■外来NGワード「腹八分目にしなさい！」「満腹になるまで食べないようにしなさい！」「そんなに食べているから太るんです！」■解説 『糖尿病治療ガイド2016-17』によると、初診時の食事指導のポイントとして、「腹八分目にする」「食品の種類はできるだけ多くする」「脂肪は控えめに」「食物繊維を多く含む食品（野菜、海藻、きのこなど）をとる」「朝食、昼食、夕食を規則正しく」「ゆっくりよくかんで食べる」の中で、「腹八分目にする」は最初の項目に挙げられています。確かに、カロリー制限を行うことは、ハエ、マウス、トリ、サルなどでの研究からアンチエイジングにつながることが示されています1,2）。しかし、ご飯やおかずを残せなくて、満腹になるまで食べてしまう肥満を伴う生活習慣病の患者さんがいます。そういった患者さんに対して、いくら「腹八分目にしなさい！」と指導しても、あまり効果は上がりません。なぜなら、腹八分目の定義が医師と患者の間で違っているからです。腹八分目では食事制限の意図が伝わらないと考えられたのか、以前には「腹七分目にする」などの記載もありました（『糖尿病治療ガイド2002-03』参照）。まずは、腹八分目の定義を、医師と患者の間ですり合わせて、具体的な腹八分目対策を患者さんと一緒に立てることができるといいですね。 ■患者さんとの会話でロールプレイ医師食事の方はいかがですか？患者腹八分目を心掛けているつもりなんですが…。医師それはよかったです。食事を意識して頂いて…。患者けど、満腹になるまで食べてしまって…後で、お腹がパンパンになっていて、食べ過ぎたと後悔したりするんですけど…。医師なるほど。そのときはいいんですが、満腹まで食べると、後で後悔することになりますね。患者そうなんです。腹八分目って、難しいですね。医師腹八分目とは、どのくらいなのか整理してみましょう。夕食なら、腹八分目にしておくと、寝る前はお腹がすっきりとしています。次の日の朝食が待ち遠しい状態です。患者なるほど。医師腹十分目だとお腹は全然空いていません。逆に、腹六分目にすると、お腹が空きすぎて、寝られなかったりします。患者なるほど。医師腹十二分目だと、寝る前に、食べ過ぎの状態ですね。患者私の場合は、腹十二分目になっていますね。医師ハハハ。腹八分目にするために、どんな工夫がありますか？患者そうですね…自分のものを食べ終わったら、テーブルから離れて、余分なものは食べないようにします。医師それは、いいアイデアですね。患者頑張って、やってみます。■医師へのお勧めの言葉「夕食の場合、腹八分目とは寝る前にこころもちお腹が空いていて、次の日の朝食が待ち遠しい状態のことです」1）Colman RJ, et al. Science. 2009;325:201-204.2）Colman RJ, et al. Nat Commun. 2014;5:3557.■参考資料

　選択的セロトニン再取り込み阻害薬（SSRI）は、自殺念慮を誘発または悪化させることがあると報告されている。スウェーデン・ヨーテボリ大学のJakob Naslund氏らは、ハミルトンうつ病評価尺度（HRSD）の自殺傾向の項目を基準に、SSRIの影響について評価を行った。The British journal of psychiatry誌2018年3月号の報告。　対象は、セルトラリン、パロキセチン、citalopramの業界出資研究（industry sponsored study）に参加したうつ病成人。患者レベルのメガ解析を実施し、SSRI群5,681例およびプラセボ群2,581例を比較し、HRSDで自殺傾向率の評価を行った。また、18～24歳の若年成人（537例）と25歳以上の成人（7,725例）に分けて、それぞれ分析を行った。　主な結果は以下のとおり。・25歳以上の成人において、SSRI群では平均自殺傾向率が大きく低下し、第1週目以降にSSRI投与を受けた患者で自殺傾向の悪化リスクは低かった。・若年成人において、SSRI群ではプラセボ群と比較し、エンドポイントにおける自殺傾向率の違いは認められなかった。　著者らは「自殺傾向に対するSSRIの影響は、25歳以上のうつ病患者において有益であり、18～24歳の患者では中立的であった」としている。■関連記事自殺リスクの危険因子の検証、年齢別のうつ症状との関係は？大うつ病性障害の若者へのSSRI、本当に投与すべきでないのか？小児の自殺企図リスク、SSRI/SNRI間で差はあるか

　血中ビタミンD濃度が高い集団は男女とも、がん全体の罹患リスクが低いことが、日本人を対象に国立がん研究センターのSanjeev Budhathoki氏らが実施したJapan Public Health Center-based Prospective（JPHC）研究で示された。研究の成果は、BMJ誌2018年3月7日号に掲載された。ビタミンDは、さまざまな抗腫瘍性の特性を持つ強力な生物活性化合物の前駆物質として、がんの予防効果をもたらすとの説がある。血中ビタミンD濃度が上昇すると、大腸がんや肺がんの罹患リスクが低下する傾向がみられることが報告されているが、他の部位のがんやがん全体のエビデンスには一貫性がなく、アジア人のデータは十分でないという。血中濃度別の罹患リスクを評価するネステッドケースコホート研究　研究グループは、JPHC研究のデータを用いて、診断前の血中ビタミンD濃度と、がん全体および部位別のがん罹患リスクの関連を評価するネステッドケースコホート研究を行った（国立がん研究センターなどの助成による）。　JPHC研究の参加者（40～69歳）のうち、ベースラインの質問票に回答し、血液サンプルが得られた3万3,736人をベースコホートとした。このうち、3,301人が2009年12月31日までにがんに罹患した。また、ベースコホートからランダムに選択した4,044人をサブコホートとした。サブコホートには、がん患者が450人含まれた。　血漿25-ヒドロキシビタミンD（25-OHビタミンD）濃度の季節による変動を考慮して、サブコホートを男女別に4分位に分けた（罹患数が130未満のがんは3分位）。重み付きCox比例ハザードモデルを用い、血漿25-OHビタミンD濃度が最も低い集団を基準として、血漿濃度別のがん全体および部位別のがんに関して、多変量で補正したハザード比（HR）を算出した。ほぼすべての部位の罹患リスクが低下傾向　がん患者はサブコホートに比べ、平均年齢が高く（56.2［SD 7.5］ vs.53.7［7.9］歳）、男性が多く（52.4 vs.34.2％）、重度喫煙者や重度飲酒者が多く、糖尿病既往歴やがん家族歴の頻度が高かった。また、サブコホートでは、血漿サンプルの採取時期が夏/秋の集団のほうが冬/春に比べ、25-OHビタミンD濃度中央値が高く、濃度が高い集団のほうが低い集団に比べ高齢で、余暇身体活動量が多く、がん家族歴の頻度が低いなどの傾向がみられた。　血漿25-OHビタミンD濃度とがん全体の罹患リスクには逆相関の関係が認められ、血漿濃度が最も低い集団と比較した2番目に低い集団、3番目に低い集団、最も高い集団の多変量補正HRは、それぞれ0.81（95％信頼区間[CI]：0.70～0.94）、0.75（0.65～0.87）、0.78（0.67～0.91）であった（傾向検定：p＝0.001）。　部位別のがんのうち、肝がんで血漿濃度と罹患リスクに逆相関の関係がみられ、血漿濃度が最も低い集団と比較した多変量補正HRは0.70（95％CI：0.44～1.13）、0.65（0.40～1.06）、0.45（0.26～0.79）と、濃度が高くなるほど低下した（傾向検定：p＝0.006）。ほぼすべての部位のがんで、罹患リスクが低下する傾向がみられた。　サブグループ解析では、男女の間に、25-OHビタミンDの効果の差はなかった。また、感度分析では、がん患者全体から部位別のがん患者を1部位ずつ交互に除外して再解析を行ったところ、いずれの解析でも、HRはがん全体と比較してほとんど変化せず、25-OHビタミンDによるがん全体の罹患リスク低減効果は、個々の部位のがんに対する小さな効果の積み重ねの結果である可能性が示唆された。　著者は、「これらの知見は、ビタミンDがさまざまな部位のがんの予防効果を有するとの仮説を支持するものである」としている。

