超薄型ストラット生分解性ポリマー・シロリムス溶出ステント（Orsiro）は、薄型ストラット耐久性ポリマー・エベロリムス溶出ステント（Xience）と比べ、5年時点の標的病変不全発生リスクは同等であることが、スイス・ベルン大学のThomas Pilgrim氏らによる多施設共同無作為化非劣性単盲検試験「BIOSCIENCE」の結果、示された。一方で、OrsiroはXienceに比べ全死因死亡および非心血管死が有意に高かったことから、著者は「試験を継続し、注意深く観察する必要がある」と述べている。同試験では、1年時点の安全性・有効性アウトカムについて、OrsiroはXienceに対し非劣性であることが示されていた。Lancet誌オンライン版2018年8月28日号掲載の報告。標的血管起因MI、臨床的症状による標的病変再血行再建術を比較　BIOSCIENCEは、慢性安定冠動脈疾患または急性冠症候群の患者における、生分解性ポリマー・シロリムス溶出ステントと耐久性ポリマー・エベロリムス溶出ステントの安全性と有効性を比較した試験。　今回、研究グループは、同試験の主要臨床アウトカムであった標的病変不全（心臓死、標的血管起因の心筋梗塞、臨床的症状による標的病変再血行再建術の複合）の、最終5年時評価（intention-to-treat解析）を行った。主要評価は同等だったが、全死因死亡率に有意差　2012年3月1日～2013年5月31日に登録された2,119例のうち、2,008例（95％）が5年間の追跡を完了した。　標的病変不全が認められたのは、シロリムス溶出ステント群198例（累積発生率：20.2％）、エベロリムス溶出ステント群189例（同：18.8％）だった（率比[RR]：1.07、95％信頼区間[CI]：0.88～1.31、p＝0.487）。　一方、全死因死亡率については、シロリムス溶出ステント群14.1％に対し、エベロリムス溶出ステント群10.3％と、シロリムス溶出ステント群が有意に高率だった（RR：1.36、95％CI：1.06～1.75、p＝0.017）。同リスク増加の主な要因は、非心血管死の増加だった（2.7 vs.1.3％、RR：2.03、95％CI：1.04～3.95、p＝0.037）。　なお、5年時点における確認された血栓症の累積発生率は、両群ともに1.6％と同等だった（RR：1.02、95％CI：0.51～2.05、p＝0.950）。

前編 Q1処方箋を見て、思いつく症状・疾患名は？Q2患者さんに確認することは？Q3患者さんに何を伝える？Q4　疑義照会をする？しない？疑義照会するアモキシシリンの処方日数 児玉暁人中耳炎の抗菌薬効果判定は3日目なので、アモキシシリンの処方日数を確認したいです。エンテロノン®-Rの投与量 わらび餅アセトアミノフェンの用量からは、患者の体重は14kg。2歳児としては大きい方で、かつアモキシシリンも高用量なので、エンテロノン®-Rは1g/日以上飲んでもいいのではと考えます。整腸剤自体は毒性の高いものではないので、少なめにする必要はないかと考えます。抗菌薬変更、検査の有無、アセトアミノフェンの頻度 JITHURYOU直近1カ月の抗菌薬の使用状況を聞き、抗菌薬を連用している場合は耐性菌の可能性があるのでセフジトレンピボキシルなどへの変更を提案します。膿や痰などの培養検査の有無の確認。検査をしていなければ検査依頼をします。アセトアミノフェンの使用頻度を確認したいです。医師によっては、炎症が強いと考えられる場合は特別に指示をしている可能性（夜間の発熱や疼痛）があります。場合によっては坐薬への変更提案をします。カルボシステインの服用回数 柏木紀久カルボシステインは1日量としてはいいのですが、分2投与に疑問があります。夜間睡眠中は副腎皮質ホルモンの分泌低下や繊毛運動の低下による排膿機能の低下、仰臥位による後鼻漏も起こりうるので、これらを考慮してあえて分2にしたとも考えられますが、確認を含めて疑義照会します。投与3日後の症状によっては抗菌薬の変更を提案 荒川隆之「JAID/JSC感染症治療ガイド2014」では、中等症以上の中耳炎の場合、アモキシシリンは25～30mg/kgを1日3回投与とありますので、1回420mg投与は妥当と考えます。ただ、このガイドでは投与期間が3日となっているので、3日治療をしても効果が見られない場合は、抗菌薬の変更を医師に提案します。疑義照会をしないガイドラインに則った投与量 清水直明小児急性中耳炎の起因菌としては肺炎球菌やインフルエンザ菌が多く、それらはPISP、PRSP、BLNAR※などといったペニシリンに対する耐性株の分離が多いことが報告されており、アモキシシリンは高用量投与が推奨されています。本処方のアモキシシリン投与量は添付文書上の最大用量ですが、「JAID/JSC感染症治療ガイド2014」に則った投与量であり、このままの処方でOKとします。※PISP；Penicillin-intermediate Streptococcus pneumoniae（ペニシリン中等度耐性肺炎球菌）　PRSP；Penicillin-resistant Streptococcus pneumoniae（ペニシリン耐性肺炎球菌）　BLNAR；β-lactamase-negative ampicillin-resistant Haemophilus influenzae（β-ラクタマーゼ非産生アンピシリン耐性インフルエンザ菌）気になるところはあるが… 中堅薬剤師エンテロノン®-Rの投与量が少ない気はします。症例の子供の体重は14kgと思われ、60kgの成人は3g/日が標準とすれば、14kgでは0.7g/日と比例計算したのでしょう。しかし、これまでの経験から多くの小児科処方では体重1kgあたり0.1～0.15g/日くらいでしたので、14kgの子供であれば1.4～2.1ｇくらいと考えます。ただ、乳酸菌製剤には小児の用量設定がなく、医師に疑義照会できるだけの根拠がありません。問題があるわけではないので、実際にはこのまま調剤します。協力メンバーの意見をまとめました今回の抗菌薬処方で患者さんに確認することは･･･（通常の確認事項は除く）ペニシリンや牛乳のアレルギー･･･3名最近中耳炎になったかどうか･･･2名再受診を指示されているか･･･2名昼の服用について･･･1名鼓膜切開しているかどうか･･･1名集団保育・兄弟の有無･･･1名患者さんに伝えることは･･･抗菌薬は飲み忘れなく最後まで飲みきること･･･6名副作用の下痢がひどい場合は連絡すること･･･4名アモキシシリンとエンテロノン®-Rは指示通りの服薬時間でなくても、1日3回飲むこと･･･3名再受診を促すこと･･･1名服用後3日経っても症状が改善しない場合は連絡すること･･･1名アセトアミノフェンの使用方法（頻度）･･･1名鼻汁をとること、耳漏の処置･･･1名疑義照会については･･･　疑義照会する　カルボシステインの分2処方･･･5名アモキシシリンの処方日数･･･2名アセトアミノフェンの使用について。場合によっては坐薬への変更提案･･･2名エンテロノン®-Rの投与量･･･1名セフジトレンピボキシルなどへの変更提案･･･1名培養検査の依頼･･･1名　疑義照会をしない　6名

　台湾・台北医科大学のChing-En Lin氏らは、2007～13年の統合失調症入院患者の自殺リスクの分析およびリスク因子の特定を目的とした検討を行った。Suicide & Life-Threatening Behavior誌オンライン版2018年8月6日号の報告。　本研究は、全国人口ベースのコホート研究として実施された。対象は、初回措置入院の精神科入院患者2,038例（措置入院群）およびマッチさせた任意入院患者8,152例（対照群）。統合失調症患者のみを研究に含めた。2005年の台湾全民健康保険データベースのデータをもとに、台湾の全人口から100万人の受給者をランダムに抽出して検討を行った。　主な結果は以下のとおり。・フォローアップ期間中に自殺が認められた患者は、措置入院群で23例、対照群で75例であった。・カプランマイヤー曲線からは、入院患者の累積自殺発生率は、措置入院と任意入院との間で有意な差は認められなかった（log-rank検定のp＝0.206）。　著者らは「本結果は、措置入院には、任意入院と比較し、統合失調症入院患者の自殺リスク低減に対する保護効果がないことを示唆している。臨床医は、統合失調症入院患者の自殺予防により注意し、入院第1週目に患者の自殺リスクを詳細に監視する必要がある」としている。■関連記事措置入院後の統合失調症患者における再入院リスク要因入院から地域へ、精神疾患患者の自殺は増加するのか日本人統合失調症患者の自殺、そのリスク因子は：札幌医大

