢で糖尿病を有し喫煙歴のある患者にもCOPDが多い。このような患者をどんどん発見して、治療介入してほしい。その際、本ガイドラインを活用してほしい」とメッセージを送った。COPD（慢性閉塞性肺疾患）診断と治療のためのガイドライン第6版定価：4,950円（税込）判型：A4変型判頁数：312頁発行：2022年6月編集：日本呼吸器学会COPDガイドライン第６版作成委員会発行：メディカルレビュー社

　2020年初頭から新型コロナウイルス感染症の国内での流行が始まり、3年が経過した。CareNet.comでは、これまでにどれくらいの医師が新型コロナに感染したのかを把握するため、会員医師1,000人を対象に『医師の新型コロナ感染状況に関するアンケート』を実施した。その結果、コロナ診療の有無や、年齢、診療科、病床数別、ワクチン接種回数別の感染状況が明らかとなった。また、回答者自身や周囲が感染した際に感じたさまざまな課題も寄せられた（2022年12月10～17日実施）。若い医師ほどコロナ診療・感染の割合が高い　Q1では、コロナの診療に携わっているかについて聞いた。「診療している」が63％、「以前は診療していたが、今はしていない」が7％、「診療していない」が30％となり、全体の70％の医師がコロナの診療に携わっていた。年代別では、「診療している」もしくは「以前は診療していたが、今はしていない」と答えた回答者の割合は、年齢が若い医師ほど高く、20代は87％、30代は78％、40代は70％だった。診療科別では、割合が高い順に、救急科（100％）、呼吸器内科（90％）、腎臓内科、臨床研修医（87％）であった。　Q2では、これまでの新型コロナの感染歴を医師に聞いた。感染したことがない医師は全体の74％で、1回感染が24％となり、2回が1.7％、3回以上が0.4％で、再感染の割合はごくわずかであり、全体の26％の医師が1回以上感染していた。　コロナ診療経験の有無と感染歴との相関では、「以前は診療していたが、今はしていない」と回答した医師において、1回以上の感染の割合が最も高く36%だった。「診療している」と回答した医師では29％、「診療していない」人では18％が、コロナに1回以上感染していた。　年代別では、Q1の結果と同様に、年齢が若い医師ほど感染の割合が高かった。1回以上の感染の割合は、20代と30代で同率の36%、40代では30％、50代で22％だった。病床数別では、200床以上の医師の感染の割合が最も高く30％で、次いで0床（診療所）が23％だった。診療科別では、感染の割合が最も高いのはQ1と同様に救急科（39％）、次いで糖尿病・代謝・内分泌内科（38％）、臨床研修医（37％）、循環器内科（35％）であった。　ちなみに、厚生労働省が1月16日に発表した「（2023年1月版）新型コロナウイルス感染症の“いま”に関する11の知識」によると、これまでにコロナと診断されたのは、日本の全人口の約23.2%であった（2023年1月1日0時時点のデータ）1）。　Q3では、第1～8波の流行期別に感染した時期を医師に聞いた。本アンケート実施時点（2022年12月10～17日）で最も多かったのは、2022年7～10月の第7波（125人）、次いで2022年1～6月の第6波（55人）、2022年11以降の第8波（50人）だった。ワクチン接種回数が多い医師ほど感染率が低い　Q4では、新型コロナのワクチンの接種回数を医師に聞いた。接種回数の割合が最も高かったのは4回（42％）、次いで5回（33％）、3回（19％）、1・2回（3％）だった。ワクチンの接種回数と感染の相関を調べたところ、感染していない割合は接種回数が多い医師ほど高く、5回接種者は85％、4回では71％、3回では66％が「感染していない」と答えた。ワクチン接種1・2回で感染していない医師の比率は44％で半数を下回っており、2回感染した人が18％と最も多かった。　Q5では、自らが感染したと思う場所について聞いた。多かったのは職場と家庭で、ともに約100人であった。医療者の人手不足がコロナ診療での最大の課題　Q6の自由回答のコメントでは、回答者自身や周囲が感染した際に感じた課題を聞いた。挙げられた課題は、主に以下の内容に分類された。・医療者の感染が相次ぎ、病院が人手不足になった（160件）・病院でクラスターが発生した（80件）・コロナに感染し、判断に迷った（61件）・家族内で感染者が出た（55件）・コロナ以外の診療について（21件）・感染対策について（14件）・収入に影響した（7件）・コロナの診療について（6件）アンケート結果の詳細は以下のページに掲載中。どれくらいの医師がコロナに感染した？／医師1,000人アンケート

　米国のHIV感染者が抗レトロウイルス療法（ART）を受ける可能性について、人種・民族間で差異があるかを調べる検討が、同国・ノースカロライナ大学のLauren C. Zalla氏らにより行われた。HIVケア開始1ヵ月以内にARTが開始される確率について有意差はなかったが、インテグレーゼ阻害薬（INSTI）を含むARTを受ける可能性は、調査対象期間（2007～19年）の早期においては、白人と比べて黒人とヒスパニック系の患者で有意に低く、ガイドラインの見直しに伴いINSTIが大半のHIV感染者の初回治療として推奨されるようになって以降、有意差が見られなくなったという。著者は、「さらなる研究で、根底にある人種・民族間の差異を明らかにすること、また処方の差異が臨床アウトカムと関連するかどうかを調べる必要がある」とまとめている。JAMA誌2023年1月3日号掲載の報告。2007～19年の初期治療での処方確率を白人、黒人、ヒスパニック系で比較　研究グループは後ろ向き観察研究にて、米国でHIVケアを導入した新規成人感染者における、INSTIを含むARTの処方の人種および民族間の差異を推定し、それらの差異の変化を治療ガイドラインの変遷と関連付けて調べた。　米国内200超のクリニックが参加する最大規模のHIVケアコンソーシアムであるNorth American AIDS Cohort Collaboration on Research and Designの登録患者データから、INSTIが米国食品医薬品局（FDA）によって最初に承認された2007年10月12日以降、2019年4月30日までにHIVケアを受けた成人4万2,841例のデータを調査した。　人種および民族の情報は、患者の医療記録から集め、「ヒスパニック系」「非ヒスパニック系黒人」「非ヒスパニック系白人」に集約して検討した。　主要アウトカムは、HIVケア開始1ヵ月以内にARTが最初に開始される確率と、INSTIを含むARTが処方される確率。ヒスパニック系・非ヒスパニック系黒人患者と非ヒスパニック系白人患者との差異を、治療開始時期と推奨初回治療レジメンに関する国のガイドラインが変更された暦年および期間ごとに推定し評価した。ARTの開始確率に差はないが、INSTI処方率に当初は有意差あり　4万1,263例が人種および民族の情報を有していた。1万9,378例（47％）が非ヒスパニック系黒人、6,798例（16％）がヒスパニック系で、1万3,539例（33％）が非ヒスパニック系白人。男性3万6,394例（85％）、年齢中央値42歳（IQR：30～51）であった。　2007～15年（CD4+細胞数ベースでの治療開始がガイドラインで推奨）では、ケア開始1ヵ月以内のART開始の確率は、白人患者45％、黒人患者45％（白人患者との差：0％、95％信頼区間[CI]：－1～1）、ヒスパニック系患者51％（5％、4～7）であった。　2016～19年（CD4+細胞数に関係なくすべての患者への治療を強くガイドラインで推奨）では、白人患者66％、黒人患者68％（白人患者との差：2％、95％CI：－1～5）、ヒスパニック系患者71％（5％、1～9）であった。　INSTIの処方率は、2009～14年（初回治療として承認されたが、ガイドラインでの推奨はなし）に、白人患者で22％であったのに対し、黒人患者で17％（白人患者との差：－5％、95％CI：－7～－4）、ヒスパニック系患者で17％（－5％、－7～－3）にとどまっていた。2014～17年（INSTIを含むARTを初回治療の選択肢としてガイドラインで推奨）では、白人患者と比較して黒人患者では有意な差があったが（－6％、－8～－4）、ヒスパニック系患者では有意な差はなかった（－1％、－4～2）。　2017～19年（INSTIを含むARTがほとんどのHIV感染者の唯一の初回治療として推奨）では、人種および民族による差異は統計学的に有意ではなくなっていた。