　統合失調症の陰性症状に対するスタチン併用療法のベネフィットに関しては、相反する結果が報告されている。中国・南京医科大学のHong Shen氏らは、統合失調症の精神症状改善のために、スタチン併用療法が有用であるかについて検討を行った。Psychiatry research誌オンライン版2018年2月5日号の報告。　CENTRAL、PubMed、Embase、MEDLINEよりデータを検索した。検索に使用したキーワードは、スタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、lovastatin、mevastatin、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、cerivastatinおよび統合失調症、統合失調感情障害、精神病とした。包括基準は、統合失調症成人患者を対象とし、PANSSまたはSANSスコアにて評価を行った抗精神病薬とスタチンまたはプラセボのランダム化比較試験（RCT）とした。データの無い報告、同一研究による複数の報告は、除外対象とした。スタチン併用療法の有無にかかわらず、統合失調症患者の精神症状を比較するため、メタ解析を行った。　主な結果は以下のとおり。・6件のRCTより、339例（治療群：169例、プラセボ群：170例）が抽出された。・全体的な効果については、スタチン併用療法を実施した患者において、PANSSの陽性および陰性症状スコアの有意な低下が認められた。　著者らは「本メタ解析により、スタチン併用療法は、精神症状（陰性症状または陽性症状）を改善可能であることが初めて明らかにされた」としている。■関連記事慢性期統合失調症、陰性症状に有効な補助療法統合失調症への補助療法、その影響は：昭和大認知症にスタチンは有用か

　NGM282が非アルコール性脂肪性肝炎（NASH）において、容認できる安全性プロファイルで肝脂質を迅速かつ有意に減少したことが報告された。英国・オックスフォード大学のStephen A. Harrison氏らによる第II相試験の結果で、Lancet誌オンライン版2018年3月5日号で発表された。NGM282は、胆汁酸合成とブドウ糖恒常性を調節する内分泌消化管ホルモンFGF19の、非腫瘍形成性異型として開発された組み換えタンパク質である。NASHには現状、米国FDA承認の治療は存在しないが、今回の結果を踏まえて著者は、「NGM282のNASH治療の安全性と有効性についてさらなる探索を支持するものであった」としている。第II相試験で肝脂肪分の絶対変化について検討　試験は2015年7月14日～2016年8月30日に多施設共同無作為化二重盲検プラセボ対照にて、オーストラリアと米国の、病院および消化器/肝クリニック18ヵ所で、生検によりNASHと確認された18～75歳の患者を集めて行われた。NASHの定義は、臨床研究ネットワークの組織学的評価法に準拠。主な適格基準は、疾患活動度がスコア4以上、線維化ステージ1～3、肝脂肪分8％以上であった。　被験者は、ウェブベースシステムを介して1対1対1の割合で無作為に、3mgまたは6mgのNGM282皮下投与を受ける群とプラセボ群に割り付けられた。糖尿病の状態による層別化も行われた。　主要エンドポイントは、ベースラインから12週時点までの、肝脂肪分の絶対変化。奏効者の定義は、MRI-PDFF（proton density fat fraction）測定で、肝脂肪分の5％以上の減少を達成したことが認められた患者とし、intention to treat法にて有効性を解析した。3mg、6mg投与群ともにプラセボと比較し、12週で5％以上の減少を有意に達成　　166例がスクリーニングを受け、82例が無作為化を受けた（3mg群27例、6mg群28例、プラセボ群27例）。　12週時点で、3mg群20例（74％）、6mg群22例（76％）が、奏効者の定義を満たした。プラセボ群は2例（7％）で、相対リスク（RR）は、3mg群 vs.プラセボ群が10.0（95％信頼区間[CI]：2.6～38.7）、6mg群 vs.プラセボ群は11.4（同：3.0～43.8）であった（両比較ともp＜0.0001）。　全体で、76/82例（93％）が少なくとも1つの有害事象を経験したが、Grade1の有害事象が最も多く（55例［67％］）、Grade3以上はわずか5例（6％）であった。最も多かった有害事象は、注射部位反応（28例［34％］）、下痢（27例［33％］）、腹痛（15例［18％］）、悪心（14例［17％］）。また発生頻度は、プラセボ群よりもNGM282投与群で高かった。

第55回：重篤な患者とのコミュニケーションで役立つ３つの「W」キーワード肺がんメラノーマ動画書き起こしはこちらダートマス大学 腫瘍内科の白井敬祐です。今回お話ししたいと思うのは、前に少し触れた、“Serious Illness Conversation”ガイドラインです。重篤な病気になったときに、どういう話をすれば良いのか、ということを『Compication』とか『Checklist』とか『Being Mortal』という本で有名な、ハーバード大学の外科医であるAtul Gawande氏が主催する財団の1つの取り組みなのですが、重篤な病気になった時（心不全だったり、心筋梗塞だったり、COPDの末期だったり、必ずしもがんである必要はないんですけれども）、どのようにしたら、もっと良い準備をしてもらえるかといいうことで、オペ室で外科医あるいは看護師さんがチェックリストを使うのと同じように、そういった会話にもガイドラインがあれば、医療者側も患者さんも家族もストレスを減らしながら、かつ大事な要点を網羅しながら、話ができるんじゃないか、ということで進められているプロジェクトです。腫瘍内科は、Stage 4、根治が望めない患者さんに話をすることも多いので、そういう話を上手く持っていこうということです。それをいかにフェローに教えるか、インストラクターのためのワークショップが、先月ありました。病院から離れたところで、1日こもって、ポケベルは残念ながら鳴るんですけれども、そういうところに離れて、みっちりとワークショップをしたので、そのことについてお話しをしたいと思います。リーダーは2人の緩和医療ドクターです。夫婦2人とも“緩和医療 命”みたいな感じの仲の良い夫婦なんですけれども、その2人がコーチになって、肺がん専門の医者2人、消化器の専門の医者1人、頭頸部がんの専門家1人の計4人が選ばれて、本当のムースのはく製が飾ってあるような、山小屋に閉じ込められて、1日話をしました。たとえば「もし上手くいかなかったらどういうふうにしたいですか」とか「（バケットストとアメリカではよく言うんですけども）あなたの残された夢は何かありますか」「家族に言いたいことあれば、どんなことですか」とか。医療者側が、その話をするはタイミングが難しいんですね。治療が上手くいっていると、その話には触れにくいし、治療が上手くいってないと、逆にその話がメインになってしまって、準備をするというところまで行かないことも多いです。そういったタイミングを探さなくても、こういうマニュアルや、このリストに沿って話をしましょうと（いうことです）。面白いところは、このリストは、患者さんに見せても良いということになっています。たとえば、患者さんや家族の強みであったり、心配されてることとか、そういうトピックを選びながら「今日はこの話をしましょう」と話すことで、お互いにある程度心の準備ができるので、比較的ストレスが減るのではないかと（いうことです）。もしストレスが減れば、100％にはならないにしても、現在言われてよりは多くの人が、そういった会話に入れるのではないか、という趣旨で始められた企画です。ここで覚えてもらいたいのは、2つの“Ｗ、Ｗ、Ｗ”（です）。（まず）患者さんに話すとき、上手くいかなかった時の“Wish、Worry、Wonder”です。“I wish”ステートメントは、上手くいって欲しかったんだけど、残念がら上手くいかない、そうしたら「I worried、私はあなたのことを心配しています」、「あなたのことを考えてますよ」というメッセージを出して、「I wonder」と進めるんですね。たとえば、患者さんが、もっとアグレッシブなことを望んでおられるときに、医療者から見て、むしろ症状の緩和のほうに力を入れたほうが良いと思ったときには、「I wonder」から始めて、話を進める。“Wish、Worry、Wonder”というステートメントは、迷ったときに非常に便利だと思います。このガイドのミソは、詰まった時に助け船になってくれる（ことです）。患者さんもその逆にそのリスト見ながら、「今、こういうところに会話はあるんだな」と確認できるというメリットがあります。もう一つの“W、W、W”。これはSerious Illness Conversation”ガイドを、フェローや学生に教える時に（使います）。患者さんの気持ちに、ちょっと寄り添えていなかったり…あるいは僕たちがよく説明する時に言うんですけれども…インスリンの量も血糖値が変わると変わりますよね、それと同じように、われわれのコミュニケーションの仕方も、患者さんの反応の仕方によって調節する必要があると。ともすると、「いや、ここはこうしたほうが良かった」「僕ならこうするよ」っていうアドバイスから入りがちなんですけど、どんなフィードバックでも“W、W、W”で始めなさいということを徹底されました。今日も外来で研修を受けた同僚に「How was your WWW? 」とか冗談を言っているのですけれども、それは何かというと“What went well? ”です。「どうしたら良かったのか」とか「もっと上手くできなかったか」とネガティブなことを聞くのではなく、「どこが上手くいったと思う？ 」と問いかけることで、教えられる側も改善点がないか考えるきっかけになる。上手くいったというところから始めることで、上手くいかなかったところにも気が付いてもらいやすい（ということです）。“What went well? ”ステートメント、よろしければ明日からの、研究医やスタッフとの会話に冗談で使ってみても良いかも知れません。　（ところで、）ダートマス大学はビジネススクールが有名で、Ron Adnerという教授がいるんですけれども、彼は（日本語訳にもなっている）『Wide Lens』という本を出しています。会社というのは良い製品ができると「これは絶対に市場に受け入れられるはずだ」と、そこばかりを追求して、結局上手くいかないことがあると（言っています）。それはなぜかというと、商品は良くて、それを手にする消費者が喜んでも、流通や小売店など、すべての場所でメリットがないと上手くいかないと（いうことです）。視野を広く持たないと、死角ができて失敗する。Wide Lensを持つことで、できるかぎり失敗を減らせるのではないか、ということを書いたビジネス書なのです。なぜスチーブ・ジョブス（のiPod）は成功して、ほかのMP3プレーヤーが失敗したのかとか、（医療カルテは米国ではEpicという会社が独占しているのですが）GoogleやIBMやOracleオラクルといった大会社も電子カルテにか関わっていたのに上手くいかず、なぜ小さなEpicがのし上がったのか、ということも解説しているので、興味があったら読んでみてください。（前出の）Atul Gawandeが、その『Wide Lens』を読んで共感したようで（広く見ることで、死が運命付けられたような病気にかかったときに、そういう会話を上手くできるということですね）、Ron Adnerにコンタクトを取ってきて、今度話をするみたいです。ちょっとその話を教えてもらいたいと思います。なぜRon Adnerなのかというと、娘が高校の水泳部に入っていて、車で送り迎えをするのですが、その時の待ち友達の1人が、Ron Adnerです。Atul Gawande著 ComplicationAtul Gawande著 The Checklist Manifesto: How To Get Things RightAtul Gawande著 Being MortalThe Conversation ProjectRon Adner著 The Wide Lens

