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統合失調症の精神病理および認知機能障害に対する抗認知症薬に関するメタ解析

 藤田保健衛生大学の岸 太郎氏らは、統合失調症に対する抗認知症薬と抗精神病薬の併用(ADD+AP)に関する二重盲検ランダム化プラセボ対照試験のシステマティックレビュー、メタ解析を行った。The international journal of neuropsychopharmacology誌オンライン版2018年5月14日号の報告。 有効性と安全性の主要アウトカムは、それぞれ、全体的な症状改善(PANSS、BPRS)と全原因による治療中止とした。他のアウトカムは、精神病理学的サブスケール(陽性症状、陰性症状、総合精神病理、不安/抑うつ症状)、認知機能(注意/警戒、推論/問題解決、社会的認知、処理速度、言語学習、視覚学習、作業記憶、認知制御/実行機能)、MMSEスコア、有害事象および効果不十分による治療中止、各有害事象とした。ランダムエフェクトモデルを用いて、エフェクトサイズを評価した。 主な結果は以下のとおり。・37研究、1,574例が抽出された。ベースとなった薬剤ごとの内訳は、ドネペジル14件(568例)、ガランタミン10件(371例)、リバスチグミン4件(146例)、メマンチン9件(489例)であった。・プールされたADD+AP治療は、プラセボ+AP治療よりも、以下の項目において優れていた。●全体的な症状改善(24研究、1,069例、標準平均差:-0.34、95%CI:-0.61~-0.08、p=0.01)●陰性症状(24研究、1,077例、標準平均差:-0.62、95%CI:-0.92~-0.32、p=0.00018)●MMSEスコア(7研究、225例、標準平均差:-0.79、95%CI:-1.23~-0.34、p=0.0006)・その他のアウトカムに関して、ADD+AP治療とプラセボ+AP治療の間に、有意な差は認められなかった。 著者らは「統合失調症に対するADD+AP治療は、陰性症状およびMMSEスコアの改善を示唆するが、その効果は、小規模な研究やバイアスの影響を受けている可能性がある。また、MMSEスコアよりも認知障害をよりシステマティックに評価できる複合認知テストスコアの改善は認められなかった。全体として、ADD+AP治療は良好な忍容性を示した」としている。■関連記事統合失調症の認知機能改善に抗認知症薬は有用か日本人統合失調症患者の認知機能に影響を与える処方パターンとは認知機能改善効果が期待される新規抗うつ薬

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非扁平上皮肺がんの1次治療、アテゾリズマブ追加でPFS、OS延長/NEJM

 前化学療法歴のない転移を有する非扁平上皮非小細胞肺がん(non-Sq NSCLC)の治療において、標準治療のベバシズマブ+化学療法にアテゾリズマブを追加すると、標準治療単独に比べ、PD-L1の発現やEGFR変異、ALK変異の有無にかかわらず、無増悪生存(PFS)および全生存(OS)が改善することが、米国・フロリダ・ホスピタル・キャンサー・インスティテュートのMark A. Socinski氏らが実施した「IMpower150試験」で示された。研究の成果は、NEJM誌2018年6月14日号に掲載された。抗PD-L1抗体製剤アテゾリズマブは、前化学療法歴のない患者において、プラチナ製剤を含む2剤併用化学療法との組み合わせで有望な有効性と許容可能な安全性プロファイルを有することが報告されている。また、アテゾリズマブのがん細胞殺傷特性は、ベバシズマブによる血管内皮増殖因子(VEGF)介在性の免疫抑制の遮断作用によって増強される可能性があるという。3群のうちABCP群とBCP群の比較の結果を報告 研究グループは、VEGF遮断は免疫療法の有効性を増強するか、免疫療法と化学療法の併用は有効かという2つの課題に答えるための検討を行った(F. Hoffmann-La Roche/Genentech社の助成による)。今回は、前者の課題に関して、PFSの最終解析およびOSの中間解析の結果を報告した。 前化学療法歴のない転移を有する再発non-Sq NSCLCで、全身状態(ECOG PS)が0~1の患者を対象とした。被験者は、アテゾリズマブ+カルボプラチン+パクリタキセル(ACP)、ベバシズマブ+カルボプラチン+パクリタキセル(BCP)、アテゾリズマブ+BCP(ABCP)を3週ごとに4または6サイクル投与後に、アテゾリズマブまたはベバシズマブ、あるいは双方による維持療法を行う群に、無作為に割り付けられた。 2つの主要エンドポイントは、1)野生型(WT)のintention-to-treat(ITT)集団(WT集団[EGFR変異およびALK変異を有する患者は除外])と、腫瘍のエフェクターT細胞(Teff)の遺伝子シグニチャーが高発現のWT集団(高Teff WT集団)における治験担当医の評価によるPFS、2)WT集団における治験担当医の評価によるOSであった。ACP群とBCP群の比較に先だって、ABCP群とBCP群の比較を行った。 2015年3月~2016年12月の期間に、日本を含む26ヵ国240施設に1,202例(ITT集団)が登録され、ACP群に402例、ABCP群に400例(年齢中央値:63歳、<65歳:53.8%、男性:60.0%)、BCP群に400例(63歳、56.5%、59.8%)が割り付けられた。WT集団は1,040例(86.5%)で、ACP群が348例、ABCP群が356例、BCP群は336例だった。追加により死亡リスクが22%低減 WT集団におけるPFS期間中央値は、ABCP群が8.3ヵ月と、BCP群の6.8ヵ月に比べ有意に延長した(病勢進行または死亡のハザード比[HR]:0.62、95%信頼区間[CI]:0.52~0.74、p<0.001)。1年PFS率は、ABCP群が36.5%であり、BCP群の18.0%の約2倍であった。 また、高Teff WT集団のPFS期間中央値は、ABCP群が11.3ヵ月と、BCP群の6.8ヵ月と比較して有意に長かった(0.51、0.38~0.68、p<0.001)。EGFR変異、ALK変異例を含む全体のITT集団でも、PFS期間中央値はABCP群がBCP群よりも優れ(8.3 vs.6.8ヵ月、層別化HR:0.61、95%CI:0.52~0.72)、PD-L1が低発現または陰性の患者(8.0 vs.6.8ヵ月、非層別化HR:0.68、0.56~0.82)やTeff遺伝子シグネチャー低発現例(7.3 vs.7.0ヵ月、非層別化HR:0.76、0.60~0.96)、肝転移例(7.4 vs.4.9ヵ月、非層別HR:0.42、0.26~0.66)も同様であった。 WT集団におけるOS期間中央値は、ABCP群が19.2ヵ月と、BCP群の14.7ヵ月に比し有意に延長した(死亡のHR:0.78、95%CI:0.64~0.96、p=0.02)。客観的奏効率は、ABCP群が63.5%、BCP群は48.0%であった。 ABCP群の安全性プロファイルは、個々の薬剤の既報のリスクと一致していた。Grade 3/4の治療関連有害事象は、ABCP群が55.7%、BCP群は47.7%に発現し、頻度の高いものとして、ABCP群では好中球減少(13.7%)、好中球数の減少(8.7%)、発熱性好中球減少(8.4%)が、BCP群では好中球減少(11.2%)、好中球数の減少(6.3%)、高血圧(6.3%)がみられた。Grade 5の有害事象として、ABCP群で発熱性好中球減少が3例に認められた。 著者は、「Teff遺伝子シグネチャーは、PD-L1発現および既存の免疫能のサロゲートマーカーとされ、その高発現は優れたPFSベネフィットをもたらしたが、ベネフィットの程度はPD-L1高発現の場合と同等であった」と指摘している。

