双極I型障害（BP-I）の維持療法における長時間作用型アリピプラゾール注射剤400mg/月（AOM400）の有効性、安全性、忍容性について、米国・ケース・ウェスタン・リザーブ大学のJoseph R Calabrese氏らが二重盲検プラセボ対照試験で評価した。The Journal of clinical psychiatry誌オンライン版2017年1月31日号の報告。　本研究は、2012年8月～2016年4月に52週間の無作為化治療中止試験として実施した。現在躁病エピソードを有するBP-I患者（DSM-IV-TR診断）を対象に、経口アリピプラゾールとAOM400で安定した266例をAOM400群133例またはプラセボ群133例に無作為に割り付けた。主要エンドポイントは、無作為化から気分エピソードの再発までの期間とした。ほかのエンドポイントは、気分エピソードの再発率、エピソードの種類とした。　主な結果は以下のとおり。・試験完了患者は、AOM400群64例（48.1％）、プラセボ群38例（28.6％）であった。・AOM400群は、プラセボ群と比較し、気分エピソードの再発までの期間を有意に延長した（HR：0.45、95％CI：0.30～0.68、p＜0.0001）。・AOM400群（35/132例、26.5％）は、プラセボ群（68/133例、51.1％）と比較し、気分エピソードの再発率が有意に低く（p＜0.0001）、主に躁病エピソードにおいて効果が認められた患者であった（p＜0.0001）。・AOM400群において、プラセボ群よりも発生頻度の高かった有害事象（発生率5％以上）は、体重増加、アカシジア、不眠、不安であった。　著者らは「AOM400は、気分エピソードの再発までの期間を延長し、再発率を低下させ、おおむね安全で許容された。BP-Iの維持治療に対するAOM400の使用が支持される」としている。関連医療ニュース 日本人自閉スペクトラム症に対するアリピプラゾールの効果は LAIを適切に使用するための5つのポイント パリペリドン持効性注射剤、国内市販後の死亡例分析結果

　うつ病患者の一部は、双極性障害発症の前段階である可能性があり、早期発見や予防が可能な場合がある。オーストラリア・メルボルン大学のA Ratheesh氏らは、うつ病患者のプロスペクティブ研究より、双極性障害へ移行する割合や特徴の予測を試みた。Acta psychiatrica Scandinavica誌オンライン版2017年1月18日号の報告。　システマティックな検索ストラテジを用いて、適切な基準の下、うつ病および双極性障害の診断確認を行った研究を特定した（最短フォローアップ期間6ヵ月）。ベースライン時予測因子に対する双極性障害の発症率およびある時点での有病率、プールされたオッズ比（OR）を調べた。　主な結果は以下のとおり。・5,554件の出版物より、56件が抽出された。・うつ病の成人の約4分の1（22.5％）と若者における、双極性障害発症に関する平均フォローアップ期間は、12～18年であり、最初の5年間が双極性障害移行の最大リスクであった。・メタアナリシスでは、うつ病から双極性障害への移行予測因子として以下が確認された。　●双極性障害の家族歴（OR：2.89、95％CI：2.01～4.14、n＝7）　●うつ病発症年齢の早さ（g：－0.33、SE：0.05、n＝6）　●精神症状の出現（OR：4.76、95％CI：1.79～12.66、n＝5）　著者らは「とくに双極性障害より広範なアウトカムが考慮される場合には、特定された予測因子を有する患者を観察し、予防成果が得られる可能性がある」としている。関連医療ニュース 双極性障害に対する抗うつ薬使用の現状は うつ病の治療抵抗性と寛解を予測する因子とは うつ病と双極性障害を見分けるポイントは

　心房細動の治療において、非ビタミンK拮抗経口抗凝固薬（NOAC）は、臨床に導入されて以降、低用量での使用が増加しているが、低用量NOACの有効性と安全性をワルファリンと比較したエビデンスは少ない。デンマーク・オールボー大学のPeter Bronnum Nielsen氏らは、安全性の主要アウトカムである出血は、低用量ダビガトランがワルファリンに比べ有意に少ないとの研究結果を、BMJ誌2017年2月10日号で報告した。5万5,000例以上で3つの低用量NOACを評価　研究グループは、経口抗凝固薬の使用歴のない心房細動患者において、アピキサバン（2.5mg、1日2回）、ダビガトラン（110mg、1日2回）、リバーロキサバン（15mg、1日1回）の臨床的有効性と安全性をワルファリンと比較するコホート研究を行った（Obel Family Foundationなどの助成による）。　解析には、デンマークの3つの全国的なレジストリデータを用いた。対象は、2011年8月～2016年2月に経口抗凝固薬の初回投与が処方された非弁膜症性心房細動患者とし、標準用量のNOAC（アピキサバン5mg、ダビガトラン150mg、リバーロキサバン20mg）を処方された患者は除外した。　ベースラインの患者集団の差を調整するために、治療の逆確率重み付け法（inverse probability of treatment weighted：IPTW）を用いて、4つの治療薬の傾向スコアを算出した。有効性の主要アウトカムは虚血性脳卒中/全身性塞栓症、安全性の主要アウトカムは出血イベントとした。　心房細動患者5万5,644例が解析の対象となった。アピキサバン群が4,400例（7.9％）、ダビガトラン群が8,875例（15.9％）、リバーロキサバン群が3,476例（6.3％）、ワルファリン群は3万8,893例（69.9％）であった。平均フォローアップ期間は2.3年で、アピキサバン群は1年と最短だった。出血リスクが20％低下、有効性に差はない　ベースラインの全体の平均年齢は73.9（SD 12.7）歳で、71.0（SD 12.6）歳（ワルファリン群）～83.9（SD 8.2）歳（アピキサバン群）の幅がみられた。腎臓病の有病率は、アピキサバン群（9.5％）、リバーロキサバン群（9.1％）が、ダビガトラン群（3.9％）、ワルファリン群（8.3％）よりも高かった。　全般に、アピキサバン群は心不全、血栓塞栓症の既往、糖尿病、血管疾患などの併存疾患が多かった。したがって、脳卒中リスクの指標であるCHA2DS2-VAScスコアが4.3と最も高く、次いでダビガトラン群が3.8、リバーロキサバン群が3.6で、ワルファリン群は3.0と最も低かった。　フォローアップ期間1年時の虚血性脳卒中/全身性塞栓症の重み付けイベント発生率は、アピキサバン群が4.78％と最も高く、ダビガトラン群は3.31％、リバーロキサバン群は3.53％、ワルファリン群は3.74％であった。ワルファリン群と比較した1年時のハザード比（HR）は、アピキサバン群が1.19（95％信頼区間[CI]：0.95～1.49）と高い傾向がみられ、ダビガトラン群は0.89（0.77～1.03）、リバーロキサバン群は0.89（0.69～1.16）であり、低い傾向が認められたが、いずれも有意な差はなかった。　出血の重み付け1年イベント発生率は、アピキサバン群が5.12％、リバーロキサバン群が5.58％、ワルファリン群が5.11％とほぼ同様であったが、ダビガトラン群は4.09％であり、最も低かった。ワルファリン群と比較した1年時のHRは、アピキサバン群が0.96（95％CI：0.73～1.27）、リバーロキサバン群は1.06（0.87～1.29）と有意な差はなかったが、ダビガトラン群は0.80（0.70～0.92）であり、有意に低かった。2.5年時の出血イベント発生率も、ダビガトラン群はワルファリン群に比べ有意に良好だった（HR：0.84、95％CI：0.75～0.93）。　1年時の全死因死亡のリスクは、アピキサバン群の15.53％、リバーロキサバン群の15.81％に比べ、ダビガトラン群は10.50％、ワルファリン群は10.12％と低く、ワルファリン群と比較したHRはアピキサバン群が1.48（1.31～1.67）、リバーロキサバン群は1.52（1.36～1.70）と有意に高く、ダビガトラン群は1.04（0.96～1.13）であり、有意差はなかった。　著者は、「これらの結果は、われわれが以前に行った標準用量NOACの知見を拡張するものだが、最も異なる点は、標準用量では一致して全死因死亡がワルファリンよりも良好であったが、低用量では薬剤によって差がみられたことである」としている。