　脳卒中の再発を予防するために望ましいLDLコレステロール値を調べるために、J-STARS研究（Japan Statin Treatment Against Recurrent Stroke、脳血管疾患の再発に対するスタチンの予防効果に関する研究、多施設共同無作為化非盲検並行群間比較試験）の事後解析が実施された。その結果、スタチン使用について調整後、無作為化後のLDLコレステロールが80～100mg/dLの群で、脳卒中および一過性虚血発作の複合リスクが低いことが示された。Stroke誌オンライン版2018年3月6日号に掲載。　本解析では、被験者（n＝1,578）を無作為化後最終観察までのLDLコレステロールの平均値で20mg/dLごとにグループ分けした。ベースライン時LDLコレステロール、ベースライン時BMI、高血圧、糖尿病、スタチン使用について調整し、調整ハザード比（HR）および95％信頼区間（CI）を各グループについて分析した。　主な結果は以下のとおり。・無作為化後最終観察までのLDLコレステロールは、プラバスタチン群で104.1±19.3 mg/dL、対照群で126.1±20.6mg/dLであった。・脳卒中および一過性脳虚血発作、全血管イベントの調整HRは、無作為化後LDLコレステロールが80～100mg/dLのグループで低かった（傾向のpはそれぞれ0.23、0.25）。・アテローム血栓性梗塞に対する調整HRは、ベースライン時LDLコレステロール値を調整後、スタチン使用により有意に減少した（HR：0.39、95％CI：0.19～0.83）。・アテローム血栓性梗塞、頭蓋内出血の調整HRは、無作為化後LDL-コレステロール値によるサブグループ間で類似していた（傾向のpはそれぞれ0.50、0.37）。・ラクナ梗塞の調整HRは、無作為化後LDLコレステロールが100～120mg/dLのグループで低かった（HR：0.45、95％CI：0.20～0.99、傾向のp＝0.41）。

　小児の軽・中等症持続型喘息患者において、吸入ステロイドによる維持療法中に喘息コントロール悪化の初期徴候を認めた場合、吸入ステロイドを5倍量としても重症喘息増悪の発生率は低下せず、その他の喘息に関する評価項目の改善も確認されなかった。米国・ウィスコンシン大学のDaniel J. Jackson氏らが、STICS（Step Up Yellow Zone Inhaled Corticosteroids to Prevent Exacerbations）試験の結果を報告した。吸入ステロイドなどの喘息管理薬を定期的に使用していても、しばしば喘息増悪が起こり、臨床医は、喘息コントロール悪化の初期徴候を認めると吸入ステロイドを増量することが一般的である。しかし、この戦略の小児に対する安全性/有効性は明らかになっていなかった。NEJM誌2018年3月8日号掲載の報告。小児喘息患者約250例で、低用量と5倍量の投与を比較　STICS試験は、過去1年間に全身性ステロイド薬による治療を要した喘息増悪歴が1回以上ある、5～11歳の軽・中等症持続型喘息患者254例を対象とした。　試験は4週間の導入期と48週間の治療期からなり、導入期には全員に非盲検下でフルチカゾンプロピオン酸エステルの低用量（44μg/吸入）を投与。治療期は非盲検維持期として低用量を全員に投与しつつ、“7日間のイエローゾーン（喘息コントロール悪化の初期徴候を認める期間）”を認めた場合に、低用量投与を継続する群と5倍量（220μg/吸入）を投与する群（高用量群）に、盲検下で無作為に被験者を割り付けた。投与はいずれも1回2吸入、1日2回を投与した。　喘息コントロール悪化の初期徴候は、アルブテロール（サルブタモール）のレスキュー投与を6時間に2回（4吸入）、24時間に3回（6吸入）、またはアルブテロールのレスキュー投与を要した喘息による夜間覚醒、のいずれかの発生とした。　主要評価項目は、全身性ステロイド薬による治療を要した重症喘息発作発生率であった。高用量群と低用量群で重症喘息発作発生率に有意差なし　主要評価項目の重症喘息発作発生率は、高用量群0.48回/年、低用量群0.37回/年であり、両群間で有意差は確認されなかった（相対比：1.3、95％CI：0.8～2.1、p＝0.30）。　初回増悪までの期間、治療失敗率、症状スコア、およびイエローゾーンでのアルブテロール使用についても、両群間に有意差はなかった。ステロイド総曝露量は、低用量群より高用量群で16％高値であった。　高用量群と低用量群で、身長の伸びの差が－0.23cm/年（p＝0.06）認められた。　著者は研究の限界として、予想よりもイエローゾーンや全身性ステロイド薬による治療を受けた喘息発作発生率が少なかったことなどを挙げている。