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ウルソデオキシコール酸無効のPBCにベザフィブラートの追加投与/NEJM

 ウルソデオキシコール酸治療で効果不十分な原発性胆汁性胆管炎(PBC)の患者に対し、ベザフィブラートの追加投与はプラセボ追加投与と比較して、生化学的完全奏効率が有意に高いことが、フランス・Assistance Publique-Hopitaux de Paris(APHP)のChristophe Corpechot氏らによる第III相の二重盲検プラセボ対照無作為化試験の結果、示された。ウルソデオキシコール酸治療で効果不十分なPBC患者は、病勢進行のリスクが高いが、PPAR(peroxisome proliferator-activated receptors)アゴニストのフィブラート系薬を併用することでベネフィットがもたらされる可能性が示唆されていた。NEJM誌2018年6月7日号掲載の報告。ウルソデオキシコール酸治療が効果不十分のPBC患者にベザフィブラートを投与 試験は、ウルソデオキシコール酸治療が効果不十分であるとParis 2基準(血清中ALPまたはAST値が正常上限値の1.5倍超、または総ビリルビン値が異常値を示すなど)に基づき確認されたPBC患者100例を対象に、24ヵ月間にわたり行われた。被験者は無作為に2群に割り付けられ、ウルソデオキシコール酸治療は継続したまま、ベザフィブラートを400mg/日(50例)、またはプラセボ(50例)を投与された。 主要評価項目は、24ヵ月時点で評価した生化学的完全奏効(総ビリルビン、ALP、AST、アルブミンがいずれも正常値、かつプロトロンビン指数[プロトロンビン時間の派生尺度]が正常値を示す場合と定義)であった。PBC患者の生化学的完全奏効率、ベザフィブラート併用群31% vs.プラセボ0% 24ヵ月時点で生化学的完全奏効が認められたPBC患者は、ベザフィブラート併用群31%、プラセボ群0%であった(群間差:31ポイント、95%信頼区間[CI]:10~50、p<0.001)。また、ALP正常値であった患者は、ベザフィブラート併用群67%、プラセボ群2%であった。掻痒、疲労感、非侵襲的評価(肝硬度やELF[Enhanced Liver Fibrosis]スコアなど)による肝線維化の変化に関する結果も、主要評価項目の結果と一致していた。 ベザフィブラート併用群、プラセボ群とも2例のPBC患者が、末期肝疾患から合併症を呈した。 クレアチニン値のベースラインからの変化は、ベザフィブラート併用群は5%上昇、プラセボ群は3%低下であった。筋痛は、ベザフィブラート併用群20%、プラセボ群10%でみられた。

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日本の児童・思春期におけるADHD治療薬の処方率に関する研究

 児童・思春期における注意欠如多動症(ADHD)の有病率は、地域差が小さいが、ADHD治療薬の処方率には、大きな地域差があるといわれている。薬剤処方の地域差を理解することで、潜在的に過剰または過小な処方の状況に関する示唆が得られる。しかし、日本人におけるADHD治療薬の処方率についてはよくわかっていない。医療経済研究機構の奥村 泰之氏らは、日本の児童・思春期におけるADHD治療薬の処方、新規処方、継続率を明らかにするため、調査を行った。Epidemiology and psychiatric sciences誌オンライン版2018年5月28日号の報告。 対象は、2014年4月~2015年3月にADHD治療薬であるメチルフェニデート塩酸塩徐放錠(OROS-MPH)、アトモキセチン塩酸塩(ATX)を処方された、18歳以下の患者。厚生労働省が構築している、レセプト情報・特定健診等情報データベース(NDB)を活用し、分析を行った。 主な結果は以下のとおり。・データベースより、ADHD治療薬処方患者8万6,756例、新規処方患者3万449例が抽出された。・ADHD治療薬の人口1,000人当たりの年間処方率は4.1%(95%CI:4.1~4.2)であり、男女ともに7~12歳でピークが認められた。・処方患者のうち、64%にOROS-MPHを処方されていた。・新規処方患者のうち、60.8%(95%CI:60.3~61.4)が150日目において薬物治療を継続していた。・ADHD治療薬の継続率は、7~12歳で最も高く(64.7%、95%CI:64.0~65.3)、16~18歳(42.8%、95%CI:40.8~44.7)で最も低かった。 著者らは、本研究結果のポイントとして、以下を挙げている。【ADHD治療薬の処方率について】・日本におけるADHD治療薬の人口当たりの年間処方率は、0.4%であった。この処方率は、米国(5.3%)、ノルウェー(1.4%)と比較して低く、イタリア(0.2%)、フランス(0.2%)、英国(0.5%)と同程度であった。・日本をはじめ処方率の低い国では、ADHD治療薬の処方制限施策を導入している。たとえば、日本では、ADHD治療に精通した医師のみが、OROS-MPHを処方することができる。このような処方制限施策が、相対的に低い処方率に影響を及ぼしていると考えられる。・ただし、この低い処方率が過小な処方状況の可能性を示唆している点には、留意が必要である。現状の処方が、過小なのか適正であるかについては、さらなる検討が必要である。【メチルフェニデート(MPH)の処方状況について】・日本において、ADHD治療薬が処方された患者のうち、64%にOROS-MPHが処方されていた。この処方率は、英国(94%)、ノルウェー(94%)、ドイツ(75~100%)と比較し、著しく低かった。・日本でMPHの処方が少ない要因として、以下の3点が考えられる。(1)短時間作用型MPHのADHDに対する承認が得られていない。(2)ATXに処方制限がない一方で、MPHのみ処方制限がある。(3)診療ガイドラインにおいて、MPHとATXの両方を第1選択薬としている。■関連記事2つのADHD治療薬、安全性の違いはADHDに対するメチルフェニデートは有益なのか日本における抗認知症薬の処方量に関する研究

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腎がんの分子標的治療に腎切除は必要か/NEJM

 転移を有する腎細胞がん患者において、スニチニブ単独療法は、腎切除後にスニチニブ投与を受ける標準治療に対し、非劣性であることが示された。フランス・ジョルジュ・ポンピドゥー欧州病院のArnaud Mejean氏らによる、第III相の無作為化試験の結果で、NEJM誌オンライン版2018年6月3日号で発表された。この20年の間、転移を有する腎細胞がんの治療は、無作為化試験や大規模後ろ向き試験によって腎切除術が標準とされてきたが、研究グループは、近年の分子標的薬の台頭を受けて、腎切除術の役割について評価を行った。標準治療 vs.スニチニブ単独の無作為化試験 試験は、転移を有する腎細胞がんが生検で確認され腎切除術が至適であった患者を、手術を受けその後にスニチニブ投与を受ける(標準治療)群またはスニチニブ投与のみを受ける群に、無作為に1対1に割り付けて行われた。無作為化では、Memorial Sloan Kettering Cancer Center(MSKCC)分類に基づき予後リスク(中または高)による層別化も行った。 スニチニブの投与は、50mg/日を28日間、その後14日間休薬する6週間サイクルで行われた。主要エンドポイントは、全生存期間(OS)であった。OS中央値がスニチニブ単独群で延長、死亡HRは0.89で非劣性を確認 2009年9月23日~2017年9月8日に、フランス79施設およびその他の欧州の施設から、計450例の患者が登録された(フランス425例、英国14例、ノルウェー10例、スウェーデン1例)。 計画されていた中間解析の時点(2017年12月12日)で、追跡期間中央値50.9ヵ月、男性被験者が大半を占め(74.7%)、intention-to-treat集団(標準治療群226例、スニチニブ単独群224例)の年齢中央値は62歳、56.0%がECOG PSスコア0であった。両群のベースライン特性は均衡がとれており、MSKCC分類に基づく中リスク患者は、標準治療群55.6%、スニチニブ単独群58.5%、高リスク患者はそれぞれ44.4%、41.5%であった。 中間解析の時点で、326例(91.0%ががんに関連)の死亡が観察された。intention-to-treat集団のOS中央値は、スニチニブ単独群(18.4ヵ月、95%信頼区間[CI]:14.7~23.0)が標準治療群(13.9ヵ月、11.8~18.3)に比べて延長が認められた。MSKCCリスクスコアで層別化したOSの解析における死亡に関するハザード比は、0.89(95%CI:0.71~1.10)で、95%CI上限値は非劣性マージン(≦1.20)を満たした。 奏効率や無増悪生存は、両群間で有意な差はみられなかった。有害事象は、両群とも想定内のものであった。