　よく飲むアルコール飲料の種類によって、糖尿病との関連が異なるのだろうか。Consortium on Health and Ageing Network of Cohorts in Europe and the United States（CHANCES）プロジェクトにおいて、飲酒者におけるアルコール飲料の嗜好と2型糖尿病の発症率との関連性を研究したところ、ビール・ワイン・蒸留酒のそれぞれに対する嗜好と糖尿病発症との関連は、嗜好がない場合と同様であることがわかった。European journal of clinical nutrition誌オンライン版2017年2月22日号に掲載。　本研究では、Consortium on Health and Ageing Network of Cohorts in Europe and the United States（CHANCES）から、ベースライン時の飲酒量を報告した6万2,458人のデータを含む、欧州のコホート研究10件についてメタ解析を実施した。糖尿病発症についてはフォローアップ期間中における診断書または診断されたことの自己申告に基づいた。摂取した全アルコールの70％以上がビール・ワイン・蒸留酒のいずれかである場合に嗜好があると定義した。調整ハザード比（HR）はCox比例ハザード回帰分析を用いて計算し、単一コホートのHRをランダム効果メタ解析でプールした。　主な結果は以下のとおり。・嗜好がとくにない人と比較した糖尿病リスクのHRは、ビール嗜好の人では1.06（95％CI：0.93～1.20）、ワイン嗜好の人では0.99（95％CI：0.88～1.11）、蒸留酒嗜好の人では1.19（95％CI：0.97～1.46）であり、関連がみられなかった。・総アルコール量に調整した絶対的ワイン摂取量は、糖尿病リスクの低下と関連した（6g/日当たりのpooled HR：0.96、95％CI：0.93～0.99）。・蒸留酒嗜好の人は男女共に高BMIが糖尿病リスクの増加に関連していたが、一般的な疾患に罹患している人を除いた後には関連がなかった。

　多施設で無作為化前向きに446例のDestination Therapy（DT）適応症例を2：1に割り付け、297例の磁気浮上遠心ポンプ（HeartMate 3＝HM 3）群と148例の従来の軸流ポンプ（HeartMate II＝HM II）群で、後遺症を残す脳卒中や不具合によるポンプ交換の伴わない2年生存率を比較した（ENDURANCE試験）。　primatry end pointに到達した症例は、HM 3群で164例、HM II群で85例であった。primatry end point解析でHM 3群の非劣性（推定成功率：55.4％[HM 3] vs.59.1％[HM II]、p＝0.01）が証明された。不具合によるポンプ交換（摘出）は、HM II群でより高率であったが（16.2％ vs.8.8％、p＝0.03）、逆に脳卒中はHM 3群に高率にみられた（29.7％ vs.12.1％、p＜0.001）。QOLや心機能の回復の程度は同等であった。結論として、2年生存率においてHM 3群のHM II群に対する非劣性が証明された。　本論文と前後して発表された、HM IIとHM 3のBTTおよびDT症例を含めて試験対象とした6ヵ月間の前向き無作為化比較試験（MOMENTUM 3試験）の報告では1）、6ヵ月生存および脳卒中障害発生率に有意差はなかった。しかし、ポンプ作動不良による再手術率はHM 3群で有意に少なく（0.7％ vs.7.7％、p＝0.002）、疑いを含むポンプ血栓発生率もHM 3群で有意に少なかった（0％ vs.10.1％、p＜0.001）。ENDURANCE試験とMOMENTUM 3試験では試験対象と評価期間は異なっているが、ポンプ血栓発生率等によるポンプ交換率は同傾向を示し、HM IIに比較してHM 3では有意に減少した。しかし、MOMENTUM 3試験で有意差がないとされた脳卒中障害発生率は、ENDURANCE試験ではHM 3群に多くみられた（29.7％ vs.12.1％、p＜0.001）。これら2つの多施設無作為化前向き臨床試験で、6ヵ月～2年の経過観察でHM 3とHM IIの生存率に差はないものの、HM 3とHM IIの2年以上の長期治療成績が同等かどうかはわからない。今後のより長期の経過観察による評価が望まれる。

　軽度認知障害（MCI）、認知症、死亡率における、老化に伴う危険因子の性質および共通性は、よくわかっていない。オーストラリア・ニューサウスウェールズ大学のDarren M Lipnicki氏らは、認知機能が正常な多くの人々を含む6年間のシングルコホート研究で潜在的な危険因子を同時に調査した。Journal of the American Medical Directors Association誌オンライン版2016年12月31日号の報告。　対象者は、Sydney Memory and Ageing研究の地域住民873例（70～90歳、ベースライン時に認知症なし）。ベースラインから6年後、認知機能正常、MCIまたは認知症を発症、死亡に分類した。ベースライン時の患者背景、ライフスタイル、健康状態、医学的要因、アポリポ蛋白E（APOE）遺伝子型を調査した。対象には、ベースライン時MCIであったが2年以内に寛解した患者を含んだ。　主な結果は以下のとおり。・83例（9.5％）が認知症を発症、114例（13％）が死亡した。・約33％はベースライン時MCIであったが、そのうち28％は2年以内に寛解した。・ベースライン要因のコアセットは、MCIおよび認知症と関連していた。　●高齢（1年当たりのオッズ比[95％CI]）：MCI（1.08[1.01～1.14]）、認知症（1.19[1.09～1.31]）　●ベースライン時のMCI（1年当たりのオッズ比[95％CI]）：MCI（5.75[3.49～9.49]）、認知症（8.23[3.93～17.22]）　●嗅覚の低下（追加試験当たりのオッズ比[95％CI]）：MCI（0.89[0.79～1.02]）、認知症（0.80[0.68～0.94]）　●歩行速度の遅さ（1秒当たりのオッズ比[95％CI]）：MCI（1.12[1.00～1.25]）、認知症（1.21[1.05～1.39]）　●APOEε4キャリア（1年当たりのオッズ比[95％CI]）：MCI（1.84[1.07～3.14]）、認知症（3.63[1.68～7.82]）・APOE遺伝子型を除くすべてが死亡率と関連していた（年齢：1.11[1.03～1.20]、MCI：3.87[1.97～7.59]、嗅覚：0.83[0.70～0.97]、歩行速度：1.18[1.03～1.34]）。・2年以内にMCIから寛解した患者は、認知機能正常者と比較し、将来のMCIリスクが高かった（3.06[1.63～5.72]）。・2年以内にMCIから寛解した患者は、MCI患者よりも、ベースライン時のリスク要因と6年後のアウトカムとの間に異なる関連性を示した。　著者らは「身体的および精神的な脆弱性を示す高齢リスク要因のコアグループは、6年後の認知症やMCI発症、死亡率のそれぞれと関連が認められた。歩行速度の遅さや嗅覚の低下に関する検査は、認知機能低下をスクリーニングするうえで役立つと考えられる。MCIの病歴を有する高齢者は、将来に認知機能障害リスクが高くなる」としている。関連医療ニュース 脳トレーニングで認知症予防、認知機能低下リスクが20～30％減 歩くのが遅いと認知症リスク大 魚を食べると認知症は予防できるのか

　コーヒーや紅茶の活性成分が悪性黒色腫の発症抑制作用を有することがin vitroおよび動物実験で示唆されているが、疫学的なエビデンスは少ない。今回、大規模コホート研究であるEuropean Prospective Investigation into Cancer and Nutrition（EPIC）においてコーヒー（全体、カフェイン入り、カフェイン抜き）および紅茶の摂取量と悪性黒色腫のリスクとの関係を調べた。その結果、カフェイン入りコーヒーの摂取が男性における悪性黒色腫リスクと逆相関することが認められた。International journal of cancer誌オンライン版2017年2月20日号に掲載。　EPICは、1992～2000年に欧州10ヵ国の25～70歳の参加者50万人超を登録した多施設前向き研究である。ベースライン時に、各国での確立された食事質問票を用いてコーヒーと紅茶の摂取量に関する情報を収集した。コーヒーおよび紅茶の摂取量と悪性黒色腫リスクとの関連におけるハザード比（HR）と95％信頼区間（95％CI）は、調整Cox比例ハザード回帰モデルを用いて算出した。　主な結果は以下のとおり。・47万6,160人の参加者のうち、追跡期間中央値14.9年の間に悪性黒色腫が2,712人に確認された。・男性では、カフェイン入りコーヒーの摂取量と悪性黒色腫リスクに逆相関が認められた（摂取量が最も多い四分位における非摂取者に対するHR：0.31、95％CI：0.14～0.69）が、女性では認められなかった（HR：0.96、95％CI：0.62～1.47）。・男女共に、カフェイン抜きコーヒーおよび紅茶の摂取量と悪性黒色腫リスクとの間に統計的に有意な関連はみられなかった。