高血圧の人では、コーヒーと緑茶のどちらが危ない？Pixabayより使用今回紹介する研究は、コーヒーあるいは緑茶の摂取が、高血圧の患者さんにおいて心血管疾患（CVD）の死亡リスクにどのような影響を及ぼすかを検討したものです。個人的にはコーヒーのほうがかなり好きなのですが、私はブラックコーヒーが飲めないので、寒い日は毎晩温かいカフェオレを飲んでいます。砂糖がたっぷり入った甘いカフェオレばかり飲んでいるので、「糖尿病になるわよ」と妻から注意されています。Teramoto M, et al. Coffee and Green Tea Consumption and Cardiovascular Disease Mortality Among People With and Without Hypertension.J Am Heart Assoc. 2022 Dec 21;e026477.これは、JACC（Japan Collaborative Cohort Study for Evaluation of Cancer）コホートにおいて、ベースライン時に40～79歳で、生活習慣、食事、病歴に関する質問票と健康診断に回答した1万8,609人（男性6,574人、女性1万2,035人）を2009年まで追跡調査した報告です。参加者を、至適・正常血圧、正常高値血圧、I度高血圧、II-III度高血圧、の4つの血圧カテゴリーに分類しました（現在の分類とは少し異なります）。そして、Cox比例ハザードモデルを用いて、CVD死亡のハザード比を算出しました。中央値18.9年の追跡期間中に、合計842人のCVD死亡が記録されました。コーヒー摂取は、コーヒーを飲まない人と比較して、II-III度高血圧の人のCVD死亡リスクの増加と関連していることがわかりました。CVD死亡のハザード比（95％信頼区間）は、1杯/日未満で0.98（0.67～1.43）、1杯/日で0.74（0.37～1.46）、2杯/日以上で2.05（1.17～3.59）という結果だったのです。ただし、I度高血圧以下の集団では、このような関連は観察されませんでした。反面、緑茶の摂取は、どの血圧カテゴリーにおいてもCVDのリスク上昇と関連しませんでした。というわけで、II度高血圧（診察室血圧が収縮期血圧160～179mmHgかつ/または拡張期血圧100～109mmHg、家庭血圧が収縮期血圧140～159mmHgかつ/または拡張期血圧90～99mmHg）以上の場合、コーヒーを飲み過ぎないほうがよいということになります。緑茶が循環器に対して良い効果をもたらすというのは、いろいろな研究で示されています。この機序として、（1）心・腎臓・大動脈におけるナトリウム-カリウムポンプの発現、（2）腎臓におけるレニン-アンジオテンシンII-アルドステロン系の活性化、（3）心・腎臓・大動脈における抗酸化・抗炎症作用、（4）血管内皮における一酸化窒素の合成促進、（5）脂質プロファイルの改善、が考えられています1）。1）Gao J, et al. Green tea could improve elderly hypertension by modulating arterial stiffness, the activity of the renin/angiotensin/aldosterone axis, and the sodium-potassium pumps in old male rats. J Food Biochem. 2022 Sep 30;e14398.

【1月20日　血栓予防の日】〔由来〕「大寒」に前後する、この時季は血栓ができやすいという背景と「20」を「ツマル」と語呂合わせして日本ナットウキナーゼ協会が制定。「ナットウキナーゼ」が血栓を溶解し、脳梗塞や心筋梗塞を予防する効果があることを啓発している。関連コンテンツ「脳卒中診療の最新知見」【診療よろず相談TV】冬の救急編：心筋梗塞はいつ疑う!?【救急診療の基礎知識】その血栓症、CATの可能性は？【知って得する!?医療略語】リバーロキサバン延長で、静脈血栓塞栓症の再発リスク低減／BMJコロナvs.インフル、入院患者の血栓塞栓症リスク／JAMA

　アルツハイマー病モデルに関するin vitroおよびin vivoの研究において、ロスマリン酸がアミロイドβの形成やアミロイドβタンパク質のオリゴマー化や沈着を阻害できると報告されている。ロスマリン酸500mgを含有する食用ハーブであるメリッサオフィシナリス（M. officinalis）抽出成分は、健康成人や軽度のアルツハイマー型認知症患者に対し忍容性、安全性が良好であると考えられる。金沢大学の篠原 もえ子氏らは、高齢者におけるM. officinalis抽出成分の認知機能に対する影響を評価するため、ランダム化プラセボ対照二重盲検試験を実施した。その結果、M. officinalis抽出成分は、高血圧でない高齢者の認知機能低下の予防に有用である可能性が示唆された。Journal of Alzheimer's Disease誌オンライン版2022年12月7日号の報告。　対象は、主観的または軽度認知障害（MCI）と診断された高齢者323例。本試験は、96週間のM. officinalis抽出成分補充療法（1日当たり500mgのロスマリン酸）とその後24週間のウォッシュアウト期間で構成した。主要エンドポイントは、アルツハイマー病の認知機能障害を評価する認知機能下位尺度（ADAS-cog）とし、副次的エンドポイントは、その他の認知機能測定結果および安全性、忍容性とした。　主な結果は以下のとおり。・ベースラインから96週時における認知機能測定値の変化は、M. officinalis群と対照群に有意な差は認められなかった。・しかし、臨床的認知症重症度判定尺度（Clinical Dementia Rating Sum of Boxes：CDR-SB）による分析では、非高血圧患者において、M. officinalis群ではCDR-SBが0.006増加し、対照群ではCDR-SBが0.085減少しており、両群間で統計学的に有意な差が認められた（p＝0.036）。・また、両群間でバイタルサイン、身体的および神経学的な測定値、海馬容積の違いは認められなかった。