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進行肺がんへのアテゾリズマブ単剤療法、効果予測因子としての血中TMBの値は?(B-F1RST)/ASCO2018

 非扁平上皮非小細胞肺がん(NSCLC)2次治療におけるアテゾリズマブ単剤療法の有効性を評価した2つの無作為化試験(第III相OAK試験、第II相POPLAR試験)において、腫瘍遺伝子変異量(TMB)が高レベルの患者で、PFSのベネフィットが大きいことが確認されている。血液中のTMB(bTMB)がアテゾリズマブの効果予測因子となりうるかについて評価したB-F1RST試験の中間解析結果が、米国臨床腫瘍学会年次総会(ASCO2018)で、米国・クリーブランド・クリニックのVamsidhar Velcheti氏により発表された。 B-F1RST試験は、次世代シーケンサー(NGS)パネルを用いて、bTMBのバイオマーカーとしての有効性を前向きに評価した第II相シングルアーム試験。対象は、免疫療法未施行のStage IIIB~IVBのNSCLC患者で、アテゾリズマブ1,200mgが3週間ごとに投与された。 78例が中間解析集団(IAP)に組み入れられ、うち58例が、血中循環腫瘍DNA(ctDNA)を十分に検出可能な血液試料(MSAF≧1%)を有する、バイオマーカー評価可能集団(BEP)であった。BEPにおける臨床的有効性を評価するために、bTMBスコアのカットオフ値は16と事前指定された(高bTMB群:≧16、低bTMB群:<16)。 主な結果は以下のとおり。・年齢、性別、全身状態、PD-L1発現状況などのベースライン時の特性は、IAPとBEPで同様であった。・BEPにおける無増悪生存期間(PFS)中央値(最少追跡期間:6ヵ月)は、高bTMB群(11例)で9.5ヵ月、低bTMB群(47例)で2.8ヵ月であった(ハザード比[HR]:0.51、90%信頼区間[CI]:0. 24~1.08、p=0.1315)。・BEPにおけるPFSのハザード比は、bTMBスコアが高くなるに従い改善された。・BEPにおける客観的奏効率(ORR)は12.1%であった(高bTMB群:36.4%、低bTMB群:6.4%、オッズ比:8.38 、90% CI:2.02~34.79、p=0.02)。・IAP全体において、治療関連の重篤な有害事象は15.4%、grade3以上の有害事象は19.2%で発現した。これまでのアテゾリズマブ単剤療法における報告と異なる安全性シグナルは確認されなかった。 B-F1RST試験は進行中であり、153例の患者が登録を完了している。■参考ASCO2018 AbstractB-F1RST試験(Clinical Trials.gov)■関連記事atezolizumabによる長期生存NSCLC患者の特徴:OAK/WCLC※医師限定ASCO2018最新情報ピックアップDoctors’Picksはこちら

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まさかの場所に魚の骨が!?【Dr. 倉原の“おどろき”医学論文】第117回

まさかの場所に魚の骨が!? いらすとやより使用 魚骨って消化器系の異物論文ではよく見掛ける原因なんですが、基本的に頸部周辺では簡単に摘出できるものが多く、異物論文としての報告例自体は少ないです。そんな中、異彩を放つ論文がありました。 Wu E, et al.Migratory Fish Bone in the Thyroid Gland: Case Report and Literature Review.Case Rep Med. 2018;2018:7345723.そもそも魚骨は咽頭に引っ掛かって、救急外来で「ほら、取れたよ」というシーンになることが多いのですが、咽頭に刺さった骨がそのまま移動してしまって…というシナリオはあまり想定されていません。この症例報告は、なんと31歳の女性の甲状腺で魚骨が見つかったというものです。食道から胃のほうへ流れていくのならともかく、なぜに甲状腺…!?この女性、ディナーパーティーの時にパクパクといろんなものを食べていたら、突然、喉の痛みを感じたらしいです。魚の骨だと気付き、米やら飲み物やらジャカジャカ飲み食いして流そうとしましたが、ダメでした。仕方なく病院を受診し、ファイバーで喉頭をのぞいてもらいました。しかし、どこにも異物はなく、「ま、おそらく流れていったんでしょう」という結果になりました。いつしか、彼女の咽頭の違和感も消えていました。さて、このエピソードから2ヵ月経ったころでしょうか。首を回転させると、左頸部に違和感があるのです。グルン、イタッ。グルン、イタッ。なにこれ。超音波をしてみました。痛い場所は甲状腺です。……アレッ!!! 甲状腺に魚の骨がある!!!とりあえず、甲状腺に骨があってはタイヘンなので、外科手術で摘出されました。なんと、長さ2.45cmの魚の骨が甲状腺から出てきたのです。珍しい経過ですが、実は過去に20例近い甲状腺魚骨の症例が報告されており、“長い魚の骨”というのがリスク因子ではないかと考えられています。鋭く尖った骨が、食事によって運悪く甲状腺に押し込まれてしまうのです。

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メガファーマスポンサーの臨床試験は結果公表率が高い?/BMJ

 臨床試験のデザインと結果の公表は、疾患領域だけではなく資金提供組織のタイプや規模によっても大きく異なるという。英国・ユニヴァーシティ・カレッジ・ロンドンのMagdalena Zwierzyna氏らが、資金提供組織と専門領域別に臨床試験の実施状況、デザインの特性および公表(dissemination)について調査した記述分析の結果を報告した。登録された臨床試験であっても、試験デザインが最適でなかったり、結果の公開が遅れることはよくあり、全試験のほぼ半数が試験完遂後何年も公表されないままである。現在、さまざまな組織が臨床試験に資金提供を行っており、報告される割合やその他の研究の質は、資金提供組織のタイプによって異なる可能性が指摘されていた。BMJ誌2018年6月6日号掲載の報告。Clinicaltrials.govに登録された臨床試験計4万5,000件を検証 研究グループは、Clinicaltrials.govにおける試験のプロトコール情報、PubMedにおける試験結果に関する学術論文のメタデータ、Scimago Journal & Country Rankのデータベースにおける関連学術誌の品質測定法を用い、2006年1月以降2015年7月以前に完了した全臨床試験相にわたる無作為化試験および非無作為化試験で、分子標的治療、生物学的製剤、アジュバントおよびワクチンを評価した計4万5,620件について記述的分析を行った。大企業やNIHから資金提供を受けた臨床試験、結果の公表率は約6~7割 企業は非営利組織に比べ大規模な国際共同無作為化試験に資金提供しているようであったが、時間とともに資金提供する試験方法に差はみられなくなった。試験を完遂した有効性評価試験(第II~IV相試験)2万7,835件のうち、結果が公表されていたのは1万5,084件(54.2%)であった。 企業は非営利組織よりも試験結果を公表する可能性が高く(59.3%[1万444/1万7,627件]vs.45.3%[4,555/1万66件])、大規模製薬会社は小規模の製薬会社よりも公表率が高かった(66.7%[7,681/1万1,508件]vs.45.2%[2,763/6,119件])。また、米国国立衛生研究所(NIH)から資金提供を受けた試験は、他の非営利組織から資金提供を受けた試験よりも公表率が高かった(60.0%[1,451/2,417件]vs.40.6%[3,104/7,649件])。 大規模製薬会社ならびにNIHから資金提供を受けた試験の結果は、非営利組織から資金提供を受けた試験と比較して、Clinicaltrials.govに掲載されていることが多く、主に学術論文として公表されていた。無作為化試験は非無作為化試験に比べ学術雑誌で公表される可能性が高く(34.9%[6,985/19,711件])vs.18.2%[1,408/7,748件])、学術雑誌で発表される割合は腫瘍学で20%、自己免疫疾患では42%と、疾患領域によって差異があった。 なお著者は、Clinicaltrials.govに登録された臨床試験に限定していること、登録ミスや不適切な登録・不明確な用語といったデータの質に関する要因がある可能性を、研究の限界として挙げている。