　National Comprehensive Cancer Network（NCCN）は新薬/ブランド薬について、米国食品医薬品局（FDA）未承認の適応をしばしば推奨しているが、このような適応外使用を推奨する根拠のエビデンスレベルは低いことが明らかにされた。米国・オレゴン健康科学大学のJeffrey Wagner氏らが、抗がん剤についてNCCNガイドラインでの推奨とFDA承認との差異を、また適応外使用の推奨を正当化するためにNCCNが採用したエビデンスについて、後ろ向きに調査し報告した。NCCNによる適応外使用推奨のパターンや、こうした推奨がその後、FDA承認に至っているのかを検証した解析はこれまでなかった。今回の結果を踏まえて著者は、「弱いエビデンスに基づいた高価で有害ながん治療薬の保険償還を、NCCNが正当化していることに懸念を禁じ得ない」とまとめている。BMJ誌2018年3月7日号掲載の報告。FDAで承認された新薬47種の適応症とNCCNの推奨を比較　NCCNが公表しているがん診療ガイドラインは、米国のメディケア・メディケイドサービスセンターが保険償還を決定するために使用する5つの医薬品集（compendiums）のうちの1つで、民間保険会社でも使用されている。　研究グループは、2011～15年の期間にFDAが承認した新規抗がん剤47種について、2016年3月25日時点で、FDAが承認したすべての適応症（新規および追加）とNCCNの推奨を比較した。FDA承認外でNCCNが推奨していた場合、その推奨を分類し、採用されたエビデンスについて調査した。適応外推奨は約4割、その後の追加承認はわずか　47種の抗がん剤について、FDA承認の適応症は69個に対し、NCCNでは113個の適応症が推奨されていた。113個のうち69個（62％）はFDA承認の適応症と重複していたが、44個（39％）は承認適応外で追加推奨されていた。適応外推奨数の平均値は0.92であった。　追加推奨のうち無作為化試験のエビデンスに基づくものは10個（23％）で、第III相試験のエビデンスに基づくものは7個（16％）であった。　21ヵ月の追跡期間中、FDAが適応症追加を承認したのは44個のうちわずか6個（14％）であった。

　吸入ステロイド使用にもかかわらず過去1年以内に増悪を発症した成人および思春期の喘息患者について、吸入ステロイドを4倍量までの増量を含む自己管理計画（患者自身が喘息を管理する計画）を導入することで、増量を行わない計画と比べて重度増悪リスクは約2割減少することが示された。英国・National Institute for Health Research Biomedical Research CentreのTricia McKeever氏らが、1,922例を対象に行った無作為化比較試験の結果で、NEJM誌2018年3月8日号で発表した。1年以内の重度喘息増悪イベントまでの期間を比較　研究グループは2013年5月～2016年1月にかけて、吸入ステロイドの投与を受けている、過去12ヵ月間に1回以上の増悪を呈した成人・思春期の患者1,922例を対象に、プラグマティックな非盲検無作為化試験を開始した。被験者の、他の治療の有無については問わなかった。　被検者を無作為に2群に分け、一方には4倍量までの吸入ステロイド増量を含む自己管理計画を、もう一方には増量を行わない自己管理計画を12ヵ月間実施し、アウトカムを比較した。　主要評価項目は、初回の重度喘息増悪までの期間とし、その定義は全身性ステロイドによる治療または喘息による予定外の受診とした。重度増悪リスクはステロイド4倍量群で0.81倍　無作為化を行った被検者のうち、主要解析には1,871例を包含した。被検者の平均年齢は57歳（標準偏差：15）、うち女性は68％だった。　無作為化後1年以内に重度喘息増悪を発症したのは、ステロイド4倍量群は420例（45％）、対照群は484例（52％）だった。初回重度喘息増悪に関する4倍量群のハザード比は、0.81（95％信頼区間：0.71～0.92、p＝0.002）だった。　主に吸入ステロイドの局所作用による有害事象発生率が、4倍量群で対照群より有意に高かった。

　これまでに心房細動（AF）と認知機能低下および認知症との関連が報告されている。しかし、これらの研究は追跡期間が限られ、ほとんどが白人や選択された集団に基づいており、また認知機能の減衰を考慮していなかった。今回、ミネソタ大学のLin Y. Chen氏らは、ARIC（Atherosclerosis Risk in Communities）研究において、認知機能の20年間の変化（減衰を考慮）および認知症発症との関連を評価した。その結果、虚血性脳卒中と関係なく、AFが認知機能のより大きな低下や認知症リスクの増加と関連することが示された。Journal of the American Heart Association誌2018年3月7日号に掲載。　本研究（ARIC-NCS：ARIC Neurocognitive Study）は、1万2,515人の参加者（1990～92年における平均年齢：56.9歳[SD:5.7歳]、女性56％、黒人24％）の1990～92年から2011～13年までのデータを分析。AF発症は心電図検査と退院コードで確認した。認知テストは、1990～92年、1996～98年、2011～13年に実施し、認知症発症は臨床医の判断とした。AFと認知テストにおけるZ scoreの変化および認知症発症との時間依存性の関連について、一般化推定方程式（GEE）とCox比例ハザードモデルを用いて評価した。　主な結果は以下のとおり。・20年間に2,106人がAFを発症し、1,157人が認知症を発症した。・虚血性脳卒中などの心血管リスク因子を調整後、global cognitive Z scoreの20年にわたる低下の平均は、AFがない参加者よりAFのある参加者のほうが大きく、0.115 （95％CI：0.014～0.215）であった。MICE（連鎖方程式による多変量補定）により減弱を調整すると、関連はさらに強くなった。・さらに、虚血性脳卒中を含む心血管リスク因子について調整すると、AF発症は認知症リスクの増加と関連していた（ハザード比：1.23、95％CI：1.04～1.45）。　著者らは、「認知機能低下は認知症の前段階であるため、この結果から、AF患者の認知機能低下を遅らせ、認知症を予防するAFの治療法を調べるために、さらなる調査が推進される」としている。

不動産は資産の王様こんにちは、自由気ままな整形外科医です。前回までは、忙しい医師であっても実践できる株式投資方法についてお話ししました。「投資＝株式などの金融資産投資」と思っている方が多いと思います。しかし、経済的に自由な状況に到達するためには、避けて通れないものがあります。そう、それは「不動産」です。不動産は資産の王様昔から不動産は、資産の「王様」として君臨しています。世界的に有名な不動産投資家であるドルフ・デ・ルース氏の著書に、『世界の不動産投資王が明かす お金持ちになれる「超」不動産投資のすすめ』（ 東洋経済新報社）があります。ドルフ・デ・ルース氏はこの書籍の中で、「日本を含めた世界中の富裕層で、不動産と関わりのない人はほとんどいない」と述べています。彼自身が独学で富裕層研究を行った結果、次のような結論に達しました。何らかの方法で富裕層に到達した後、資産の保全のために不動産を活用している不動産経営（投資）を行い、財を築いて富裕層に到達したこのことに関しては、洋の東西や時代を問わず普遍の事実のようです。まさに、不動産は資産の「王様」なのです。不動産投資のメリット不動産を所有することで得られる賃料収入は安定的です。毎月決まった賃料が入ってくるので、継続的に収入を得ることができます。このように、一度顧客が付くと継続的に収入を確保できる形態を、「ストック型ビジネス」といいます。その代表例として、電力・ガス事業、鉄道事業、通信事業、医療事業が挙げられます。そして、不動産賃貸業も典型的なストック型ビジネスです。一方、その都度の取引で収入を得ている形態を、「フロー型ビジネス」といいます。フロー型ビジネスのフロー（flow）は流れという意味です。フロー型ビジネスの代表例としては、居酒屋やレストランなどの飲食店、コンビニエンスストアなどの小売店が挙げられます。フロー型ビジネスは各顧客との取引が一度きりであるため、顧客から継続的な収益を得ることができません。収入が安定しにくいのがフロー型ビジネスの特徴です。ビジネスモデルとしての安定度は、ストック型ビジネス＞フロー型ビジネスとなります。不動産投資のメリットはたくさんありますが、一度賃借人を確保してしまえば、何もしなくても毎月のように賃料収入があることが最大のメリットです。また、不動産は時価で売却することも可能です。そういう意味では、不動産はお金が実物資産に変化したものと考えることも可能です。さらに、不動産を売却しなくても、不動産を担保にして銀行から融資を受けることもできます。まるで不動産は銀行のATMのようですね。このような理由から、不動産は資産形成を行ううえで必要不可欠な存在といえます。不動産投資の注意点一般的に不動産は高額な商品です。株式や仮想通貨のように、数万円ほどのお小遣いを使って投資する、といった芸当はできません。このため、「投資」といえども物件の目利き能力や不動産の運営能力を習得する必要があります。医師の場合は高属性を利用できるため、その気になればいきなり１億円を超えるような収益１棟マンションを購入できることもあります。しかし、ほぼ満額に近い金額を銀行融資で賄う場合には、うまく運営しないと破綻してしまう危険性が高まります。このため、事前に不動産投資手法を勉強することが必須といえるでしょう。