　アトピー性皮膚炎（AD）は不安やうつ病と関連しているが、その重要性については知られていない。デンマーク・Herlev and Gentofte HospitalのAmalie Thorsti Moller Ronnstad氏らは、システマティックレビューおよびメタ解析から、AD患者の治療の際は、医師がうつ病、不安および自殺念慮について考慮しなければならないことを示した。著者は、「ADの改善にはこれらのリスク軽減が明白であることから、これを優先すべきである」とまとめている。Journal of the American Academy of Dermatology誌2018年9月号掲載の報告。　研究グループは、小児および成人におけるADと、うつ病、不安および自殺念慮との関連について、PubMed、EmbaseおよびPsycINFOのデータベースを用いて論文を検索し、システマティックレビューとメタ解析を行った。　主な結果は以下のとおり。・成人のADは、うつ病（統合オッズ比[OR]：2.19、95％信頼区間[CI]：1.87～2.57）、および不安（同：2.19、95％CI：1.75～2.73）と有意に関連していた。・小児においてもADはうつ病（同：1.27、95％CI：1.12～1.45）と関連していたが、不安に関しては解析に利用できるデータがほとんどなかった。・成人および青少年において、ADは自殺念慮と顕著な関連があることが認められた（同：4.32、95％CI：1.93～9.66）。・自殺既遂のリスクを調査した研究は少数であったが、多くは自殺既遂とADとの間に明らかな関連があることを示していた。・ただし、本研究にはうつ病と不安について異なる定義の研究が組み込まれており、また、ADの重症度を調べた研究はほとんどなかった。

　2018年8月28日、ファイザー株式会社は、関節リウマチ（RA）プレスカンファレンスを都内で開催した。本セミナーでは、トファシチニブ（商品名：ゼルヤンツ）の発売開始から5年を期し、「日本人3,929例の全例市販後調査　中間解析に基づく安全性評価」をテーマに講演が行われた。関節リウマチの治療推奨は欧州と同等　田中 良哉氏（産業医科大学医学部 第1内科学講座 教授）は、RAの新治療戦略について「リウマチ患者の関節は（炎症を起こしているから）腫れていて触ると熱い。一度変形した関節は二度と元に戻らない。また、患者の半分近くがドライアイ・ドライマウスを抱えており、肺病変も起こりうる。関節だけでなく、全身症状を伴うからこそ、適切な治療が必要だ」と強調した。　わが国におけるRAの治療指針は、欧州リウマチ学会によるレコメンデーション（EULAR 2016 update）1）にほぼ準拠している。RAの診断後、PhaseIではDMARDsであるメトトレキサート（以下MTX、MTX禁忌の場合はレフルノミド、スルファサラジンを単剤/併用）と短期間のステロイド剤併用を開始し、3ヵ月以内の改善および6ヵ月以内の治療目標達成（寛解または低疾患活動性）の場合は治療継続、効果不十分・副作用などで達成できなかった場合は、PhaseIIへと進む。　PhaseIIでは、別のDMARDsへの変更・追加とステロイドの併用療法を行うが、予後不良因子（自己抗体高値、高疾患活動性、早期の骨びらん・関節破壊出現など）がある場合、またはDMARDsの併用に不応の場合は、生物学的製剤とJAK阻害薬のいずれかを使用する。それでも治療目標を達成できない場合には、PhaseIIIへ移行し、生物学的製剤の変更、JAK阻害薬への切り替え、2剤目のTNF阻害薬の追加などが検討される。JAK阻害薬は治療抵抗例に有効な可能性　田中氏の医局の成績では、生物学的製剤の導入により、治療開始1年後には約3分の2の患者が低疾患活動性に到達できるという。しかし、残った中疾患活動性以上の患者では、関節破壊が進行してしまう。JAK阻害薬であるトファシチニブは、生物学的製剤による治療で効果不十分だった患者にとって、新たな選択肢となりうる。　2013年に行われたインターネットのアンケート調査2）によると、RA患者の32.6％（n＝914）が発症後に仕事を辞めたもしくは変えたことがあると回答している。また、生物学的製剤の治療を受けている患者の37％（n＝55）は、無効などを理由に治療に落胆を感じたという。「生物学的製剤ですべての患者が救われるわけではない」と同氏は語った。　経口服用できるトファシチニブは、単独でもMTXとの併用でも使用可能で、生物学的製剤と同等の効果があるとされ、期待が持たれている。RAに対するトファシチニブ休薬の多施設試験3）では、継続例では再燃がほとんど起こらなかったのに加え、寛解後の休薬例でも54人中20人が1年以上低疾患活動性を維持できたと紹介された。JAK阻害薬は安易に使っていい薬剤ではない　一方、田中氏はJAK阻害薬の有用性だけでなく、適正使用に関しても強く訴えた。「内服薬だからといって、安易に使っていい薬剤ではない。治療前のスクリーニングと治療中のモニタリングを適切に行い、全身管理が可能な医師に使ってほしい」と述べた。引き続き、安全性への注意が重要である。　同氏は、関節リウマチの治療戦略として「関節破壊ゼロを目指す」と掲げ、関節破壊が生じる前の治療、早期寛解導入を目指し、その後維持をすることで「普通の生活を送る」ことに重点を置いた。現在は、RA患者の生活スタイルや嗜好に合わせて治療選択をすることが可能であり、専門医らによる適切な治療の推進が望まれる。トファシチニブによる副作用報告　渥美 達也氏（北海道大学大学院医学研究院 免疫・代謝内科学教室 教授）は、「ゼルヤンツの特定使用成績調査に基づく安全性評価」について、RAに対する特定使用成績調査（日本人3,929例）における中間報告を紹介した。調査の対象患者は、MTX 8mg/週を越える用量を3ヵ月以上継続して使用してもコントロール不良のRA患者にトファシチニブが投与された例であり、全観察期間は3年間。投与中止症例についても、悪性腫瘍発言に関しては追跡調査を実施した。　6ヵ月観察における副作用発現割合では、感染症が最も多く11.22％を占め、突出して多かったのは帯状疱疹（3.59％）であり、上咽頭炎（1.47％）、肺炎（1.19％）が続いた。65歳以上で感染症の可能性が高くなるという結果もある。　懸念されていた悪性腫瘍については、3,929例中61例が報告されており、そのうち女性が68.9％、男性が31.1％を占めた。対象患者の割合は女性が80.5％であったため、悪性腫瘍の頻度は男性のほうが高くなる可能性がある。今後もエビデンスを構築と適切な評価のために、トファシチニブの全例調査は引き続き実施されるという。

　最近の認知症関連の分野において、早期診断の議論は、タイムリーな診断を行う方向へ向かっている。タイムリーな告知には、個々の希望や状況を考慮する必要がある。告知に関して患者、その家族、医療従事者の見解が異なる場合、告知がタイムリーであるかの判断は、とくに複雑となる可能性がある。オーストラリア・ニューカッスル大学のRochelle Watson氏らは、認知症診断がどのタイミングで告知されるべきかについて、告知される側の希望に関する検討を行った。BMC Health Services Research誌2018年8月6日号の報告。　オーストラリアの病院で、外来診療に通院中の英語を話す成人を対象に、横断調査を実施した。対象者は、病院の待合室で調査アシスタントより、ウェブに接続されたiPadによる調査への協力を求められた。調査には、社会人口統計および認知症の経験歴を審査する質問が含まれていた。2つのシナリオを用いて、告知のタイミングについて希望を調査した。　主な結果は以下のとおり。・対象者446例のうち92％は、認知症の診断はできるだけ早い告知が望ましいと考えていた。・告知の希望には、社会人口統計または認知症の経験歴との関連は認められなかった。・また、対象者の多く（88％）は、配偶者やパートナーが認知症と診断された場合においても、できるだけ早い告知を望んでいた。・告知の希望について、自分が診断された場合と配偶者が診断された場合との間に、強い相関が認められた（0.91）。　著者らは「本知見は、認知症診断の告知への希望について指針を提供しており、タイムリーな診断の潜在的な障壁を克服するため役立つであろう。認知症の罹患率が増加する今後、できるだけ早く診断してほしいとの希望を考慮することは、保健システムにとって重要な意味を持つ」としている。■関連記事どのくらい前から認知症発症は予測可能か高齢ドライバーの認知症診断と自動車運転事故リスク認知症にならず長生きするために