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新たな抗PD-1抗体、進行皮膚扁平上皮がんに奏効/NEJM

 進行皮膚扁平上皮がん患者において、抗PD-1抗体cemiplimabは、約半数の患者に奏効し、有害事象は免疫チェックポイント阻害薬で一般的にみられるものと同じであった。米国・テキサス州立大学MDアンダーソンがんセンターのMichael R. Migden氏らが、cemiplimabの有効性および安全性を検討した第I/II相臨床試験の結果を報告した。進行皮膚扁平上皮がんは、腫瘍の遺伝子変異量が高く疾患リスクは免疫抑制と強い関連があることから、免疫療法が奏効する可能性があり、cemiplimabの第I相用量漸増試験では、転移を有する皮膚扁平上皮がんに対する持続的かつ深い奏効が観察されていた。NEJM誌オンライン版2018年6月4日号掲載の報告。第I相および第II相試験を実施し、奏効率を評価 研究グループは2016年3月~2017年1月に、局所進行/転移を有する皮膚扁平上皮がん患者26例を対象に第I相拡大コホート試験を、2016年5月~2017年4月に、転移を有する皮膚扁平上皮がん患者59例を対象に第II相ピボタル試験を行った。両試験とも対象患者にcemiplimab 3mg/kgを2週間ごとに静脈内投与し、8週ごとに評価した。 第II相の主要評価項目は、独立中央判定委員会の評価による奏効率(intention-to-treat解析)であった。奏効率は第I相試験で50%、第II相試験で47% 第I相拡大コホート試験では、追跡期間中央値11.0ヵ月において、26例中13例で奏効が確認された(奏効率50%、95%信頼区間[CI]:30~70)。 第II相ピボタル試験では、追跡期間中央値7.9ヵ月において、59例中28例で奏効が確認された(奏効率47%、95%CI:34~61)。奏効例28例のうち、57%で奏効期間が6ヵ月を超え、82%で奏効が持続し、データカットオフ日までcemiplimabの投与が継続されていた。 第II相ピボタル試験においてみられた主な有害事象(発現率15%以上)は、下痢、倦怠感、悪心、便秘、発疹であった。7%の患者が有害事象により投与を中止した。 なお、免疫不全状態の患者における有効性は検証できていない。現在、局所進行皮膚扁平上皮がん患者を対象にした第II相試験が進行中である。

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日本の急性期統合失調症患者に対するブレクスピプラゾールの有効性と安全性

 CNS薬理研究所の石郷岡 純氏らは、日本人急性期統合失調症患者におけるブレクスピプラゾールの有効性、安全性、忍容性について、プラセボと比較し、評価を行った。Psychiatry and clinical neurosciences誌オンライン版2018年5月18日号の報告。 日本における第II/III相試験として、6週間の多施設二重盲検プラセボ対照臨床試験を実施した。急性期統合失調症患者を対象に、ブレクスピプラゾール1、2、4mg/日またはプラセボ群にランダムに割り付けた。主要評価項目は、ベースラインから6週目におけるPANSS(陽性・陰性症状評価尺度)総スコアの変化量とした。 主な結果は以下のとおり。・ランダム化された459例において、プラセボと比較し、以下の変化が認められた。 ●ブレクスピプラゾール2mg/日群 有意な改善(治療差:-7.32、p=0.0124) ●ブレクスピプラゾール4mg/日群 改善(治療差:-3.86、p=0.1959) ●ブレクスピプラゾール1mg/日群 最も少ない変化(治療差:-0.63、p=0.8330)・ブレクスピプラゾール群において、発現率が5%以上およびプラセボと比較し2倍以上であった治療下で発現した有害事象(TEAE)は、嘔吐、血中プロラクチン上昇、下痢、悪心、う蝕であった。・ほとんどのTEAEの重症度は、軽度~中等度であった。・ブレクスピプラゾール群では、心電図パラメータ、体重、検査値、バイタルサインの臨床的に有意な変化は認められなかった。 著者らは「日本人成人の急性期統合失調症患者に対するブレクスピプラゾール治療は、有効かつ忍容性が良好であった」としている。■関連記事日本人統合失調症患者におけるブレクスピプラゾールの長期安全性・有効性に関する52週オープンラベル試験統合失調症の維持治療に対するブレクスピプラゾールの長期安全性評価研究新しいドパミン受容体パーシャルアゴニスト、ブレクスピプラゾール

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世界のがん患者、10年で28%増加/JAMA Oncology

 世界におけるがん患者が2016年までの10年間で28%増加したことを、世界のがんの疾病負担を調査するGlobal Burden of Disease(GBD)studyの研究グループが報告した。一方、平均年齢調整死亡率は世界195の国や地域のうち143で減少したという。JAMA Oncology誌オンライン版2018年6月2日号に掲載。 本研究は、29のがん種について、195の国や地域における年齢・性別ごとのがん罹患率、死亡率、障害生存年数、損失生存年数、障害調整生命年(DALY)を評価。レベルと傾向は社会人口統計学的指標(SDI)別および経時的に分析された。罹患患者における変化は、疫学転換vs人口転換による変化で分類された。世界のがんの平均年齢調整罹患率は増加、平均年齢調整死亡率は減少 主な結果は以下のとおり。・2016年における世界のがん患者は1,720万例、死亡例は890万例であった。・がん患者は2006年から2016年の間に28%増加した。・高SDI諸国では最も増加が小さかった。・世界において、この変化に対する寄与割合は、人口の高齢化が17%、人口の増加が12%、年齢別比率の変化が-1%であった。・世界的に、男性における最も多いがんは前立腺がん(140万例)であった。・がん死亡およびDALYの主因は、気管・気管支・肺がん(死亡120万例、2,540万DALY)であった。・女性では、乳がんが最も多く(170万例)、がん死亡およびDALYの主因であった(死亡53万5,000例、1,490万DALY)。・2016年のがんによるDALYは、男女合わせて世界で2億1,320万DALYであった。・2006~16年において、世界のがん全体の平均年齢調整罹患率は195の国や地域のうち130の国や地域で増加し、平均年齢調整死亡率は195の国や地域のうち143の国や地域で減少した。 GBD studyの結果はすべて、下記サイトで見ることができる。https://vizhub.healthdata.org/gbd-compare/

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ベンゾジアゼピン耐性アルコール離脱症状に対するケタミン補助療法