　余暇身体活動（LTPA）と死亡リスクの関連を評価する研究は、ほとんど欧州系の健康人で実施されている。今回、米国・Vanderbilt-Ingram Cancer CenterのYing Liu氏らが東アジアの健康人および慢性疾患患者のコホートで調査を実施し、アジアの中高齢者において、定期的なLTPAが健康状態にかかわらず死亡率低下と関連していることが示唆された。International journal of epidemiology誌オンライン版2018年2月27日号に掲載。　本研究では、アジアコホートコンソーシアムに含まれる9件の前向きコホートに参加した東アジアの46万7,729人でプール解析を行い、LTPAと全死因および原因別死亡率の関連を調べた。年齢、性別、教育、婚姻状況、喫煙状況の調整後、Cox比例ハザード回帰を用いてLTPAに関連するハザード比（HR）および95％信頼区間（CI）を算出した。　主な結果は以下のとおり。・平均追跡期間の13.6年に、6万5,858人の死亡が確認された。・LTPAが1時間/週未満の人と比較したところ、LTPA量と全死因および原因別死亡率との間に逆相関が認められた（傾向のp＜0.001）。・逆相関は、心血管疾患による死亡、がん以外による死亡で強かった。・LTPAと全死因死亡率との逆相関については、重度でしばしば生命を脅かす疾患である、がん、脳卒中、冠動脈疾患の患者（低LTPAに対する高LTPAのHR：0.81、95％CI：0.73～0.89）と、糖尿病や高血圧などのその他慢性疾患患者（低LTPAに対する高LTPAのHR：0.86、95％CI：0.80～0.93）で認められた。・性別、BMI、喫煙状況による明らかな修飾効果は確認されなかった。