　統合失調症に対する抗精神病薬の高用量投与について、良好な症状改善との関連および有害事象や神経認知機能に対する影響を、ギリシャ・テッサロニキ・アリストテレス大学のKonstantinos N Fountoulakis氏らが、小規模パイロット自然主義横断研究により評価を行った。Progress in neuro-psychopharmacology & biological psychiatry誌オンライン版2017年1月28日号の報告。　対象は、統合失調症入院男性患者41例。PANSS、カルガリー抑うつ評価尺度、UKU副作用評価尺度、SAS（Simpson-Angus Scale）、認知機能評価バッテリーにより評価した。薬剤、投与量は、治療者の臨床判断に従って行った。　主な結果は以下のとおり。・臨床的変数および有害事象は、高用量群と推奨量群で差は認められなかった。・高用量投与は、抑うつ症状と相関していたが、神経認知機能の低下と相関は認められなかった。　著者らは「抗精神病薬の推奨用量を超えた投与は、難治性患者の良好なレスポンスを達成可能であり、抑うつ症状や軽度な集中力の欠如に有効であるが、ほかの神経認知機能や錐体外路系副作用はない。現在臨床医は、高用量投与が必要な場合には、第1世代抗精神病薬を好むが、新規抗精神病薬の副作用プロファイルを考慮すると、新規抗精神病薬の高用量投与に関する研究を進めることが重要である」としている。関連医療ニュース 抗精神病薬のスイッチング、一括置換 vs.漸減漸増：慶應義塾大 統合失調症患者への抗精神病薬高用量投与、自律神経系への影響は：横浜市大 統合失調症患者の再入院、ベンゾジアゼピンの影響を検証：東医大

　4種の降圧薬（イルベサルタン、アムロジピン、ヒドロクロロチアジド、アテノロール）を標準用量の4分の1ずつ、1つのカプセルに配合したQuadpillによる降圧療法は、降圧薬のクラスを超えて相加的な効果を発揮し、臨床的に重要な血圧の低下をもたらす可能性があることが明らかとなった。オーストラリア・シドニー大学のClara K Chow氏らが、有効性と安全性を評価する無作為化二重盲検プラセボ対照クロスオーバー試験（Quadpill試験）の結果を報告した。世界的に高血圧治療はほとんど単剤で行われているが、コントロール率は低く、単剤療法では平均してわずか9/5mmHg程度しか低下しない。そのため、新たな血圧コントロール戦略の開発が喫緊の課題となっている。低用量での併用療法は、副作用は少なく効果は維持されることが示唆されていたが、超低用量での有用性は不明であった。Lancet誌オンライン版2017年2月9日号掲載の報告。無作為化二重盲検プラセボ対照クロスオーバー試験で検討　研究グループは、2014年11月～2015年12月の間に、オーストラリアのニューサウスウェールズ州、シドニー西部地域の一般診療所4施設において、スクリーニングした未治療高血圧患者55例のうち21例を、イルベサルタン37.5mg、アムロジピン1.25mg、ヒドロクロロチアジド6.25mg、アテノロール12.5mg（いずれも標準用量の4分の1）を含有するカプセル製剤Quadpillを投与する群と、プラセボを投与する群にコンピュータで無作為に割り付け、それぞれ4週間投与した。その後、2週間の休薬期間を置き、それぞれもう一方の治験薬（プラセボまたはQuadpill）を投与した。試験スタッフ、被験者は治療割り付けを知らされなかった。治験薬はいずれも、中身が見えない同一のカプセルが用いられた。　主要アウトカムは、4週間後のプラセボで補正した24時間自由行動下収縮期血圧の低下で、intention-to-treat解析とした。また、標準用量の4分の1用量での降圧療法の有効性と安全性をプラセボと比較検討した臨床試験について、システマティックレビューも行った。Quadpillにより24時間自由行動下収縮期血圧と外来血圧が有意に低下　被験者21例の患者背景は、平均年齢58歳（SD±11）、平均外来血圧154（±14）/90（±11）mmHg、平均24時間収縮期/拡張期血圧140（±9）/87（±8）mmHgであった。　21例中、1例は割り付け後に試験への参加を辞退し、2例は管理上の理由で脱落したため、18例が主要評価項目の解析対象となった。　結果、Quadpill投与により、プラセボ補正後24時間自由行動下収縮期血圧は19mmHg（95％CI：14～23）、外来血圧は22/13mmHg低下した（p＜0.0001）。Quadpill投与時は18例全例（100％）が外来血圧140/90mmHg未満を達成したのに対して、プラセボ投与時は18例中6例（33％）であった（p＝0.0013）。重篤な有害事象は認められず、全例がQuadpillは服用しやすいと報告した。　システマティックレビューでは、4分の1用量の降圧薬1種をプラセボと比較した臨床試験が36件（4,721例）、4分の1用量の降圧薬2種に関する試験が6件（312例）特定された。プラセボで補正した降圧効果は、それぞれ5/2mmHgおよび7/5mmHg（いずれもp＜0.0001）で、いずれのレジメンでも副作用はみられなかった。　著者は研究の限界として症例数の少なさ、追跡期間の短さなどを挙げつつ、今回の結果を踏まえて「標準的な治療と比較した場合の有効性や、長期安全性についてさらに調査する必要がある」とまとめている。

　抗TNF製剤に治療抵抗性または不耐容の活動性関節リウマチ（RA）患者において、ヒト型抗インターロイキン（IL）-6モノクローナル抗体製剤sirukumabの50mg/4週投与または100mg/2週投与は、プラセボと比較していずれも忍容性は良好で、RAの症状を有意に改善することが示された。オーストリア・ウィーン大学のDaniel Aletaha氏らが、RAに対するsirukumabの有効性と安全性を評価した第III相試験の1つSIRROUND-T試験の結果を報告した。sirukumabは、2016年9月に欧州および米国で、10月には本邦でも、抗リウマチ薬として製造承認申請が行われている。Lancet誌オンライン版2017年2月15日号掲載の報告。抗TNF製剤に治療抵抗性RA患者約900例を対象に試験　SIRROUND-T試験は、国際共同無作為化二重盲検プラセボ対照比較試験で、日本を含む20ヵ国の183施設で行われた。対象は、18歳以上の活動性RA患者で、圧痛関節数4ヵ所以上（68関節中）かつ腫脹関節数4ヵ所以上（66関節中）を認め、少なくとも1つの抗TNF製剤による治療に対して効果不十分または忍容性がない患者であった。　2012年7月25日～2016年1月12日に、878例をプラセボ（2週ごと投与）群（294例）、sirukumab 50mg（4週ごと投与）群（292例）、または同100mg（2週ごと投与）群（292例）に1対1対1の割合で無作為に割り付けた。ベースラインでのメトトレキセート使用（0、0～12.5mg未満/週、12.5mg以上/週）による層別化も行った。　治療期間は52週で、疾患修飾性抗リウマチ薬（DMARD）の併用は可とした。治験薬は皮下注射とし、盲検を維持するため50mg群にはプラセボの2週ごと投与も行った。　18週時点で、プラセボ群のうち早期離脱基準（腫脹または圧痛関節数の改善率が20％未満）を満たした患者を、いずれかのsirukumab群に再度無作為に割り付け、その後24週時点で、残りのプラセボ群患者をいずれかのsirukumab群に無作為に割り付けた。　主要評価項目は、intention-to-treat集団（無作為化された全患者）での16週時点におけるACR20（ベースラインから20％以上改善）を達成した患者の割合とした。16週時のACR20達成率、50mg群40％、100mg群45％、プラセボ群24％　878例中523例（60％）は、非抗TNF製剤を含む2つ以上の生物学的製剤による治療歴があり、166例（19％）はベースラインでDMARD使用歴がなかった。　16週時点におけるACR20達成患者の割合は、プラセボ群24％（71例/294例）に対し、sirukumab 50mg群40％（117/292例）、sirukumab 100mg群45％（132/292例）で、プラセボ群との差はそれぞれ16％（95％信頼区間[CI]：9～23％）、および21％（95％CI：14～29％）であった（いずれもp＜0.0001）。　24週間の有害事象発生は、プラセボ群とsirukumab両群で類似していた（発現率：プラセボ群62％[18週での早期離脱患者も含む]、50mg群66％、100mg群71％）。最も頻度が高かった有害事象は、注射部位紅斑であった（プラセボ群1％、50mg群8％、100mg群14％）。52週までに、プラセボ群から再割り付けされた患者も含めsirukumabの投与を受けた全患者において、最も発現率が高かった有害事象は、同様に注射部位紅斑であった（50mg群8％[33/416例]、100mg群16％[66/418例]）。

