心血管疾患（CVD）合併や早期死亡の予防に、ナッツ類（とくに木の実）の摂取を増やすことは、糖尿病診断後いつからでも遅くはないのかもしれない―。これまで、CVDをはじめとした慢性疾患発症に対するナッツ摂取の効果が報告されてきたが、2型糖尿病とすでに診断された患者に対するナッツ摂取の長期的ベネフィットについては、エビデンスが十分ではなかった。米国・ハーバードT.H.Chan公衆衛生大学院のGang Liu氏らが、看護師健康調査（1980～2014年）と医療従事者追跡調査（1986～2014年）の参加者のうち、ベースライン時あるいは追跡期間中に2型糖尿病と診断された1万6,217例について行った試験で明らかにしたもので、Circulation Research誌オンライン版2019年2月19日号で発表した。　本研究は、ナッツ摂取量と冠動脈疾患（CHD）や脳卒中を含むCVDリスク、全死因死亡率と疾患特異的死亡率の関連を調べることを目的として行われた。ナッツ摂取は総量のほか、木の実やピーナッツといった、特定種類の摂取量についても検討された。なお、ナッツ摂取量は食物摂取頻度調査票（FFQ）を用いて評価され、2～4年ごとに更新された。　主な結果は以下のとおり。・延べ追跡期間は22万3,682～25万4,923人年。その間に3,336例がCVDを発症し、5,682例が死亡した。・総ナッツ摂取量の増加は、CVD発生率および死亡率低下と関連した。・週5サービング（1サービング＝28g）以上のナッツ摂取量が多い参加者は、月に1サービング未満の少ない参加者と比較して、総CVD発生率（多変量調整後のハザード比[HR]：0.83、95％信頼区間[95％CI]：0.71～0.98、傾向のp＝0.01）、CHD発生率（HR：0.80、95％CI：0.67～0.96、傾向のp=0.005）、CVD死亡率（HR：0.66、95％CI：0.52～0.84、傾向のp＜0.001）、全死因死亡率（HR：0.69、95％CI：0.61～0.77、傾向のp＜0.001）が低かった。・総ナッツ摂取量は、脳卒中発症やがんによる死亡率と有意な関連はみられなかった。・木の実（クルミ、アーモンド、カシューナッツ、ピスタチオ、マカダミア、ヘーゼルナッツなど）の摂取量が多いほど、総CVDおよびCHD発生率、CVDとがんによる死亡率、全死因死亡率が低下していた。一方、ピーナッツ摂取量の増加は、全死因死亡率の低下のみと関連していた（すべて、傾向のp＜0.001）。・糖尿病と診断後に総ナッツ摂取量を変えなかった参加者と比較して、診断後に摂取量を増やした参加者は、CVDリスクが11％、CHDリスクが15％低かった。また、CVD死亡率は25％、全死因死亡率は27％低かった。・これらの関連は、性別/コホート、糖尿病診断時のBMI、喫煙状態、糖尿病罹患期間、糖尿病診断前のナッツ摂取量、または食事の質によって層別化されたサブグループ分析においても持続した。■関連記事ナッツを毎日食べる人ほど健康長寿／NEJM本当にナッツが血糖改善するか？

　心不全入院患者に対する、看護師などによる患者中心の在宅移行支援は、入院中の担当医の裁量の下で行われる通常ケアと比べて、再入院や救急受診などの複合臨床アウトカムを改善しなかったことが、カナダ・Population Health Research InstituteのHarriette G. C.Van Spall氏らによる、約2,500例を対象に行ったクラスター無作為化試験の結果、示された。在宅移行支援は心不全患者のアウトカムを改善可能とされるが、これまで系統的な検証は行われていなかったという。ただし、今回の試験はカナダ・オンタリオ州で行われたものであることを踏まえて著者は、「ほかのヘルスケアシステムや地域で有効かどうかのさらなる検討が必要だろう」と述べている。JAMA誌2019年2月26日号掲載の報告。退院後のセルフケア教育やかかりつけ医への受診予約などを提供　研究グループは、在宅移行支援モデル「Patient-Centered Care Transitions in HF（PACT-HF）」の有効性を評価する目的で、2015年2月～2016年3月にかけて、カナダ・オンタリオ州の10病院で、心不全で入院した2,494例の成人患者を対象に試験を行った。対照期からある時点で介入期へ移行するステップ・ウェッジ（stepped-wedge）法でのクラスター無作為化試験を行い、2016年11月まで追跡した。　同グループは試験対象病院を無作為に2群に分け、一方を介入群（1,104例）として、退院時に看護師が患者に対し、セルフケア教育と個別的に作成された退院サマリーの提供を行い、退院後1週間以内のかかりつけ医への受診予約を手配した。また高リスク患者に対しては、看護師による組織的な訪問看護と心機能に関する外来ケアを行った。　もう一方は対照群（1,390例）として、在宅移行期のケアについては入院中の担当医の裁量に任せた。　主要アウトカムは、階層的に順位付けて評価した複合アウトカムで、（1）退院3ヵ月時点で評価したあらゆる再入院・救急受診・死亡の複合（第1複合アウトカム）、（2）30日時点のあらゆる再入院・救急受診（第2複合アウトカム）だった。　副次アウトカムは、退院準備に関する「B-PREPARED」スコア（範囲：0［最良］～22［最少］）、移行期ケアの質に関する指標「3-Item Care Transitions Measure：CTM-3」（範囲：0［最も悪い］～100［最良］）、生活の質に関する指標「5-level EQ-5D：EQ-5D-5L」（範囲：0［死亡］～1［健康状態最良］）、質調整生存年（QALY、範囲：0［死亡］～0.5［6ヵ月時点で健康状態最良］）だった。退院準備や移行期ケアの質などは向上　被験者2,494例は、平均年齢77.7歳、1,258例（50.4％）が女性だった。　主要アウトカムの発生について、第1複合アウトカムは介入群49.4％（545件）、対照群50.2％（698件）と、両群で有意差はみられなかった（ハザード比[HR]：0.99、95％信頼区間[CI]：0.83～1.19）。第2複合アウトカムも、それぞれ27.5％（304件）、29.3％（408件）と有意差はみられなかった（HR：0.93、95％CI：0.73～1.18）。　一方、副次アウトカムについて、6週時点の平均B-PREPAREDスコアが、介入群16.6 vs.対照群13.9（群間差：2.65［95％CI：1.37～3.92］、p＜0.001）、平均CTM-3スコアが76.5 vs.70.3（6.16［0.90～11.43］、p＝0.02）と有意差が認められた。平均EQ-5D-5Lスコアも、6週時点で0.7 vs.0.7（0.06［0.01～0.11］、p＝0.02）、6ヵ月時点で0.7 vs.0.6（0.06［0.01～0.12］、p＝0.02）と有意差があった。しかし、6ヵ月時点の平均値QALYは0.3 vs.0.3（0.00［－0.02～0.02］、p＝0.98）で有意差は認められなかった。