　リファンピシン耐性肺結核患者に対する24週間の経口治療レジメンは、従来の標準治療に対して有効性に関する非劣性が示され、安全性プロファイルも良好であった。オランダ・Operational Center AmsterdamのBern-Thomas Nyang'wa氏らが、国境なき医師団主導による多施設共同無作為化非盲検非劣性第II/III相試験「TB-PRACTECAL試験」の結果を報告した。リファンピシン耐性結核患者においては、現在のレジメンより治療期間が短くかつ有効で、副作用プロファイルも許容できる、経口治療レジメンが必要とされている。NEJM誌2022年12月22日号掲載の報告。ベダキリン＋pretomanid＋リネゾリド（BPaL）±モキシフロキサシン（M）またはクロファジミン（C）を標準治療と比較　研究グループは、ベラルーシ、南アフリカ共和国、ウズベキスタンの7施設において、新たに診断された15歳以上のリファンピシン耐性肺結核患者を登録した。　本試験の第1段階では、現地の標準治療と3種類の治療レジメン（BPaL、BPaLM、BPaLC）の4群に1対1対1対1の割合で、第2段階では標準治療とBPaLM群に1対1の割合で患者を無作為に割り付けた。　各治療レジメンは次のとおりである。・BPaL：ベダキリン1日400mgを2週間、その後200mgを週3回22週間、pretomanid 1日200mgを24週間、リネゾリド1日600mgを16週間、その後300mgを8週間、いずれも経口投与・BPaLM：BPaL＋モキシフロキサシン1日400mgを24週間経口投与・BPaLC：BPaL＋クロファジミン1日100mg（体重30kg未満の場合は50mg）を24週間経口投与　主要評価項目は、無作為化後72週時点での不良転帰（死亡、治療失敗、治療中止、追跡不能、結核再発の複合）で、非劣性マージンを12ポイントとした。BPaLMは、72週後の不良転帰に関して標準治療に対し非劣性　本試験は、2017年1月に最初の患者を無作為化し、2021年3月18日に登録を早期終了した。　登録終了時点で、第2段階として145例（標準治療群73例、BPaLM群72例）がintention-to-treat（ITT）集団（無作為化された全患者）、128例（それぞれ66例、62例）が修正ITT集団（ITT集団のうち少なくとも1回の試験薬の投与を受け、微生物学的にリファンピシン耐性結核であることが証明された患者）、90例（それぞれ33例、57例）がper- protocol集団の解析対象となった。　主要評価項目のイベントは、修正ITT解析ではBPaLM群で11％、標準治療群で48％発生し（群間リスク差：－37ポイント、96.6％信頼区間[CI]：－53～－22）、per-protocol解析ではBPaLM群で4％、標準治療群で12％発生した（－9ポイント、－22～4）。　無作為化され少なくとも1回の試験薬の投与を受けた患者（as-treated集団）において、72週以内のGrade3以上または重篤な有害事象の発現率は、BPaLM群が標準治療群より低値であった（19％ vs.59％）。

　統合失調症の主な治療では抗精神病薬が用いられるが、QOLを低下させうるさまざまな投与量関連の副作用が問題となる。そのため、抗精神病薬は可能な限り低用量での使用が推奨されているが、実際の臨床現場では高用量で使用されることも少なくない。再発リスクを抑え有害な副作用を最小限にとどめるために、抗精神病薬を安全に減量できるのかどうか、またはその方法について明らかにする必要がある。　イタリア・カターニア大学のAlessandro Rodolico氏らは、統合失調症患者に対する抗精神病薬について、現在の用量を継続した場合と比較した減量の有効性および安全性の評価を行った。その結果、抗精神病薬の用量を減量した場合と継続した場合において、QOL、機能、1つ以上の有害事象が発現した患者の割合に差は認められなかったが、減量により再発および治療中止のリスクが上昇し、再入院の可能性は高まった。注目すべき点として、研究の大部分がQOL、機能、有害事象などの潜在的なアウトカムではなく再発予防に焦点を当てており、そのうちのいくつかの研究では、抗精神病薬の急激な減量が行われていた。著者らは、より明確な答えを得るためには、適切に設計されたRCTが求められるとしている。Cochrane Database of Systematic Reviews誌2022年11月24日号の報告。　Cochrane Schizophrenia GroupのStudy-Based Register of Trialsとして2021年2月10日までに公表された文献を、各種データベース（CENTRAL、MEDLINE、Embase、CINAHL、PsycINFO、PubMed、ClinicalTrials.gov、ISRCTN、WHO ICTRP）よりシステマティックに検索した。現行の抗精神病薬治療で安定している統合失調症または関連疾患の患者を対象に、抗精神病薬の減量および継続を比較したランダム化比較試験（RCT）を含めた。さらに、含まれた研究と以前のレビューにおけるリファレンスリストについても調査した。2人以上のレビュアーが独立して、適格研究より関連する記録のスクリーニング、データ抽出を行い、RoB 2を用いてバイアスリスクを評価した。欠落データおよび追加情報については、各研究の著者に連絡し収集した。　主要アウトカムは、QOLの臨床的に重要な変化、再入院、副作用による治療中止とした。副次アウトカムは、機能の臨床的に重要な変化、再発、すべての理由による治療中止、1つ以上の有害事象とした。また、症状、QOL、機能の測定に用いた評価尺度、特定の有害事象の包括的なリストも併せて調査した。できる限り1年に最も近いエンドポイントでのアウトカムをプールした。エビデンスの確実性の評価には、GRADEアプローチを用いた。　主な結果は以下のとおり。・含まれた25件のRCTのうち22件（2,635例、平均年齢：38.4歳）からデータを抽出した。・研究のサンプルサイズの中央値は60例（範囲：18～466例）であり、期間の中央値は37週（範囲：12週～2年）であった。・用量減量のスピード（研究の約半数で2～16週以内の漸減、残りの半数は急激な減量）および程度（3研究で中央値66％までの計画的減量）には、ばらつきがあった。・全体のバイアスリスクは、いずれかの懸念または高リスクとして評価した。・QOLまたは機能の臨床的に重要な変化が認められた患者に関するデータを報告した研究はなく、QOLまたは機能の測定に用いた評価尺度について継続的なデータを報告した研究は8件のみであった。・QOL（標準化平均差[SMD]：－0.01、95％信頼区間[CI]：－0.17～0.15、RCT：6件、719例、I2＝0％、エビデンスの確実性：中）および機能（SMD：0.03、95％CI：－0.10～0.17、RCT：6件、966例、I2＝0％、エビデンスの確実性：高）の測定に用いた評価尺度では、抗精神病薬の減量と継続に差は認められなかった。・推定可能なエフェクトサイズに関する8つの研究のデータによると、抗精神病薬の用量を減量した場合は、継続した場合と比較し、再入院のリスクを上昇させる可能性が示唆された。しかし、95％CIに差がない可能性があった（リスク比[RR]：1.53、95％CI：0.84～2.81、RCT：8件、1,413例、I2＝59％［異質性：moderate］、エビデンスの確実性：非常に低い）。・同様に、20件の研究のデータによると、抗精神病薬の用量を減量した場合、再発リスクの上昇が認められた（RR：2.16、95％CI：1.52～3.06、RCT：20件、2,481例、I2＝70％［異質性：substantial］、エビデンスの確実性：低）。・抗精神病薬を減量した患者は、継続した患者と比較し、有害事象（RR：2.20、95％CI：1.39～3.49、推定可能なエフェクトサイズを含むRCT：6件、1,079例、I2＝0％、エビデンスの確実性：中）およびすべての理由（RR：1.38、95％CI：1.05～1.81、RCT：12件、1,551例、I2＝48％［異質性：moderate］、エビデンスの確実性：中）による早期の治療中止が多かった。・推定可能なエフェクトサイズを有する4つの研究のデータによると、抗精神病薬を減量した患者と継続した患者では、1つ以上の有害事象が発現した患者の割合に差は認められなかった（RR：1.03、95％CI：0.94～1.12、RCT：5件、998例［推定可能なエフェクトサイズを含むRCT：4件、980例］、I2＝0％、エビデンスの確実性：中）。