　選択的セロトニン再取り込み阻害剤（SSRI）に反応しないうつ病患者におけるアリピプラゾールとbupropion増強療法の有効性および安全性を、韓国・嶺南大学のEun-Jin Cheon氏らが比較検討を行った。Journal of clinical psychopharmacology誌2017年4月号の報告。　アリピプラゾールとbupropion増強療法の初めての無作為化プロスペクティブオープンラベル直接比較研究。対象者は、4週間以上のSSRI治療後に中等度以上のうつ症状を有する患者103例。アリピプラゾール群（56例）またはbupropion群（47例）に無作為に割り付け、6週間治療を行った。その間、他の向精神薬の併用は行わなかった。モントゴメリー・アスベルグのうつ病評価尺度（MADRS）、ハミルトンうつ病評価尺度17項目版（HAM-D17）、Iowa Fatigue Scale（IFS）、薬原性錐体外路症状評価尺度（DIEPSS）、Psychotropic-Related Sexual Dysfunction Questionnaire scoresを、ベースラインおよび治療1、2、4、6週間後に評価した。　主な結果は以下のとおり。・全体として、両群ともに重篤な有害事象を起こすことなく、抑うつ症状を改善した。・MADRS、HAM-D17、IFS、レスポンス率に有意な差は認められなかった。・しかし、アリピプラゾール群は、bupropion群と比較し、6週間後の寛解率が有意に高かった（55.4％ vs.34.0％、p＝0.031）。・性的有害事象、錐体外路症状、アカシジアの発生率は、両群間で有意な差が認められなかった。　著者らは「SSRIで治療不十分なうつ病患者に対するアリピプラゾール増強療法の有効性と忍容性は、bupropion増強療法と同等以上であった。両増強療法共に、うつ病患者の性機能障害や倦怠感を軽減する可能性があり、効果的かつ安全な増強療法である。本知見を確認するためにも、二重盲検による研究が必要である」としている。■関連記事うつ病の治療抵抗性と寛解を予測する因子とはうつ病の薬物治療、死亡リスクの高い薬剤は統合失調症に対する短期治療、アリピプラゾール vs. リスペリドン

　心房細動（AF）は世界中で最もよく遭遇する不整脈で、脳卒中のリスクが5倍に高まる危険性がある。抗凝固薬、とりわけビタミンK拮抗薬が長い間、心房細動患者の基礎であり、過去の臨床試験において、コントロール群やプラセボと比較して、虚血性脳卒中を64％、全死亡率を26％減少させることが明らかになっている。Gloria-AF（Global Registry on Long Term Oral Antithrombotic Treatment in Patients with AF）は、脳卒中のリスクがあり、新規に診断された非弁膜症性心房細動に対する前向きのグローバルレジストリである。オランダのHuisman氏らは、このレジストリを用いて、ダビガトラン登場前後における世界全体での抗凝固療法の種類と割合を比較、検討した。Journal of the American College of Cardiology誌2017年2月号の掲載。86.1％がCHA2DS2-VAScスコア2以上のハイリスク患者、79.9％が抗凝固薬を使用　最初の非ビタミンK阻害経口抗凝固薬（NOAC）であるダビガトランが使用可能となり、フェーズ2の研究が開始された。本研究では、フェーズ2のベースラインにおける患者データを、NOAC以前（フェーズ1）に集められたデータと比較した。　フェーズ2では、1万5,641例の患者がレジストリに登録され（2011年11月～2014年12月）、このうち1万5,092例が研究基準を満たした。横断的分析には、研究基準を満たした患者の特徴を示し、それによりAFの特徴、医学的転帰、併存疾患、薬剤の情報が集められた。解析には記述統計学の手法が用いられた。　全体の45.5％は女性で、平均年齢中央値は71歳（四分位範囲：64～78歳）であった。患者の47.1％はヨーロッパ、以下、北米（22.5％）、アジア（20.3％）、ラテンアメリカ（6.0％）、中東/アフリカ（4.0％）であった。また、86.1％の患者が、CHA2DS2-VASc スコア2以上の脳梗塞ハイリスク患者であった。13.9％はCHA2DS2-VASc スコアが1で、脳梗塞のリスクは中等度と考えられた。　全体の79.9％が経口抗凝固薬を使用しており、47.6％はNOAC、32.3％がビタミンK拮抗薬（VKA）、12.1％が抗血小板薬を使用し、7.8％は抗凝固療法を受けていなかった。比較対象のフェーズ1（1,063例）における割合は、VKA32.8％、アセチルサリチル酸41.7％、無投薬20.2％であった。ヨーロッパ、北米では半数以上がNOAC、アジアでは27.7％にとどまる　ヨーロッパでは、フェーズ2においてNOACがVKAよりも頻繁に使用されており（52.3％ vs.37.8％）、6.0％の患者が抗血小板薬を内服し、3.8％が抗血栓療法を受けていなかった。 　北米ではNOAC、VKA、抗血小板薬がそれぞれ、52.1％、26.2％、14.0％であり、7.5％は抗血栓療法を受けていなかった。　アジアでは、ヨーロッパや北米と比較するとNOACは27.7％で、それほど頻繁に使われておらず、VKA27.5%、抗血小板薬25.0%で、19.8％は抗血栓療法を受けていなかった。　GLORIA-AF試験で示された、新たに診断された非弁膜症性心房細動の患者のベースラインデータにおいて、NOACが実臨床で広く使用されており、ヨーロッパや北米ではVKAよりも頻繁に使用されていることが明らかになった。しかしながら、世界全体をみると、かなりの割合の患者が依然として十分な治療を受けておらず、その傾向はとくに北米とアジアで顕著であった。（カリフォルニア大学アーバイン校 循環器内科　河田 宏）関連コンテンツ循環器内科　米国臨床留学記

　中等度～重度の季節性アレルギー性鼻炎患者に対する舌下免疫療法の継続治療期間について、2年間の効果について検討した結果、フォローアップ3年目（治療中止後1年時点）の鼻アレルギー反応の改善に関してプラセボとの有意差は示されなかった。英国・インペリアル・カレッジ・ロンドンのGuy W Scadding氏らが、無作為化二重盲検プラセボ対照試験の結果、報告した。舌下免疫療法および皮下免疫療法は、季節性アレルギー性鼻炎に効果的であり、3年間継続治療を行うと、治療中止後2年間は症状の改善が認められていた。研究グループは、治療期間を2年とした場合の効果について調べる検討を行った。JAMA誌2017年2月14日号掲載の報告。舌下免疫療法 vs.皮下免疫療法 vs.プラセボの無作為化試験　試験はインペリアル・カレッジ・ロンドン単施設にて、3群並行比較にて行われた。被験者は、中等度～重度（日常生活や睡眠に障害がある）の季節性アレルギー性鼻炎の成人患者106例。2011年3月に登録を開始し、最終フォローアップは2015年2月であった。　被験者のうち、36例が舌下免疫療法（主要アレルゲンPhleum p 5の15μg含有錠剤を連日服用し、月に1回プラセボ皮下注）を、36例が皮下免疫療法（月に1回Phleum p 5の20μg含有製剤を皮下投与し、プラセボ錠剤を連日服用）を、34例が適合ダブルプラセボを、それぞれ2年間受けた。　治療前、治療後1、2年、そして3年時点（治療中止後1年時点）で鼻アレルゲン検査を行った。検査後0～10時間の総合鼻症状スコア（TNSS　スコア範囲：0[最高]～12[最低]）を記録し、最小限の臨床的意義のあるTNSSスコア変化を1.08以内として評価した。　主要アウトカムは、3年時点の舌下免疫療法 vs.プラセボのTNSSとした。皮下免疫療法群は陽性対照として組み込まれたが、本試験では、舌下免疫療法 vs.皮下免疫療法の検出力はなかった。治療中止後1年時点の評価結果は、プラセボと有意差なし　106例の被験者は、平均年齢33.5歳、女性が32.1％。3年のフォローアップを完了したのは92例（舌下群30例、皮下群31例、プラセボ群31例）であった。　intent-to-treat集団において、舌下免疫療法群のTNSSスコアは、治療前6.36（95％信頼区間[CI]：5.76～6.96）、3年時点4.73（同：3.97～5.48）であった。プラセボ群はそれぞれ6.06（95％CI：5.23～6.88）、4.81（同：3.97～5.65）であった。　ベースラインについて補正後の舌下免疫療法群とプラセボ群の差は、－0.18（95％CI：－1.25～0.90）で有意差は認められなかった（p＝0.75）。