今回は呼吸の異常について取り上げたいと思います。前回お話しした救急のABCを覚えていますか？「気道（Airway）」「呼吸（Breathing）」「循環（Circulation）」でしたね。呼吸の異常に関係するAとBは、バイタルサインでいうと呼吸数です。患者さんを観察し、バイタルサインを評価することによって、気道・呼吸・循環の状態を考え、急を要するか否かを考えてみましょう。患者さんAの場合◎経過──2そこで、家族に状況を聞きながら、患者さんの状態を観察し、バイタルサイン〈表1〉を確認してみました。1週間前頃から食事をとった後、喉がゴロゴロするようになり、水分を飲むと少しむせ込むことがあったそうです。昨晩までは何とか食事ができていたのですが、今朝はぐったりして、食事ができなくなりました。胸はしっかり動いているようでしたが、呼吸のたびに喉元で「ゴロゴロ」といった痰が絡む音が聞こえました。開眼し、話しかけると何とか返事はありました（名前は言えました）が、会話にはなりませんでした。ベッド上でぐったりしています。観察とバイタルサインよりバイタルサインで注目すべきなのは、「頻呼吸・発熱・意識レベルの低下」です。その中でも顕著だったのは頻呼吸です。ここでABCについて考えてみましょう。気道は「呼吸のたびに喉元で『ゴロゴロ』といった痰が絡む音が聞こえた」「返事はあった」ことから、気道が完全に閉塞しているわけではありませんが異常がありそうです。呼吸は「浅くて速い」頻呼吸の状態です。循環については血圧・脈拍は正常範囲内ですが、やや頻脈の傾向があります。まとめると、気道の軽度の異常、呼吸の異常があり、循環はそれほど悪くなさそうです。あなたは患者さんの観察とバイタルサインから、気道と呼吸の異常を見出しました。バイタルサインに異常があるわけですから、この時点で、病院受診を勧めてもよいですし、または訪問看護師や訪問診療の主治医に連絡しても良いと思います。が、そこでもう1つ、力強いツールを紹介します。経皮的動脈血酸素飽和度モニター（パルスオキシメーター）〈写真〉です。動脈血酸素分圧と動脈血酸素飽和度動脈血液中の酸素分圧はPaO2と略され、そのPaO2が60mmHgを下回ると、低酸素により組織や臓器の障害を来します。また、血液中に取り込まれた酸素の大部分はヘモグロビンと結合し、酸化ヘモグロビンとして存在します。動脈血酸素飽和度とは、すべてのヘモグロビンに対する酸化ヘモグロビンの割合を示します。現場では動脈血酸素飽和度は、「SpO2（Saturation of pulse oximetry oxygen）」とか「サチュレーション」などと呼ばれます。PaO2は動脈血を検査室に提出しないと測定できませんが、SpO2は皮膚を介して簡便に測定できます（多くは指をはさみます）ので、患者さんの血液を採取することなく、動脈血液中の酸素分圧を推定することができます。その測定器が、パルスオキシメーターです。SpO2とPaO2の関係を〈図〉と〈表2〉に示します。PaO2が約60mmHgの時にはSpO2が90%ですから、SpO2が90%以下になると組織や臓器の障害が起こることになります（通常、健康な人のSpO2は96〜98%程度です）。パルスオキシメーターを使用する時には、この90%という値が限界線であることを覚えておくとよいでしょう。◎経過──3パルスオキシメーターを指に装着してみると、SpO2は91%でした。低酸素の状態であったため、直ちに訪問医師・看護師に連絡しました。報告を受けた医師・看護師が訪問する頃には呼吸状態はさらに悪化していました。チアノーゼ（唇や指先が紫色になること）を呈しており、すぐに近くの病院に救急搬送となりました。患者搬送が落ち着いた後、担当医は「連絡ありがとうございました。ところで、呼吸状態が悪い時の意識レベルの悪化は、急を要するサインのひとつですよ」とアドバイスしてくれました。ところでパルスオキシメーターにも、弱点があります。それは、「酸素」飽和度は測定できますが、「二酸化炭素」の状態についてはわからないという点です。呼吸不全には「低酸素」の場合と、「高二酸化炭素」の場合があり、後者を見逃すことがあります。また、末梢（手指）の循環不全がある時や、震えている時、マニキュアをしていたり指先や爪がひどく汚れている時などでは、正確な値が出ませんので注意が必要です。エピローグ患者さんは病院で検査をした結果、誤嚥性肺炎の診断で入院となり、2週間後、無事に退院となりました。呼吸の異常を見つけたときのDo Not!患者さんにとって呼吸が楽な体位をとらせてください。座位が楽だという患者さんに「苦しいのでしたら、横になりましょう」と言って臥位にさせると、呼吸状態が急に悪化することがあります。実は、ずいぶん前に、心不全で呼吸困難の強い患者さんを臥位にして心エコーをした際に、まもなく呼吸状態が悪化しました。その時の指導医からこっぴどく叱られたことがあります（苦笑）。

　多剤耐性株を含む腸内細菌科細菌による複雑性尿路感染症（UTI）および急性腎盂腎炎の治療において、plazomicin1日1回投与はメロペネムに対し非劣性であることが、ドイツ・ユストゥス・リービッヒ大学ギーセンのFlorian M. E. Wagenlehner氏らが行ったEPIC試験で示された。研究の詳細は、NEJM誌2019年2月21日号に掲載された。近年、グラム陰性尿路病原菌では多剤耐性菌が増加し、重篤な感染症に対する新たな治療薬が求められている。plazomicinは、アミノグリコシド系抗菌薬で、カルバペネム耐性を含む多剤耐性腸内細菌科細菌に対し殺菌活性を発揮するという。非劣性を検証する無作為化試験　本研究は、急性腎盂腎炎を含む複雑性UTIの治療におけるplazomicinのメロペネムに対する非劣性の検証を目的とする国際的な二重盲検無作為化第III相試験である（Achaogen社などの助成による）。　対象は、年齢18歳以上、クレアチニンクリアランス＞30mL/分で、膿尿がみられ、4日以上の抗菌薬静脈内投与を要する複雑性UTIまたは急性腎盂腎炎の患者であった。　被験者は、plazomicin（15mg/kg体重、1日1回）またはメロペネム（1g、8時間ごと）を静脈内投与する群に、1対1の割合で無作為に割り付けられた。4日以上の静脈内投与を施行後、経口投与へのステップダウンを選択できることとし、合計7～10日の治療が行われた。　主要エンドポイントは、微生物学的修正intention-to-treat（ITT）集団における治療開始5日時と治癒判定の受診時（治療開始から15～19日）の複合治癒（臨床的治癒、微生物学的除菌）であった。非劣性マージンは15ポイントとした。24～32日時の微生物学的・臨床的再発率も良好　2016年1月～9月の期間に、北米と欧州の68施設で609例が登録され、このうち604例（99.2％）が修正ITT集団（安全性解析の対象）、388例（63.7％）が微生物学的修正ITT集団に含まれた。　微生物学的修正ITT集団の平均年齢は59.4歳、72.2％に腎機能障害が認められた。複雑性UTIが58.2％、急性腎盂腎炎は41.8％であった。平均静脈内投与期間は両群とも5.5日、平均静脈内投与＋経口投与期間はplazomicin群が9.2日、メロペネム群は8.9日であり、それぞれ80.6％、76.6％で経口薬（主にレボフロキサシン）へのステップダウン治療が行われていた。　有効性の主要エンドポイントに関して、plazomicinはメロペネムに対し非劣性であった。治療開始5日時の複合治癒は、plazomicin群の88.0％（168/191例）、メロペネム群の91.4％（180/197例）で観察された（差：－3.4ポイント、95％信頼区間[CI]：－10.0～3.1）。また、治癒判定受診時の複合治癒は、それぞれ81.7％（156/191例）および70.1％（138/197例）で観察された（11.6ポイント、2.7～20.3）。　治癒判定受診時の除菌率は、plazomicin群がメロペネム群に比べ、アミノグリコシド系抗菌薬に感受性のない腸内細菌科細菌（78.8 vs.68.6％）および基質特異性拡張型βラクタマーゼ（ESBL）産生腸内細菌科細菌（82.4 vs.75.0％）において高かった。　治療開始24～32日のフォローアップでは、plazomicin群はメロペネム群に比し、複合治癒の割合が高く（77.0 vs.60.4％、差：16.6ポイント、95％CI：7.0～25.7）、微生物学的再発率（3.7 vs.8.1％）および臨床的再発率（1.6 vs.7.1％）が低かった。　plazomicin群で頻度の高い有害事象は、下痢（2.3％）、高血圧（2.3％）、頭痛（1.3％）、悪心（1.3％）、嘔吐（1.3％）、低血圧（1.0％）であった。腎機能低下に関連する有害事象は、plazomicin群の3.6％、メロペネム群の1.3％にみられ、重篤な有害事象は両群とも1.7％に認められた。また、血清クレアチニン値のベースラインから0.5mg/dL以上（40μmol/L以上）の上昇が、plazomicin群の7.0％（21/300例）およびメロペネム群の4.0％（12/297例）に発生した。　著者は、「これらの知見は、他のアミノグリコシド系抗菌薬に感受性のない腸内細菌科細菌や、ESBL産生腸内細菌科細菌に起因する感染症を含む複雑性UTIおよび急性腎盂腎炎の成人患者の治療における、plazomicin 1日1回投与を支持するものである」としている。

　アトピー性皮膚炎（AD）の発症機序に迫る興味深い論文が発表された。ADは、アトピー状態やフィラグリン遺伝子変異を含む多くの因子に影響を受け、遺伝子転座など遺伝子の一部が重複するような自己免疫疾患と関連していることが知られている。デンマーク・コペンハーゲン大学のC.R. Hamann氏らは症例対照研究を行い、母親の皮膚および消化器の自己免疫疾患が子のAD発症と密接に関連していることを明らかにした。これまで、親のADは子のADにおける重要なリスクになるものの、親の自己免疫疾患と子のAD発症との関連性はほとんどわかっていなかった。Journal of the European Academy of Dermatology and Venereology誌オンライン版2019年2月18日号掲載の報告。　研究グループは、1996～2011年に出生した小児のうち、5歳未満でADと診断された小児と、一般集団の小児を1対10の割合でマッチさせた。登録データベースを用いて両親の自己免疫疾患について評価、親の自己免疫疾患と子のADとの関係性について条件付きロジスティック回帰分析を用いて解析した。　主な結果は以下のとおり。・AD小児群8,589例、ならびに対照群8万5,890例が解析に組み込まれた。・親が1つ以上の自己免疫疾患を有する割合は、AD小児の母親5.89％（506例）、父親3.67％（315例）であり、対照群はそれぞれ4.85％（4,163例）、3.28％（2,816例）だった。・母親の自己免疫疾患は子のADと関連したが（オッズ比[OR]：1.20、95％信頼区間[CI]：1.20～1.32）、父親はしなかった（OR：1.08、95％CI：0.96～1.22）。・母親の自己免疫疾患が2つ以上（OR：1.96、95％CI：1.36～2.84）、皮膚の自己免疫疾患（OR：1.60、95％CI：1.24～2.07）、および消化器の自己免疫疾患（OR：1.24、95％CI：1.06～1.45）すべての項目で、子のAD発症と関連していた。