　アトピー性皮膚炎（AD）に対するヤヌスキナーゼ（JAK）阻害薬ルキソリチニブ（本邦では骨髄線維症、真性多血症の適応で承認）のクリーム製剤の安全性・有効性について、長期評価の結果をカナダ・Clinical Research and Probity Medical ResearchのKim Papp氏らが報告した。必要に応じて投与が行われた（as-needed）44週の治療期間中の疾患コントロールと忍容性は本治療が有効であることを示すものであったという。ルキソリチニブクリームのAD治療については、2つの第III相二重盲検無作為化プラセボ対照試験（TRuE-AD1試験とTRuE-AD2試験）で検討が行われ、8週時に安全性と有効性が示されていたが、著者は「今回の試験で8週の結果を確認することができた」とし、また「安全性の所見では、ルキソリチニブの血漿中濃度は低く既知のリスク因子が反映されており、生理学的に重大な全身性のJAK阻害の可能性は非常に低いと考えられる」とまとめている。Journal of the American Academy of Dermatology誌オンライン版2022年11月26日号掲載の報告。ルキソリチニブクリームのアトピー性皮膚炎に対する有効性を1,072例で確認　TRuE-AD1試験とTRuE-AD2試験は北米と欧州で行われ、12歳以上、AD罹病期間2年以上、IGAスコア2または3、病変が体表面積（BSA）の3～20％の患者が参加した。　被験者は、0.75％ルキソリチニブクリーム群、1.5％ルキソリチニブクリーム群、溶媒群に、二重盲検下で無作為に2対2対1の割合で割り付けられ、1日2回の塗布を8週間受けた（VC期間）。被験者は、ベースラインで認められたすべてのAD病変部の改善または消失が認められても治療し続けるよう指示された。　8週時点で、溶媒群は1対1の割合で実薬群のいずれかに割り付けられ、44週間治療が続けられた（LTS期間）。同被験者には疾患活動性のADが認められる病変部のみ治療すること、病変消失3日後に治療を中止すること、再発の最初の兆候が認められたら治療を再開することが指示された。皮膚軟化剤以外のレスキュー治療は許可されなかった。　安全性と忍容性は、治療中に発現した有害事象（TEAE）、治療関連AE（TRAE）、重篤なAEの種類と頻度、および治療中止に至ったAEの頻度などが含まれた。疾患コントロールは、IGAスコア0または1を達成した患者割合で定義し、BSAの平均割合も評価（4週ごと）された。　ルキソリチニブクリームのアトピー性皮膚炎治療の有効性を調べた主な結果は以下のとおり。・1,249例が無作為化を受け、1,119例（89.6％）が8週のVC期間を完了。このうち1,072例（95.8％）がLTS期間に組み込まれた。・1,072例（ルキソリチニブクリーム群872例［0.75％群426例、1.5％群446例］、溶媒からルキソリチニブクリーム切り替え群200例）のうち、831例（77.5％）がLTS期間を完了した。ベースラインの人口統計学的特性および臨床特性は、治療群間で類似していた。・52週時点で、有害事象の報告は、0.75％ルキソリチニブクリーム群（426例）67.4％、1.5％群（446例）62.6％、溶媒→0.75％群（101例）53.5％、溶媒→1.5％群（99例）57.6％であった。・最もよくみられたAEは、上気道感染（各群10.3％、11.4％、5.9％、7.1％）、上咽頭炎（8.9％、9.9％、7.9％、14.1％）であった。・重篤なAEの報告は、0.75％ルキソリチニブクリーム群12例（2.8％）、1.5％群8例（1.8％）、溶媒→0.75％群5例（5.0％）、溶媒→1.5％群1例（1.0％）であったが、1例の奇胎妊娠を除き、ルキソリチニブクリームとは関連していないとみなされた。・適用部位反応はまれであった（各群3.8％、1.8％、1.0％、1.0％）。・LTS期間を通じて疾患コントロールは達成された。52週時点でIGAスコア0または1の患者は74.1～77.8％であり、平均BSAは低値（1.4～1.8％）であった。

　手厚い福利厚生と支援システムを有するデンマークでは、主に軽症の脳梗塞成人患者の約3分の2が、診断から2年後には労働市場に参加している一方で、脳出血患者は脳梗塞やくも膜下出血の患者に比べ職場復帰の確率が低いことが、デンマーク・オーフス大学病院のNils Skajaa氏らの調査で示された。職場復帰をしていない理由で最も多かったのは、病気休暇の取得と障害年金の受給であったという。研究の成果は、BMJ誌2023年1月3日号で報告された。デンマークの全国的なマッチドコホート研究　研究グループは、脳卒中のサブタイプ別に、労働市場への参加と退職の状況を検討する目的で、全国的な人口ベースのマッチドコホート研究を行った（特定の研究助成は受けていない）。　解析には、デンマークの全病院が参加する脳卒中レジストリ（Danish Stroke Registry）と、その他の全国的なレジストリのデータ（2005～18年）が使用された。　対象は、年齢18～60歳の労働市場で活動している初発脳卒中患者2万2,907例（脳梗塞1万6,577例［72.4％］、脳出血2,025例［8.8％］、くも膜下出血4,305例［18.8％］）と、年齢、性別、暦年でマッチさせた一般住民13万4,428人であった。　主要アウトカムとして、労働市場への参加、病気休暇給付金の受給、障害年金の受給、任意早期退職、公的年金、死亡に関して、重み付けなしの発生率を、週ごとに、脳卒中の診断から最長5年間算出した。どのサブタイプも半数以上が病気休暇を取得　脳卒中群（2万2,907例）と一般住民群（9万8,007人）は、いずれも年齢中央値が51歳、男性が62％で、脳卒中群のScandinavian Stroke Scale（45～58：軽症、30～44：中等症、0～29：重症/きわめて重症）スコア中央値は55だった。　診断から3週間以内に脳卒中群の多くが病気休暇に入っており、サブタイプ別では脳梗塞患者が62％、脳出血患者が69％、くも膜下出血患者は52％であった。病気休暇の発生率は、診断から6ヵ月の時点では脳梗塞患者が39.8％、マッチさせた一般住民は2.6％、2年時はそれぞれ15.8％および3.8％であった。　労働市場参加の発生率は、6ヵ月時が脳梗塞患者で56.6％、一般住民で96.6％、2年時はそれぞれ63.9％および91.6％であった。また、障害年金受給の発生率は、6ヵ月時が脳梗塞患者で0.9％、一般住民で0.1％、2年時はそれぞれ12.2％および0.6％だった。　傾向スコアによる重み付けで、脳卒中群と、マッチさせた一般住民群の社会経済的な差と併存疾患の差を補正しても、両群の対比にはほとんど影響はなかった。　一方、脳出血患者は、他のサブタイプに比べ病気休暇取得率（6ヵ月時：53.9％、2年時：18.0％）や障害年金受給率（1.5％、23.2％）が高く、労働市場への参加（33.8％、42.5％）が少なかった。くも膜下出血患者は、病気休暇取得（6ヵ月時：34.3％、2年時：13.4％）、障害年金受給（0.7％、9.6％）、労働市場への参加（51.9％、61.2％）が、脳梗塞患者と同程度であった。