 ベンゾジアゼピン(BZD)治療抵抗性アルコール離脱は、利用可能な薬剤に関するエビデンスが限定的であるため、多くの施設において課題となっている。現在、アルコール離脱に対して、NMDA受容体アンタゴニストであるケタミンを用いた研究が報告されている。米国・Advocate Christ Medical CenterのPoorvi Shah氏らは、ICU(集中治療室)におけるBZD治療抵抗性アルコール離脱患者への、症状コントロールに対する補助的なケタミン持続点滴療法の効果およびロラゼパム静注の必要性について評価を行った。Journal of medical toxicology誌オンライン版2018年5月10日号の報告。 2012年8月~2014年8月に、ロラゼパム静注に補助的なケタミン療法を追加した重度のアルコール離脱患者を対象とし、レトロスペクティブレビューを行った。アウトカムは、症状コントロールまでの時間、ロラゼパム静注の必要性、ケタミンの初日および最大日の注入速度、ケタミンの副作用とした。 主な結果は以下のとおり。・分析に含まれた対象患者は、30例であった。・ロラゼパム静注開始後のケタミンの平均開始時間は、41.4時間であった。・すべての患者において、ケタミン開始後1時間以内に初期の症状コントロールが認められた。・ケタミンの注入速度中央値は、初日で0.75mg/kg/時、最大日で1.6mg/kg/時であった。・ケタミン開始後24時間で、ロラゼパムの注入速度の有意な低下が認められた(-4mg/時、p=0.01)。・中枢神経系の副作用が報告された患者はいなかった。・高血圧が2例で報告され、ケタミン関連の頻脈の報告はなかった。 著者らは「BZD治療抵抗性アルコール離脱患者に対するケタミン併用は、症状コントロールを可能とし、ロラゼパム静注の必要性を潜在的に減少させる可能性がある。BZD治療抵抗性アルコール離脱患者のための最適な投与量、開始時期、治療場所を決定するためには、さらなる研究が必要である。NMDA受容体を介するケタミンの作用機序は、BZD治療抵抗性アルコール離脱に対し有益である可能性がある」としている。■関連記事アルコール依存症治療に期待される抗てんかん薬不眠症とアルコール依存との関連アルコール摂取量削減のためのサービングサイズ変更効果

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認知症リスクが高い睡眠時間は?~久山町研究

 日本人高齢者において、「睡眠時間5時間未満もしくは10時間以上」「睡眠薬の使用」が、認知症や死亡の危険因子であることが示唆された。九州大学の小原 知之氏らが久山町研究での調査結果をJournal of the American Geriatrics Society誌オンライン版2018年6月6日号に報告。1日睡眠期間と認知症および死亡リスクとの関連を判定 本研究は前向きコホート研究で、対象は認知症でない60歳以上の地域在住日本人。自己申告による1日睡眠期間を、5群(5.0時間未満、5.0~6.9時間、7.0~7.9時間、8.0~9.9時間、10.0時間以上)に分類し、Cox比例ハザードモデルを用いて、1日睡眠期間と認知症および死亡リスクとの関連を判定した。 主な結果は以下のとおり。・追跡期間中、294人が認知症を発症し、282人が死亡した。・認知症発症率および全死因死亡率は、1日睡眠時間が5.0~6.9時間の参加者に比べ、5.0時間未満および10.0時間以上の参加者で有意に高かった。これらの関連は、潜在的な交絡因子調整後も維持された。ハザード比(HR)と95%信頼区間(CI)は以下のとおり。 睡眠時間5.0時間未満  認知症 HR:2.64、95%CI:1.38~5.05  死亡  HR:2.29、95%CI:1.15~4.56 睡眠時間10時間以上  認知症 HR:2.23、95%CI:1.42~3.49  死亡  HR:1.67、95%CI:1.07~2.60・アルツハイマー病および血管性認知症でも、同様のU字型の関連が認められた。・睡眠薬の使用が認知症や死亡リスクに及ぼす影響を調べたところ、睡眠薬を使用している参加者は、睡眠薬を使用しない1日睡眠時間5.0~6.9時間の参加者に比べ、認知症リスクが1.66倍、死亡リスクは1.83倍であった。

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大腸がん死亡率、術後フォローアップ頻度の影響は?/JAMA

 StageII/IIIの大腸がん患者において、術後のフォローアップ検査(CT画像検査と腫瘍マーカーCEA検査)の頻度を多くしても、少ない場合と比べて、結果として5年全死因死亡率や大腸がん特異的死亡率は有意に低下しないことが、デンマーク・Abdominal Disease CenterのPeer Wille-Jorgensen氏らによる無作為化試験「COLOFOL試験」の結果、示された。大腸がんの根治手術を受けた患者に対するインテンシブなフォローアップは、臨床において日常となっているが、生存ベネフィットのエビデンスは限定的であった。JAMA誌2018年5月22日号掲載の報告。術後6、12、24、36ヵ月時検査群vs.12、36ヵ月時検査群 COLOFOL試験は非盲検無作為化試験で、2006年1月~2010年12月にスウェーデン、デンマーク、ウルグアイの24施設で治療を受けた2,509例の患者を登録して行われた。被験者は、StageII/IIIの大腸がん患者で、根治手術後、2つのスケジュール(術後6、12、24、36ヵ月時:高頻度、術後12、36ヵ月時:低頻度)によるフォローアップ検査(胸部・腹部CTとCEA検査)のいずれかを受けるよう無作為に割り付けられ、5年間フォローアップを受けた(フォローアップ終了は2015年12月31日)。 主要評価項目は、5年全死因死亡率と大腸がん特異的死亡率。副次評価項目は、大腸がん特異的再発率であった。intention-to-treat解析、per-protocol解析の両者を行い評価した。5年全死因死亡率、大腸がん特異的死亡率、再発率とも有意差なし 2,555例が無作為化を受け、intention-to-treat解析には2,509例が包含された(高頻度群1,253例、低頻度群1,256例)。被験者の平均年齢は63.5歳、女性が1,128例(45%)を占めた。試験を完了したのは2,365例(94.3%)であった。 5年全死因死亡率は、高頻度群13.0%(161/1,253例)、低頻度群14.1%(174/1,256例)であった(リスク差:1.1%[95%信頼区間[CI]:-1.6~3.8]、p=0.43)。5年大腸がん特異的死亡率は、高頻度群10.6%(128/1,248例)、低頻度群11.4%(137/1,250例)であった(リスク差:0.8%[95%CI:-1.7~3.3]、p=0.52)。 大腸がん特異的再発率は、高頻度群21.6%(265/1,248例)、低頻度群19.4%(238/1,250例)であった(リスク差:2.2%[95%CI:-1.0~5.4]、p=0.15)。

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扁平上皮肺がん1次治療、アテゾリズマブ+化学療法でPFS延長。高PD-L1群で顕著(IMpower131)/ASCO2018