　2018年8月27日、バイオジェン・ジャパン株式会社は、脊髄性筋萎縮症治療薬ヌシネルセンナトリウム（商品名：スピンラザ髄注12mg）が発売から1年を超えたのを期し、「新薬の登場により、SMA治療が変わる」をテーマとする、第2回目のメディアセミナーを都内で開催した。セミナーでは、主に成人の脊髄性筋萎縮症（以下「SMA」と略す）患者について、日常の様子や治療効果などの説明が行われた。軽症でも30歳までに患者の約半数が歩行機能を喪失　講演では、斎藤 利雄氏（刀根山病院 神経内科・小児神経内科 神経内科医長/臨床研究部神経筋研究室長）を講師に迎え、「脊髄性筋萎縮症と神経内科 ヌシネルセン投与でどう変わる？」をテーマにレクチャーが行われた。　SMAは、進行性の運動ニューロン病として、体幹・四肢の近位部優位の筋力が低下する疾患で、指定難病の指定を受けている。斎藤氏の所属する刀根山病院では、生後6ヵ月までに発症する重症のI型が8例、生後1歳6ヵ月までに発症する中間型のII型が32例、生後1歳6ヵ月以降に発症する軽症型のIII型が8例と全48例のSMA患児・患者が治療を受けている。　今回解説されたIII型の病型は、運動機能発達のマイルストーンの最高到達点が「支えなしでの歩行」であり、平均余命は健康な人と同様であるなど、ほかのI・II型と比較すると予後はよいとされている。ただし、運動機能について、IIIa型（生後18ヵ月～3歳までに発症）では10歳までに、IIIb型（12歳未満発症）では30歳までに、その約半数が歩行機能を喪失するとされている1)。SMAの軽症型はけっして軽症ではない　講演では9歳、12歳、32歳、49歳の症例を挙げ、実際、いずれの症例でも歩行障害があり、成人例では中学生のころから健康な人と同じ運動ができなくなり、徐々に運動機能が低下する経過が説明されたほか、顕著な運動障害として「寝返りができない」「コップを持ち上げて飲めない」「座るときへたり込むように座る」など、障害が患者QOLに与える影響を報告した。SMAのIII型は軽症とされているが、健康な人ならば簡単にできる動作でも、困難を伴い、日常生活に苦慮している状況を説明した。さらに、この運動機能の低下が、「患者の就労などに大きなハードルとなっている」と齋藤氏は指摘する。とくに本症では、精神遅滞などがないため、就業への意欲があっても道が閉ざされる患者の失望や運動機能のさらなる悪化へ不安を覚える患者の声なども報告された。　つぎに32歳・男性へのヌシネルセン投与例について自験例を説明。運動機能の回復は認められなかったが、易疲労感の減少などはあったと紹介した。　最後に齋藤氏は、「ヌシネルセンの登場によりSMA患児・患者の予後が変わるかもしれないが、そのためには新生児期からの早期診断・早期介入が必要である。また、小児科と神経内科の連携、麻酔科など他科との連携も必要で医療的ケアの充実も求められる。解決すべき問題としては、本剤の髄腔内投与の方法や長期投与による諸臓器への影響、薬価など課題も多いが、患者の生活をどう変えるか長い目でみていきたい」と期待を語り、講演を終えた。■文献1)Wadman RI,et al. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2017;88:365-367.■参考SMA特設サイト（バイオジェン・ジャパン株式会社提供）SMA患者登録システムSMART（SMARTコンソーシアム）■関連記事SMA患児の運動機能が大きく変わった

　陣痛時の疼痛緩和において、静脈内レミフェンタニル自己調節鎮痛法（PCA）は、ペチジンの筋肉内投与に比べ、硬膜外麻酔への変更を要する女性が少ないことが、英国・シェフィールド大学のMatthew J. A. Wilson氏らの検討「RESPITE試験」で示された。研究の成果は、Lancet誌2018年8月25日号に掲載された。陣痛の緩和のためにペチジン筋注を受けた女性の約3分の1が、その後に硬膜外麻酔を要し、良好な疼痛緩和が得られるものの、器械的経膣分娩のリスクが増加する。陣痛時のレミフェンタニルPCAはペチジンの代替法とされるが、十分には普及していないという。英国の14施設で401例を登録　本研究は、英国の14の産科病棟が参加した多施設共同非盲検無作為化対照比較試験（英国国立健康研究所［NIHR］の助成による）。　対象は、妊娠期間37週以上、胎児が単胎・頭位で陣痛がみられ、オピオイドによる疼痛緩和を希望する16歳以上の女性であった。被験者は、レミフェンタニルPCA（必要に応じて40μgをボーラス投与、次回投与までのロックアウト時間は2分）またはペチジン筋注（4時間ごとに100mgを投与、24時間で最大400mg）を行う群に無作為に割り付けられた。　主要評価項目は、試験登録後に硬膜外麻酔を受けた女性の割合とした。また、視覚アナログスケール（VAS、0点：痛みなし、100点：最も強い痛み）を用いて、30分ごとに疼痛緩和効果を評価した。　2014年5月13日～2016年9月2日の期間に401例の女性が登録され、レミフェンタニルPCA群に201例、ペチジン筋注群には200例が割り付けられた。硬膜外麻酔への変更が半減、緩和効果も良好　実際に試験薬の投与を受けたのは、レミフェンタニルPCA群が186例（93％）、ペチジン筋注群は154例（77％）であった。投与を受けない主な理由は、投与が可能になる前に出産（レミフェンタニルPCA群12例、ペチジン筋注群17例）、無作為化直後のオピオイド投与前に、母親が硬膜外麻酔を要すると決断（ペチジン筋注群22例）などであった。同意を取り消したペチジン筋注群の1例を除く400例がintention-to-treat解析の対象となった。　無作為化時の平均年齢は、レミフェンタニルPCA群が29.4歳（SD 6.1）、ペチジン筋注群は29.3歳（6.1）、白人がそれぞれ73％、79％で、未経産婦が60％、59％だった。　硬膜外麻酔への変更の割合は、レミフェンタニルPCA群が19％（39/201例）と、ペチジン筋注群の41％（81/199例）に比べ有意に低かった（リスク比[RR]：0.48、95％信頼区間[CI]：0.34～0.66、p＜0.0001）。　VAS疼痛スコア中央値は、レミフェンタニルPCA群がペチジン筋注群よりも13.91点（95％CI：－21.40～－6.43）低下し、有意な差が認められた（p＝0.0003）。VAS疼痛スコアの最高点の差には、有意差はなかった（平均差：－4.44点、95％CI：－10.93～2.05、p＝0.18）。　分娩様式には、両群間に有意な差が認められた（p＝0.02）。鉗子、吸引による器械的分娩の割合は、レミフェンタニルPCA群が15％と、ペチジン筋注群の26％に比べ有意に低かった（RR：0.59、95％CI：0.40～0.88、p＝0.008）。帝王切開の割合は両群とも21％だった。呼吸抑制および過鎮静は両群間に差はなく、いずれもまれだった。　新生児はすべて、出生後5分時のApgarスコアが4点以上であった。蘇生を要する新生児の割合にも差はみられなかった（レミフェンタニルPCA群：10％、ペチジン筋注群：11％）。　母親の満足度は、9項目中2項目でレミフェンタニルPCA群のほうが有意に良好で（「陣痛中の疼痛緩和は有効だった」：p＝0.0003、「陣痛の疼痛緩和に満足した」：p＝0.0003）、他の項目には差がなかった。また、試験薬に直接起因する重篤な有害事象や薬物反応は認めなかった。　著者は、「本試験で得られたエビデンスは、分娩時の女性の標準治療としてのペチジンに疑問を呈し、陣痛時のオピオイドベースの疼痛緩和に関して、根本的な再評価を迫るものである」と指摘している。

　同一患者の両眼において、緑内障の変化に対する関連を知ることは、臨床医にとって役立つことだろう。米国・ミシガン大学のLeslie M. Niziol氏らは、新たに診断された開放隅角緑内障患者を対象に薬物治療と手術療法の有効性を比較したCollaborative Initial Glaucoma Treatment Study（CIGTS）の事後解析を行い、患者のほぼ半数は両眼に割り付けられた最初の治療を受け、7年後には全体の約3分の2が双方の治療を受けていたことを明らかにした。他眼（FE）治療の予測変数のうち修正可能な因子は高血圧と眼圧（IOP）で、MD slopeは試験眼（SE）と治療を受けたFEで同程度であった。著者は「SEの変化は、FEの変化の前兆を意味し、原因を注意して見守る必要がある」とまとめている。JAMA Ophthalmology誌オンライン版2018年8月9日号掲載の報告。　研究グループは、SEの緑内障治療開始と、FEの治療が必要となる期間を推定し、SEとFE、それぞれの進行度の関連を調べる目的で、CIGTSの参加者を対象に事後解析した。CIGTSでは、片目もしくは両目で新たに診断された開放隅角緑内障患者607例を最長11年間追跡した。SEはベースライン時点で診断され、薬物治療群と手術療法群に無作為に割り付けられた。患者が、FEの適格基準を満たす、または医師が治療の必要性を判断した場合に、プロトコールに基づき治療された。　生存分析を用いFE治療の経時的な発生率を推定するとともに、治療の時間依存的な予測因子を評価した。患者眼のMD slopeとIOP slopeから経時的な回帰直線を求め、疾患の進行、SEとFEの経過の関連を予測した。　1993年10月～2004年12月までのデータを収集し、2012年9月～2018年5月に解析を行った。主要評価項目は、FEが治療に至るまでの期間と、SEおよびFEのMD slopeとIOP slopeであった。　主な結果は以下のとおり。・607例中、男性334例（55.0％）、白人337例（55.5％）、平均年齢（±SD）58.0±10.9歳だった。・FEの治療開始時期は、291眼（47.9％）がベースライン時、123眼（20.3％）は試験中、193眼（31.8％）は未治療だった。・FEの開放隅角緑内障の治療発生率は、無作為化後1年時0.57、7年時0.68であった。・FE治療のハザード比は患者背景と有意に関連し、高齢（ハザード比[HR]：1.33、95％信頼区間[CI]：1.08～1.64、p＝0.007）、高血圧（HR：1.76、95％CI：1.16～2.67、p＝0.008）、眼圧高値（HR：1.24、95％CI：1.20～1.29、p＜0.001）、陥凹乳頭径比（cup/disc ratio）が大きい（HR：1.40、95％CI：1.23～1.58、p＜0.001）、およびMDの悪化で高かった。・SEとFEとのMD slopeに関する相関性は、ベースライン時治療FEが0.73、試験中治療FEは0.71、未治療FEは0.34であった。IOP slopeの相関性はそれぞれ0.57、0.24、0であった。