　本年（2019年）2月、第34回日本静脈経腸栄養学会学術集会（JSPEN2019）が開催された。その中から、がん悪液質に関する発表について、日本緩和医療学会との合同シンポジウム「悪液質を学ぶ」の伊賀市立上野総合市民病院 三木 誓雄氏、教育講演「がんの悪液質と関連病態」の鹿児島大学大学院 漢方薬理学講座 乾 明夫氏の発表の一部を報告する。前悪液質状態の前から起きている食欲不振　伊賀市立上野総合市民病院 三木 誓雄氏は「がん悪液質の病態評価と治療戦略」の中で次のように発表した。　がん悪液質の出現割合は全病期で50％、末期になると80％にもなる。また、がん患者の30％は悪液質が直接の原因で死亡する。EPCR（European Palliative Care Research Collaborative）のガイドラインでは、がん悪液質は前悪液質（Pre-Cachexia）、悪液質（Cachexia）、不可逆的悪液質（Refractory Cachexia）の3つのステージに分けられる。ESPEN（European Society for Clinical Nutrition and Metabolism：欧州静脈経腸栄養学会）のエキスパートグループは、食欲不振・食物摂取の制限は前悪液質となる前から現れると述べている。　この食欲不振の原因は全身性炎症反応である。McMahon氏らの研究では、未治療の肺がん患者のCRPは、手術侵襲のピーク時を超える高値で持続するとされる。全身性炎症反応の最も大きな原因は、腫瘍から放出されるTNFα、IL-6、IL-1などの炎症性サイトカイン。「炎症性サイトカインが中枢神経に働きかけて、まず食欲が失われ、それに伴って悪液質が始まり、代謝異化に向かい体重減少し、最後にはサルコペニアに至る」という。悪液質の発現で変わるがん治療効果　全身性炎症はまた、がんの治療効果にも影響を及ぼす。全身性炎症が亢進すると、薬物代謝酵素である肝臓のチトクロームP450活性が低下する。薬の代謝が抑制されるため薬物毒性が増える。一方、代謝を受けて薬効を示すプロドラッグなどは効果が減弱する。Carla氏らの報告では、非悪液質患者の抗がん剤の毒性出現頻度は約20％だが、悪液質患者では約50％と上昇する。抗がん剤の治療成功期間（Time to progression）も、非悪液質に比べ悪液質では約400日短縮する。　三木氏らは、伊賀市立上野総合市民病院で、5％以上の体重減少があるがん化学療法施行消化器がん患者179例に対して栄養療法（EPA 1g/日含有栄養剤：300kcal）のトライアルを行った。結果、栄養支持療法なし群だけをみると悪液質（体重減少5％以上かつCRP 0.5以上）は20％に発現し、この悪液質発現群では非発現群と同様の化学療法を受けていても全生存期間が有意に短かった（p＜0.01）。また、栄養支持療法あり群では、がん化学療法施行時中もCRPは上昇せず、骨格筋量、除脂肪体重は増加した。栄養支持療法なし群ではCRPは上昇し、骨格筋量、除脂肪体重は増加しなかった。がん化学療法継続日数は栄養支持療法あり群で80日延長した（388.8日 vs.308.0日）。これら栄養支持療法による生命予後改善は、悪液質患者に限ってみられた（全患者：p＝0.84、悪液質患者：p＝0.0096）。「栄養支持療法をすることで、悪液質患者を非悪液質患者と同じ抗がん剤治療の土俵へ上げることができたことになる」と三木氏は述べる。がん悪液質におけるグレリンの役割　鹿児島大学大学院 漢方薬理学講座 乾 明夫氏は「がん悪液質と関連病態」の中でグレリンについて次のように述べた。　グレリンは胃から分泌され、摂食促進、エネルギー消費抑制に働く。グレリンはグレリン受容体（成長ホルモン分泌促進受容体）に結合し、食欲促進ペプチドである視床下部の神経ペプチドY（NPY）に作用し食欲を増やす。また、下垂体前葉において成長ホルモンの分泌を促進しサルコペニアを改善する。　がん悪液質では、グレリンの相対的分泌低下とレプチンの相対的上昇があり、食欲抑制系が優位状態となっていることが、動物実験で示されている。そのため「外部からグレリンを投与し補充することは理論的」と乾氏は言う。動物実験では実際に、グレリンを投与すると空腹期強収縮が起こり、胃の中に食物があっても空腹期様の強収縮を起こすことも示されている。　グレリン化合物には、多くの開発品がある。anamorelinは、グレリン受容体に強力な親和性を有する経口のグレリンアゴニストである。すでに4つの第II相試験と2つの第III相試験を実施している。StageIII/IVの悪液質を有する非小細胞肺がん患者174例を対象にした第III相試験においては、主要評価項目である除脂肪体重（p＜0.0001）に加え、全体重も有意に改善した（p＜0.001）。握力はp＝0.08で有意な改善は示さなかったものの、「悪液質の診断がついて早期に使えば、より大きな効果を期待できるであろう」と乾氏。　さらに、グレリン・NPYを活性化するものに人参養栄湯がある。グレリン分泌の促進とグレリン非依存性のNPY活性化という2つの作用を有する。食欲、サルコペニア、疲労・抑うつの改善など、重症がん患者に対する支持療法としてさまざまな効果がある。「将来はグレリンアゴニストと人参養栄湯をドッキングして使われることもあると思う」と乾氏は言う。

　血液凝固、血栓の非専門医は、Xa阻害はトロンビン阻害の上流程度の認識をしている。Xa阻害薬とトロンビン阻害薬が商業的にNOAC、DOACなどと包括されたことも誤解を増した。実際にはトロンビン阻害薬とXa阻害薬には本質的な差異がある。Xaは活性化血小板などの細胞膜上にて、他の凝固因子、リン脂質とプロトロンビナーゼ複合体を形成してトロンビン産生速度を上昇させる。トロンビン阻害薬の効果を阻害するためには、液相のトロンビンの酵素阻害作用を解除させればよかった。Xaは、液相に存在するものよりも、細胞膜上にてプロトロンビナーゼ複合体を構成している役割のほうが大きい。トロンビン阻害薬の効果は抗体により阻害できた。Xa阻害薬では、細胞膜上のプロトロンビナーゼ複合体中のXaの機能も阻害されているため液相のXa阻害の中和に加えて細胞膜上のXa阻害の中和の工夫が必要である。　andexanet alfaはXa阻害薬の効果を中和する薬剤であるが、トロンビン阻害薬の効果を阻害する抗体とはまったく異なる。トロンビン阻害薬の中和薬の効果は凝固マーカーの計測により臨床効果を予測できた。しかし、Xa阻害薬の中和薬であるandexanet alfaの出血イベント予防効果は血液凝固マーカーにより予測できないことが本研究により示唆された。Xa阻害薬の中和薬としてXaのおとりを使用するとのコンセプトは科学的に革新的であった。しかし、血液凝固マーカーにより臨床イベント予測ができないことは当初から懸念された。本研究は当初の懸念が事実であることを示唆した。凝固マーカーにより臨床イベントを予測できないとなると、イベント発症率を比較するランダム化比較試験が必要となる。　本研究は重要である。血液凝固における「cell based coagulation」まで考慮すると薬剤の効果予測が困難となる。andexanet alfaの臨床開発が困難との解釈もできるし、これまで血液凝固マーカーを指標に薬剤スクリーニングを行ってきたが、意外なところに血栓イベントを予防可能な「cell based coagulation」阻害薬が隠れている可能性も示唆している。比較的単純な生体現象である「血液凝固の難しいところ」を示す貴重な研究であった。