1 疾患概要■ 概念・定義ミトコンドリア病は、ヒトのエネルギー代謝の中核として働く細胞内小器官ミトコンドリアの機能不全により、十分なATPを生成できずに種々の症状を呈する症候群の総称である。ミトコンドリアの機能不全を来す病因として、電子伝達系酵素、それを修飾する核遺伝子群、ピルビン酸代謝、TCAサイクル関連代謝、脂肪酸代謝、核酸代謝、コエンザイムQ10代謝、ATP転送系、フリーラジカルのスカベンジャー機構、栄養不良による補酵素の欠乏、薬物・毒物による中毒などが挙げられる。■ 疫学ミトコンドリア病の有病率は、小児においては10万人当たり5～15人、成人ではミトコンドリアDNA異常症は10万人当たり9.6人、核DNA異常症は10万人当たり2.9人と推計されている1）。一方、ミトコンドリア脳筋症（MELAS）で報告されたミトコンドリアDNAのA3243G変異の保因者は、健常人口10万人当たり236人という報告があり2）、少なくとも出生10万人当たり20人がミトコンドリア病と推計されている。■ 病因ミトコンドリアは、真核細胞のエネルギー産生を担うのみではなく、脂質、ステロイド、鉄および鉄・硫黄クラスターの合成・代謝などの細胞内代謝やアポトーシス・カルシウムシグナリングなどの細胞応答など、多彩な機能を持つオルガネラであり、核と異なる独自のDNA（ミトコンドリアDNA：mtDNA）を持っている。しかし、このmtDNAにコードされているのは13種類の呼吸鎖サブユニットのみであり、これ以外はすべて核DNA（nDNA）にコードされている。ミトコンドリアに局在する呼吸鎖複合体は、電子伝達系酵素IからIV（電子伝達系酵素）とATPase（複合体V）を指し、複合体IIを除き、mtDNAとnDNAの共同支配である。これらタンパク複合体サブユニットの構造遺伝子以外に、その発現調節に関わる多くの核の因子（アッセンブリー、発現、安定化、転送、ヘム形成、コエンザイムQ10生合成関連）が明らかになってきた。また、ミトコンドリアの形態形成機構が明らかになり、関連するヒトの病気が見つかってきた。ミトコンドリア呼吸鎖と酵素欠損に関連したミトコンドリア病の原因を、ミトコンドリアDNA遺伝子異常（図1）、核DNA遺伝子異常（図2）に分けて示す。図1　ミトコンドリアDNAとミトコンドリア病で報告された遺伝子異常画像を拡大する図2　ミトコンドリア病で報告された核DNAの遺伝子異常画像を拡大する■ 症状本症では、あらゆる遺伝様式、症状、罹患臓器・組織、重症度の組み合わせも取り得る点を認識することが重要である（図3）。エネルギーをたくさん必要とする臓器の症状が出やすい。しかし、本症は多臓器症状が出ることもあれば、単独の臓器障害の場合もあり、しかも、その程度が軽症から重症まで症例ごとに症状が異なる点が、本症の診断を難しくしている。画像を拡大する■ 分類表にミトコンドリア病の分類を示す。ミトコンドリア病の分類は、I 臨床病型による分類、II 生化学的分類、III 遺伝子異常による分類の3種に分かれている。それぞれ、オーバーラップすることが知られているが、歴史的にこの分類が現在も使用されている。表　ミトコンドリア病の分類I　臨床病型による分類1.MELAS：mitochondrial myopathy, encephalopathy, lactic acidosis and stroke-like episodes2.CPEO/KSS：chronic progressive external ophthalmoplegia / Kearns Sayre syndrome3.Leigh脳症　　　MILS：maternally inherited Leigh syndrome　　　核遺伝子異常によるLeigh脳症4.MERRF：myoclonus epilepsy with ragged-red fibers5.NARP：Neurogenic atrophy with retinitis pigmentosa6.Leber遺伝性視神経萎縮症7.MNGIE：mitochondrial neurogastrointestinal encephalopathy syndrome8.Pearson骨髄膵症候群9.MLASA：mitochondrial myopathy and sideroblastic anemia10.ミトコンドリアミオパチー11.先天性高乳酸血症12.母系遺伝を示す糖尿病13.Wolfram症候群（DiDmoad症候群）14.autosomal dominant optic atrophy15.Charcot-Marie-Tooth type 2A16.Barth症候群 II　生化学的分類1.基質の転送障害1）carnitine palmitoyltransferase　I、II欠損症2）全身型カルニチン欠乏症3）organic cation transporter2欠損症4）carnitine acylcarnitine translocase欠損症5）DDP1欠損症2.基質の利用障害1）ピルビン酸代謝　　　Pyruvate carboxylase欠損症　　　PDHC欠損症2）脂肪酸β酸化障害3）TCAサイクル関連代謝　　　succinate dehydrogenase欠損症　　　fumarase欠損症　　　α−ketoglutarate dehydrogenase欠損症4）酸化的リン酸化共役の異常　　　Luft病5）電子伝達系酵素の異常　　　複合体I欠損症　　　複合体II欠損症　　　複合体III欠損症　　　複合体IV欠損症　　　複合体V欠損症　　　複数の複合体欠損症6）核酸代謝7）ATP転送8）フリーラジカルのスカベンジャー9）栄養不良による補酵素の欠乏10）薬物・毒物による中毒III　遺伝子異常による分類1.mtDNAの異常1）量的異常（mtDNA欠乏）　　　薬剤性（抗ウイルス剤による2次的減少）　　　γDNApolymerase阻害　　　核酸合成障害　　　遺伝性（以下の項目参照）2）質的異常　　　単一欠失/重複　　　多重欠失（以下の項目参照）　　　ミトコンドリアリボソームRNAの点変異　　　ミトコンドリア転移RNAの点変異　　　ミトコンドリアタンパクコード領域の点変異2.核DNAの異常1）酵素タンパクの構成遺伝子の変異　　　電子伝達系酵素サブユニットの核の遺伝子変異2）分子集合に影響を与える遺伝子の異常　　　（SCO1、SCO2、COX10、COX15、B17.2L、BSL1L、Surf1、LRPPRC、ATPAF2など）3）ミトコンドリアへの転送に関わる遺伝子の異常　　　（DDP1、OCTN2、CPT I、 CPT II、Acyl CoA synthetase）4）mtDNAの維持・複製に関わる遺伝子の異常　　　（TP、dGK、POLG、ANT1、C10ORF2、ECGF1、TK2、SUCLA2など）5）mitochondrial fusion に関わる遺伝子の異常　　　（OPA1、MFN2）6）ミトコンドリアタンパク合成　　　（EFG1）7）鉄恒常性　　　（FRDA、ABC7）8）分子シャペロン　　　（SPG7）9）ミトコンドリアの保全　　　（OPA1、MFN2、G4.5、RMRP）10）ミトコンドリアでの代謝酵素欠損　　　（PDHA1、ETHE1）■ 予後臨床試験で効果が証明された薬物治療は、いまだ存在しない。2012年に発表されたわが国のコホート研究では、一番症例数の多いMELASは、発症して平均7年で死亡している。また、その内訳は、小児型MELASで発症後平均6年、成人型MELASでは発症後平均10年で死亡している。そのほか、小児期に発症するLeigh脳症では、明確な疫学研究はないものの、発症年齢が低ければ低いほど早期に死亡することが知られている。いずれにしても、慢性進行性に経過する難病で、多くは寝たきりとなり、心不全、腎不全、多臓器不全に至り死亡する重篤な疾患である。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）従来、用いられてきた診断までの方法を図4に示す。臨床症状からどの病気にも当てはまらない場合は、必ずミトコンドリア病もその鑑別に挙げることが大切である。代謝性アシドーシスも本症でよくみられる所見であり、アニオンギャップが20以上開大すれば、アシドーシスの存在を疑う。乳酸とピルビン酸のモル比（L/P比）が15以上（正常では10）、ケトン体比（3-hydroxybutyrate/acetoacetate：正常では33））が正常より増加していれば、1次的な欠損がミトコンドリアマトリックスの酸化還元電位の異常と推測できる。頭部単純CT検査では、脳の萎縮や大脳基底核の両側対称性石灰化などが判明することが多く、その場合、代謝性アシドーシスの存在を疑う根拠となる。頭部MRI検査では、脳卒中様発作を起こす病型であれば、T1で低吸収域、T2、Flairで高吸収域の異常所見がみられる。MELASでは、異常画像は血管支配領域に合致せず、時間的・空間的に出現・消失を繰り返す。脳卒中様発作のオンセットの判断は、DWI・ADC・T2所見を比較することで推測できる。MRSでの乳酸の解析は、高乳酸髄液症の程度および病巣判断に有用である。また、脳血流を定量的に判定できるSPM-SPECT解析は、機能的脳画像として病巣診断、血管性認知症、脳血流の不均衡分布の判断に有用である。画像を拡大する■ 筋生検最も診断に有用な特殊検査は、筋生検である。筋病理では、Gomori trichrome変法染色で、増生した異常ミトコンドリアが赤ぼろ線維（RRF：ragged-red fiber）として確認でき、ミトコンドリアを特異的に染色するコハク酸脱水素酵素（SDH）の活性染色でも濃染する。RRFがなくても、チトクロームC酸化酵素（COX）染色で染色性を欠く線維やSDHの活性染色で動脈壁の濃染（SSV：SDH reactive vessels）を認めた場合、本症を疑う根拠となる。■ 生化学的検査生検筋、生検肝、もしくは培養皮膚線維芽細胞からミトコンドリアを分離して、酸素消費速度や呼吸鎖活性、blue-native gelによる呼吸鎖酵素タンパクの質および量の推定を行い、生化学的に呼吸鎖異常を検証する。場合によっては、組織内のカルニチン、コエンザイムQ10、脂肪酸の組成分析の必要性も出てくる。大切なことは、ミトコンドリア機能のどの部分の、質的もしくは量的異常かを同定することである。この作業の精度により、その後の遺伝子解析手法への最短の道筋が立てられる。■ 遺伝子検査ミトコンドリア病の遺伝子検索は、mtDNAの検索に加えて新たに判明したnDNAの検索も行わなければいけない。疾患頻度の多いmtDNAの異常症の検出には、体細胞の分布から考え、非侵襲的検査法としては、尿細管剥奪上皮を用いた変異解析が最も有用である。尿での変異率は、骨格筋や心筋、神経組織との相関が非常に高い。一方、ほかの得られやすい臓器としては、血液（白血球）、毛根、爪、口腔内上皮細胞なども有用であるが、尿細管剥奪上皮と比較すると変異率として最大30～40％ほどの低下がみられる。mtDNAの異常症を疑った場合、生涯を通じて再生できない臓器もしくは罹患臓器由来の検体を、遺伝子検査の基本とすることが望ましい。■ 乳酸・ピルビン酸、バイオマーカー（GDF15）の測定従来、乳酸・ピルビン酸がミトコンドリア病のバイオマーカーとして用いられてきた。しかし、これらは常に高値とは限らず、血液では正常でも、髄液で高値をとる場合も多い。さらに、乳幼児期の採血では、採血時の駆血操作で2次的に高乳酸値を呈することもあり（採血条件に由来する高乳酸血症）、その場合は、高アラニン血症の有無で高乳酸血症の存在を鑑別しなければならない。そこで、最近見いだされ、その有用性が検証されたバイオマーカーが「GDF15」である。このマーカーは、感度、特異度ともに98％と、あらゆるMELASの診断に現在最も有用と考えられている3）。最新の診断アルゴリズムを図5に示す4）。従来用いられていた乳酸、ピルビン酸、L/P比、CKと比較しても、最も臨床的に有用である。さらに、GDF15は髄液にも反映しており、この点で髄液には分泌されないFGF21に比較して、より有用性が高い。画像を拡大する3 治療　（治験中・研究中のものも含む）本症に対する薬物治療の開発は、多くの国で臨床試験として行われているが、2018年2月1日時点で、臨床試験で有効性を証明された薬剤は世界に存在しない。欧州では、Leber遺伝性視神経萎縮症に対して限定的にidebenone（商品名：Raxone）が、米国では余命3ヵ月と宣告されたLeigh脳症に対するvatiquinone（EPI-743）がcompassionate useとして使用されている。わが国では、MELASに対して、脳卒中様発作時のL-アルギニン（同：アルギU）の静注および発作緩解期の内服が、MELASの生存予後を大きく改善しており、適応症の申請を準備している。4 今後の展望創薬事業として、MELASに対するタウリン療法、Leigh脳症に対する5-ALAおよびEPI-743の臨床試験が終了しており、現在、MELAS/MELA Leigh脳症に対するピルビン酸療法が臨床試験中である。また、創薬シーズとして5-MAやTUDCAなどの候補薬も存在しており、今後有効性を検証するための臨床試験が組まれる予定である。5 主たる診療科（紹介すべき診療科）本症は臨床的に非常に多様性を有し、発症年齢も小児から成人、罹患臓器も神経、筋、循環器、腎臓、内分泌など広範にわたる。診療科としては、小児科、小児神経科、神経内科、循環器内科、腎臓内科、耳鼻咽喉科、眼科、精神科、老年科、リハビリテーション科など多岐にわたり、最終的には療養、療育施設やリハビリ施設の紹介も必要となる。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報小児慢性特定疾患情報センター　ミトコンドリア病（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）難病情報センター　ミトコンドリア病（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報：障害者手帳［肢体不自由、聴覚、視覚、心臓、腎臓、精神］、介護申請など）患者会情報日本ミトコンドリア学会ホームページ（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報：ドクター相談室、患者家族の交流の場・談話室など）ミトコンドリア病患者・家族の会（MCM家族の会）（ミトコンドリア病患者とその家族および支援者の会）1）Gorman GS, et al. Ann Neurol. 2015;77:753-759.2）Manwaring N, et al. Mitochondrion. 2007;7:230-233.3）Yatsuga S, et al. Ann Neurol. 2015;78:814-823.4）Gorman GS, et al. Nat Rev Dis Primers. 2016;2:16080.公開履歴初回2018年3月13日