　新型コロナウイルス（SARS-CoV-2）の感染症法上の位置付けについて、季節性インフルエンザと同様の「5類」に引き下げることを政府が検討を始め、議論が活性化している。ウイルスの性質や医療機関の負担、医療費の公費負担など、さまざまな意見がある中で、医師はどのように考えているのだろうか？ CareNet.comの会員医師のうち、内科系を中心として、新型コロナウイルス感染症（COVID-19）患者の診療に携わることが想定される診療科の医師1,000人を対象に、アンケートを実施した（2023年1月11日実施）。新型コロナ・発熱患者を診療していない医師の3分の2が診療不可　COVID-19患者あるいは発熱患者の診療状況について、「COVID-19患者の診療を行っている」が63.8％と最も多く、「COVID-19疑いの発熱患者の診療を行っている」が18.8％、「いずれも診療していない」が17.4％と続いた。また、「5類となり、COVID-19患者の受診・入院が一般医療機関でも可能となった場合、実際に診療が可能か」質問したところ、「現在診療している」が63.7％、「診療できる」が18.7％、「診療できない」が17.6％であった。　現時点で「いずれも診療していない」と回答した医師について集計した結果、「診療できる」が33.3％であったのに対し、「診療できない」は66.7％と、現在COVID-19患者やCOVID-19疑いの発熱患者を診療していない医師の3分の2が、5類に引き下げられても「診療できない」と回答した。新型コロナ5類への変更、64％が賛成　COVID-19の感染症法上の分類はどのようにすべきか？ という質問に対して、「いまの状況であれば5類へ引き下げたほうが良い」が40.0％と最も多く、「いまの状況では難しいが、5類へ引き下げたほうが良い」が24.0％と続いた。両者を合わせると64.0％が「5類へ引き下げたほうが良い」と考えていた。「新たな類型を作成したほうが良い」は17.7％で、「2類相当のままが良い」は6.1％にとどまった。12.2％が「いずれともいえない・わからない」と回答した。　COVID-19患者あるいは発熱患者の診療の有無別にみると、「いずれも診療していない」と回答した医師で「5類へ引き下げたほうが良い（いまの状況であれば5類へ引き下げたほうが良い：28.8％、いまの状況では難しいが、5類へ引き下げたほうが良い：23.2％）」との回答がやや少なかったが、「いずれともいえない・わからない」との回答が23.7％を占めた。「新たな類型を作成したほうが良い」「2類相当のままが良い」との回答の傾向には、大きな違いはみられなかった。意見が分かれるワクチン接種費・治療費の負担　COVID-19が5類へ引き下げられた場合に「ワクチン接種費や治療費の負担はどのようにすべきと考えるか」質問したところ、「ワクチン接種費、治療費共に公費負担」が24.2％、「ワクチン接種費は公費負担、治療費は自己負担」が38.6％、「ワクチン接種費は自己負担、治療費は公費負担」が5.1％、「ワクチン接種費、治療費共に自己負担」が32.1％という結果であった。ワクチン接種については「公費負担にすべき」と考える医師が62.8％と多く、治療費については「自己負担にすべき」と考える医師が70.7％と多かった。分類に対する考え・意見　「いまの状況であれば5類へ引き下げたほうが良い」と回答した医師の意見として、「ワクチン接種費や治療費は公費負担にすべきでない（46.9％）」という意見が多かったが、「5類に変更してもワクチン接種費や治療費は公費負担のままにしたほうが良い」という意見も散見された。また、「重症化率・死亡率の低下」や「ワクチンや治療薬の充実」「医療従事者の負担の大きさ」を指摘する意見がみられた。　「いまの状況では難しいが、5類へ引き下げたほうが良い」と回答した医師の意見として、「ワクチン接種費は公費負担を維持し、治療費は自己負担にすべき（50.8％）」という意見が目立った。一方、「5類に変更してもワクチン接種費や治療費は公費負担のままにしたほうが良い」という意見も散見された。そのほか、「第8波の状況をみてから」「死者数の増加が気になる」といった慎重な意見や「社会的影響を考慮するといつか5類にせざるを得ない」などの意見が得られた。　「新たな類型を作成したほうが良い」と回答した医師の意見として、「現行の仕組みは、現在のCOVID-19の診療に適していない」といった現在の枠組みへの不満を示唆する意見や、「5類にするのは時期尚早だが、2類に据え置くのは考えもの」「5類に引き下げても5類以上の感染対策が必要」「5類ではなくて、“5類相当”が妥当」といった意見があがった。　「2類相当のままが良い」と回答した医師の意見として、「ワクチン接種費や治療費は公費負担にすべきである（50.0％）」という意見が多かった。また、「入院調整などは医療機関のみでは困難」「感染力が強く一般病棟での診療は困難」といった医療体制の懸念を指摘する意見や、「死者数が多い」「インフルエンザとは異なることが多い」といったウイルスの性質を指摘する意見も得られた。　「いずれともいえない・わからない」と回答した医師の意見として、「名目上の制度の変更は意味がない」「2類でも5類でもとくに変わらない」といった意見や「流行の行方がわからない」「感染状況により柔軟な運用ができるようにすべき」などの意見があがった。アンケート結果の詳細は以下のページに掲載中。新型コロナウイルス感染症、5類への引き下げは可能？…医師1,000人アンケート

第63回　英語で「医療に絶対はありません」は？Do you think this treatment will be safe for sure?（この治療法は確実に安全ですか？）I never say "never", but it is most likely safe for you.（医療に絶対はありません［絶対にないとは言えません］。ただし、あなたにとっては、ほぼ間違いなく安全だと思います）《例文1》I never say "never" and never say "always".（絶対にないとも、絶対にあるとも言えません）《例文2》I never say "never". Any medical treatment has potential side effects.（絶対にないとは言い切れません。どんな治療法でも副作用の可能性はあります）《解説》新たな治療法を開始する場合には、医師に、確実な効果・安全性を保証してほしいと言うことは、一般的な患者心理だと思います。日本でも同様ですが、米国でもこの種の質問はとても多く、適切な返答方法を知っておくことが重要です。医療への過度の期待はトラブルの元であり、健全な医師患者関係の構築にも悪影響を及ぼす可能性があるので、「医療に絶対はない」という事実を明確に伝えることも重要になります。相手に冷たい印象を与えない工夫としては、“I wish I could tell you this is 100% effective”（100％有効だと、お伝えできればよいのですが…）と言ったり、“I wish I had a crystal ball”（［占い師が使う未来がわかる］水晶玉があればよいのですが…）という表現を付け加えたりします。また、単純に“unfortunately, I can never say never”という表現でも、与える印象は柔らかくなると思います。講師紹介