　シクロスポリン（CsA）点眼液CyclASol（0.1％、0.05％含有の2規格）は、中等度～重度ドライアイ（DED）に対し、有効性、安全性ならびに忍容性が良好であることが、米国・Eye Research FoundationのDavid L. Wirta氏らによる第II相臨床試験で示された。角膜および結膜染色による評価でCyclASolと実薬対照を比較したところ、投与開始後2週間という早期で効果が認められ、とくに視覚機能として重要な角膜の中央領域で有効性が顕著であった。著者は、「優れた安全性・忍容性および快適性のプロファイルは、有望なベネフィット・リスク比を有するDED治療薬として、この新しいCsA点眼液を支持するものである」とまとめている。Ophthalmology誌オンライン版2019年1月28日号掲載の報告。　研究グループは、CyclASolの有効性および安全性を評価する目的で、多施設共同無作為化試験を行った。　対象は、DED既往患者207例で、2週間の導入期間（SystaneTM Balance点眼液1日2回投与）の後、CyclASol 0.05％群：51例、0.1％群：51例、プラセボ群：52例、実薬対照（RestasisTM：CsA0.05％点眼液）群：53例を1対1対1対1の割合で4つの治療アームに無作為に割り付け、それぞれ1日2回16週間投与した。CyclASolの両濃度群およびプラセボ群は二重盲検、実薬対照群は非盲検であった。　主要評価項目は、角膜フルオレセイン染色、結膜染色、DEDの自覚症状で、VAS（visual analog scale）とOSDI（Ocular Surface Disease Index）で評価した。　主な結果は以下のとおり。・CyclASol群は、プラセボ群および実薬対照群と比較し、角膜および結膜染色時間の改善が治療終了16週まで一貫して認められ、効果発現も14日目と早かった。・混合効果モデルによる解析の結果、CyclASol群の有効性はプラセボ群より有意に優れていた（全角膜染色領域p＜0.1、中央角膜染色p＜0.001、結膜染色p＜0.01）。・自覚症状のパラメータであるOSDIも、CyclASol群で有意に優れていた（p＜0.01）。・眼の有害事象件数は、すべての治療群で低かった。

　集中治療室（ICU）に入室した重症患者では、看護師主導による予防的な心理学的介入を行っても、心的外傷後ストレス障害（PTSD）の症状は軽減しないとの研究結果が、英国・University College London Hospitals NHS Foundation TrustのDorothy M. Wade氏らが行ったPOPPI試験で示された。研究の詳細は、JAMA誌2019年2月19日号に掲載された。ICU退室後6ヵ月のアウトカムに関するメタ解析では、臨床的に重要なPTSD症状の有病率は25％とされる。ICU入室中の急性ストレスや恐怖体験（幻覚、偏執性妄想、悪夢）の記憶は、PTSD症状などの長期的な心理学的合併症の独立のリスク因子であり、その予防への取り組みは退室後では遅すぎ、ICUで行う必要があるという。外傷でICUに入室した患者では、ICUでの臨床心理士との面談で、PTSD症状の経験が減少するとの報告がある。24のICUが参加したクラスター無作為化試験　本研究は、ICUで開始された看護師主導による複合的な心理学的予防介入が、患者報告による6ヵ月後のPTSD症状の重症度を軽減するかを検討するクラスター無作為化試験である（英国国立健康研究所［NIHR］の助成による）。　英国の24のICUが登録され、介入群または対照群に12施設ずつが無作為に割り付けられた。試験参加者は、年齢18歳以上、ICU入室から48時間以上が経過し、この間にレベル3（intensive）の治療を受け、意思決定能力が回復した重症患者であった。　介入群のICUでは、ベースラインの期間中（1～5ヵ月）に通常治療を行った後、訓練を受けた看護師により高リスク（急性の強いストレス下にある）患者に対し、複合的な心理学的予防介入が実施された。介入は、ICUの治療環境に加え、3つのストレス支援のセッションと、リラクゼーション・リカバリー・プログラムの推進で構成された。対照群のICUでは、ベースライン期および介入期ともに通常治療が行われた。　主要臨床アウトカムは、PTSD症状スケール自己報告（PSS-SR）質問票による、6ヵ月時の生存者のPTSD症状の重症度とした。PSS-SR質問票は、0～51点でスコア化され、点数が高いほど症状の重症度が高い。臨床的に意義のある最小変化量は4.2点とされた。副次アウトカムも、全項目で有意差なし　2015年9月～2017年1月の期間に1,458例（平均年齢58［SD 16］歳、599例［41％］が女性）が登録され、試験を完遂した1,353例（93％）が最終的な解析に含まれた。　主要臨床アウトカムは達成されなかった。介入ICU群のPSS-SR質問票の平均スコアは、ベースライン期が11.8点であったのに対し、介入期は11.5点であった（差：－0.40、95％信頼区間[CI]：－2.46～1.67）。また、対照ICU群ではそれぞれ10.1点、10.2点（0.06、－1.74～1.85）だった。6ヵ月時のPTSD症状の重症度の両群間の差は有意ではなかった（推定治療効果［差分の差分］：－0.03、95％CI：－2.58～2.52、p＝0.98）。　副次アウトカムも、2つの短期的アウトカム（30日までの非鎮静での生存日数、ICU入室日数）および4つの6ヵ月時のアウトカム（PSS-SR質問票スコアがその時点およびその後のPTSDを予測する閾値［18点］以上の患者の割合、Hospital Anxiety and Depression Scale［HADS］で評価した不安スコア、HADSによる抑うつスコア、EQ-5D-5Lで評価した健康関連QOL）のすべてにおいて、有意差のある結果は得られなかった。　また、事前に規定されたサブグループ（年齢、性別、重複剥奪指標、せん妄の発現日数、STAI-6で評価した不安、手術の種類など）のいずれにおいても、有意差のある結果は認めなかった。　著者は、有効性が示せなかった原因として、（1）ストレス支援セッション開始のタイミングが早すぎた、（2）3セッションすべてを受けたのは全例ではなかった、（3）ICU看護師は専門家ではないため目的どおりにセッションを行うのが困難だったなどの可能性を挙げている。