　活動期潰瘍性大腸炎における強化注入法にて行うマルチドナー糞便移植は、臨床的寛解および内視鏡的寛解をもたらすことが、無作為化試験の結果、示された。オーストラリア・ニューサウスウェールズ大学のSudarshan Paramsothy氏らによる検討で、「移植によって腸内細菌叢が多彩なものに変化し、そのことがアウトカムに関与していた。糞便移植は、潰瘍性大腸炎の新たな治療オプションとして有望であることが示された」とまとめている。これまで、潰瘍性大腸炎に対する糞便移植の効果は不明であった。Lancet誌オンライン版2017年2月14日号掲載の報告。糞便移植試験は3～7人の非血縁ドナーからの糞便を使用　研究グループは、強化マルチドナー糞便移植の潰瘍性大腸炎への有効性を調べるため、オーストラリアの3病院で、多施設共同二重盲検無作為化プラセボ対照試験を行った。活動期潰瘍性大腸炎（メイヨースコア4～10）の患者を1対1の割合で無作為に（事前確定した無作為化リストを使用）、糞便移植またはプラセボ移植を受ける2群に割り付け、それぞれ内視鏡を用いた注入を、週に5日間、8週にわたって行った。割り付けについて、患者、治療医、その他試験スタッフ共に知らされなかった。　糞便移植には、3～7人の非血縁ドナーからの糞便が用いられた。　主要アウトカムは、8週時点で評価した内視鏡的寛解または有効性が認められたステロイドフリーの臨床的寛解（メイヨースコア2以下、全サブスコア1以下、内視鏡的サブスコアで軽減が1ポイント以上）とした。　解析は、修正intention-to-treat集団と、1回以上の移植注入を受けた全患者の包含集団について行われた。また、腸内細菌の変化との関連を評価するため、便の16S rRNA解析を行った。糞便移植群の寛解達成割合はプラセボ群の3.6倍　2013年11月～2015年5月の間に、85例が試験に登録され、42例が糞便移植群に、43例がプラセボ群に無作為に割り付けられた。このうち糞便移植群の1例とプラセボ群の3例が試験治療を受けず、全解析から除外された。　主要アウトカムの達成患者割合は、糞便移植群が27％（11/41例）、プラセボ群が8％（3/40例）であった（リスク比：3.6、95％信頼区間[CI]：1.1～11.9、p＝0.021）。　有害事象の報告は、糞便移植群78％（32/41例）、プラセボ群83％（33/40例）であった。最も頻度が高かったのは自然治癒の消化器症状（complaint）であったが、治療群間に有害事象の件数および種類に有意差は示されなかった。重篤な有害事象の報告は、糞便移植群で2例、プラセボ群1例であった。　糞便移植後、腸内細菌叢の多様性が増し、その状態の保持が認められた。また、臨床的アウトカムと関連する細菌分類群が明らかになり、なかでもフゾバクテリウム属種の出現は寛解を阻害することが判明した。　著者は、さらなる糞便移植群の研究を行い、治療オプションとしての重みづけと、細菌叢ベースで適合したドナー・レシピエントの治療への影響について正確に確認する必要があるとまとめている。

　閉経前女性の子宮摘出術時に卵巣を温存すると、2つの卵巣を切除した場合に比べ、全死因死亡が抑制され、虚血性心疾患やがんによる死亡も低減するとの研究結果が、BMJ誌2017年2月6日号に掲載された。研究を行った英国・バーミンガム大学病院NHSファウンデーション・トラストのJemma Mytton氏らは、「閉経前女性には、卵巣を2つとも切除すれば卵巣がんを予防できるが、卵巣がんより発症率の高いがんを含め、これらのリスクが増加することを伝えるべきである」と指摘している。約3分の1で両側卵巣切除　本研究は、子宮摘出術時の両側卵巣切除と1つ以上の卵巣の温存では、アウトカムに違いがあるかを検討するレトロスペクティブな全国調査である（責任著者は英国国立衛生研究所[NIHR]の研究助成を受けた）。　英国のHospital Episode Statisticsのデータベースを用い、2004年4月～2014年3月に良性疾患で子宮摘出術を受けた35～45歳の女性11万3,679例のデータを解析した。　卵巣温存群は7万6,581例（67.4％）、両側卵巣切除群は3万7,098例（32.6％）で、年齢中央値はそれぞれ41歳（IQR：39～43）、42歳（同：40～44）であった。平均フォローアップ期間は6.2（SD 2.84）年だった。　人口統計学的特性は両群間に大きな違いがみられた。たとえば、ウエストミッドランド地方では、温存術施行率は10.7％、両側切除術施行率は16.3％であった（p＜0.001）。ロンドン市では温存術のほうが高率だった（9.7％ vs.5.1％）。全死因死亡は、温存群が有意に優れる　卵巣温存群は、子宮摘出術後の虚血性心疾患による入院率が、両側卵巣切除群に比べ有意に低かった（1.60 vs.2.02％、絶対差：0.42％、補正ハザード比[HR]：0.85、95％信頼区間[CI]：0.77～0.93、p＜0.001）。　がんに関連する術後の入院率も、卵巣温存群が有意に低かった（2.80 vs.3.49％、絶対差：0.69％、補正HR：0.83、95％CI：0.78～0.89、p＜0.001）。　乳がんは、両側卵巣切除群のほうが良好で（1.02 vs.0.97％、p＜0.001）、他の生殖関連がんには差がなかった（0.09 vs.0.12％、p＝0.14）が、肺がん（0.12 vs.0.19％、p＝0.01）、結腸がん（0.11 vs.0.24％、p＜0.001）、膀胱がん（0.06 vs.0.12％、p＝0.01）、その他のがん（1.93 vs.2.44％、p＜0.001）は、卵巣温存群のほうが、有意に術後入院率が低かった。　卵巣がんの発症率は、当初、両側卵巣切除群のほうが増加したが、経時的に差が縮まり、長期的には卵巣温存群よりも低くなると予測された。　全死因死亡は、卵巣温存群が両側卵巣切除群に比し有意に優れた（0.60 vs.1.01％、絶対差：0.41％、補正HR：0.64、95％CI：0.55～0.73、p＜0.001）。心疾患関連死（0.03 vs.0.06％、補正HR：0.50、0.28～0.90、p＝0.02）およびがん関連死（0.31 vs.0.63％、0.54、0.45～0.65、p＜0.001）も、卵巣温存群が有意に低率であった。また、自殺（未遂、完遂）には両群間に差を認めなかった。　さらに、傾向スコアマッチングを行い、主要なアウトカムについてCox回帰を用いた解析を行ったところ、実質的にこれらと同様の結果が得られた。　以上の知見は、米国の看護師健康調査（Nurses’ Health Study）で示された両側卵巣摘出術と虚血性心疾患、がん死、全死因死亡との関連と一致するものだという。