山中因子でマウスの老化を巻き戻し10年ほど前に京都大学の山中伸弥教授をノーベル賞へと導いたiPS細胞（人工多能性幹細胞）の素が個体の老化を巻き戻して若返らせうることを2つの研究チームが報告しました。今では山中教授の名を冠して山中因子と呼ばれるそのiPS細胞の素は4つのタンパク質（転写因子）で構成され、分化した成体細胞を多能性の幹細胞（iPS細胞）へと変えることで知られます。今回米国・カリフォルニア州サンディエゴのバイオテック企業Rejuvenate Bio社のチームはそれら山中因子のうちの3つOct4、Sox2、Klf4を届ける遺伝子治療で老化マウスがより長生きになったことを報告しました1,2）。ハーバード大学の抗老化治療研究者David Sinclair氏が率いる別のチームはRejuvenate社と同様の手段により、マウスの老化状態を若い状態へと回復させうることを示しました3,4）。頭文字をとってOSKと呼ばれるOct4、Sox2、Klf4はそれらどちらの研究でもメチル化などのDNA取り巻き・エピゲノムをより若い状態へと回復させたようです5）。Rejuvenate社はヒトの治療に即した手段を検討するべく、ヒトの遺伝子治療で使われているアデノ随伴ウイルス（AAV）を運搬役としてOSK遺伝子を老齢（生後124週間）のマウスに投与しました。するとその後の余命はより長くなり、対照群マウスが9週間ほどしか生きられなかったのに対してOSK遺伝子投与マウスはその約2倍の約18週間生存しました。加えて、健康指標が向上してより丈夫になったことがうかがわれました。分子レベルでもどうやら若返りしており、より若い頃に特有なメチル化特徴の幾らかをどうやら取り戻していました。山中因子はがんを生じやすくしうることが先立つ研究で示唆されていますが、幸いにも取るに足る害は今のところ認められていないとRejuvenate社の最高科学責任者（CSO）Noah Davidsohn氏は言っています5）。ハーバード大学のSinclair氏のチームが目指したのはDNA切断などのDNA配列の乱れではなくDNA取り巻きのエピゲノム情報の損失こそ老化の原因であるという仮説（information theory of aging）が正しいことの証明です。同チームはICE（inducible changes to the epigenome）という一工夫を加えたマウス（ICEマウス）のゲノムの20箇所のDNAをいったん切断してその後完全に修復させました5）。するとDNA切断の完全な修復とは裏腹にDNAメチル化や遺伝子発現は広範囲に渡って変化し、マウスのエピゲノムはメリハリの乏しい老化マウスにより似たものとなりました6）。また体調も損なわれ、体毛や色素を失い、弱々しくなって組織の老化を呈しました。エピゲノム情報の損失が老化の原因であるなら若返りをもたらす治療でエピゲノム情報も回復するはずです。そこでSinclair氏のチームもRejuvenate社と同様にOSK遺伝子を老けて見えるICEマウスに投与したところ、果たせるかなエピゲノム情報の回復が認められ、組織も若返りの兆候を呈しました。戻すことも可能なエピゲノム情報損失こそ老化の原因であることを今回の結果は示しているとSinclair氏のチームは結論していますが、若返りを研究するAltos Labs社が去年開設したAltos Cambridge Institute of Scienceの長Wolf Reik氏はそう断言するのは時期尚早と見ています。エピゲノム変化を引き出した大掛かりなDNA切断（とその修復）は他にも影響があったかもしれず、そうして生じたDNAエピゲノム変化を老化の原因とするのは困難であるとReik氏は言っています。それに、DNA切断（とその修復）を強いたマウスが自然に老化したマウスとどれだけ似ているかも分かっていません。米国・Albert Einstein College of Medicineの遺伝学者Jan Vijg氏によると、老化は種々の要因が絡んで進行していくものであることを忘れてはいけません。今回の2つの報告でのOSK遺伝子投与の効果はそれほどでもなく、1つでは寿命がいくらか伸びた程度で、もう1つでは強いて発生させた症状が部分的に解消したに過ぎません。老化は戻すことが可能な情報処理（program）であるとそれらの研究をもって結論することはできないとVijg氏は言っています。そのような批評はさておきRejuvenate社もSinclair氏のチームも臨床試験へと駒を進めることを目指します。Rejuvenate社はOSK治療効果の仕組みを研究し、治療の体内への運搬手段や成分の手直しをしています。同社の上述のCSO・Davidsohn氏によると治療成分はOSKに決定しているわけではありません。Sinclair氏はエピゲノム情報を回復させる治療に取り組むバイオテック企業Life Biosciencesを設立し、まずは霊長類の視力を改善させる研究を進めています6）。サルの眼へのOSK遺伝子投与の試験が進行中であり、その試験が成功してヒトにも十分安全らしいことがわかれば失明疾患の臨床試験の開始をすぐに米国FDAに申請するとSinclair氏は言っています5）。前々回紹介の武田薬品の紫斑病薬が承認申請される本連載の前々回（第144回）で取り上げた武田薬品の紫斑病薬TAK-755が良好なピボタル（主要な）第III相試験中間解析結果を受けて承認申請されます7,8）。今月5日に発表されたその中間解析の結果、同剤が投与された先天性血栓性血小板減少性紫斑病（cTTP）患者の血小板減少症事象は標準治療である血漿製剤使用群に比べて60％少なくて済み、その95％信頼区間の上限は100％未満に収まっていました（95％信頼区間：30～70％）。cTTPは血液凝固の制御に携わる血中タンパク質ADAMTS13の欠乏によって生じます。TAK-755はその不足を補う人工のADAMTS13です。【前々回の記事の誤解の訂正】前々回の記事で人工ADAMTS13（TAK-755）は現在第III相試験（NCT04683003）9）が進行中と記しましたが、その試験とそれに先立つもう1つの第III相試験（281102 試験/NCT03393975）10）が実施されています。前々回の記事で抜けていた281102 試験こそ今月5日に武田薬品が中間結果を発表したピボタル第III相試験です。Clinicaltrials.govによるとどちらの試験も本記事執筆時点で被験者組み入れが進行中です。お詫びして修正いたします。参考1）Gene Therapy Mediated Partial Reprogramming Extends Lifespan and Reverses Age-Related Changes in Aged Mice. bioRxiv. January 05, 2023. 2）Rejuvenate Bio Announces New Preclinical Research Evaluating Cellular Reprogramming for Age Reversal / BUSINESS WIRE3）Yang JH, et al. Cell Jan 9:S0092-8674.01570-7[Epub ahead of print].4）Loss of Epigenetic Information Can Drive Aging, Restoration Can Reverse It / Harvard Medical School5）Two research teams reverse signs of aging in mice / Science 6）Epigenetic Manipulations Can Accelerate or Reverse Aging in Mice / TheScientist7）Takeda Announces Favorable Phase 3 Safety and Efficacy Results of TAK-755 as Compared to Standard of Care in Congenital Thrombotic Thrombocytopenic Purpura (cTTP) / BUSINESS WIRE8）先天性血栓性血小板減少性紫斑病（cTTP）に対する標準治療と比較したTAK-755の良好な安全性および有効性を示す臨床第3相試験の結果について / 武田薬品9）A Study of TAK-755 in Participants With Congenital Thrombotic Thrombocytopenic Purpura（Clinical Trials.gov）10）A Study of BAX 930 in Children, Teenagers, and Adults Born With Thrombotic Thrombocytopenic Purpura (TTP) （Clinical Trials.gov）

　ノバルティスファーマと大塚製薬は、「減塩の日」の啓発にちなみ高血圧症をテーマとしたメディアセミナーを共催した。　高血圧症は、血圧値が正常より高い状態が慢性的に継続している病態であり、わが国には約4,300万人の患者が推定されている。とくに高齢者の有病率が高く、今後も患者数は増加することが予測されている。また、高血圧状態が続くことで、脳心血管疾患や慢性腎臓病などの罹患および死亡リスクが高まることが知られており、血圧を適切なレベルにコントロールすることが重要となる。高血圧治療を阻む3要因は「肥満、食塩の過剰摂取、治療薬の服薬回数」　はじめに下澤 達雄氏（国際医療福祉大学 医学部 臨床検査医学 主任教授）が「高血圧、これからも 減塩宣言 解除なし」をテーマに講演を行った。　高血圧症は、わが国の脳心血管病死亡の危険因子寄与の1位であるが、現状、高血圧治療が大きく進歩したにも関わらず、約3,000万人がコントロール不良という。また、「診断方法が進歩したにも関わらず、医療機関で治療を受けていない方の存在」と「治療方法が進歩したにも関わらず、降圧目標未達成の患者の存在がある」と同氏は現在の課題を説明した。　高血圧の治療は、年々進歩し、Ca拮抗薬、ACE阻害薬、ARBなどの降圧薬が登場するとともに、心血管系の疾患への機序のさらなる解明や新たなバイオマーカーの開発などが研究されている。　大規模な臨床試験のSPRINT試験（主要アウトカムは心筋梗塞、急性冠症候群、脳卒中、心不全、心血管死）では、積極治療群（≦120mmHg）と標準治療群（≦140mmHg）の比較で積極治療群の方がハザード比で0.73（95％CI、0.63～0.86）と差異がでたものの1）、「治療必要数や有害必要数をみると、まだきちんと治療できていない」と同氏は指摘した。　現在、わが国の高血圧治療ガイドライン（JSH）は、降圧目標値について75歳を目安にわけ、75歳未満ではきちんと血圧を下げるように設定し（例：診察室130/80mmHg未満）、75歳以上では無理せず降圧する方向で行われている（例：診察室140/90mmHg未満）。それでも「全体の1/5しか治療できていないという現実がある」2、3）と同氏は説明する。　その要因分析として挙げられるが、「肥満、食塩の過剰摂取、治療薬の服薬回数」であり、とくに食塩の過剰摂取への対応ができていないことに警鐘を鳴らす。　高血圧学会では、毎月17日を「減塩の日」と定め、食塩の適正摂取の啓発活動を行っている。同学会では、減塩料理の健康レシピなどを“YouTube”で公開しているので、参考にして欲しいと紹介するともに、「20歳時に肥満だと高血圧になるリスクがあり、若いうちから減塩することが重要だ」と同氏は述べ講演を終えた。簡単にできる運動習慣で血圧を下げる　後半では、谷本 道哉氏（順天堂大学 スポーツ健康科学部 先任准教授）が、「高血圧予防のための『時短かんたんエクササイズ』について」をテーマに運動の重要性のレクチャーと簡単にできる運動の実演を行った。　運動による降圧効果は知られており、ウォーキングや水泳などの有酸素運動、筋肉トレーニングともに降圧効果がある（ただし高負荷の筋トレは血管に負担がかかるので注意が必要）。また、心疾患死亡リスクについて、運動習慣がある人と運動習慣がない人を比べた場合、運動習慣がある人の方がリスクが減少しているという4）。　降圧のための運動では、1）まず快適に動ける体作り（例：背骨周りをフレキシブルに動かせること、ラジオ体操はお勧めの体操）2）高齢化により筋力が足元から落ちるので「しっかり歩く」などして維持3）筋肉は適応能力が高く、何歳からでも大きく発達するので筋トレ励行4）生活活動向上に腕を強く振るなど意識して歩行などを行うことで、「体力をつけ、高血圧のリスクを下げていって欲しい」と思いを述べた。同氏の運動の詳細は、下記の“YouTube”で公開されている。