第14回：“若さ”って心電図に表れる？本来は、基線にほぼ一致した水平な波形のST部分。ですが、虚血性心疾患をはじめ、さまざまな病態で偏位をきたし、時には健常者でも変化します。このST部分の基本的な見方から正常亜型と見なせるST偏位まで、Dr.ヒロが解説します。症例提示25歳、男性。雇入時の健康診断のため来院。特別な既往や自他覚所見はなし。心電図を以下に示す（図1）。（図1）健康診断時の心電図画像を拡大する【問題1】ST偏位の有無を確認する際、どこを計測するか？また、基準はどこか？解答はこちら［計測点］J点：QRS波の“おわり”（終末部）［基準線］T-Pライン（またはT-QRSライン、Q-Qラインでも可）解説はこちら今回はST部分にフォーカスを当てますよ。スパイク状のQRS波となだらかなT波の“架け橋”に相当するST部分に関して、多くの皆さんが虚血性心疾患との関係を頭に思い浮かべるでしょう。“上がり”も“下がり”も問題となる「ST偏位」ですが、ST変化のイロハの“イ”を理解しておきましょう（図2）。（図2）STレベルの計測法画像を拡大するこの図は、ST部分の「高さ」や「低さ」をどう測るかを示しています。基準はT-Pラインです。これはT波の“おわり”と次心拍のP波の“はじまり”を結ぶ線で、基線と呼ばれます。普通はフラット、横一文字で、心電図界での“海抜0m地点”と考えて下さい。この基線から、QRS波の“おわり”の部分の「高さ」「低さ」を調べます。QRS波の“おわり”はJ点（ST部分がはじまる部分。“Junction”または“Joint”の「J」で、“つなぎ目”みたいな意味）と呼ばれています。このJ点が基線から1mm以上ズレている場合、それは「ST偏位」です。上がっていたら「ST上昇」、下がっていたら「ST低下」というのが基本です。このJ点の「高さ」「低さ」を示す英語表記は“ST amplitude”ですが、これに対応する適切な日本語がないように思います（早く決まるといいな…）。時々「STレベル」という表現がなされるので、ボクもおおむねコレを使用しています。ちなみに、J点はともかく、『P波がなかったり、T波とP波の並び順がおかしい不整脈での基準はどうなの？』という方、いませんか？ナイスですねぇ、その質問。実に鋭い！ そういう状況もあるので、T-Pラインではなく、P波のかわりに直後のQRS波の“はじまり”を結ぶT-QRSラインという、より一般的な言い方もあります。このほか「Q-Qライン」という表現も見たことがありますね。これはT波をすっ飛ばして、連続するQRS波の“はじまり”同士を結びます。ST偏位のチェックとして、QRS波の“はじまり”を基準に比べる作法はここに由来するのでしょう。多くの例では基線は「T-P」でも「T-QRS」でも「Q-Q」でも変わりませんが、いろいろな要素で変動があるため、当該QRS波の“はじまり”をベースラインとするやり方で良いと思います。なんだか“はじまり”とか“おわり”がややこしいですが、定義ですので、典型例を頭に思い浮かべて理解しておきましょう。【問題2】心電図（図1）のST部分は正常か議論せよ。解答はこちら「ST上昇」あり（V1～V4[5]誘導）解説はこちらST部分は、ボクの語呂合わせ（第1回）では、“スタ（ート）”の部分でチェックします。Dr.ヒロは、目を“ジグザグ運動”させてST部分を確認しているんです。その様子を別症例の心電図で示しましょう（図3）。（図3）“ジグザグ運動”でSTチェック！（別症例）画像を拡大する左手前の基線（T-Pライン）をにらみながら、肢誘導のJ点を上から下へ、続いて胸部誘導も順にチェックします（赤い網掛けの部分に着目！）。上昇も低下も漏れなく「ST偏位」を指摘するクセをつけるべしです（この場合、II、III、aVF、V4～V6誘導で「ST低下」、V1～V3誘導で「ST上昇」があるように見えますね）。今回の若年男性の健診心電図（図1）も同じく“ジグザグ運動”でチェックしてみると、V1～V4誘導でとても「ST上昇」しているように見えませんか？ 次に図1のV1～V3誘導までを抜き出してみました（図4）。（図4）V1～V3誘導を抜粋画像を拡大するV1誘導でも2mm、V2・V3誘導にいたっては、実に2.5～3mmくらいJ点が基線より高位にあります。自動診断では“無視”されていますが、Dr.ヒロ的には、これは指摘すべき所見と考えます。一般的に心電図で「ST上昇」をきたす病態として、「心筋梗塞」や「心膜炎」などが知られています。ただ、さすがに健診で、なーんの自覚症状もない人で想定すべき疾患ではないように思いますよね（まれにそういうケースもいますが）。では、どう考えるべきでしょうか？ 実は、右前胸部誘導（V1～V3）では、若年男性のJ点は基線より1mm以上高位に位置するほうが自然なのです。これは耳にしたことがある人も少なくないでしょう。次に、男性における年齢ごとのSTレベルを示した図を見て下さい。縦軸が見慣れない数値になっていますが、100＝0.1mV。つまり、われわれの「1mm」に該当します。（図5）健常男性のSTレベル（Glasgowデータベース）画像を拡大するこのグラフより、健常な若年男性では、V1～V4誘導では、“J点・1mm以上”の「ST上昇」があるのが普通で、とくにV2、V3誘導で顕著（2.5～3mm上昇）であることがわかります。これに関係し、「ST上昇」で臨床的に最も重要な病態としては心筋梗塞でしょう。昨年改訂された「心筋梗塞の定義（第4版）1）」においても、V2・V3誘導だけ“特別視”されており、以下を有意なST上昇と見なす（「左室肥大」と「脚ブロック」は除く）と銘記されています。〔男性〕40歳未満：2.5mm　40歳以上：2.0mm〔女性〕年齢を問わず1.5mm＊上記はカットオフ値ボクは「V2・V3誘導」に“兄さん”、「2.5mm」には“ニッコリ”の意味を込めて“ニッコリ兄さんは特別”と覚えています。そして“女性はイチゴ”。部位的には、前壁（中隔）のST上昇型急性心筋梗塞（STEMI）を診断する時に問題となるんです。もちろん、急性冠症候群（ACS）、STEMIの診断の場合は、心電図だけで安易に否定せず、過去心電図との比較や胸部症状、心筋バイオマーカー（心筋トロポニンなど）や心エコーなど、ほかの所見も総合して考えて下さいね。この男性の場合、“ニッコリ兄さん”の厳しめ基準でも引っかかるわけですから、V1～V4、エイッ、もう一声でV5誘導までの「ST上昇」は所見として指摘したほうが良いでしょう。ただ、若年で何の症状もなく、V2～V4誘導のツンッととがったT波と一緒に見られる「ST上昇」の大半は非特異的変化で病的意義は少ないことが多いです。ST部分がピーンとT波に“引っ張られて”上昇した心電図を眺めると、『若いなぁ～』と愚痴にも似て叫んでしまいます（笑）。ただし、何度も繰り返しますが、皆さんには、“異常”と感じたらとにかく所見として“指摘”して、その“意義”は後から議論するというスタンスをとって欲しいと思います。さすればホンモノ（STEMI）を見逃すこともないでしょう。今回は、猛々しい“若さ”をそのまま波形にしたような、若年男性のST上昇について扱いました。基本的な確認法と共に、よく復習しましょう。少々年をとり、日々の疲れもたまった自分のSTレベルは、今どんなもんだろう…と、つい考えてしまうDr.ヒロなのでした。Take-home Message計測点と基準線を意識して漏れなくST偏位（上昇・低下）を指摘しよう中年までの男性で多く見られる“猛々しい”ST上昇（とくにV2・3誘導）は正常亜型なことも多いが、常にSTEMI（前壁）の可能性は否定するな！1）：Thygesen K, et al. Circulation. 2018;138:e618-651.【古都のこと～吉田神社の節分祭～】京都で節分といえば吉田神社。2月2日の夜（前日祭）、京都大学にほど近い吉田山に足を運びました。本宮は859年（貞観元年）建立で、節分祭も室町時代からの伝統行事。そして、所狭しと軒を連ねる屋台のお酒でほろ酔い気分になりながら、厄除けのくちなし色*の御札（期間限定）と豆をいただけたら縁起良しかな。ただし、驚くほどの人に紛れて、けがをしないように気を配ることも大事でしょう。

　これまで、燃え尽き症候群と妄想的観念との関連が疑われていた。しかし、この関連についてのシステマティックな研究は、ほとんど行われていなかった。スイス・ヌーシャテル大学のR. Bianchi氏らは、燃え尽き症候群およびそれに伴ううつ病と妄想的観念との関連を調査した。Occupational Medicine誌2019年2月7日号の報告。　スイス人教師218人（女性の割合：58％、平均年齢：47歳）が本研究に参加した。燃え尽き症候群の評価には、Maslach Burnout Inventory-Educators Surveyの情緒的消耗感（emotional exhaustion：EE）および脱人格化（depersonalization：DP）サブスケールを用い、うつ症状はPHQ-9、妄想的観念はGreen et al. Paranoid Thought Scaleを用いて評価した。　主な結果は以下のとおり。・燃え尽き症候群、うつ病、それらの属性は、妄想的観念と正の相関が認められた（0.42～0.55）。・燃え尽き症候群、うつ病、妄想的観念が密接に関連していることが明らかとなった。・低レベルの燃え尽き症候群、うつ病では、妄想的観念は低く、高レベルの燃え尽き症候群、うつ病は、妄想的観念が高かった。・測定誤差を補正した場合、EEとうつ病およびDPとの相関係数は、それぞれ0.96、0.57であった。・主成分分析より、EEとうつ病は分類不能であることが確認された。　著者らは「燃え尽き症候群は、妄想的観念と関連していることが示唆された。興味深いことに、EEには、DPとの相関と同じぐらい強い妄想的観念との関連が認められた。さらに、燃え尽き症候群が、うつ病ではなくEEおよびDP症候群である場合には、EEとうつ病との相関係数は1に近くなるべきではなく、EEとうつ病との相関は、DPより強くなるべきではない。構成概念の独自性および症候群の統一性に関するこれらの基本的な要件は、満たされていなかった」としている。■関連記事仕事のストレスとベンゾジアゼピン長期使用リスクとの関連職業レベルの高さとうつ病治療への反応率との関係職場ストレイン、うつ病発症と本当に関連しているのか