　統合失調症患者の自傷行為による入院について、治療に用いられる抗精神病薬により違いがあるかについて、台湾・国立台湾大学のC-H. Ma氏らが、調査を行った。Acta psychiatrica Scandinavica誌オンライン版2018年2月11日号の報告。　台湾健康保険データベースに基づいて、レトロスペクティブコホート研究を行った。対象は、2001～12年に新規に統合失調症と診断された15～45歳の患者。アウトカムは、統合失調症診断後の自傷行為または原因不明の傷害による最初の入院とした。抗精神病薬の服薬状況は、時間依存性変数としてモデル化された。規定された1日投与量（defined daily dose：DDD）に基づく抗精神病薬の投与量により層別化し、分析を行った。　主な結果は以下のとおり。・50万355患者年の追跡調査の結果、7万380例から2,272件の自傷行為による入院エピソードが抽出された。・DDDまたはそれ以上の用量での第2世代抗精神病薬（amisulpride、アリピプラゾール、クロザピン、リスペリドン、スルピリド）の使用は、未使用患者と比較し、自傷行為による入院リスクの低下と関連が認められ、中でもクロザピンが最も強い効果を示した（調整率比：0.26、95％CI：0.15～0.47）。　著者らは「自傷行為に対する保護効果は、抗精神病薬の種類により異なる可能性がある。本知見を再現するためには、さらなる研究が必要である」としている。■関連記事統合失調症患者の「自傷行為」に関連する予測因子統合失調症の再入院に対する抗精神病薬の比較統合失調症患者の再入院、ベンゾジアゼピンの影響を検証：東医大

　前向きに計画された無作為化試験（RCT）の“living”ネットワークメタ解析は、従来のペアワイズメタ解析と比べて、治療効果の差に関する帰無仮説を実証（強いエビデンスを提供）できる可能性が20％高く、それまでの期間は4年早いことが示された。スイス・ベルン大学のAdriani Nikolakopoulou氏らによる実証研究の結果で、BMJ誌2018年2月28日号で発表された。ネットワークメタ解析は、多数の治療効果のエビデンスについて直接的・間接的に比較可能な従来のメタ解析の機能を拡充したものである。また、標準的なペアワイズメタ解析よりも、治療効果の比較における帰無仮説に関して、速やかかつ強固なエビデンスの提供が可能なことが示されていた。さらに最近になって、逐次解析法に基づく、前向きに計画されたRCTのlivingネットワークメタ解析が開発され、エビデンスを連続的にアップデートできるようになっていた。帰無仮説に対する強固なエビデンス提供について比較　研究グループは、livingネットワークメタ解析が、従来のペアワイズメタ解析よりも薬物療法のエビデンス比較において、強固な帰無仮説のエビデンスを早く提供するかどうかを調べるため、臨床介入効果の比較に関する蓄積エビデンスを用いた実証研究を行った。　2015年4月14日時点のMEDLINE、Embase、Cochrane Database of Systematic Reviewsを検索して、2012年1月以降に発表され、5つ以上の治療を比較しており、20本以上のRCTを包含していたネットワークメタ解析を特定。臨床専門家に依頼し、各ネットワークで最も臨床的に重要性のある治療比較を同定した。また、直接比較および間接比較のエビデンスが一致しないもの、z検定（Separate Indirect from Direct Evidence：SIDE、node splitting testとも呼ばれる）のp値定義が0.10未満であったものは除外した。　選択された比較それぞれに関して、ペアワイズメタ解析およびネットワークメタ解析を累積的に実施。統計的有意性の監視境界（monitoring boundary）を規定し、監視境界がクロスした場合を帰無仮説エビデンスが強いとみなした。有意性の定義は、α＝5％、検出力90％（β＝10％）で、予想される治療効果がネットワークメタ解析からの最終推定値と同等である場合とした。そのうえで、帰無仮説に対する強固なエビデンスの出現頻度と出現までの期間について、ペアワイズメタ解析とネットワークメタ解析を比較した。ネットワークメタ解析のほうが有意に多く早い　44のネットワークから重要性があるとされた49件の比較が包含された。最も多かったのは実薬間の比較で（39件、80％）、主として心臓病、内分泌系、精神科、リウマチに関するものであった。直接的および間接的エビデンスの両方によって特徴付けられた比較は29件（59％）、間接的エビデンスによる比較は13件（27％）、直接的エビデンスによる比較は7件（14％）であった。　ネットワークおよびペアワイズメタ解析の両方が、強固な帰無仮説エビデンスを提供した比較は7件（14％）であったが、さらに10件（20％）の比較について、ネットワークメタ解析のみが強固な帰無仮説エビデンスを提供した（p＝0.002）。　同エビデンス提供までに要した時間中央値は、livingネットワークメタ解析が19年、livingペアワイズメタ解析は23年であった（ハザード比：2.78、95％信頼区間[CI]：1.00～7.72、p＝0.05）。　強固なエビデンスを提供した17件の比較のうち8件（47％）は、ネットワークメタ解析で強固なエビデンスが明らかになった後に、直接比較の試験を発表するために継続された。　これらの結果を踏まえて著者は、「前向きに計画されたlivingネットワークメタ解析は、livingペアワイズメタ解析よりも速やかに帰無仮説に対する強固なエビデンスを提供し、タイムリーな勧告を容易なものとし、不要な試験を減らすことが可能である」と述べている。

　高齢期の歯の損失は、認知症の発症率を高める可能性があることが示唆されている。韓国・SMG-SNU Boramae Medical CenterのBumjo Oh氏らは、高齢期の歯の残存数と認知症発症との関連について、現在のエビデンスからシステマティックレビューを行った。BMC geriatrics誌2018年2月17日号の報告。　2017年3月25日までに公表された文献を、複数の科学的論文データベースより、関連パラメータを用いて検索を行った。高齢期における認知症発症と歯の残存数に関して報告された複数のコホート研究における観察期間の範囲は、2.4～32年であった。高齢期における歯の残存数の多さと認知症リスク低下が関連しているかについて、ランダム効果のプールされたオッズ比[OR]と95％信頼区間[CI]を推定した。異質性は、I2を用いて測定した。GRADEシステムを用いて、全体的なエビデンスの質を評価した。　主な結果は以下のとおり。・文献検索では、最初に419報の論文が抽出され、最終的には11件の研究（試験開始時年齢：52～75歳、2万8,894例）が分析に含まれた。・歯の残存数が多い群では、少ない群と比較し、認知症リスクの約50％低下と関連が認められた（OR：0.483、95％CI：0.315～0.740、p＜0.001、I2：92.421％）。・しかし、全体的なエビデンスの質は非常に低いと評価された。　著者らは「限られた科学的エビデンスではあるものの、現在のメタ解析では、高齢期において歯の残存数が多いほど、認知症発症リスクが低いこととの関連が示唆された」としている。■関連記事「歯は大切に」認知症発症にも影響：久山町研究高齢者に不向きな抗うつ薬の使用とその後の認知症リスクとの関連統合失調症患者の口腔ケア、その重要性は：東医大