 Stage IV扁平上皮非小細胞肺がん(NSCLC)1次治療に対するアテゾリズマブと化学療法の併用に関する第III相試験IMpower131の結果が、米国・シカゴにて開催された米国臨床腫瘍学会年次総会(ASCO2018)で発表された。 IMpower131試験は、化学療法未治療のStage IVの扁平上皮NSCLCを対象とし、アテゾリズマブと化学療法(カルボプラチン+nab-パクリタキセルまたはパクリタキセル)の併用と、化学療法(カルボプラチン+nab-パクリタキセル)単独の有効性および安全性を比較検討する、オープンラベル多施設共同無作為化第III相試験である。本試験には、下記の3群に1:1:1に無作為に割り付けた1,021例が登録された。・対象患者:化学療法未治療のStage IVの扁平上皮NSCLC・試験薬群 ・A群:アテゾリズマブ+カルボプラチン+パクリタキセル(Atezo+CP) ・B群:アテゾリズマブ+カルボプラチン+nab-パクリタキセル(Atezo+CnP)・対照群 ・C群(対照群):カルボプラチン+nab-パクリタキセル(CnP)・主要評価項目:B群対C群の治験担当医評価によるITT集団における無増悪生存(PFS)およびITT集団における全生存期間(OS)。今回はB群対C群のPFSの発表。 主な結果は以下のとおり。・PFS中央値は、Atezo+CnP群6.3ヵ月に対し、CnP群5.6ヵ月(HR:0.71、p=0.0001)、12ヵ月PFS率はそれぞれ24.7%と12.0%であった。・PD-L1サブグループによるPFS  PD-L1高発現(TC3またはIC3)では、Atezo+CnP群10.1ヵ月に対し、CnP群5.5ヵ月であった(HR:0.44)。  PD-L1低発現(TC1/2またはIC1/2)では、それぞれ6.0ヵ月と5.6ヵ月であった(HR:0.70)。  PD-L1発現陰性(TC0かつIC0)では、それぞれ5.7ヵ月と5.6ヵ月であった(HR:0.81)。・奏効率は、Atezo+CnP群49%に対し、CnP群41%であった。・奏効期間は、Atezo+CnP群7.2ヵ月に対し、CnP群5.2ヵ月であった。・全有害事象発現率は、Atezo+CnP群99%に対し、CnP群97%。各治療法における既知の事項と同様であった。 OSベネフィットは次回の中間解析で発表される。■参考ASCO2018 AbstractIMpower131試験(Clinical Trials.gov)■関連記事アテゾリズマブと化学療法の併用、扁平上皮肺がん1次治療でPFS延長(IMpower131)アテゾリズマブ、小細胞肺がんのOS、PFS改善(IMpower133)/NEJM※医師限定ASCO2018最新情報ピックアップDoctors’ Picksはこちら

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HER2陽性固形がんに対するDS-8201aの効果/ASCO2018

 HER2標的治療は、HER2陽性の進行乳がんおよび胃がんの生存を改善したが、さらなる改善が必要とされる。DS-8201a(トラスツズマブ・deruxtecan)は、HER2受容体をターゲットとした免疫複合体(ADC)であり、幅広い腫瘍に対して活性を示す。現在、進行固形がんの拡大コホートを用いた大規模な第I相試験が行われている。 米国臨床腫瘍学会年次総会(ASCO2018)では、T-DM1治療後のHER2陽性(IHC3+またはISH+)乳がん、トラスツズマブ治療後のHER2陽性(IHC3+またはIHC2+/ISH+)胃がん、HER2低発現(IHC2+/ISH-、IHC1+/ISH-)乳がん、その他のHER2陽性(IHC≧1+またはHER2増幅またはHER2変異)固形がん患者を対象に実施された、この第I相試験の中間解析結果(2018年4月18日データカットオフ)が、愛知県がんセンター 岩田 宏治氏により発表された。 HER2陽性乳がん患者111例、HER2低発現乳がん患者34例、HER2陽性胃がん患者44例、その他のHER2陽性固形がん患者51例が、DS-8201aの推奨用量である5.4または6.4 mg/kgで治療を受けた。 主な結果は以下のとおり。・患者の前治療数の中央値は、HER2陽性乳がん患者7.0、HER2陽性胃がん患者7.5、HER2低発現乳がん患者3.0、その他のHER2陽性固形がん患者3.0であった。・全体として、86.3%の患者で腫瘍縮小効果が確認され、このうち91.5%の患者が6週後の画像評価時に縮小が確認された。全奏効率(ORR)は49.3%であった。・がん種別ORRは、HER陽性乳がん54.5%、HER2低発現乳がん50.0%、HER2陽性胃がん43.2%、その他のHER2陽性固形がん38.7%であった。・病勢コントロール率は、HER陽性乳がん93.9%、HER2低発現乳がん85.3%、HER2陽性胃がん79.5%、その他のHER2陽性固形がんでは83.9%であった。・奏効期間中央値は、HER2陽性乳がんでは未到達、HER2低発現乳がんでは11.0ヵ月、HER2陽性胃がんでは7.0ヵ月、その他のHER2陽性固形がんでは12.9ヵ月であった。・有害事象(Treatment-emergent adverse events)の発現は98.8%、うちGrade3以上は50.2%であった。 DS-8201aは、高度な前治療歴のあるHER2陽性の乳がんおよび胃がん患者に対し、高い抗腫瘍活性を示し、管理可能な安全性プロファイルを示した。■参考DS-8201a第1相試験(Clinical Trials.gov)※医師限定ASCO2018最新情報ピックアップDoctors’ Picksはこちら

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皮膚がんの遠隔ダーモスコピー診断による費用対効果は?

 遠隔ダーモスコピー診断(teledermoscopy)は、皮膚がん診断の有望な方法となる可能性が報告されているが、経済的な調査はされていなかった。オーストラリア・クイーンズランド大学のCentaine L. Snoswell氏らはオーストラリアでの費用対効果を検討し、遠隔ダーモスコピー診断の利用は、1例当たり54.64オーストラリアドルの追加費用を要するものの、通常の診療情報提供書などによる依頼に比べ、臨床的な解決が26日早まることを明らかにした。結果を踏まえて著者は、「遠隔ダーモスコピー診断の実施を勧告するかどうかは、オーストラリア医療制度の政策決定者が、より低コストか、あるいは臨床的解決までの日数短縮か、どちらを選択するかによる」としたうえで、「臨床的解決の優先が臨床的な意義を果たし、そして患者にとって重要かどうかについての研究を行うことで、遠隔ダーモスコピー診断が推奨されるようになるかもしれない」とまとめている。JAMA Dermatology誌オンライン版2018年5月9日号掲載の報告。 研究グループは、オーストラリアにおける皮膚がんの診断と治療の紹介過程としての遠隔ダーモスコピー診断の費用対効果を評価する目的で、一般公開されているプライマリケアのデータを活用し、決定分析モデルを作成して費用効果分析を行った。 皮膚がんが疑われる場合の皮膚科専門医への紹介について、遠隔ダーモスコピー診断(デジタルダーモスコピー画像を含む電子紹介システム)と通常診療(診療情報提供書による依頼)の費用を比較した。 主要評価項目は、臨床的な解決までの費用と日数で、臨床的な解決は皮膚科医による診断または一般開業医による切除と定義した。 主な結果は以下のとおり。・決定分析モデルによる解析の結果、臨床的な解決までに要した日数は、遠隔ダーモスコピー診断が平均9日(範囲:1~50)に対し、通常診療のみでは平均35日(同:0~138)で、日数差は26日(95%確信区間[CrI]:13~38)であった。・患者1人当たりの推定平均費用は、遠隔ダーモスコピー診断が318.39オーストラリアドル、通常診療が263.75オーストラリアドルで、差は54.64オーストラリアドル(同:22.69~97.35)であった。・増分費用効果比は、2.10オーストラリアドル/日(同:0.87~5.29)であった。

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「最近、楽しいことがない」という患者さん【Dr. 坂根の糖尿病外来NGワード】第18回