■外来NGワード「涼しい時間帯に運動しなさい！」（患者の生活リズムを配慮しない）「プールで運動しなさい」（周辺の運動施設を確認しない）「家の中で何か運動しなさい！」（あいまいな運動指導）■解説 「暑くて運動できない」と嘆く患者さんがいます。こういった患者さんは、比較的長時間の有酸素運動だけが運動療法だと思い込んでいるかもしれません。ウォーキングなどの有酸素運動以外では、スクワットなどの筋力トレーニングも糖尿病に有効な運動療法の1つです。筋トレをすることで、インスリンのシグナル伝達・ミトコンドリア機能の改善、体脂肪の減少などにより、インスリン感受性がよくなります1,2）。その結果、血糖コントロールと筋力の改善効果がみられます3,4）。ただし、息を止めた筋トレで血圧が上昇しないように、注意を促しておきましょう。ジムなどで専門家の管理下に行う筋トレが最も効果が高いのですが、自宅で自分の体重を用いて筋トレを行うこともできます。まずは、過去の運動歴を聞いてみましょう。運動部などで筋トレの経験がある人ならいいですが、そうでない場合は自己流の筋トレになっている可能性があるので注意が必要です。正しいやり方をロールプレイングすることで、モチベーションを上げてもらいましょう。 ■患者さんとの会話でロールプレイ医師最近、運動はできていますか？患者頑張って歩いていたんですが、最近は暑くてなかなかできなくて…。医師確かに、夏は暑いですからね。無理に運動して熱中症になっても困りますし。患者そうなんです。どうしたものかと…（悩んでいる顔）。医師涼しい時間帯に外を歩いたり、プールを利用している人もいるんですが…（第三者の話として紹介し、患者の反応をみる）。患者そうしたいんですが、近くにプールがないんです（抵抗）。医師なるほど。若い頃はどんなスポーツや運動をされていましたか（過去の運動歴の確認）？患者学生時代は柔道をしていました。黒帯まで取ったんです。医師それはすごいですね。それなら、涼しい家の中でできる、いい運動がありますよ！患者それは何ですか（興味津々）？医師そこで立ち上がって、膝を軽く曲げてみて下さい。膝が爪先より先に出ると、太腿の後ろの筋肉は緩んでしまいますね（正しいスクワットの姿勢を説明）。患者スクワットですね！ …本当だ。だけど、このままだと後ろに倒れそうです。医師そこで、バランスを取るために腕を前に出します。そして、ゆっくりと腰を落としてみましょう。血圧を上げないために、声を出しながらやるといいですね。1、2、3、…（10までゆっくりと数え、血圧が上がらない工夫を説明）。患者1、2、3…。医師膝を痛めますから、90度より曲げる必要はありません。110度くらいで2秒キープして、立ち上がります。患者1、2でキープ、3で立ち上がるですね。何回くらいやったらいいんですか？医師1セット10回程度ですね。少し休んで、合計3セットが目標です。これを週に2、3回やってみましょう。患者これなら家でもできそうです（うれしそうな顔）。■医師へのお勧めの言葉「涼しい家の中でできる、いい運動がありますよ！」（筋トレを説明）1）American Diabetes Association. Diabetes Care 2018;41:S38-S50.2）Strasser B, et al. Biomed Res Int. 2013;2013:805217.3）Irvine C, et al. Aust J Physiother. 2009;55:237-246.4）McGinley SK, et al. Acta Diabetol. 2015;52:221-230.

　プロトンポンプ阻害薬（PPI）の長期使用とアルツハイマー病（AD）のリスク増加との関連がいくつかの観察研究で報告されているが、使用期間の影響や他の認知症でも当てはまるかどうか検討されていない。スイス・バーゼル大学のPatrick Imfeld氏らは、大規模な症例対照研究により、PPI（またはネガティブコントロールとしてのH2受容体拮抗薬［H2RA］）の長期使用と、ADまたは血管性認知症（VaD）の発症リスクとの関連を検討した。その結果、PPIやH2RAに関連するADやVaDのリスク増加はみられなかった。Drug Safety誌オンライン版2018年8月27日号に掲載。　本研究は、英国を拠点とするClinical Practice Research Datalink（CPRD）での症例対照分析。1998～2015年に、新規にADまたはVaDと診断された65歳以上の4万1,029症例を同定し、対照群の非認知症者に、年齢・性別・暦時間・一般診療・病歴の年数で1対1にマッチさせた。それまでのPPIまたはH2RA使用に関連するADまたはVaD発症の調整オッズ比（aOR）および95％信頼区間（CI）を、条件付きロジスティック回帰分析を用いて薬剤使用期間ごとに算出した。　主な結果は以下のとおり。・長期PPI使用（100処方以上）は非使用と比べ、AD発症リスク（aOR：0.88、95％CI：0.80～0.97）、VaD発症リスク（aOR：1.18、95％CI：1.04～1.33）の増加と関連していなかった。・H2RAの長期使用（20処方以上）についても、AD発症リスク（aOR：0.94、95％CI：0.87～1.02）、VaD発症リスク（aOR：0.99、95％CI：0.89～1.10）の増加と関連していなかった。

　双極性障害は、自殺リスクが高い。そのため、リスク因子の特定は重要である。スウェーデン・ヨーテボリ大学のC. Hansson氏らは、双極性障害患者の大規模コホートにおける自殺のリスク因子を特定するため、検討を行った。Acta Psychiatrica Scandinavica誌オンライン版2018年8月3日号の報告。　本研究は、双極性感情障害のためのSwedish National Quality Register（スウェーデン国家品質レジストリ）の臨床データを用いたプロスペクティブコホート研究として実施した。アウトカム変数は、2004～14年のCause of Death Registerの自殺とした。ハザード比（HR）は、Cox比例ハザードモデルを用いて算出した。　主な結果は以下のとおり。・双極性障害患者1万2,850例（男性：4,844例、女性：8,006例）のうち、1～10年間の追跡期間中に90例（男性：55例、女性：35例）が自殺した。・統計学的に有意な自殺のリスク因子は、以下のとおりであった。　●男性（HR：2.56）　●独居（HR：2.45）　●自殺企図歴（HR：4.10）　●精神疾患の併存（HR：2.64）　●最近の感情エピソード（HR：2.39）　●犯罪歴（HR：4.43）　●精神科入院治療（HR：2.79）　●措置入院（HR：3.50）・双極性障害における自殺の統計学的に有意なリスク因子は、男女間で異なるものがあった。　著者らは「双極性障害における自殺のリスク因子は、一般の自殺に関連する因子だけでなく、疾患特有の因子も含まれる」としている。■関連記事双極性障害の自殺企図、“だれ”よりも“いつ”がポイント自殺予防の介入効果はどの程度あるのか統合失調症患者における自殺のリスク因子に関するメタ解析

　滲出性中耳炎で3ヵ月以上の難聴が確認された小児について、経口ステロイド薬の有効性を調べた初となる二重盲検プラセボ対照無作為化試験「OSTRICH試験」の結果、忍容性は良好だったが有意な改善効果は示されず、自然治癒率が高いことが明らかにされた。英国・カーディフ大学のNick A. Francis氏らによる検討で、「今回の結果は、経過観察やその他の外科的介入を支持するエビデンスとなった」と述べている。滲出性中耳炎による持続的な難聴に対しては、薬物療法の有効性は否定されており、概して外科的介入による治療が行われるが、治療選択肢に安全・安価で有効な薬物療法が加わることへの期待は高い。研究グループは、Cochraneレビューで見つけた、経口ステロイド薬の短期投与の有益性を示唆した試験結果（ただし検出力が低く、質的に低い）について、大規模試験で検証を行った。Lancet誌2018年8月18日号掲載の報告。2～8歳の患児を対象にプラセボ対照試験、5週時点の聴力改善を評価　OSTRICH試験は、滲出性中耳炎に起因する症状が3ヵ月以上持続および両側性難聴が確認された2～8歳児を対象とし、経口ステロイドの短期投与により、容認できる聴力を取り戻せるかどうかが検証された。　被験者は2014年3月20日～2016年4月5日に、イングランドおよびウェールズの20施設（耳・鼻・咽喉［ENT］、小児耳鼻科、耳鼻科外来部門）で集め、スクリーニング後、適格患児を1対1の割合で無作為に2群に割り付け、プレドニゾロン（経口ステロイド）またはプラセボを投与した。　主要評価項目は、5週時点の純音聴力検査で容認できる聴力（少なくとも片耳が20dB HL以下で0.5、1、2、4kHzの周波数帯域が平均的に聞こえると定義）が確認された被験者の割合。すべての解析は、intention-to-treatにて行われた。経口ステロイド群40％、プラセボ群33％で聴力改善　1,018例がスクリーニングを受け、389例が無作為化を受けた（経口ステロイド群200例、プラセボ群189例）。　5週時点の聴力検査を受けたのは、経口ステロイド群183例、プラセボ群180例。容認できる聴力が確認されたのは、それぞれ73例（40％）、59例（33％）であった。群間の絶対差は7％（95％信頼区間[CI]：－3～17）、必要治療数（NNT）は14であり、補正後オッズ比は1.36（95％CI：0.88～2.11、p＝0.16）であった。　有害事象やQOL指標に関するあらゆる有意な群間差は認められなかった。　著者は、「経口ステロイド薬により14人に1人の聞こえは改善するが、QOLは変わらなかった」と指摘している。