1 疾患概要■ 概念・定義悪性黒色腫（メラノーマ：malignant melanoma）は、メラノサイト（メラニン色素産生細胞）ががん化して生じる悪性腫瘍である。表皮基底層部のメラノサイトが、がん化して皮膚に生じることが多いが、粘膜（口腔、鼻腔、肛門部など）や眼内（脈絡膜など）に生じることもある。■ 疫学人種によって発生頻度が大きく異なる。日本人では1～2/10万人年と見積もられている。白人では15～30/10万人年、黒人では0.5/10万人年程度の発生率である。■ 分類表皮に沿った悪性黒色腫細胞の組織学的増殖様式の特徴によって、以下の4型に分けるClark分類が用いられている（図1）1)。（1）表在拡大型: 白人の悪性黒色腫の70～80％を占める病型で、男性の背部や女性の下肢などに好発する（図1a）。日本人では全悪性黒色腫の20％程度を占め、近年増加している。（2）末端黒子型: 掌蹠や爪部を侵す病型であって（図1b）、日本人の悪性黒色腫の最多病型で50％程度を占める。（3）悪性黒子型: 高齢者の顔面に好発する病型で（図1c）、日本人、白人のいずれでも10％程度を占める。（4）結節型: 病変周囲に色素斑を伴わない病型で（図1d）、全身各所に生じうる。日本人の悪性黒色腫の15～20％を占める。なお最近、Bastianらによる新たな分類法が提案され、遺伝子変異を反映する分類として注目されている2)。■ 病因日光からの紫外線が主要発がん因子であり、表在拡大型は強い紫外線への間欠的曝露が、悪性黒子型は長年月にわたる慢性的な紫外線曝露が発生に関与するとされている。ただし、末端黒子型の発生には紫外線は関与せず、機械的刺激の関与が推定されている。■ 症状腫瘍細胞によるメラニン色素産生のために黒褐色調の病変としてみられることが多い1)。臨床的には濃淡不整な不規則形状の黒褐色斑として生じてくる。その後、一部に隆起性結節が生じ、さらに進行すれば潰瘍化を来す。■ 予後Tumor thickness（表皮顆粒層から最深部の悪性黒色腫細胞までの垂直距離をmm単位で表すもの）が最も重要な予後因子であり、T分類もこれによって規定される。AJCC（American Joint Committee on Cancer）の病期別の5年生存率は（同一病期でも亜病期によってかなり大きな差があるが）、病期Iが90％以上、病期IIが50～80％、病期IIIが25～60％程度、病期IVが10％程度である3)。後掲の表に各病期の概要を示した。なお、AJCCの予後予測ツールがネット上に公開されているので参考にされたい（http://www.melanomaprognosis.net/）。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）■ 臨床診断悪性黒色腫の原発巣は、臨床的には大型で不整形状の黒褐色病変としてみられ、多くは色調に無秩序な濃淡差が認められる（図2a）。黒褐色調を呈する皮膚病変は悪性黒色腫以外にも多数存在するので、慎重に鑑別しなければならない1)。主要な鑑別診断と鑑別のポイントは、以下のとおりである。（1）色素細胞母斑: 径7mm程度までの小型の病変で、形状・色調に不規則、不整は目立たない（図2b）。ただし、先天性母斑は大きなことがある。（2）脂漏性角化症: 境界きわめて明瞭な隆起性結節としてみられ、表面が角化性で規則的な顆粒状凹凸を示すことが多い（図2c）。（3）基底細胞がん: 高齢者の頭頸部に好発し、青黒色調の局面、結節としてみられ、潰瘍化することも多い。周囲に色素斑を伴わないこと、病変表面が平滑で、透明感を呈することが特徴である（図2d）。■ ダーモスコピー診断近年、皮膚科診療に導入された診断法であり、乱反射を防止したうえで病変部に白色光を照射しながら10～20倍の拡大像を観察する。肉眼的に認識できないさまざまな所見を明瞭に観察することができ、とくに色素性皮膚病変の診断に有用である。その詳細は成書に譲るが4)、一点だけ日本人に多い掌蹠の悪性黒色腫の診断への有用性を記載する。掌蹠の悪性黒色腫は、ダーモスコピーにて早期段階から皮野（指紋）の隆起部（皮丘）に一致する色素沈着（parallel ridge pattern）を呈するのに対し、良性の母斑は皮野の溝（皮溝）に一致する色素沈着（parallel furrow pattern）を呈する（図3）。この所見の差異は両者の鑑別にきわめて有用であり、掌蹠の悪性黒色腫の早期検出と診断確定に役立つ4、5)。■ 病理組織診断臨床所見やダーモスコピー所見にて診断が確定できない場合は、生検して病理組織学的に診断を確定する。生検は可能ならば全摘生検が望ましい。生検することにより、もっとも重要な予後因子であるtumor thicknessを計測することもできる。悪性黒色腫は病理組織診断も難しいことが知られている。悪性黒色腫早期病変と良性のClark母斑の鑑別、結節型などの悪性黒色腫とSpitz母斑（良性の母斑の一種で、増殖するメラノサイトが顕著な核異型を示す）との鑑別がしばしば問題になる。疑わしい症例は、この方面のエキスパートにコンサルテーションすることが望ましい。■ 画像検査と病期の確定悪性黒色腫と診断されたら、AJCCの病期を決定する。原発巣のtumor thicknessを評価するとともに、理学的に所属リンパ節やその他の部位・臓器への転移がないかを検討する。必要に応じてCTやMRIなどの画像検査も施行する。PETも悪性黒色腫の転移の検出に、きわめて有用である。3 治療　（治験中・研究中のものも含む）AJCCの病期に対応して表のような治療を施行することが推奨されている。病期I、IIの段階ならば、原発巣の外科的切除を施行する。切除マージンはtumor thicknessによって規定されるが、早期病変は0.5～1cmのマージン、進行病変は2～3cmのマージンが推奨されている。症例によってはセンチネルリンパ節生検の実施を考慮する。病期IIIには原発巣の切除に加えて、所属リンパ節の郭清術を施行する。メラノーマは化学療法に抵抗性で、標準薬とされてきたダカルバジン（商品名：同）でも奏効率は15％程度に過ぎない。近年、分子標的薬が病期IVあるいは外科的根治術不能な病期IIICのメラノーマ患者に有効なことが明らかにされ、治療方針が激変した。病期IVにはMAPK経路の阻害薬や免疫チェックポイント阻害薬が選択される6)。現在、わが国で保険適用となっているのは、MAPK阻害薬では変異BRAF阻害薬のベムラフェニブ（同：ゼルボラフ）、ダブラフェニブ（同：タフィンラー）とMEK阻害薬のトラメチニブ（同：メキニスト）である。免疫チェックポイント阻害薬ではニボルマブ（抗PD-1抗体、同：オプジーボ）、ペムブロリズマブ（抗PD-1抗体、同：キイトルーダ）とイピリムマブ（抗CTLA-4抗体、同：ヤーボイ）である。いずれの薬剤も特有の強い有害反応を有するので、施設内で治療チームを設けて対応することが望ましい。薬剤の選択順位は、確定的な推奨ではないが、増殖スピードの速いメラノーマにはまずベムラフェニブ単独またはベムラフェニブとトラメチニブの併用療法を考える。増殖スピードの遅いメラノーマには当初から抗PD-1抗体（ニボルマブまたはペムブロリズマブ）あるいはイピリムマブを用いる。抗PD-1抗体はイピリムマブよりも奏効率、有害反応の点から臨床的意義が高い可能性がある。ただし、腫瘍細胞がPD-L1陰性の場合はイピリムマブを選択する。これらの治療に抵抗性となった高度進行例には、適切な緩和療法を施行する。4 今後の展望ニボルマブとイピリムマブの併用療法の治験が進んでいる。また、上記以外の分子標的薬も続々と開発され、わが国においても臨床治験が進められている。術後補助療法としてニボルマブとイピリムマブの有用性の比較やペムブロリズマブの有用性も治験が実施されている。5 主たる診療科皮膚科が主たる診療科であり、診断から治療まで一貫した対応ができる。病理組織診断には病理科が、切除後の外科的再建などには形成外科が対応することもある。分子標的薬、免疫チェックポイント阻害薬の使用にあたっては施設内に多職種診療チームを発足させることが望ましい。※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報日本皮膚悪性腫瘍学会が作成した日本皮膚科学会皮膚悪性腫瘍診療ガイドライン（ほぼ同じものがMindsと日本がん治療学会のホームページにも掲載されている）（医療従事者向けのまとまった情報）米国NCCNの診療ガイドライン（リスト中“Melanoma”の項を参照）（医療従事者向けの英文のまとまった情報）国立がん研究センターがん情報サービス：「悪性黒色腫」患者用解説冊子（一般利用者向けのまとまった情報）1）斎田俊明ほか編. 1冊でわかる皮膚がん. 文光堂;2011.p.220-237.2）Curtin JA, et al. N Engl J Med. 2005;353:2135-2147.3）Balch CM, et al. J Clin Oncol. 2009;27:6199-6206.4）斎田俊明編. ダーモスコピーのすべて 皮膚科の新しい診断法.南江堂;2012.5）Saida T, et al. J Dermatol. 2011;38:25-34.6）宇原 久. 癌と化学療法. 2016;43:404-407.公開履歴初回2014年02月27日更新2017年02月21日