第143回：臨床研究の極意は“機を見るに敏”なり参考FDA approves neoadjuvant nivolumab and platinum-doublet chemotherapy for early-stage non-small cell lung cancerSWOG S1801: Neoadjuvant Pembrolizumab Improves Event-Free Survival in Stage III-IV Melanoma

　前立腺がんスクリーニングにおける問題は、overdiagnosisであり、対策型検診における最も適切なアルゴリズムは確定していない。　本研究（GOTEBORG-2 trial）では、50〜60歳の男性3万7,887例を対象に血清PSA（前立腺特異抗原）スクリーニングを施行した。血清PSA値が3ng/mL以上の被験者には前立腺MRIを行い、以下の要領で無作為に割り付けた。1/3の被験者を対照群としてMRIで前立腺がんが疑われる病変に対する標的生検と系統的生検を行い、残りの2/3の被験者は実験群として前立腺がんが疑われる病変にMRI標的生検のみを施行した。主要評価項目はGleason score3＋3以下の臨床的に有意でない前立腺がん（insignificant cancer）の検出とし、副次評価項目はGleason score3＋4以上の臨床的に意義のある前立腺がんの検出、ならびに安全性と定義した。　1万7,980例（47％）が本試験に参加し、insignificant cancerは実験群1万1,986例中66例（0.6％）で検出されたのに対して、対照群では5,994例中72例（1.2％）で検出された（相対リスク[RR]：0.46、95％信頼区間[CI]：0.33～0.64、p＜0.001）。実験群の対照群に対する臨床的に意義のある前立腺がんを検出する相対リスクは0.81（95％CI：0.60〜1.10）であり、系統的生検によって発見された臨床的に意義のある前立腺がんは対照群で10例であったが、全症例が中リスクで、そのほとんどが低腫瘍量でありactive surveillanceとなった。重篤な有害事象は両群においてまれであった。　以上から、PSA高値に伴う前立腺がんスクリーニングと早期発見において、MRIを用いた標的生検のみによって系統的生検を回避することで、少数の患者で中リスク前立腺がんの発見が遅れるという点はあるものの、overdiagnosisのリスクは半減することが確認された。　血清PSAの普及によって、前立腺がんの早期発見と治療への早期介入が現実となったが、一方でoverdiagnosisによって患者の生命に影響を与えないinsignificant cancerが発見され、不必要な治療介入によって患者の意思とは裏腹な過剰医療の危険性は以前から指摘されていた。近年、MRI-超音波融合画像ガイド下生検が普及し、より確実な前立腺がんの診断が可能となりつつある。そのような社会的背景にマッチした研究といえる。

　重症化リスクの高い軽症～中等症の新型コロナウイルス感染症（COVID-19）成人患者において、VV116（重水素化レムデシビル臭化水素酸塩）の経口投与は、経口抗ウイルス薬ニルマトレルビル＋リトナビル（商品名：パキロビッドパック）と比較して、持続的な臨床的回復までの期間に関して非劣性であり、安全性は良好であることが、中国・Shanghai Institute of VirologyのZhujun Cao氏らが実施した第III相無作為化観察者盲検比較試験の結果、報告された。VV116は、レムデシビルの経口抗ウイルス薬の1つとして中国で開発が進められている。これまで小規模試験で、陽性確定後5日以内の投与は通常ケアと比較してウイルス排出期間が短縮したことが示されていた。NEJM誌オンライン版2022年12月28日号掲載の報告。VV116の有効性、持続的な臨床的回復までの期間を検証　研究グループは、SARS-CoV-2のB.1.1.529（オミクロン）変異株流行期の2022年4月4日～5月2日に、重症化リスクの高い軽症～中等症の症状を有するCOVID-19成人患者を、VV116群またはニルマトレルビル＋リトナビル群に無作為に割り付け、それぞれ5日間経口投与した。　主要エンドポイントは、無作為化から持続的な臨床的回復までの期間（観察期間28日目まで）とし、持続的な臨床的回復とは、COVID-19に関連する全症状が2日間連続して軽減（11項目の症状のスコア［各項目のスコア範囲は0～3でスコアが高いほど重症であることを示す］の合計スコア［11項目の合計スコアの範囲は0～33］が0または1）、と定義した。また、非劣性マージンは、ハザード比（HR）の両側95％信頼区間（CI）の下限を0.8とした（HRが＞1の場合、VV116のほうがニルマトレルビル＋リトナビルより持続的な臨床的回復までの期間が短いことを示す）。持続的な臨床的回復までの期間、VV116群4日vs.ニルマトレルビル＋リトナビル群5日　計822例が無作為化され、771例がVV116（384例）またはニルマトレルビル＋リトナビル（387例）の投与を受けた。患者背景は、年齢中央値が53歳、女性が50.2％で、ほとんど（92.1％）が軽症COVID-19であり、ワクチン接種済み（ブースター接種含む）が4分の3を占めていた。主な重症化リスクは、60歳以上（37.7％）、高血圧を含む心血管疾患（35.1％）、肥満（BMI≧25）（32.9％）、喫煙（12.5％）、および糖尿病（10.1％）などであった。　主要解析（データカットオフ日：2022年5月13日）で、持続的な臨床的回復までの期間に関して、ニルマトレルビル＋リトナビルに対するVV116の非劣性が検証された（HR：1.17、95％CI：1.01～1.35）。最終解析（データカットオフ日：2022年8月18日）においても同様の結果が得られた（中央値：VV116群4日vs.ニルマトレルビル＋リトナビル群5日、HR：1.17、95％CI：1.02～1.36）。　最終解析において、持続的な症状消失までの期間（11項目のCOVID-19関連症状の各スコアが2日連続で0）、および無作為化からSARS-CoV-2検査が初めて陰性になるまでの期間は、両群間で差は認められなかった。28日までに死亡または重症COVID-19に進行した患者は、両群とも報告されなかった。　有害事象の発現率は、VV116群67.4％、ニルマトレルビル＋リトナビル群77.3％であり、VV116群が低値であった。Grade3または4の有害事象の発現率も同様であった（2.6％ vs.5.7％）。　なお、著者は、二重盲検試験ではなかったこと、オミクロン変異株亜種に感染した中国人が組み込まれていたこと、連続2日間の症状消失後に症状が再燃する可能性があることなどを研究の限界として挙げている。