　非糖尿病の肥満者（BMI 30以上）に対し、食事および運動療法に加えたセマグルチドの投与は、体重減少に有効かつ安全であることが示された。米国・サウスカロライナ医科大学のPatrick M. O’Neil氏らによる、リラグルチドおよびプラセボと比較した52週間にわたる第II相の無作為化二重盲検用量範囲探索試験の結果で、Lancet誌2018年8月25日号で発表された。肥満は、重大な公衆衛生上の問題となっており、体重管理のための新たな医薬品が求められていた。研究グループは、減量推奨時にGLP-1アナログ製剤セマグルチドを投与する有効性と安全性について、リラグルチドおよびプラセボと比較する検討を行った。リラグルチド、プラセボと比較する用量範囲探索無作為化試験　試験は、8ヵ国71施設（オーストラリア5、ベルギー5、カナダ9、ドイツ6、イスラエル7、ロシア10、英国8、米国21）で、18歳以上、非糖尿病、BMI 30以上の参加者を集めて行われた。　被験者を無作為に6対1の割合で、試験薬群（セマグルチド：5群、リラグルチド：1群）と適合プラセボ群に割り付けられた。具体的に、セマグルチド群には0.05mg、0.1mg、0.2mg、0.3mg、0.4mgの5用量（いずれも0.05mg/日で開始し4週間ごとに漸増）、リラグルチド群には3.0mg（0.6mg/日で開始し0.6mg/週で漸増）の投与（プラセボを含めすべて1日1回の皮下注）が行われた。被験者および研究者は、割り付けられた試験治療（試験薬かプラセボか）についてはマスキングされたが、目標用量については知らされていた。　主要エンドポイントは、52週時点の体重減少割合。主要解析は、プラセボプールから派生した喪失データを含めintention-to-treat ANCOVA評価を用いて行われた。セマグルチド投与の有意な体重減少効果を確認　2015年10月1日～2016年2月11日に957例が無作為化を受けた（試験薬が投与された6群はそれぞれ102または103例、プラセボ群136例）。ベースライン特性（平均値）は、年齢47歳、体重111.5kg、BMI 39.3であった。　52週時点の体重データは、891/957例（93％）で入手できた。解析の結果、推定体重減少割合は、プラセボ群が－2.3％に対し、セマグルチド0.05mg群：－6.0％、0.1mg群：－8.6％、0.2mg群：－11.6％、0.3mg群：－11.2％、0.4mg群：－13.8％と、セマグルチド全用量群で、プラセボ群と比較して有意な効果が認められ（補正前p≦0.0010）、多重検定による補正後も有意なままであった（p≦0.0055）。　リラグルチド群の体重減少割合は－7.8％で、セマグルチド2.0mg以上の用量群（－13.8～－11.6％）で有意な差が認められた。　10％以上の体重減少が認められた被験者の割合は、プラセボ群で10％であったのに対し、セマグルチド0.1mg以上の用量群では37～65％と有意に多かった（対プラセボp＜0.0001）。　セマグルチドの全用量群で概して忍容性は良好であり、新たな安全性の問題は報告されなかった。共通してみられた最も頻度の高い有害事象は、GLP-1受容体作動薬で既知の、用量に関連した消化器症状（主に悪心）であった。

　自閉スペクトラム症には、炎症やグルタミン酸興奮毒性が関連しているといわれている。パルミトイルエタノールアミドは、グルタミン酸による毒性を予防し、同時に炎症反応を阻害することが証明されている内因性カンナビノイドである。イラン・Iran University of Medical SciencesのMona Khalaj氏らは、小児自閉スペクトラム症に対する10週間のリスペリドンとパルミトイルエタノールアミドの併用療法の有効性を検証するため、初めてのランダム化並行群間二重盲検プラセボ対照試験を実施した。Journal of Psychiatric Research誌2018年8月号の報告。パルミトイルエタノールアミドがリスペリドンの治療効果を増大させる可能性　自閉スペクトラム症と中等度～高度な過敏症状を有する4～12歳の小児70例を対象に、2つの治療レジメン（リスペリドン＋パルミトイルエタノールアミド［PEA群］またはリスペリドン＋プラセボ［プラセボ群］）にランダムに割り付けを行った。治療アウトカムは、異常行動チェックリスト-コミュニティ版（ABC-C）を用いて測定した。　小児自閉スペクトラム症に対するリスペリドンとパルミトイルエタノールアミドの併用療法の有効性を検証した主な結果は以下のとおり。・試験終了時（10週目）において、PEA群はプラセボ群と比較し、ABCの過敏性および多動性/ノンコンプライアンス症状の改善において、優れた有効性が示唆された（Cohen's d＝0.94、95％CI：0.41～1.46、p＝0.001）。・PEA群の多動性症状に対する改善効果は、5週目においても観察されていたが、そのエフェクトサイズ（d＝0.53、p＝0.04）は、10週目（d＝0.94、p＝0.001）よりも小さかった。・試験終了時において、PEA群の不適切な発言に対する効果は、プラセボ群を上回り、優れている傾向が認められた（d＝0.51、p＝0.051）。・ABC-Cサブスケールの他の2項目（無気力/引きこもり、常動行動）については、両群間に有意な差は認められなかった。　著者らは「本知見では、PEAが、自閉スペクトラム症に関連した過敏性や多動性に対するリスペリドンの治療効果を、増大させる可能性があることを示唆している。今後の研究において、自閉症治療に対するPEA単独療法の有用性についての調査が望まれる」としている。■関連記事アジアの小児自閉スペクトラム症の過敏性に対するアリピプラゾールのオープンラベル試験日本人自閉スペクトラム症に対するアリピプラゾールの長期効果は自閉症スペクトラム障害への薬物治療、国による違いが明らかに

二百三十六の段　レールダル本社訪問記8月半ばに医療安全の国際学会出席のついでに足をのばし、ノルウェーのスタヴァンゲルにあるレールダル本社を日本人医師4人で訪問したので、その報告をいたします。レールダルというのは皆さんご存じのように、心肺蘇生トレーニング用のマネキンを製作・販売している会社です。日本をたつ前に私の勤務している大阪医療センターでの状況を調べてみると、ハートシム4000、レサシアン、リトルアンという3種類のレールダル製マネキンだけでも14台もあることが分かりました。現地に到着してまず驚かされたのは、本社といえどもこじんまりとした3階建ての建物で、家族経営の会社だということでした。現在の社長は2代目にあたり、3人の子供さんも全員この会社の社員です。社内は木を多く使った北欧らしい内装で、地下には社員食堂もあり、ノルウェー風の日本庭園までありました。なんと社長さん自ら登場して自社の歴史やミッションを熱く語ってくれました。社長「ここ本社に勤務しているのは300人、あとは全世界に支社がある。ノルウェー国内の売り上げは5%以下に過ぎない」一同「へえー！」社長「アフリカなどの低中所得国家では高価なシミュレーション機器を購入することはできない。だから全手動の新生児マネキンを作った」一同「なるほど」社長「心肺蘇生インストラクターがこちらのポンプを押すと呼吸を、もう一方のポンプを押すと脈拍を再現することができる」血圧計の送気用ポンプみたいなのが2つ付いていて、インストラクターが自在にコントロールできます。試しに新生児マネキンの臍帯を触ってみるとリアルな脈を触れ、よくできているもんだと感心させられました。社長「このような製品を作ったのは金儲けではなく、安全な出産のためだ。だから採算度外視の低価格で販売している」一同「素晴らしい！」社長「実際、助産師たちにトレーニングの機会を提供し、多くの命を救ってきた。赤ん坊だけでなく、母親の命もだ」一同「この人…本気だ」周囲の壁には個々の母子の物語が刻まれた写真入りパネルが展示されています。実際、数字よりも1例ごとのエピソードを見せられた方が説得力があります。社内見学では、若い社員さんたちが色々なマネキンを開発している部屋や、製品の組み立てを行っている部屋を見せていただきました。製品組み立ての部屋には大きく「KANBAN」という表示があり、案内してくれた人が「我々はトヨタのカンバン方式を取り入れているんだ」と教えてくれました。続いて、トレーニング用のカートを見せていただきました。これは机サイズのカートに評価用モニター画面と蘇生用マネキンベビー、成人の上半身マネキンを乗せたものです。面白いのはこれをどのように活用するか、ということです。AHA（American Heart Association：アメリカ心臓協会）は医療従事者に2年ごとのBLS（Basic Life Support：一次救命処置）やACLS（Advanced Cardiac Life Support：二次救命処置）の再トレーニングを推奨しているそうですが、残念なことにそれだけでは不十分で、トレーニングからしばらくすると受講者はすっかり内容を忘れてしまうのだそうです。そこで、3か月ごとの15分間トレーニングというのが考案されました。「君、そろそろ再トレーニングを受けなくちゃいけないよ」というメールを受け取った医療従事者は、各自このカートを使って評価を受けます。90点以上とると合格ですが、そうでなければ合格できるまで胸骨圧迫や人工呼吸のトレーニングをしなくてはなりません。社長「誰にも見られずに1人でできるから、人前で恥をかくこともないよ。皆、自分が納得いくまでやればいいんだ」そんなことをいいながら社長さん自ら胸骨圧迫をして見せてくれました。3ヶ月ごとに行う15分のトレーニングを low dose high frequency training（日本語にすると「低用量高頻度訓練」かな？）といい、2年ごとの集中的なトレーニングに比べて、より安い費用でより高い効果を得ることが証明されているそうです。社長「当社は製品を売って終わりってわけじゃない。その製品を活用してもらい、患者のためになってこそ、初めて俺たちのミッションが達成されたと言えるんだ」この訪問を通じて感じたことは、より良い製品の開発・販売、そして効果的なトレーニングプログラムの提供を通じて、世界中の人々に貢献したいというレールダルの強い思いです。「負うた子に教えられる」というか何というか、医療従事者の1人として背筋の伸びる思いでした。次回は日本における医療安全、現在の問題点、将来に向けての提案についてレールダル本社の人たちと議論した内容について紹介したいと思います。途中ですが1句ひねってノルウェーに　医療の原点　みつけたり