　複雑性尿路感染症の治療において、メロペネム/vaborbactam配合剤の効果は、ピペラシリン/タゾバクタム配合剤に対し非劣性であることが、米国・ミシガン大学のKeith S. Kaye氏らが実施したTANGO I試験で示された。研究の成果は、JAMA誌2018年2月27日号に掲載された。カルバペネム系抗菌薬メロペネムとβ-ラクタマーゼ阻害薬vaborbactamの配合剤は、薬剤抵抗性グラム陰性菌による重症感染症に有効である可能性が示唆されている。2種の配合剤の非劣性を評価する無作為化試験　TANGO Iは、急性腎盂腎炎を含む複雑性尿路感染症の治療における、メロペネム/vaborbactam配合剤の有効性と有害事象の評価を目的とする二重盲検ダブルダミー無作為化実薬対照非劣性試験である（The Medicines Company社などの助成による）。　年齢18歳以上の尿路感染症または急性腎盂腎炎の確定例または疑い例が、8時間ごとにメロペネム/vaborbactam配合剤（2g/2g、3時間静注）またはピペラシリン/タゾバクタム配合剤（4g/0.5g、30分静注）を投与する群にランダムに割り付けられた。患者は、盲検を維持するために、薬剤を含まない生理食塩水（30分または3時間静注）の投与を受けた。　15回以上の静注後は、全10日間の治療を完了するために、事前に規定された改善の判定基準を満たす場合は、経口レボフロキサシン（500mg、24時間ごと）に切り替えることとした。　米国食品医薬品局（FDA）の基準による主要エンドポイントとして、微生物学的に修正したintent-to-treat（ITT）集団における静注投与終了時のoverall success（臨床的な治癒または改善と、除菌の複合）、および欧州医薬品庁（EMA）の基準による主要エンドポイントとして、微生物学的に修正したITT集団および微生物学的に評価可能な集団における治癒検査受診時の除菌の評価を行った。事前に規定された非劣性マージンは－15％であった。すべての主要エンドポイントで非劣性を確認　2014年11月～2016年4月の期間に、17ヵ国60施設に550例が登録され、545例（メロペネム/vaborbactam配合剤群：272例、ピペラシリン/タゾバクタム配合剤群：273例）が1回以上の投与を受けた（修正ITT集団）。　全体の平均年齢は52.8歳、361例（66.2％）が女性であった。微生物学的に修正したITT集団は374例（68.6％）、微生物学的に評価可能な集団は347例（63.7％）だった。　FDAの主要エンドポイントであるoverall successは、メロペネム/vaborbactam配合剤群の192例中189例（98.4％）で達成され、ピペラシリン/タゾバクタム配合剤群の182例中171例（94.0％）に対し非劣性であった（群間差：4.5％、95％信頼区間[CI]：0.7～9.1％、非劣性のp＜0.001）。　EMAの主要エンドポイントである微生物学的に修正したITT集団における除菌は、メロペネム/vaborbactam配合剤群の192例中128例（66.7％）で達成され、ピペラシリン/タゾバクタム配合剤群の182例中105例（57.7％）に対し非劣性であった（群間差：9.0％、95％CI：－0.9～18.7％、非劣性のp＜0.001）。また、微生物学的に評価可能な集団における除菌は、それぞれ178例中118例（66.3％）、169例中102例（60.4％）で達成され、同様に非劣性が示された（群間差：5.9％、95％CI：－4.2～16.0％、非劣性のp＜0.001）。　有害事象は、メロペネム/vaborbactam配合剤群の272例中106例（39.0％）、ピペラシリン/タゾバクタム配合剤群の273例中97例（35.5％）で発現し、試験薬関連有害事象はそれぞれ15.1％、12.8％に認められた。メロペネム/vaborbactam配合剤群で最も頻度の高い有害事象は頭痛（8.8％）で、すべて軽度～中等度であり、頭痛が原因で治療が中止された患者はなかった。　著者は、「メロペネム/vaborbactam配合剤が臨床的利益をもたらす患者のスペクトルを知るために、さらなる検討を要する」としている。

　院外心肺停止（OHCA）患者において、バッグマスク換気（BMV）は気管内挿管（ETI）と比較し、28日目における神経学的予後良好な生存に関して非劣性または劣性を確認することはできなかった。フランス・パリ第5大学のPatricia Jabre氏らが、フランスとベルギーで行った多施設共同無作為化比較試験の結果を報告した。OHCA患者の心肺蘇生法（CPR）において、二次救命処置の気道管理は、BMVがETIより簡便であり、これまでの研究ではBMVの生存に関する優越性が報告されていた。JAMA誌2018年2月27日号掲載の報告。院外心停止患者約2千例をBMVとETIに無作為化、28日転帰を比較　研究グループはOHCA患者2,043例（平均年齢64.7歳、女性665例［32％］）を、BMV群（1,020例）またはETI群（1,023例）に無作為に割り付けて検討を行った。登録期間は2015年3月9日～2017年1月2日、追跡終了は2017年1月26日であった。　主要評価項目は、28日目の神経学的予後良好な生存（脳機能カテゴリー［cerebral performance category：CPC］1～2と定義）で、非劣性マージンは1％とした。副次評価項目は、入院までの生存率、28日全生存率（CPCとは無関係）、自己心拍再開率、ETI/BMVが困難または失敗した割合などであった。　2,043例中2,040例［99.8％］が試験を完遂した。28日目の神経学的予後良好な生存、BMVのETIに対する非劣性/劣性は認められず　Intention-to-treat集団において、28日目の神経学的予後良好な生存率はBMV群4.3％（44/1,018例）、ETI群4.2％（43/1,022例）であった（群間差：0.11％、97.5％片側信頼区間[CI]：－1.64％～∞、非劣性のp＝0.11）。入院までの生存率（BMV群28.9％ vs.ETI群32.6％、群間差：－3.7％、95％CI：－7.7～0.3％）、および28日全生存率（5.4％ vs.5.3％、0.1％、－1.8～2.1％）も有意差は認められなかった。　一方、合併症はETI群と比較しBMV群で有意に多く、気道管理困難率はBMV群18.1％（186/1,027例） vs.ETI群13.4％（134/996例）（群間差：4.7％、95％CI：1.5～7.9％、p＝0.004）、失敗率はそれぞれ6.7％（69/1,028例） vs.2.1％（21/996例）（4.6％、2.8～6.4％、p＜0.001）、胃内容物逆流は15.2％（156/1,027例） vs.7.5％（75/999例）（7.7％、4.9～10.4％、p＜0.001）であった。　著者は、研究の限界として、米国の救急医療システムでの戦略とあまり関連性がないこと、BMV群において自己心拍再開後または気道管理困難時にETIを使用した症例があること、心停止後の入院管理を比較していないことなどを挙げたうえで、「BMVとETIの同等性または優越性を判定するためにはさらなる研究が必要である」とまとめている。

　小児期に腎臓が受けた傷害が、臨床上一見治癒したようにみえても数十年の年月をかけて徐々に進行し末期腎不全に陥る可能性を示した点で興味ある報告である。しかし、著者らも述べているように、この報告にはいくつものlimitationがある。　まず、小児期の腎臓病は先天性腎尿路奇形、腎盂腎炎、糸球体疾患と定義されているが、それらの疾患の詳細な情報や治療情報がないこと、経過中の危険因子の有無が不明ということが挙げられる。また、ベースラインの血清クレアチニンの情報は正常か異常かの情報しかないため、eGFRを知ることができない。血清クレアチニンが基準値内であってもベースラインのeGFRが低いほど、末期腎不全のリスクが高くなる可能性はあるが、そのことに関しては判断がつかないなどである。　小児期の腎臓疾患が成人期の慢性腎臓病につながる可能性は以前より指摘されていた。小児期のネフロンロスと残存ネフロンの過剰ろ過がその後の腎不全の発症につながることも考えられる。今後、さらに病態生理が解明されることが望まれる。