　直接作用型抗ウイルス薬（DAA）は、慢性C型肝炎ウイルス（HCV）感染患者の治療に広範に使用されてきたが、その実臨床における有効性の報告は十分でなく、投与例と非投与例を比較した調査はほとんどないという。今回、フランス・ソルボンヌ大学のFabrice Carrat氏らの前向き調査（French ANRS CO22 Hepather cohort研究）により、DAAは慢性C型肝炎による死亡および肝細胞がんのリスクを低減することが確認された。研究の詳細は、Lancet誌オンライン版2019年2月11日号に掲載された。ウイルス蛋白を標的とするDAA（NS3/4Aプロテアーゼ阻害薬、NS5Bポリメラーゼ阻害薬、NS5A複製複合体阻害薬）の2剤または3剤併用療法は、HCV感染に対し汎遺伝子型の有効性を示し、95％を超える持続的ウイルス陰性化（SVR）を達成している。DAAの有無でアウトカムを比較するフランスの前向きコホート研究　研究グループは、DAA治療を受けた患者と受けていない患者で、死亡、肝細胞がん、非代償性肝硬変の発生率を比較するコホート研究を実施した（INSERM-ANRS［France Recherche Nord & Sud Sida-HIV Hepatites］などの助成による）。　フランスの32の肝臓病専門施設で、HCV感染成人患者を前向きに登録した。慢性B型肝炎患者、非代償性肝硬変・肝細胞がん・肝移植の既往歴のある患者、第1世代プロテアーゼ阻害薬の有無にかかわらずインターフェロン-リバビリン治療を受けた患者は除外された。　試験の主要アウトカムは、全死因死亡、肝細胞がん、非代償性肝硬変の発生の複合とした。時間依存型Cox比例ハザードモデルを用いて、DAAとこれらアウトカムの関連を定量化した。　2012年8月～2015年12月の期間に、1万166例が登録された。このうちフォローアップ情報が得られた9,895例（97％）が解析に含まれた。全体の年齢中央値は56.0歳（IQR：50.0～64.0）で、53％が男性であった。補正前は高リスク、多変量で補正後は有意にリスク低下　フォローアップ期間中に7,344例がDAA治療を開始し、これらの患者のフォローアップ期間中央値（未治療＋治療期間）は33.4ヵ月（IQR：24.0～40.7）であった。2,551例は、最終受診時にもDAA治療を受けておらず、フォローアップ期間中央値は31.2ヵ月（IQR：21.5～41.0）だった。　DAA治療群は非治療群に比べ、年齢が高く、男性が多く、BMIが高値で、過量アルコール摂取歴のある患者が多かった。また、DAA治療群は、肝疾患や他の併存疾患の重症度が高かった。さらに、DAA治療群は、HCV感染の診断後の期間が長く、肝硬変への罹患、HCV治療中、ゲノタイプ3型の患者が多かった。　試験期間中に218例（DAA治療群：129例、DAA非治療群：89例）が死亡し、このうち73例（48例、25例）が肝臓関連死、114例（61例、53例）は非肝臓関連死で、31例（20例、11例）は分類不能であった。258例（187例、71例）が肝細胞がん、106例（74例、32例）が非代償性肝硬変を発症した。25例が肝移植を受けた。　未補正では、DAA治療群のほうが非治療群に比べ、肝細胞がん（未補正ハザード比[HR]：2.77、95％信頼区間[CI]：2.07～3.71、p＜0.0001）および非代償性肝硬変（3.83、2.29～6.42、p＜0.0001）のリスクが有意に高かった。　これに対し、年齢、性別、BMI、地理的発生源、感染経路、肝線維化スコア（fibrosis score）、HCV未治療、HCVゲノタイプ、アルコール摂取、糖尿病、動脈性高血圧、生物学的変量（アルブミン、AST、ALT、ヘモグロビン、プロトロンビン時間、血小板数、α-フェトプロテイン）、肝硬変患者の末期肝疾患モデル（MELD）スコアで補正したところ、DAA治療群では非治療群と比較して、全死因死亡（補正後HR：0.48、95％CI：0.33～0.70、p＝0.0001）および肝細胞がん（0.66、0.46～0.93、p＝0.018）のリスクが有意に低下し、未補正での非代償性肝硬変のリスクの有意差は消失した（1.14、0.57～2.27、p＝0.72）。　また、全死因死亡のうち、肝臓関連死（0.39、0.21～0.71、p＝0.0020）と非肝臓関連死（0.60、0.36～1.00、p＝0.048）のリスクは、いずれもDAA治療群で有意に低かった。　著者は、「DAA治療は、あらゆるC型肝炎患者において考慮すべきである」と結論し、「今回の結果は、重症度の低い患者へフォローアップの対象を拡大し、DAAの長期的な臨床効果の評価を行うことを支持するものである」としている。

パルクール外傷の臨床的特徴 いらすとやより使用 パルクールというスポーツをご存じでしょうか。特別な道具を用いずに、街中を走り回ったり障害物を乗り越えたりするスポーツです。海外では一部社会問題になっている地域もあるようです。いきなり街中でやられたら迷惑極まりないですよね。 Rossheim ME, et al.Parkour injuries presenting to United States emergency departments, 2009-2015.Am J Emerg Med. 2017;35:1503-1505.この研究は、パルクールによる外傷で救急部を受診した米国の患者を、あるサーベイランスシステムを用いて検索した結果を記したものです。ほとんどのパルクール外傷は、着地あるいは衝突による外傷でした。骨折、捻挫、挫創、裂創などさまざまな外傷がみられました。受診した患者の半数以上（57.7％）は四肢に外傷を起こしていたことがわかりました。このサーベイランスシステムでは過去7年間のデータが検証されたのですが、年を経るごとに患者数は増えていったそうです。最近テレビでもパルクールを取り上げることが増えていますし、世界的にブームになっています。この論文では、わずか8歳の少年がパルクール外傷で受診したことを例に挙げ、このスポーツの危険性について警鐘を鳴らしています。ルールがあって、誰にも迷惑が掛からなければいいと思うのですが、いきなり街中に飛び出してケガをするようなことはあってほしくないですね。なお、パルクール中に脊髄損傷を起こして一生を棒に振りかねない傷害を負った24歳の男性の症例報告もあります1）。ビルの屋上を行き来しているパルクールプレイヤーもいるので、ホントにやめてほしいところ。1）Drakhshan N, et al. Chin J Traumatol. 2014;17:178-179.

　元来、zaleplon、ゾルピデム、ゾピクロンなどのZ薬は、依存性薬物であるベンゾジアゼピンの安全な代替薬として市販されいていたが、Z薬の濫用、依存、離脱などの可能性に関する臨床的懸念の報告が増加している。英国・ハートフォードシャー大学のFabrizio Schifano氏らは、EudraVigilance（EV）システムを用いて欧州医薬品庁（EMA）より提供された薬物有害反応（ADR）のデータセットを分析し、これらの問題点について評価を行った。The International Journal of Neuropsychopharmacology誌オンライン版2019年2月5日号の報告。　各Z薬のADRデータを分析し、症例の記述統計分析を行い、Proportional Reporting Ratio（PRR）を算出した。　主な結果は以下のとおり。・Z薬を使用した患者6,246例に対応する、誤用、濫用、依存、離脱に関連するADRは全体で3万3,240件（ゾルピデム：2万3,420件、ゾピクロン：9,283件、zaleplon：537件）だった。・人口統計学的特徴および併用薬、用量、投与経路、治療転帰などの臨床データ、死亡者数の記録を含む症例データを記録した。・PRR値を考慮した際、ゾルピデムは、ゾピクロンと比較し、誤用または濫用と離脱との関連が認められた。・ゾルピデムとゾピクロンの依存リスクは同程度であったが、ゾピクロンは、過剰摂取のADRに対する関連が最も高かった。・ゾピクロンは、zaleplonと比較し、高い依存リスクと過剰摂取による問題が認められたが、誤用もしくは濫用と離脱のPRR値については、わずかに低かった。　著者らは「現在のデータは、Z薬誤用の発生率を実際よりも過小評価している可能性がある。Z薬を処方する場合には、とくに精神疾患患者や楽物乱用歴を有する患者では注意が必要である。処方薬の誤用に関して、高精度かつ速やかに検出し、理解、予防を促すために、積極的なファーマコビジランス活動が求められる」としている。■関連記事ベンゾジアゼピンの使用と濫用～米国調査ベンゾジアゼピン系薬の中止戦略、ベストな方法は高齢者へのZ薬と転倒・骨折リスクに関するメタ解析

　肝臓での代謝は絶食時と摂食時で大きく変化するが、その生理的意義や調節機構、またその破綻がどのように種々の疾患の病態形成に寄与するのか、これまで十分解明されていなかった。今回、東京大学大学院医学系研究科分子糖尿病科学講座 特任助教 笹子 敬洋氏、同糖尿病・生活習慣病予防講座 特任教授 門脇 孝氏、国立国際医療研究センター研究所糖尿病研究センター センター長 植木 浩二郎氏らのグループは、絶食・摂食で大きく変化する肝臓での小胞体ストレスとそれに対する応答に注目し、食事で発現誘導されるSdf2l1（stromal cell-derived factor 2 like 1）の発現低下が、糖尿病や脂肪性肝炎の発症や進行に関わることを明らかにした。2月27日、国立国際医療研究センターが発表した。Nature Communications誌に掲載予定。　同グループはまず、マウスの実験で、摂食によって肝臓で小胞体ストレスが一時的に惹起されることを見いだした。また、複数の小胞体ストレス関連遺伝子の中でも、とくにSdf2l1遺伝子の発現が大きく上昇していた。Sdf2l1は小胞体ストレスに応答して転写レベルで誘導を受けるが、その発現を低下させると小胞体ストレスが過剰となり、インスリン抵抗性や脂肪肝が生じた。また、肥満・糖尿病のモデルマウスでは Sdf2l1の発現誘導が低下していたが、発現を補充するとインスリン抵抗性や脂肪肝が改善した。加えてヒトの糖尿病症例の肝臓において、Sdf2l1の発現誘導の低下がインスリン抵抗性や脂肪性肝炎の病期の進行と相関することが示された。　これらの結果から、摂食に伴う小胞体ストレスに対する適切な応答が重要であるとともに、その応答不全が糖尿病・脂肪性肝炎の原因となることが示された。今後は、Sdf2l1が糖尿病・脂肪性肝炎の治療標的となること、その発現量が良いバイオマーカーとなることが期待されるという。■参考国立国際医療研究センター プレスリリース