　ニボルマブ＋イピリムマブ併用療法は、悪性黒色腫患者の未治療の脳転移に対して臨床的に意義のある有効性を示し、頭蓋外での効果と一致した。米国・テキサス州立大学MDアンダーソンがんセンターのHussein A. Tawbi氏らが、CheckMate-204試験の結果を報告した。脳転移は、転移を有する悪性黒色腫患者の神経合併症および死亡の原因として多いものの、転移を有する悪性黒色腫患者を対象としたニボルマブ＋イピリムマブ併用療法のこれまでの臨床試験では、未治療の脳転移患者は除外されていた。NEJM誌2018年8月23日号掲載の報告。神経症状のない未治療脳転移を有する悪性黒色腫患者が対象　研究グループは、未治療の脳転移を有する悪性黒色腫患者における、ニボルマブ＋イピリムマブ併用療法の有効性および安全性を評価する目的で、米国の28施設で多施設共同非盲検第II相臨床試験を実施した。対象は、神経症状がなく、1つ以上の測定可能な放射線未照射の脳転移病変（腫瘍径0.5～3cm）のある、転移を有する悪性黒色腫患者である。ニボルマブ（1mg/kg）＋イピリムマブ（3mg/kg）を3週間ごとに最高4回まで投与し、続いてニボルマブ（3mg/kg）を2週間ごとに疾患進行または忍容できない毒性がみられるまで投与した。　主要評価項目は、頭蓋内の臨床的有効率（6ヵ月以上の安定、完全奏効または部分奏効が得られた患者の割合）である。　2015年2月～2017年6月に患者登録が行われ、2017年11月15日時点で治療中の101例のうち、追跡期間が6ヵ月以上の94例を解析対象とした。ニボルマブ＋イピリムマブで、26％は頭蓋内病変が消失、臨床的有効率は57％　追跡期間中央値14.0ヵ月において、頭蓋内の臨床的有効率は57％（54/94例）（95％信頼区間[CI]：47～68）であった。このうち、頭蓋内の完全奏効が26％（24/94例）、部分奏効が30％（28/94例）、6ヵ月以上の安定が2％（2/94例）であった。頭蓋外の臨床的有効率は56％（53/94例）（95％CI：46～67）であり、頭蓋内の臨床的有効率と同程度であった。　Grade3/4の治療関連有害事象発現率は55％（52/94例）で、Grade3/4の中枢神経系有害事象は7％（7/94例）にみられた。また、免疫関連心筋炎による死亡が1例認められた。安全性プロファイルは、脳転移がない悪性黒色腫患者における報告と類似していた。

　IL-4/IL-13のシグナル伝達を阻害する、抗ヒトIL-4Rα抗体デュピルマブが、アトピー性皮膚炎（AD）患者のワクチン接種後の反応に、どう影響を及ぼすかは知られていない。米国・Oregon Medical Research CenterのAndrew Blauvelt氏らは、無作為化二重盲検プラセボ対照比較試験において、デュピルマブが、破傷風・ジフテリア・百日咳混合ワクチン（Tdap）および4価髄膜炎菌ワクチンの接種に影響を及ぼさないことを明らかにした。またデュピルマブは、血清総IgE値の有意な減少、プラセボと比較したADの重症度改善、良好な忍容性を示した。Journal of the American Academy of Dermatology誌オンライン版2018年8月6日号掲載の報告。　研究グループは、破傷風および髄膜炎菌ワクチンによるT細胞の細胞性免疫反応および液性免疫反応、TdapによるIgE抗体の陽転化、およびデュピルマブの有効性と安全性について評価することを目的に、無作為化二重盲検プラセボ対照比較試験を実施した。中等度～重度ADの成人患者178例を対象とし、デュピルマブ（300mg）群またはプラセボ群に割り付け、週1回16週間皮下投与した。また、12週時に、Tdapおよび4価髄膜炎菌ワクチンを1回接種した。　主要評価項目は、16週時に破傷風トキソイドに対して十分なIgG反応を達成している患者の割合であった。　主な結果は以下のとおり。・デュピルマブ群とプラセボ群で類似の陽性反応が示された（破傷風菌：83.3％および83.7％、髄膜炎菌：86.7％および87.0％）・デュピルマブの皮下投与は、血清総IgE値を有意に減少させた。・デュピルマブ群の大部分は、32週時にTdap IgEが血清反応陰性となった（デュピルマブ群62.2％、プラセボ群34.8％）。・デュピルマブは、ADの鍵となる有効なエンドポイントを改善した（p＜0.001）。・注射部位反応と結膜炎がデュピルマブ群で多くみられ、プラセボ群ではADの増悪が高頻度であった。