■外来NGワード「何か、趣味を見つけなさい!」(患者に投げやりな言動)「何か、楽しいことをしなさい!」(具体的な解決方法がない言動)「人生、楽しいことばかりじゃありません」(説教とも捉えられる言動)■解説 国際連合が2012年から毎年発表している「世界幸福度報告書」の2018年版1)によると、156ヵ国中、幸福度ランキングの上位を占めたのはフィンランド、ノルウェー、デンマークなどの北欧で、日本は54位でした。この幸福度は、人口当たりのGDP、社会的支援、健康寿命、生き方の自由度、他者への寛容さ、社会への信頼感を主な指標として、過去3年間の平均値を算出しています。個人の幸福度は、「家族・友人・仲間がいる、仕事や役割がある、楽しみを持っている、健康である、運動習慣がある、経済的に余裕があること」などで左右されると言われています。最初のポジティブ心理学における強み研究では、「寝る前に3つの良いことを書き出す作業を1週間続けると、その後6ヵ月間にわたって幸福度が向上し、抑うつ度が低下した」と報告されました2)。その後の研究では、自分の強みを見つけ、それを活用することが幸福度を向上させることが明らかになりました3-5)。たとえば、向学心(知恵・知識)、熱意、他人から愛される人間性、チームワーク、謙虚さ、感謝、未来への希望など、自分の強みを見つけたら活用法を考えることができますが、そんな立派なもの持っていない…という患者さんには、日常の小さな幸せを見つけてもらいましょう。今日の朝ごはんがおいしかったとか、街中で見かけた花がきれいだったとか、今日はすっきり晴れて気持ちのいい天気だったとか、何でもよいのです。幸福度の向上作戦を、試してみてはいかがでしょうか。 ■患者さんとの会話でロールプレイ医師最近の調子はいかがですか?患者身体の方は大丈夫なんですが、昔ほど毎日が楽しくないんです。医師なるほど。(うつ病を除外したあとに)とくに、うつなどの症状はなさそうですし…。楽しくなる方法を、一緒に考えてみますか?患者よろしくお願いします。医師1週間だけ、寝る前に10分間やってほしいことがあるんです。患者それは何ですか?(興味津々)医師その日にあった良いこと、楽しいことなどを3つ思い出してみてください。患者えっ、それだけでいいんですか?医師はい。それをこの紙に書き出して、どのように感じたか、メモをしてみてください。患者なるほど。医師1週間続けると、その後半年もの期間、幸福度が増したという研究結果があるんです。患者すごいですね。それなら、ちょっとやってみようかな。医師やり方にも工夫がありますので、やってみた感想を次回、教えてもらえますか?患者はい。わかりました。(うれしそうな顔)■医師へのお勧めの言葉「1週間、寝る前に、その日あった良い出来事を3つ書き出してみませんか?」■参考スライド1)World Happiness Report20182)Seligman ME, et al. Am Psychol. 2005;60:410-421.3)Seligman ME, et al. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2004;359:1379-1381.4)Tse S, et al. Int J Soc Psychiatry. 2016;62:281-291.5)Gander F, et al. Front Psychol. 2016;7:686.