【第8回】α-グルコシダーゼ阻害薬（α-GI）による治療のキホン―どのような患者さんに適しているのでしょうか。 α-GIは、空腹時血糖値は正常であるのに、HbA1cがやや高いなど、食後高血糖の是正が必要な2型糖尿病患者さんが良い適応となります。インスリン分泌を介さずに、食後高血糖を改善するため、単独で低血糖を起こしにくく、体重増加を来しにくい薬剤です。 糖尿病患者さんでは、食後のインスリンの遅延分泌などがあると、食後の血糖上昇とインスリンのタイミングが合わずに、食後高血糖を来します。α-GIは、α-グルコシダーゼの作用を阻害することで、小腸における2糖類から単糖類（ブドウ糖）への分解を阻害します。通常であれば小腸上部でそのほとんどが分解されてしまう2糖類は、α-GIによって分解を阻害されると、小腸下部までそのまま運ばれます。その結果、ブドウ糖の吸収が遅延し、食後の血糖上昇が緩やかになり、食後高血糖が改善されます。 同じ食後高血糖改善薬に「速効型インスリン分泌促進薬」がありますが、速効型インスリン分泌促進薬はインスリン分泌を促進させて食後高血糖を改善させます。肥満の患者さんの場合、インスリン抵抗性により、インスリンが効きにくくなっており、それを補って血糖値を下げようとして、多量のインスリンを分泌してしまう「高インスリン血症」になっていることがあります。高インスリン血症がある患者さんに速効型インスリン分泌促進薬を投与してしまうと、肥満や高血圧、心血管疾患のリスクになりうる高インスリン血症が助長されてしまいます。 実際に、耐糖能異常（IGT）例を対象に、α-GI（アカルボース）による2型糖尿病の新規発症抑制効果を検討したSTOP-NIDDM試験では、2型糖尿病の新規発症が抑制されただけでなく、心血管イベントの発症も抑制されました1,2)。それに対して、40ヵ国でIGT例を対象に、速効型インスリン分泌促進薬（ナテグリニド）とARB（バルサルタン）の有効性を検討した2×2のファクトリアル（要因）試験※のNAVIGATOR試験では、糖尿病の新規発症を抑制できず、さらに心血管イベントの発症も抑制できなかったという結果が示されました3)。 ※2つ以上の治療法を組み合わせて行う試験デザイン いずれも海外で行われた試験で、対象は肥満の患者さんでした。STOP-NIDDM試験では、α-GI投与群で、食後高血糖の改善に加え、体重減少および血圧低下が認められ、さらに食後高インスリン血症の改善も示唆されました。しかし、NAVIGATOR試験では、速効型インスリン分泌促進薬を投与された患者さんで体重増加がみられていることから、高インスリン血症の助長が、真逆の結果に至った原因の1つと考えられています。 食後高血糖を引き起こす病態として、食後のインスリンの遅延分泌があるため、食後高血糖を改善するためにインスリン分泌を促す治療は理にかなってはいるのですが、食後の高インスリン血症があると考えられる肥満の患者さんでは、インスリン分泌を介さず、逆にインスリン分泌を節約しながら食後の高血糖を改善できるα-GIを用いながら、遅れて出るインスリン分泌を前倒しにして、“健康な人と同じインスリン分泌パターン”に近づけるために速効型インスリン分泌促進薬を併用（もしくは速効型インスリン分泌促進薬／α-GＩの配合薬※※）することも、より良く食後高血糖を改善する手段として有用です。 ※※配合薬を第1選択薬として用いることはできません。 なお、α-GIの中で「ボグリボース」のみ、糖尿病の前段階であるIGTにおける2型糖尿病の発症予防が確認されていることから、0.2mg錠に限ってIGTに対して保険適用となっています。―腹部膨満感の訴えが多く、困っています。腹部膨満感や放屁、下痢などの消化器症状の副作用を軽減するためにはどうすればよいでしょうか。 α-GIにより、小腸で単糖類に分類されず、吸収されなかった2糖類の一部がそのまま大腸まで運ばれてしまうことがあります。その場合、腸内細菌によって発酵されることで、腸内のガスの産生が亢進し、腹部膨満感や放屁、腹鳴、下痢などの消化器症状を引き起こすことがあり、α-GＩの投与ではしばしば問題となります。 消化器症状は、投与初期に発現することが多く、その後徐々に軽減・消失する傾向がみられるため、その旨を患者さんにお伝えし、少量から開始するとよいでしょう。 現在、国内で使用できるα-GIにはアカルボース（商品名：グルコバイ）、ボグリボース（商品名：ベイスン）、ミグリトール（商品名：セイブル）の3つがあり、α-グルコシダーゼ以外の消化酵素を阻害する作用の有無や、薬剤自体が腸管でどの程度吸収されるかなどにより、消化器症状の程度は薬剤ごとに異なってきます。また、同じ薬剤でも患者さんによっても違う場合がありますので、どうしても副作用が我慢できないと患者さんが訴えてきたときには、α-GIの中でスイッチするのもよいでしょう。―腹部手術後の症例に使用してもよいのでしょうか。 α-GIは、「腸内ガス等の増加に、腸閉塞が発現するおそれがあるため、開腹手術の既往又は腸閉塞の既往のある患者」に対して慎重投与するとされていますので、注意して使用すれば投与可能です。 胃切除後の患者さんでは、食物が急激に小腸に流入して吸収されてしまうと、一時的に高血糖状態となり、そのためにインスリンが過剰に分泌されて食後2～3時間に低血糖を生じる「（後期）ダンピング症候群」が起こることがあります※。そのため、胃切除を行った患者さんでは、ゆっくりと少しずつ食物を小腸に送り出すように食事をする必要があります。糖の消化吸収を遅らせるα-ＧＩは、食後の急激な血糖上昇を抑制するため、ダンピング症候群を惹起する食後の急激なインスリン分泌を抑制することができます。 なお、α-GIはダンピング症候群の適応はありませんが、胃切除をした糖尿病患者さんで、血糖低下を目的に使用することは可能です。 ※食物の流入により、食後30分に低血糖が生じるのは「前期ダンピング症候群」で、α-GIは前期ダンピング症候群には適さない。―内服は食直後では効果がないのでしょうか。食直前に内服を忘れた場合、食後に服用してもよいのでしょうか。 α-GIは、「1日3回“毎食直前”に経口投与する」とされていますが、これは各薬剤とも、治験において、食直前投与により明らかな血糖降下作用が得られることが示されたことから、「毎食直前投与」に設定されています。 一方で、ミグリトールにおいて、朝食直前投与群、朝食開始後15分投与群、朝食開始後30分投与群で血糖低下をみた試験において、血糖のAUC（Area Under the blood concentration-time Curve：血中濃度－時間曲線下面積）はいずれの群においても、ミグリトール非投与群に比べて明らかに低下したこと4)、さらに、ミグリトールを食直前に投与した群と食後に投与した群で血糖低下をみた試験で、投与3ヵ月後のHbA1cと1,5-AGの低下程度は、両群で同等の傾向を示したことが報告されています5)。―糖の吸収が緩やかになり、血糖変動が少なくなるのが良い、ということは理解できるのですが、結局は吸収されてしまうのであれば一緒ではないでしょうか。 現在、承認されているα-GIの用量では、「糖の吸収阻害」は起こらず、あくまでも「吸収遅延」のレベルですので、ご指摘のとおり、小腸から吸収される糖の全吸収量は変化しません。 食事をすると、摂取された炭水化物は、唾液や膵液中のα-アミラーゼによってショ糖などの2糖類に分解された後、小腸でα-グルコシダーゼにより、ブドウ糖などの単糖類に分解されて吸収され、血糖が上昇します。糖尿病では、食後のインスリン遅延分泌などがあると、“食後の血糖上昇とインスリンのタイミングが合わずに、食後に急激に血糖が上昇する食後高血糖”を来します。α-GIは、ブドウ糖などの単糖類に分解するα-グルコシダーゼの作用を阻害することで、小腸における2糖類から単糖類（ブドウ糖）への分解を阻害します。通常であれば小腸上部でそのほとんどが分解されてしまう2糖類は、小腸上部でα-GIによって分解を阻害されると、小腸下部までそのまま運ばれ、その結果、“ブドウ糖の吸収が遅延”することで、食後の血糖上昇を緩やかにします。最終的に糖の全吸収量は変わらないのですが、食後の血糖上昇が緩やかになることによって、血糖変動幅が小さくなるため、それが結果的にHbA1cの低下につながるのです。1）Chiasson JL et al. Lancet. 2002; 359: 2072-20772）Chiasson JL et al. JAMA. 2003; 290: 486-494. 3）Holman RR et al. NAVIGATOR Study Group. N Engl J Med. 2010; 362: 1463-1476.4）Aoki K. et al. Diabetes Res Clin Pract. 2007; 78: 30-33.5）Aoki K. et al. Diabetes Obes Metab. 2008; 10:970-972.