　静脈血栓塞栓症（VTE）の薬物予防法を受けている重症患者において、付加的な間欠的空気圧迫法を薬物予防法のみと比較したが、近位下肢深部静脈血栓症の発生は減少しなかった。サウジアラビアのキング・サウド・ビン・アブドゥルアジーズ健康科学大学のYaseen M. Arabi氏らが、重症患者のVTE予防における薬物予防法と間欠的空気圧迫法併用の有効性を検証した、国際多施設共同無作為化比較試験「Pneumatic Compression for Preventing Venous Thromboembolism trial：PREVENT試験）の結果を報告した。VTE予防において、間欠的空気圧迫法と薬物予防法の併用により深部静脈血栓症の発生が減少するかについてはエビデンスが不足していた。NEJM誌オンライン版2019年2月18日号掲載の報告。ICU入室後48時間以内に薬物予防法のみと間欠的空気圧迫法併用を無作為化　PREVENT試験は2014年7月～2018年8月に、サウジアラビア、カナダ、オーストラリアおよびインドの20施設で行われた。　対象は、参加施設の国内基準に基づく成人（14歳以上、16歳以上または18歳以上）の内科的、外科的または外傷性の重症患者計2,003例で、集中治療室（ICU）入室後48時間以内に、未分画/低分子ヘパリンによるVTEの薬物予防法に加えて毎日18時間以上の間欠的空気圧迫法を受ける間欠的空気圧迫法併用群（991例）と、薬物予防法のみの対照群（1,012例）に無作為に割り付けた。　主要評価項目は、週2回の下肢エコーにより検出された新たな近位下肢深部静脈血栓症の発生で、無作為化後の暦日3日後からICU退室・死亡・完全離床・試験28日目までのいずれか最初に生じるまででとした。薬物予防法のみと間欠的空気圧迫法併用とで、深部静脈血栓症の発生に有意差なし　間欠的空気圧迫法の使用時間中央値は22時間/日（四分位範囲：21～23時間/日）、使用期間中央値は7日間（同：4～13日）であった。　主要評価項目の発生は、間欠的空気圧迫群957例中37例（3.9％）、対照群985例中41例（4.2％）であった（相対リスク：0.93、95％信頼区間[CI]：0.60～1.44、p＝0.74）。　VTE（肺血栓塞栓症または下肢深部静脈血栓症）は、間欠的空気圧迫法併用群991例中103例（10.4％）、対照群1,012例中95例（9.4％）に生じ（相対リスク：1.11、95％CI：0.85～1.44）、90日後の全死因による死亡はそれぞれ990例中258例（26.1％）および1,011例中270例（26.7％）で確認された（相対リスク：0.98、95％CI：0.84～1.13）。　なお、本研究結果について著者は、検出力が低かったこと、盲検法を実施できなかったこと、各施設が使用した間欠的空気圧迫装置が異なったことなどを挙げて限定的であると述べている。

　インフルエンザがやっと落ち着いてきたと思ったら、花粉症が増える季節になりました。症状がひどい方は本当につらい季節で、身の回りでも花粉症の話題でもちきりとなっています。今回は、服薬指導で使える花粉症に関するお役立ち情報をピックアップして紹介します。アレルゲンを防ぐには？アレルギー性疾患では、アレルゲンを避けることが基本です1）。花粉が飛ぶピークタイムである昼前後と日没後、晴れて気温が高い日、空気が乾燥して風が強い日、雨上がりの翌日や気温の高い日が2～3日続いた後は外出を避けたり、マスクやメガネ、なるべくツルツルした素材の帽子などで防御したりしましょう。それ以外にも、鼻粘膜を通したアレルゲンの吸入を物理的にブロックするために、花粉ブロッククリームを直接鼻粘膜に塗布するという方法もあります。この方法は、ランダム化クロスオーバー試験で検証されており、アレルギー性鼻炎、ダニおよび他のアレルゲンに感受性のある成人および小児の被験者115例を、花粉ブロッククリーム群とプラセボ軟膏群に割り付けて比較検討しています。1日３回30日間の塗布で、治療群の鼻症状スコアが改善しています。ただし、必ずしも花粉ブロッククリームでないといけないわけではなく、プラセボ群でも症状改善効果が観測されています2）。ほかにも小規模な研究で鼻粘膜への軟膏塗布で有効性を示唆する研究3）がありますので、やってみる価値はあるかもしれません。症状を緩和する食材や栄養素は？n-3系脂肪酸大阪の母子健康調査で行われた、サバやイワシなどの青魚に多く含まれるn-3系脂肪酸の摂取量とアレルギー性鼻炎の有病率に関する研究で、魚の摂取量とアレルギー性鼻炎の間に逆の用量反応関係があることが指摘されています4）。ただし、急性の症状に対して明確な効果を期待できるほどの結果ではなさそうです。ビタミンEビタミンEがIgE抗体の産生を減少させる可能性があるとして、アレルギー性鼻炎患者63例を、ビタミンE 400IU/日群またはプラセボ群にランダムに割り付け、4週間継続（最初の2週間はロラタジン/プソイドエフェドリン（0.2/0.5/mg/kg）と併用）した研究があります。しかし、いずれの群も1週間で症状が改善し、症状スコアにも血清IgEにも有意差はありませんでした5）。カゼイ菌アレルギーは腸から起こるとよく言われており、近年乳酸菌やビフィズス菌が注目されています。これに関しては、カゼイ菌を含む発酵乳またはプラセボを2～5歳の未就学児童に12ヵ月間摂取してもらい、アレルギー性喘息または鼻炎の症状が改善するか検討した二重盲検ランダム化比較試験があります。187例が治療群と対照群に割り付けられ、アウトカムとして喘息/鼻炎の発症までの時間、発症数、発熱または下痢の発生数、血清免疫グロブリンの変化を評価しています。通年性の鼻炎エピソードの発生は治療群でやや少なく、その平均差は―0.81（―1.52～―0.10）日/年でした。鼻炎にわずかな効果が期待できるかもしれませんが、喘息には有効ではないとの結果です6）。薬物治療の効果は？薬物治療では、抗ヒスタミン薬、抗ロイコトリエン薬、アレルゲン免疫療法が主な選択肢ですが、抗ヒスタミン薬にフォーカスして見ていきましょう。比較的分子量が小さく、脂溶性で中枢性の副作用を生じやすい第1世代よりも、眠気など中枢性の副作用が少ない第2世代の抗ヒスタミン薬がよく用いられています。種々の臨床試験から、第2世代抗ヒスタミン薬は種類によって効果に大きな差はないと思われます。たとえば、ビラスチンとセチリジンやフェキソフェナジンを比較した第II相試験7）では、効果はほぼ同等でビラスチンは1時間以内に作用が発現し、26時間を超える作用持続を示しています。なお、ルパタジンとオロパタジンの比較試験では、ルパタジンの症状の改善スコアはオロパタジンとほぼ同等ないしやや劣る可能性があります8）。また、眼のかゆみなど症状がない季節性のアレルギー性鼻炎であれば、抗ヒスタミン薬よりもステロイド点鼻薬の有効性が高いことや、ステロイド点鼻薬に抗ヒスタミン薬を上乗せしても有意な上乗せ効果は期待しづらいことから、点鼻薬を推奨すべきとするレビューもあります9）。副作用は？抗ヒスタミン薬の副作用で問題になるのがインペアード・パフォーマンスです。インペアード・パフォーマンスは集中力や生産性が低下した状態ですが、ほとんどの場合が無自覚なので運転を控えるようにすることなどの指導が大切です。フェキソフェナジン、ロラタジン、またそれを光学分割したデスロラタジンなどはそのような副作用が少ないとされています10）。口渇、乏尿、便秘など抗コリン性の副作用は、中枢移行性が低いものでも意識しておくとよいでしょう。頻度は少ないですが、第1世代、第2世代ともに痙攣の副作用がWHOで注意喚起されています11）。万が一、痙攣などが起こった場合には被疑薬である可能性に思考を巡らせるだけでも適切な対応が取りやすくなると思います。予防的治療の効果は？季節性アレルギー性鼻炎に対する抗ヒスタミン薬の予防的治療効果について検討した二重盲検ランダム化比較試験があります12）。レボセチリジン5mgまたはプラセボによるクロスオーバー試験で、症状発症直後の早期服用でも花粉飛散前からの予防服用と同等の効果が得られています。予防的に花粉飛散前からの服用を推奨する説明がされがちですが、症状が出てから服用しても遅くはないと伝えると安心していただけるでしょう。服用量が減らせるため、医療費抑制的観点でも大切なことだと思います。鼻アレルギー診療ガイドラインでも、抗ヒスタミン薬とロイコトリエン拮抗薬は花粉飛散予測日または症状が少しでも現れた時点で内服とする主旨の記載があります1）。以上、花粉症で服薬指導に役立ちそうな情報を紹介しました。花粉症対策については環境省の花粉症環境保健マニュアルによくまとまっています。また、同じく環境省による花粉情報サイトで各都道府県の花粉飛散情報が確認できますので、興味のある方は参照してみてください13）。1）鼻アレルギー診療ガイドライン2016年版2）Li Y, et al. Am J Rhinol Allergy. 2013;27:299-303.3）Schwetz S, et al. Arch Otolaryngol Head Neck Surg. 2004;130:979-984.4）Miyake Y, et al. J Am Coll Nutr. 2007;26:279-287.5）Montano BB, et al. Ann Allergy Asthma Immunol. 2006;96:45-50.6）Giovannini M, et al. Pediatr Res. 2007;62:215-220.7）Horak F, et al. Inflamm Res. 2010;59:391-398.8）Dakhale G. J Pharmacol Pharmacother. 2016 Oct-Dec 7:171–176.9）Stempel DA, et al. Am J Manag Care. 1998;4:89-96.10）Yanai K, et al. Pharmacol Ther. 2007 Jan 113:1-15.11）WHO Drug Information Vol.16, No.4, 200212）Yonekura S, et al. Int Arch Allergy Immunol. 2013;162:71-78.13）「環境省　花粉情報サイト」