1 疾患概要■ 概念・定義潰瘍性大腸炎は、クローン病とともに炎症性腸疾患の1つで、主に粘膜および粘膜下層を侵し、しばしばびらんや潰瘍を形成する大腸の原因不明のびまん性非特異性炎症である。■ 疫学欧米に多く、白人とくにユダヤ系での発症が多いとされる。日本を含めた東アジアでも増加の一途をたどっている。難病であることから、わが国では指定難病に指定されており、患者数は20万人以上とされ、さらに毎年1万人程度増加している。性差はみられず、発症年齢は10代後半～30代に多く、25～29歳にピークがみられる。■ 病因発症原因はいまだ不明であるが、研究は飛躍的に進み、これまでの免疫学的な研究をはじめ、近年「genome-wide association study（GWAS）」により160以上の疾患関連遺伝子が特定され、また発症に関連する腸内細菌についても多くのことがわかり始めている。遺伝的素因、環境因子を背景に腸内細菌の影響の存在のうえで免疫異常を来し、腸管での免疫寛容が破綻することで慢性腸炎を誘導する。潰瘍性大腸炎ではクローン病とは対照的に、喫煙者の発症リスクは低い。発症自体とストレスの関連性は立証されていない。■ 症状主症状は粘血便（40％）、下痢（40％）、腹痛（30％）で、発熱や出血に伴う貧血もみられる。合併症は長期経過例での発がん、腸管外合併症として原発性硬化性胆管炎、仙腸関節炎や強直性脊椎炎などの関節炎、結節性紅斑や壊疽性膿皮症などの皮膚病変などがある。また、重症例では血栓傾向を認め、静脈血栓症のリスクがある。■ 分類治療法を選択するうえで、病期・病型（病変の広がり）・重症度を分類することが重要である。活動期か寛解期か、活動期であれば重症度（軽症〔63％〕・中等症〔28％〕・重症〔3％〕）（表1）および内視鏡所見（軽度・中等度･強度）（図1）はどうか、そして病型（直腸炎型〔22％〕、左側大腸炎型〔27％〕、全大腸炎型〔38％〕、右側あるいは区域性大腸炎）によっては局所製剤の適応を考慮することとなる。そのほか、臨床経過により再燃寛解型、慢性持続型、急性劇症型、初回発作型に分類される。難治性潰瘍性大腸炎の定義は、厳格なステロイド療法にありながらステロイド抵抗例あるいはステロイド依存例、またステロイド以外の厳密な内科治療下にありながら、再燃を繰り返すか慢性持続型を呈するものとされる。画像を拡大する画像を拡大する■ 予後治療介入の影響があるため、潰瘍性大腸炎の自然史は不明な点が多いが、炎症性腸疾患の自然治癒率は10％とされる。また、長期経過において50％は病状が安定していく。全大腸切除率は、欧米のコホート研究では発症1年で10％、2年目で4％、以降1年ごとに1％増加し、わが国では10年後の累積手術率は15％、とくに全大腸炎型では40％と高率である。死亡率についてはメタ解析によると、標準化死亡率は1.1で一般と差がない。炎症型発がんに起因する大腸がんの発生は、発症8年で1.6％、20年で8％、30年で18％と増加し、全大腸炎型に多いが、治療の進歩により近年では発がん率が減少しているとする報告もある。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）診断において最も重要なのが、病歴の聴取である。慢性の下痢・粘血便で潰瘍性大腸炎を疑い、病歴や細菌検査などで腸結核やアメーバ性大腸炎を含めた感染性腸炎・放射線照射性大腸炎・薬剤性大腸炎・虚血性大腸炎などを除外する。次に大腸内視鏡検査を行い、特徴的な病変を確認し生検を併用する。内視鏡所見では、直腸から連続する全周性・びまん性の活動性炎症を認め、粘膜浮腫による血管透見消失から細顆粒状粘膜、膿性粘液が付着し、易出血性、びらん・潰瘍形成、広範な粘膜の脱落と炎症の強度が上がる。病理組織検査では、慢性炎症の所見があるかないかで炎症性腸疾患か否か判別し、そうであれば潰瘍性大腸炎かクローン病かを検討する。これらの所見で総合的に判断するが、クローン病や腸型ベーチェットの鑑別も重要である。診断の確定は診断基準（表2）に照らし合わせて行う（図2）。画像を拡大する画像を拡大する「難治性炎症性腸管障害に関する調査研究」班（鈴木班）．平成29年度分担研究報告書.潰瘍性大腸炎・クローン病 診断基準・治療指針 平成29年度改訂版 別冊.2018.3 治療　（治験中・研究中のものも含む）治療は、寛解導入療法とその後の寛解維持療法の双方を考えながら選択していく。厚生労働省難治性炎症性腸管障害に関する調査研究班（鈴木班）の潰瘍性大腸炎治療指針を示す（表3）。寛解導入療法は、臨床的重症度と病型によって選択される（図3）。重症例や全身状態が不良な中等症では、入院のうえ、全身管理を行いながら治療をする。近年、重症例や難治例に対しタクロリムス（商品名：プログラフ）やインフリキシマブ（同：レミケード）、アダリムマブ（同：ヒュミラ）、ゴリムマブ（同：シンポニー）（図4）、さらには2018年にトファシチニブ（同：ゼルヤンツ）、ベドリズマブ（同：エンタイビオ）と新たな治療の選択肢が増えたが、効果不十分な場合に次々と別の治療法を試すのには慎重であるべきで、外科治療のタイミングを誤らないようにすることが重要である。画像を拡大する「難治性炎症性腸管障害に関する調査研究」班（鈴木班）．平成29年度分担研究報告書.潰瘍性大腸炎・クローン病 診断基準・治療指針 平成29年度改訂版 別冊.2018.画像を拡大する「難治性炎症性腸管障害に関する調査研究」班（鈴木班）．平成29年度分担研究報告書.潰瘍性大腸炎・クローン病 診断基準・治療指針 平成29年度改訂版 別冊.2018.画像を拡大する「難治性炎症性腸管障害に関する調査研究」班（鈴木班）．平成29年度分担研究報告書.潰瘍性大腸炎・クローン病 診断基準・治療指針 平成29年度改訂版 別冊.2018.重症例やステロイド抵抗例・依存例つまり難治例において、タクロリムスやインフリキシマブ、アダリムマブ、ゴリムマブ、シクロスポリン、トファシチニブ、ベドリズマブを使用する際は、専門施設での施行が望ましい。ステロイド、抗TNFα抗体や免疫調節薬を使用する際は、肝臓学会のガイドラインに沿ってHBV再活性化に対するサーベイランスが必要である。また、入院中の絶食は治療効果に影響しないばかりでなく栄養状態の悪化を招き、回復の遅延や術後合併症のリスクとなるため、大量出血や高度な腹痛などの超急性期以外は安易に選択するべきではない。維持治療においては、十分量を長期に使用することが重要で、いずれの維持治療においても薬剤中止後1年で50％が再燃するため、特段の事情がない限りは中止するべきではない。また、再燃の最大のリスクは、服薬アドヒアランスの低下であり、十分な服薬指導と定期的な確認が重要である。1）5アミノサリチル酸（5-ASA）製剤サラゾスルファピリジン（商品名：サラゾピリンほか）、メサラジン（同：ペンタサ、アサコール、リアルダ）が、わが国で使用できる5-ASA製剤である。炎症性腸疾患治療の基準薬であり、50～80％の寛解導入効果がある。また、寛解維持にも優れ、十分量を長期に使用することが重要である。4g/日以上の高用量導入が可能になり、ステロイドの投与を避けられる症例が増えた。まれに導入後・増量後に発熱・下痢を来すことがあるので5-ASAアレルギーを疑い、5-ASAでの維持が困難な場合は、後述の免疫調節薬にて維持治療を行うことになる。分割投与よりも1回または2回での投与のほうが、服薬アドヒアランスのみならず効果としても優れる可能性があり、2g/日では分1投与が認められている。また、リアルダは4.8g/日の1回投与製剤であり、より高用量の投与ができかつアドヒアランスの面でも有用である。直腸病変や遠位大腸病変には局所製剤の単独ないし併用が有用である。2）ステロイド寛解導入療法として中心的な薬剤であり、十分量の5-ASA製剤で効果不十分　な場合はステロイドの全身投与を行う。短期的には84％で有効である。しかし、離脱率は50％のみで、30％は手術、20％はステロイド依存となっていた。中等症では30～40mg経口投与を行い、1～2週間で効果判定を行う。重症潰瘍性大腸炎においては、ステロイド1～1.5mg/kgの静注療法を行うことで、約半数で寛解導入が可能である。さらに増量したとしても効果の増強は認めず副作用の危険のみが増すことが知られている。ステロイドが無効または効果不十分な場合は、ステロイド抵抗例として難治例の治療を行うことになる。維持療法としてのエビデンスはなく、寛解導入後は3～4ヵ月を目安に漸減・中止し、5-ASA製剤等での寛解維持療法へ移行する。漸減中の再燃または中止後早期の再燃を認める場合は、ステロイド依存例として免疫調節薬での寛解維持療法を行うことが望ましい。坐剤や注腸といった局所製剤は5ASA製剤が第1選択とされるが、ブデソニド注腸フォーム剤（同：レクタブル注腸フォーム）は他の注腸製剤より忍容性が高く、またブデソニドであるためステロイドによる副作用も軽減できるとされる。3）免疫調節薬アザチオプリン〔AZA〕（同：イムラン、アザニン）、メルカプトプリン〔6-MP〕（同：ロイケリン/保険適用外）。効果発現に1～3ヵ月を要するため、急速な寛解導入には向かず、主に寛解維持治療に使用する。約60％の良好な寛解維持率を認め、ステロイド減量効果も明らかとなっておりステロイド依存例の寛解維持治療に重要である。不耐症例があるため、導入初期は短期間でのモニタリングが必要である。適正投与量は個体によって異なるため、少量から開始し、WBC 3,000～4,000/μL程度への減少を目安にAZA 2～2.5mg/kg、6-MP 1～1.5mg/kgを目処に増量を試みる。感染症のリスクは、ステロイドに比較すると低い。4）タクロリムス（同：プログラフ）化合物としてはまったく異なるが、シクロスポリンと同様にカルシニューリン阻害剤として作用し、IL-2やIFN-γなどのサイトカイン産生を抑制する。わが国で開発された薬剤で、中等症～重症の潰瘍性大腸炎においてRCT（無作為化比較試験）で68％と高い改善率が認められた。添付文書の導入法では、目標血中トラフに到達するのに比較的長期間を要するため、専門施設を中心に速やかに上昇させる工夫がなされている。食前や絶食下での経口投与、高用量導入、また一部施設では持続静注によって急速に血中濃度を上昇させ、速やかな効果発現を得ている。寛解維持効果も示唆されているが、原則として3ヵ月を目安に中止するため、寛解導入後は免疫調節薬での寛解維持が望ましい。5）シクロスポリン（同：サンディシュン、ネオーラル / 保険適用外）タクロリムス同様カルシニューリン阻害剤として作用する。