　歩行障害がなく1日平均歩数が約5,000歩の成人において、1日の歩数の約22～34％を、より高エネルギーで低効率な歩き方（『ティーバッグ氏』の歩き方）に変えて歩く（約12～19分間）ことで、1日のエネルギー消費量は100kcal増加した。成人では、このような歩き方で1日約11分間歩くことは、1週間に強強度の身体活動を75分間したことに相当するという。米国・アリゾナ州立大学のGleen A. Gaesser氏らが、英国のコメディグループ「モンティ・パイソン」によるコント『バカ歩き省（Ministry of Silly Walks）』（1970年に英国で放映されたコメディ番組で演じられたスケッチ）にインスピレーションを受け、同コントに登場する「バカ歩き」のエネルギー消費量を定量化する目的で行った実験的研究の結果を報告した。同コントのキャラクター『ティーバッグ氏』と『ピューティー氏』の非効率的な歩き方は、通常の歩き方と比較して3～7倍動きが激しいことが示されていたが、それらのエネルギー消費量は調査されていなかった。著者は、「1970年代初めに非効率的な動作を促進する取り組みが行われていたら、われわれは現在、もっと健康的な社会で生活していたかもしれない」とまとめている。BMJ誌2022年12月21日クリスマス特集号「PHYSICAL」掲載の報告。通常の歩き方と、『ティーバッグ氏』『ピューティー氏』の歩き方を比較　研究グループは、米国の歩行障害がない22～71歳の健康成人13例（女性6例/男性7例、平均［±標準偏差］年齢34.2±16.1歳、身長174.2±12.6cm、体重78.2±22.5kg、BMI 25.6±6.0、すべて非喫煙者）を対象に、代謝測定システム（Carefusion、米国製）を装着して屋内の30mコースを5分間、3回歩いてもらった。　1回目は普段の歩き方かつ通常の速さで、2回目は『ピューティー氏』の歩き方、3回目は『ティーバッグ氏』の歩き方とした。参加者にはあらかじめ『バカ歩き省』の動画を見せ、『ティーバッグ氏』と『ピューティー氏』の歩き方をできるだけ正確に再現するように指示した。　主要評価項目は、酸素摂取量（VO2：mL O2/kg/分）とエネルギー消費量（EE：kcal/kg/分：1kcal=4.18kJ）である。5分間の歩行距離から平均歩行速度も算出した。『ティーバッグ氏』の歩き方で、エネルギー消費量が約2.5倍増加　『ティーバッグ氏』の歩き方は、通常の歩き方と比較してVO2とEEが約2.5倍上昇した（それぞれ27.9±4.8 vs.11.3±1.9mL O2/kg/分、0.14±0.03 vs.0.06±0.01kcal/kg/分）（p＜0.001）。しかし、『ピューティー氏』の歩き方では差はなかった（12.3±1.8mL/kg/分、0.06±0.01kcal/kg/分）。　『ティーバッグ氏』の歩き方では、通常の歩き方と比較して1分ごとにEEが男性で平均8.0kcal（範囲：5.5～12.0）、女性で5.2kcal（3.9～6.2）増加し、強強度の身体活動（＞6METs）として認められた。

　2022年1月、新型コロナウイルスのオミクロン株XBB系統がインドで初めて検出され、アジアと欧州で増加している。XBB系統は主に5つの亜系統（XBB.1～5）が派生し、ほとんどがXBB.1である。ドイツ・German Primate CenterのPrerna Arora氏らは、XBB.1系統の宿主細胞への侵入と抗体による中和を回避する能力を初めて評価した。その結果、ワクチンを4回接種した人や3回接種後にBA.5に感染した人においてもXBB.1の中和回避能が非常に高いことがわかった。また、この高い中和回避能は、細胞侵入効率の若干の低下と引き換えにもたらされた可能性が示唆された。Lancet Infectious Diseases誌オンライン版2023年1月5日号に掲載。　著者らはまず、XBB.1の宿主細胞への侵入効率を祖先株のB.1、現在優勢なBA.5と比較した。BA.5の侵入効率はB.1と比べ、Vero細胞（アフリカミドリザル腎細胞）では2.2倍、293T細胞（ヒト腎細胞）で5.3倍高かったが、Calu-3細胞（ヒト肺細胞）では1.9倍低かった。XBB.1の侵入効率は、すべての細胞株でBA.5と比べて1.7～3.9倍低下し、Calu-3細胞ではB.1と比べて3.4倍低下した。一方、293T細胞およびVero細胞ではXBB.1はB.1と同様だった。　次に、新型コロナウイルス感染症（COVID-19）の予防や治療に臨床使用されている（使用中止となったものも含む）もしくは開発中のモノクローナル抗体（14種類）およびモノクローナル抗体カクテル（4種類）について、XBB.1に対する中和能力を調べた。調査したすべてのモノクローナル抗体およびモノクローナル抗体カクテルがB.1を効果的に中和したが、XBB.1についてはソトロビマブとS2H97が中和できたものの、その中和能力はB.1に対する中和能力と比べて10分の1以下だった。　最後に、ワクチン接種またはワクチン接種＋感染によって誘導された抗体のXBB.1の中和能力を評価した。ワクチン3回接種者の血清の中和能力は、B.1、BA.5に対しては高かったが、XBB.1にはほとんどなかった。また、ワクチン3回接種後BA.5流行中に感染した人の血清の中和能力は、B.1には高く、BA.5には中程度、XBB.1には低かった。ワクチン3回接種後に1価ワクチン（B.1）または2価ワクチン（B.1とBA.5）のいずれかを接種した人の血清においても同様だった。　これらの結果から、著者らは「ほとんどの抗体がXBB.1を中和しないことからCOVID-19治療には新たな抗体が必要であり、XBB系統の発生率が高い地域では他の治療法を検討すべき」としている。

　交代勤務や夜勤が認知症リスクと関連しているかについては、相反するエビデンスが報告されている。中国・First Clinical Medical College of Shaanxi University of Traditional Chinese MedicineのZhen-Zhi Wang氏らは、交代勤務や夜勤と認知症との潜在的な関連性を明らかにするため、関連文献をシステマティックに検索し、メタ解析を実施した。その結果、夜勤は認知症のリスク因子である可能性が示唆された。Frontiers in Neurology誌2022年11月7日号の報告。　交代勤務や夜勤と認知症との関連を調査するため、2022年1月1日までに公表された文献をPubMed、Embase、Web of Scienceよりシステマティックに検索した。独立した2人の研究者により、検索した文献、抽出データの適格性がレビューされた。PRISMAガイドラインに従ってシステマティック評価およびメタ解析を実施した。メタ解析には、Stata 16.0を用いた。　主な結果は以下のとおり。・メタ解析には、4つの研究（10万3,104例）を含めた。・プールされた結果では、夜勤者は夜勤がない者と比較し、認知症リスクが12％高かった（ハザード比[HR]：1.12、95％信頼区間[CI]：1.03～1.23、p＝0.094）。・一方、交代勤務は認知症リスクとの有意な関連は認められなかった（HR：1.09、95％CI：0.83～1.43、p＝0.546）。しかし、交代勤務と認知症リスクの関連は加齢とともに増加する可能性があり、50歳以上の交代勤務者では認知症リスクとの相関が認められた（HR：1.31、95％CI：1.03～1.68、p＝0.030）。・これらの結果をさらに確認するためには、客観的な指標を用いたプロスペクティブ研究が必要とされる。