　うつ病治療に用いられる薬剤に関連する相対的な罹患率および死亡率を測定し、重大なアウトカムに関連する特定の臨床的影響について、米国・カリフォルニア大学のJ Craig Nelson氏らが検討を行った。The American journal of psychiatry誌オンライン版2017年1月31日号の報告。　米国、プエルトリコ、ワシントンD.C.に拠点を置く中毒センターから報告を受けた全米中毒情報データシステム（National Poison Data System）より、2000～14年の12歳以上に対する1回の薬剤曝露情報を照会した。薬剤は、抗うつ薬、非定型抗精神病薬、抗痙攣薬、リチウム、およびうつ病治療に用いられるその他の薬剤であった。主要アウトカムは、罹患率（1,000曝露当たりの重大なアウトカム数）、死亡率（1万曝露当たりの死亡アウトカム数）とした。　主な結果は以下のとおり。・15年間で、調査した48薬剤の単一薬剤曝露は、96万2,222件であった。・重大なアウトカムは15年間で2.26倍に線形に増加した。・三環系抗うつ薬やMAO阻害薬による薬物療法は、高い罹患率および死亡率と関連していたが、他の新規薬剤のいくつかは、危険な可能性があった。・リチウム、クエチアピン、オランザピン、bupropion、カルバマゼピンは、高い罹患率指標と関連していた。・リチウム、ベンラファキシン、bupropion、クエチアピン、オランザピン、ziprasidone、バルプロ酸、カルバマゼピン、citalopramは、より高い死亡率指数と関連していた。　著者らは「うつ病治療に用いられる薬剤に対する過量服薬や意図しない曝露による重大なアウトカムは、過去15年間で劇的に上昇した。現在のデータでは、罹患および死亡リスクが、薬剤間で異なることを示唆している。この違いは、うつ病患者、とくに自殺リスクの高い患者における治療法を選択する際に重要となる」としている。関連医療ニュース うつ病の治療抵抗性と寛解を予測する因子とは うつ病への薬物療法 vs.精神療法 vs.併用療法 ADHD治療薬は将来のうつ病発症に影響するか

　原発性胆汁性胆管炎では、患者の最大70％に皮膚そう痒が発現する。開発中の回腸型胆汁酸トランスポータ（IBAT）阻害薬GSK2330672は、皮膚そう痒の重症度を軽減し、重篤な有害事象の発現もなく耐用可能との研究結果が、Lancet誌オンライン版2017年2月7日号に掲載された。報告を行った英国・ニューカッスル大学のVinod S Hegade氏らの研究グループは、「本薬は原発性胆汁性胆管炎患者の皮膚そう痒の治療における画期的新薬（first-in-class）であり、新たな重要な進歩となる可能性があるが、下痢の頻度が高いため、長期投与には限界があるかもしれない」と指摘している。安全性と皮膚そう痒を無作為化クロスオーバー試験で評価　本研究は、皮膚そう痒を伴う原発性胆汁性胆管炎患者における、ヒトIBATの選択的阻害薬GSK2330672の有効性と安全性を評価する二重盲検プラセボ対照無作為化クロスオーバー第IIa相試験（BAT117213試験、GlaxoSmithKline社などの助成による）。　年齢18～75歳の患者が、非盲検下にプラセボを投与する2週間の導入期間の後、GSK2330672またはプラセボを1日2回経口投与する群に無作為に割り付けられ、2週間の治療が行われた。引き続き、ウオッシュアウト期間を置かずに薬剤をクロスオーバーして2週間の治療が行われ、さらに単盲検下にプラセボを投与する2週間のフォローアップが実施された。　主要評価項目は、臨床検査値に基づく安全性および消化器症状評価尺度（Gastrointestinal Symptom Rating Scale：GSRS）による耐用性とした。副次評価項目には、そう痒スコア、原発性胆汁性胆管炎-40（PBC-40）のかゆみスコア、5-Dかゆみスケールのほか、血清総胆汁酸、胆汁酸合成のマーカーである7α-ヒドロキシ-4-コレステン-3-オン（C4）などが含まれた。　2014年3月10日～2015年10月7日に22例が登録された。被験薬→プラセボに11例、プラセボ→被験薬にも11例が割り付けられ、後者の1例が治療開始前に脱落した。1例が、プラセボによるフォローアップを受けなかったが、最終解析に含めた。3つの患者報告によるそう痒尺度が改善　ベースラインの全体の平均年齢は52.9（SD 10.6）歳、女性が19例（86％）を占めた。平均罹患期間は5（SD 4.8）年だった。　有害事象の発現率は被験薬、プラセボとも81％であった。22例の14日の治療で、被験薬による重篤な有害事象は発現しなかった。　最も頻度の高い有害事象は、被験薬が下痢（7例、プラセボは1例）、プラセボは頭痛（7例、被験薬は6例）であった。被験薬による下痢は軽度であり、最長で4日持続したが、日常生活にはほとんど影響はなく、治療中止や減量も認めなかった。　被験薬の皮膚そう痒に関する評価項目のベースラインからの変化率は、そう痒スコアが－57％（95％信頼区間[CI]：－73～－42、p＜0.0001）、PBC-40かゆみスコアが－30％（－42～－20、p＜0.0001）、5-Dかゆみスケールは－35％（－45～－25、p＜0.0001）であった。これらは、いずれもプラセボに比べ有意に良好であった（そう痒スコア：－23％[p＝0.0374]、PBC-40かゆみスコア：－14％[p＝0.0335]、5-Dかゆみスケール：－20％[p＝0.0045]）。　被験薬では、血清総胆汁酸濃度がベースラインの30μMから15μMへと50％低下した（95％CI：－37～－61、p＜0.0001）のに対し、プラセボでは12％上昇した（－12～42、p＝0.3540）。被験薬の投与を中止すると、血清総胆汁酸濃度は2週間以内にほぼベースライン値に戻った。また、血清C4濃度は、ベースラインの7.9ng/mLから24.7ng/mLへと3.1倍（95％CI：2.4～4.0、p＜0.0001）に上昇した。

　米国食品医薬品局（FDA）は2017年2月2日、プラチナベースの化学療法中および後、あるいは白金含有化学療法によるネオアジュバントまたはアジュバント療法12ヵ月以内に増悪した局所進行・転移性尿路上皮がん患者の治療に、ニボルマブ（商品名：オプジーボ）を迅速承認した。　この承認は、上記の尿路上皮がん患者270例を対象にしたシングルアーム試験の結果に基づく。患者は、疾患進行が認められるか忍認できない毒性が認められるまで、2週間ごとにニボルマブ3mg/kgの投与を受けた。RECIST1.1評価基準を用いた独立した放射線学的レビュー委員会によって確認された客観的奏効率は、19.6％（270例中53例、95％CI：15.1～24.9）であった。 7例の患者がCRを示し、46例がPRを示した。カットオフ時の推定奏効期間中央値は10.3ヵ月であった。　多く見られた副作用（20％以上）は、疲労、筋骨格痛、悪心、および食欲低下であった。 ニボルマブに起因する肺炎や心血管障害で死亡した4例の患者を含め、14例の患者が疾患進行以外の原因で死亡した。副作用は患者の17％において用量の中断をもたらした。　FDAは、このニボルマブの申請にブレークスルーセラピー指定と優先審査資格を与え、目標日の約1ヵ月前に承認に至った。ニボルマブは昨年のatezolizumabに続き、尿路上皮がんにおいてFDAの承認を受けた2つ目の免疫チェックポイント阻害薬となった。米国食品医薬品局（FDA）Approved Drugs