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バージャー病〔Buerger's disease〕

1 疾患概要■ 概念・定義動脈閉塞症の1つである。バージャー病(Buerger's disease)の呼称は、本疾患を閉塞性血栓血管炎(thromboangiitis obliterans:TAO)として初めて記述したLeo Buerger(ドイツ語読みではビュルガー)氏に由来する。四肢末梢の主として下腿以遠や前腕以遠の動脈に、分節的に炎症性の血栓閉塞を生じ、しばしば肢端に潰瘍や壊死を来す。動脈のみならず、皮下静脈にも移動性かつ再発性の血栓性静脈炎(逍遥性静脈炎/遊走性静脈炎)を生じる。発病や経過には喫煙が深く関与する。■ 疫学20~40代の喫煙者に好発し、男性患者が大半である。動脈病変が生じる頻度は、下肢のほうが上肢よりも高い。元より希少疾患であるが、先進国ではさらに減少し、わが国でも1970年代から減少の一途をたどっている。一方で、中国、インド、トルコなどでは依然として比較的多くの発症がみられる。■ 病因病因は未解明だが、喫煙は発病の強力な誘因であり、病気の進行を助長する。感受性遺伝子や免疫機序の関連を指摘した報告もある。近年では、歯周病菌感染の関与が注目されている。■ 症状初診時の症状は、足趾や手指の冷感、感覚異常、疼痛、虚血性紅潮やチアノーゼ、レイノー現象が多く、すでに潰瘍や壊死を生じている患者も少なくない。間歇性跛行や労作時痛は、初期には足底筋や手部に生じるが、患者にはあまりはっきりと自覚されないことが多く、虚血による症状とも気付かれにくい。あるいは整形外科的な疾患と判断されがちである。虚血のせいで、爪周囲のささくれや靴擦れなどささいな傷が、治りにくく易感染性で、しばしば急速に潰瘍形成や壊死へと進行する。潰瘍や壊死部には、強い疼痛を伴うことが多い。逍遥性静脈炎は、動脈病変に先行することも、後から生じることもある。皮下に索状の有痛性硬結を生じる。■ 予後喫煙が影響する。病勢は禁煙によって寛解することが多く、逆に喫煙を続ければ進行性で、肢の大切断への危険が高まる1)。肢の大切断は、患者の運動機能を低下させ、生活を著しく阻害する。通常は四肢以外の臓器が侵されることはなく、生命予後は良好とされるが、患者を生涯観察したデータは少ない。2 診断 (検査・鑑別診断も含む)特異的な診断マーカーがないため、臨床診断、すなわち症状および臨床所見と動脈の画像所見に基づき、他疾患を除外して診断を行う。若齢発症、喫煙歴、逍遥性静脈炎の既往は、本疾患の診断を後押しする2)。■ 臨床所見前述のような慢性虚血の症状や、逍遥性静脈炎がみられる。身体診察では、患肢の末梢部での皮膚温低下や、動脈拍動の減弱・消失をみる。下肢の虚血を確認する検査には、足関節血圧や足関節上腕血圧比(ankle brachial index:ABI)の測定がある。ただし、本疾患では足関節以遠に病変を有することが多く、ABIだけでは評価が不十分なこともありうる。したがって、手足の指尖容積脈波、足趾血圧や足趾上腕血圧比(toe brachial index:TBI)、手指血圧も測定する。皮膚灌流圧(skin perfusion pressure:SPP)や経皮酸素分圧(transcutaneous oxygen tension:tcPO2)などの微小循環検査も虚血の重症度評価に役立つ。レイノー現象の再現には、冷水負荷でのサーモグラフィー検査が有用である。■ 動脈の画像所見通常、下腿以遠や前腕以遠の動脈に病変がある。病変部には、動脈硬化性の壁不整(虫食い像、石灰化沈着など)がない。閉塞は途絶状や先細り状が多く、多発的分節的閉塞を呈する。また、しばしば二次血栓による閉塞の延長を伴う。慢性閉塞であるため側副血行路が発達し、コルクの栓抜き状(コイル状)や樹根状、ブリッジ状を呈する3)。ただし、これらは動脈硬化のない慢性動脈閉塞に共通の非特異的な所見であり、膠原病などでも類似の所見がみられる。膠原病では側副血行路の発達が乏しいとされるが、画像だけから両疾患を鑑別するのは難しい。■ 鑑別すべき疾患とくに閉塞性動脈硬化症との鑑別が重要である。病理組織学的には明らかに異なる疾患であるが、動脈の組織診を行うのは容易ではないため、画像検査で罹患部位に動脈硬化の所見がないことが、1つの重要な鑑別点である。患者が動脈硬化の危険因子を喫煙歴以外に有さないことも、鑑別診断の材料になる。しかし、近年は若年者でも脂質代謝、耐糖能、血圧の異常を有することが多い。加えて、動脈硬化は10代から始まるともいわれる。さらに、画像診断が進歩し、微細な初期変化を捉える可能性もあるため、診断にはより慎重な判断が求められる。全身性エリテマトーデスや強皮症などの膠原病との鑑別のためには、発熱や体重減少などの全身症状、他臓器の血管炎症状、免疫学的血液検査の所見などを評価する。外傷性動脈血栓症との鑑別には外傷歴が重要で、慢性外傷の可能性も念頭に、職業歴やスポーツ歴など患者の訴えに上がらないことも含め、多方面から病歴聴取を行う。とくに上肢で近位部に病変がある場合は、胸郭出口症候群による血栓症や塞栓症も疑う。下腿の虚血性疾患として、膝窩動脈捕捉症候群や膝窩動脈外膜嚢腫との鑑別には、膝窩部の触診と、動脈周囲の軟部組織を含めた画像検査を行う。動脈と静脈の両者を侵す疾患である血管ベーチェット病とは、口腔内アフタや陰部潰瘍など、他の皮膚症状や眼病変、動脈瘤の検索などを行い鑑別する。心房細動や心筋梗塞後の左室瘤に起因する血栓塞栓症との鑑別には、心エコー図検査が有用である。動脈瘤からの飛散血栓による塞栓症や、動脈壁の不整形粥腫に起因するコレステリン塞栓症などとも鑑別を要する。3 治療 (治験中・研究中のものも含む)バージャー病の治療目標は、救肢ならびに疼痛からの解放である。耐え難い疼痛は患者の精神をむしばむことがあり、若年での肢切断は生活と将来に多大なダメージを与える。治療における最重要かつ最難関の課題は、「禁煙」である。タバコは本疾患の誘発および増悪因子であるため、すべての患者で最初に行うのは禁煙を含めた保存的治療である。禁煙を厳守し続ければ、それだけで病状の寛解は期待できる。逆に、喫煙を続ければ、指趾や肢の切断に至る危険が高まる。保存的治療で重症虚血が軽快しない患者では、外科的治療を考慮する。いかなる治療も、有効性は禁煙を継続できるか否かによって左右されうる。■ 保存療法本疾患の炎症を抑える特効薬はない。禁煙を徹底し、受動喫煙も回避する。手足に傷や靴擦れをつくらないよう保護し、清潔を保つ。履物にも注意し、手足の皮膚に異常がないかを患者自身でも観察してもらう。本疾患の発症には歯周病菌の関与も示唆されており、口腔内の衛生も保つ。潰瘍や壊死、安静時痛がなく、ある程度の距離を歩行できる患者では、運動療法も間歇性跛行の歩行距離の延長に効果がある。血流改善を目的とした薬物治療では、プロスタグランジン製剤(アルプロスタジル注、リポPGE1、リマプラスト、ベラプロスト)が有効といわれる。ただし高いエビデンスは示されておらず、無効例も少なくない。経口投与で効果が不十分な場合は、経静脈投与やカテーテル留置による経動脈投与も考慮する。■ 外科的治療保存療法で安静時疼痛や潰瘍・壊死が改善しない場合は、血行再建術を考慮する。ただし、下肢では病変が下腿以下の細径動脈に多発し、良好なrun-offを期待できる開通先がないことが多い。下腿以下へのバイパス手術では、代用血管に自家静脈の使用が勧められるが、自家静脈が静脈炎で荒廃し、利用できない場合もある。近年では血管内治療について、再狭窄率が高く反復治療を要するものの、肢切断の回避率はバイパス術と劣らず、バイパス手術が不可能な患者に対しては選択可能との見解もある4)。血行再建術が不可能な患者では、上肢では胸部の、下肢では腰部の交感神経遮断術を考慮する。虚血が改善しない肢には、激しい疼痛を伴うことが多い。一般の鎮痛薬では疼痛制御が困難なことが多く、オピオイド系鎮痛薬がしばしば必要になる。フェンタニル貼付薬は、保険診療にて使用可能である。これらの治療で改善しない潰瘍や疼痛、広範囲な壊死や荷重部の壊死、制御できない感染を伴う場合などは、肢切断もやむを得ない。上肢では交感神経遮断で症状が落ち着くことが多く、血行再建術や大切断を要することは少ない。4 今後の展望血管内治療のデバイスや技術の進歩は、近年目覚ましい。バイオテクノロジーを駆使した、各種の血管新生療法(遺伝子治療、細胞移植療法など)5)や、抗血栓性に優れた人工血管の開発も著しい進展をみせており、本疾患の肢虚血でも治療の向上が期待される。また、病因の解明が進めば、本疾患の予防や根治的な治療にもつながりうる。5 主たる診療科血管外科、心臓血管外科、循環器内科※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト(公的助成情報、患者会情報など)診療、研究に関する情報難病情報センター バージャー病(一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報)厚生労働科学研究費補助金・難治性疾患等政策研究事業 難治性血管炎に関する調査研究(医療従事者向けの情報)患者会情報北海道バージャー病友の会(患者とその家族向けの情報)1)Shigematsu H, et al. Int Angiol. 1999;18:58-64.2)Shionoya S. Cardiovasc Surg. 1993;1:207-214.3)塩川優一 編集. 厚生省特定疾患系統的血管病変に関する調査研究班臨床分科会報告書.厚生省公衆衛生局難病対策課;1977.p.1-38.4)Ye K, et al. J Vasc Surg. 2017;66:1133-1142.5)Kondo K, et al. Circ J. 2018;82:1168-1178.公開履歴初回2018年06月12日

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妊娠中の抗うつ薬使用パターンに関するコホート研究

 フランス・Bordeaux Population Health Research CenterのAnne Benard-Laribiere氏らは、妊娠中の抗うつ薬使用パターンについて調査を行った。British journal of clinical pharmacology誌オンライン版2018年4月17日号の報告。 フランス人口の約99%が加入している医療保険制度のデータを用いて、2014年に妊娠した女性を対象としたコホート研究を実施した。妊娠前または妊娠中に開始した抗うつ薬使用を評価するため、抗うつ薬治療の変化に関して、妊娠中の抗うつ薬の併用、切り替え、中止、再開について検討を行った。 主な結果は以下のとおり。・コホート研究に含まれた妊娠件数は76万6,508件(75万5,529例)であった。・妊娠中の抗うつ薬使用は、1,000件当たり25.7件(95%CI:25.3~26.0)であった。・新規抗うつ薬使用は、1,000件当たり3.9件(95%CI:3.7~4.0)であり、最も使用された薬剤は選択的セロトニン再取り込み阻害薬(SSRI)であった。妊娠第2・3三半期で最も使用された薬剤は、アミトリプチリン、三環系抗うつ薬であった。・ほとんどの抗うつ薬治療の変化は、妊娠前および妊娠第1三半期に観察された。妊娠1年前に行われていた抗うつ薬治療のうち63%が、受胎前に中止された。受胎後に継続されていた抗うつ薬治療のうち68%が、妊娠第1三半期に中止された。抗うつ薬の切り替えまたは併用は、妊娠前後または妊娠第1三半期に多く行われていた。・最初の抗うつ薬の種類にかかわらず、セルトラリンへの切り替えが最も多かった。・主な併用は、SSRIに加えて、三環系/四環系抗うつ薬、ミルタザピン/ミアンセリンであった。・妊娠中に抗うつ薬治療を中断した妊婦のうち22%は、治療を再開した。■関連記事妊娠中の抗うつ薬治療、注意すべきは妊娠中のSSRI使用、妊婦や胎児への影響は妊娠中、血中濃度変化に注意が必要な抗精神病薬は

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