シクロスポリン持続静注は、ステロイド抵抗性の重症潰瘍性大腸炎に対し有効率は70～80％と高いが、長期成績は3年後の手術率50％、7年後88％と不良で、シクロスポリンで寛解導入した場合は、寛解維持に免疫調節薬が必要である。タクロリムスと異なり腸管からの吸収が安定しないため、経口投与での血中濃度の維持が困難であり、シクロスポリンでの寛解維持はできない。6）抗TNFα抗体製剤（インフリキシマブ〔レミケード®〕、アダリムマブ〔ヒュミラ®〕、ゴリムマブ〔シンポニー®〕)寛解導入および寛解維持に用いる。大規模なRCTの結果、抗TNFα抗体であるインフリキシマブがクローン病、関節リウマチなどに続き、認可された。既存治療抵抗性の中等症～重症潰瘍性大腸炎に対し、導入8週で69％の有効率、38.8％の寛解導入率を認め、30週で34％の寛解維持効果を示した。クローン病と同様に5mg/kgを0週、2週、6週で投与し、以降は8週毎の投与となる。潰瘍性大腸炎においては、効果減弱の際の倍量投与は認められていない。また、2013年6月ヒト抗体のアダリムマブが、潰瘍性大腸炎にも認可され、初回は160mg、2週後に80mg、以降は2週毎に40mgの皮下注射を行うが、これは自己注射が可能である。さらに2017年3月に4週間毎の皮下注射製剤であるヒト抗体のゴリムマブが適用追加となった。いずれの薬剤も導入前に胸部単純X線検査（必要に応じて胸部CT検査）、ツ反、IFN-γ遊離試験（IFN-γ release assay 〔IGRA〕: クオンティフェロン、TSPOTなど）で結核の感染を否定する必要がある。7）JAK阻害薬（トファシチニブ〔同：ゼルヤンツ〕）寛解導入および寛解維持に用いる。シグナル伝達分子をターゲットとした経口JAK阻害薬である。低分子化合物で、抗体製剤ではないため抗薬物抗体の産生による効果減弱は回避でき、また製造コストの抑制も可能である。既存治療抵抗性の潰瘍性大腸炎に対する第3相試験において、8週で約60％の改善率と18％の寛解導入率という有効性が示され、2018年5月に潰瘍性大腸炎に対して適用拡大となった。寛解維持率は、寛解導入試験で有効性を示した症例で52週の時点で34～40％の症例で寛解維持が得られた。なお、抗TNFα抗体製剤未使用例では寛解導入率25％で無効・効果減弱・不耐例では12％で、寛解維持率はそれぞれ5mg1日2回で27％、41％、10mg1日2回で37％、45％であった。投与法は1回10mgを1日2回、8週間投与し、効果不十分な場合はさらに8週間投与が可能である。寛解維持療法としては1回5mgを1日2回投与だが10mgを1日2回に増量することができる。なお、治験ではアジア人の比較的高齢者においてヘルペス感染症の発症が多く、注意が必要である。8） 抗α4β7インテグリン抗体（ベドリズマブ〔同：エンタイビオ〕）炎症細胞の腸管へのホーミングを阻害することで、炎症を抑制する。潰瘍性大腸炎に対する第3相試験であるGEMINI 1で47％の改善率と17％の寛解導入効果、52週において40～45％の寛解維持効果が示され、2014年に欧米で承認・発売となった。わが国においても臨床試験が行われ、2018年7月に承認された。300mgを0週、2週、6週で投与し、以降は8週毎の投与となる。腸管選択性が高いため、全身の免疫への影響が低いと考えられており、安全性に期待されている。薬理機序上効果発現はやや遅い印象があるが、寛解維持率が高く寛解維持療法における新たな選択肢として期待される。9）血球成分除去療法わが国で開発された白血球除去療法は、ステロイド抵抗例・依存例で保険適用とされ、使用されている。高用量のステロイドを要するような症例では、白血球除去療法を併用することで、より高い効果が期待でき副作用も少ないことが報告されている。しかし、海外での質の高いエビデンスは少ない。10）外科治療大腸穿孔、大量出血、中毒性巨大結腸症、重症・劇症で内科治療抵抗例、大腸がんおよびhigh grade dysplasia合併例では摘出手術の絶対的手術適応である。相対的手術適応例は、内科治療では寛解維持困難でQOLが保てない、または薬剤不耐などの難治例、内科治療抵抗性の壊疽性膿皮症など腸管外合併症例、狭窄や瘻孔、low grade dysplasiaなどの大腸合併症例である。術式は、大腸全摘・回腸嚢肛門吻合術（IAA）や大腸全摘・回腸嚢肛門管吻合術（IACA）が標準術式である。術後に回腸嚢炎を合併することがある。多くの報告で術後のQOLを評価しているが、いずれも術後数年でのQOLは良好である。4 今後の展望現在、創薬業界では生物製剤をはじめ分子標的薬が花盛りであり、炎症性腸疾患の分野も同様である。インフリキシマブが口火を切った炎症性サイトカインをターゲットとした抗体製剤や、接着分子をターゲットとし病原性リンパ球の腸管へのホーミングを阻害し動態制御を行うことで腸炎を抑制する薬剤、また造血幹細胞移植などが注目されている。新薬の許認可において、これまでいわゆるドラッグ・ラグがあり、有効な薬剤が欧米で使用可能でも、わが国で認可されるのが数年先となるようなことも少なくなかった。しかし近年、炎症性腸疾患の分野においては、多くが国際共同治験となり、ドラッグ・ラグは解消される方向へ向かっている。クローン病でも多くの治験が行われているが、潰瘍性大腸炎に対する今後の展開について述べる。現在臨床試験中あるいは終了している薬剤は、以下のようなものがある。炎症性サイトカインを標的とした薬剤としてJAK阻害薬が開発されている。承認されたトファシチニブに引き続いてJAK1選択性を高めた第二世代のJAK阻害薬であるフィルゴチニブやウパダシチニブなどが開発中である。クローン病において承認された抗IL12/23 p40抗体のウステキヌマブ（同：ステラーラ）は、潰瘍性大腸炎においても臨床試験が進んでおり、また抗IL23 p19抗体であるリサンキツマブやミリキツマブなども臨床試験が進んでいる。腸炎惹起性リンパ球の動態制御を目的とした薬剤も多数開発されている。抗α4β7インテグリン抗体であるベドリズマブに続き、AJM300は、わが国で開発された経口低分子化合物でα4インテグリンを阻害する。102例の潰瘍性大腸炎を対象とした第2相試験で、8週後の有効率62.7％、寛解率23.5％と有意に有効性を示した。低分子化合物であるため低コストで生産でき、抗体製剤のように免疫原性や効果減弱といったリスクを回避できる可能性がある。現在第3相試験中である。皮下注射製剤の抗MAdCAM抗体であるPF-00547659は、消化管組織中に発現するMAdCAMに結合し、インテグリンとの結合を阻害する。潰瘍性大腸炎に対する第2相試験TURANDOTで、12週の寛解率24％と有意な結果が報告された。S1Pおよびその受容体の1つであるS1P1受容体は、リンパ球の二次リンパ組織からの移出に必須の分子であるが、S1P受容体アゴニストはS1P1受容体を強力かつ長期に内在化させることで、リンパ球の動態制御を行い、炎症を抑制する。S1P1およびS1P5受容体に作用するRPC1063が、潰瘍性大腸炎に対する第2相試験TOUCHSTONEにおいて、8週で16.4％の寛解率、58.2％の有効率を示し、現在第3相試験へと移行している。その他、ブデソニドは、ステロイドの全身性の副作用の軽減を目的に、肝臓で速やかに代謝されるようデザインされた局所作用型のステロイドであり、欧米では一般に使用されているが、前述のようにわが国でもクローン病に対する経口薬に続き、本症で経肛門投与のフォーム薬が承認・発売された。また近年、腸内細菌研究の急速な進歩によってプロバイオティクスも再度注目されている。さらに、c.difficile関連腸炎において高い有効性を示し、欧米で認可された糞便微生物移植も炎症性腸疾患への応用が試みられているが、まだ有効性や投与法などに関する十分な大規模データは不足しているのが現状である。5 主たる診療科消化器内科、消化器外科※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報難病情報センター　潰瘍性大腸炎（一般向けと医療従事者向けのまとまった情報）日本炎症性腸疾患学会（医療従事者向けの研究情報）CCFA - Crohn's and Colitis Foundation of America（米国のIBD団体のサイト：一般利用者向けと医療従事者向けの情報）ECCO - European Crohn's and Colitis Organisation（欧州のIBD団体のサイト：医療従事者向けの研究・診療情報）東京医科歯科大学　潰瘍性大腸炎・クローン病先端治療センター（一般利用者向けの情報）厚生労働省 「難治性炎症性腸管障害に関する調査研究」班（一般向けと医療従事者向けのまとまった情報、最新の診断指針・治療指針が公開されている。会員登録をすると「一目でわかるIBD」の閲覧やe-learningも可能）患者会情報IBDネットワーク（IBD患者と家族向けの情報）1）「難治性炎症性腸管障害に関する調査研究」班（鈴木班）．平成29年度分担研究報告書.潰瘍性大腸炎・クローン病 診断基準・治療指針 平成29年度改訂版 別冊.2018.2）日本消化器病学会.炎症性腸疾患（IBD）診療ガイドライン2016. 南江堂; 2016.3）渡辺守 編. IBD（炎症性腸疾患）を究める. メジカルビュー社; 2011.4）炎症性腸疾患（第2版）-病因解明と診断・治療の最新知見. 日本臨牀社；2018.公開履歴初回2013年07月04日更新2018年08月28日

第17回　夏は北海道で避暑生活!?しがない皮膚科勤務医デルぽんです☆今回は、デルぽんがまだ大学で専門外来をやっていたころのお話です。毎年、夏が近づくと、北海道で避暑生活をする患者さんがいました。彼女いわく、「夏の暑いのが苦手。だから涼しい北海道で過ごすことにしている」とのこと。北海道で避暑生活なんて、うらやましいぃ～！夏期が来ると、北海道にあるかかりつけ医へ、紹介状を持って転医。そして秋になると、あちらからの紹介状を持って、またこちらの外来へ戻ってこられるのでした。そんなセレブな避暑生活。北海道での住居はどうやって管理しているのか？別荘だとしたらそのお値段は？ 家族はいるのか?? などなど、いろいろと気になってしまうデルぽんです。笑しかし、今年の猛暑では、さすがに北海道も暑かったのでは…!?こうも暑いと、どこか涼しい高原にでも移住したくなりますね。毎年夏になると思い出す、避暑生活をする患者さんのお話でした～☆それでは、また～！atsuko.takahashi8081