第5回　EGFR変異陽性例のSCLC転化とは何なのか？ どう対応するか？1)Marcoux N, et al. EGFR-Mutant Adenocarcinomas That Transform to Small-Cell Lung Cancer and Other Neuroendocrine Carcinomas: Clinical Outcomes. J Clin Oncol. 2019;37:278-285.2)Ferrer L, Levra MG, et al. A Brief Report of Transformation From NSCLC to SCLC: Molecular and Therapeutic Characteristics. J Thorac Oncol 2019;14:130-134.EGFR変異陽性例の耐性に際して、少数ながら小細胞肺がん（SCLC）への転化が報告されているが、どの程度生じるのか、その対応策についてはまとまった報告がなされてこなかった。また、検体を用いた分子生物学的な解析も十分ではない。Journal of Thoracic Oncology（JTO）誌、Journal of Clinical Oncology（JCO）誌に、SCLC転化に関するまとまった報告がなされているので、併せて紹介する。1）について米国から、8つの病院におけるレトロ解析。2006～18年まで、67例を集積。うち、SCLCやLCNECなどの混合型は9例（13％）。患者背景は、年齢中央値56歳、女性57％、非喫煙者73％。NSCLCの診断からSCLC転化までの中央値は17.8ヵ月。前治療として、オシメルチニブを含んだ第3世代EGFR-TKIが約3割に使用されている。全生存期間中央値は31.5ヵ月。うち、SCLC転化後の生存期間中央値は10.9ヵ月であった。SCLC転化時の検体においても、NSCLC診断時にみられたEGFR変異が全例で確認されている。T790M陽性例は経過中に29％で認められたが、SCLC転化時には約80％で消失していた。SCLC転化時の検体において最も多く認められた変異はTP53（79％）であり、RB1（58％）、PIK3CA（27％）と続く。なお、次世代シークエンサーにて解析できた検体に限ると、TP53は91％で認められている。化学療法の効果については、プラチナ＋エトポシドが53例と最も多く用いられており、ORRは54％、PFSは3.4ヵ月であった。タキサンが21例で用いられており（うち単剤が14例）、ORRは50％と高い。一方で、ドセタキセルはわずか6例ではあるものの全例で奏効しなかった。免疫チェックポイント阻害剤は17例で使用されているが、ORRは0％であった。2）についてイタリアとフランスの31施設によるレトロ解析。2005～17年まで、61例を集積。こちらは、SCLCやLCNECなどの混合型は省かれているが、EGFR変異陰性例を13例含む。（以降、EGFR変異陽性例のみの解析結果を示す）患者背景は、年齢中央値61歳、女性69％、非喫煙者62％。NSCLCの診断からSCLC転化までの中央値は、1）と同じで26ヵ月。全生存期間中央値は28ヵ月。うち、SCLC転化後の生存期間中央値は9ヵ月であった。この論文では遺伝子変異に関する解析は充実していないものの、やはりEGFR変異は84％で検出されている。化学療法の効果については、やはりプラチナ＋エトポシドが最も多く用いられており、ORRは45％と良好であった。免疫チェックポイント阻害剤に関する検討はなされていない。解説2011年のSequistらによる報告（Sequist LV, et al. Sci Transl Med. 2011;3:75ra26.）では14％で認められるとされたSCLCへの転化、実臨床における頻度はもう少し低い気はするが確かに遭遇する機会があるし、自信をもって対処しにくかった。今回紹介した2報では、欧米におけるこれらの治療状況や予後に関して紹介されている。予想どおりであったのは主にレジメン選択・治療効果に関する内容で、SCLCに準じた治療が行われるべき、という結果であった。面白いのは、1）で紹介されているタキサンで、腺がんから発生しているSCLCであることを考えると、両者に対して有効とされるタキサンの選択は理にかなっていると思われる。逆に、少数例ながらドセタキセル単剤・免疫チェックポイント阻害剤単剤がまったく無効であった点も示唆に富む。意外だったのは、SCLC転化後の大多数でEGFR変異が検出された点ではないだろうか。患者背景も若年・女性・非喫煙者が多く、一般的なSCLCの患者背景とは合致しない。それではEGFR遺伝子変異陽性肺がんのどのような集団がSCLC転化をするのか、という疑問が生じることになるが、1）、2）いずれの報告でも紹介されている2017年JCO誌の報告（Lee JK, et al. J Clin Oncol. 2017;35:3065-3074.）が興味深い。EGFR変異陽性・SCLC転化例の全エクソン解析では、SCLC転化前後で両者に同じ変異（truncal mutation）を共有していることが示されている。つまり、腺がん検体の一部にSCLCクローンが含まれているわけではなく、腺がんから発生したSCLCと考えるのが妥当ではないか、という結果である。また、同じ論文で行われたSCLC転化例と非転化例との比較（腺がん時点での検体を使用）では、前者においてRb・p53のinactivationが有意に多かった（82％ vs.3％、オッズ比131 !!）という。TCGAデータベースではRB1変異・TP53変異をともに持つ腺がんが約5％存在しており、これは彼らのコホートにおけるSCLC転化の頻度とほぼ合致していた。つまり、SCLC転化の種が診断時より存在している可能性を示唆している。彼らは、初回診断時に、スクリーニングとしてこれらのRb・p53免疫染色を提案しているが、さすがに現実的ではない。ただし、1）の文献でも述べられているように、耐性時における遺伝子変異解析全盛の時代に、生検診断の重要性に関する一石を投じた論文といえる。

　ファイザー株式会社は、ダコミチニブの承認にあたり、本年（2019年）2月、都内で記者会見を開催した。その中で近畿大学医学部内科学腫瘍内科部門 中川 和彦氏と国立がん研究センター中央病院 先端医療科長/呼吸器内科 山本 昇氏がEGFR変異陽性非小細胞肺がん（NSCLC）治療とダコミチニブについて紹介した。　2000年時点のNSCLCの標準治療はプラチナ併用化学療法で、当時の全生存期間（OS）は約1年だった。昨年、オシメルチニブが1次治療薬に承認となったEGFR変異陽性NSCLCは、無増悪生存期間（PFS）でさえ19.1ヵ月1）となった。EGFR-TKI、化学療法と治療選択肢が増えるなか、「EGFR陽性NSCLCの今の問題は、治療シーケンスである」と、中川氏は述べる。ダコミチニブの効果と安全性　そのような中、2019年1月8日にダコミチニブ（商品名：ビジンプロ）が承認になった。ダコミチニブはEGFR（HER1、ErbB1）だけでなく、HER２、HER４も不可逆的に阻害する第2世代EGFR-TKI。今回の承認は、EGFR変異陽性NSCLCの1次治療における国際共同無作為化非盲検第III相ARCHER1050を中心とした複数の臨床結果に基づくもの。この試験でダコミチニブはゲフィチニブに比べPFS、OSの改善を示した。主要評価項目であるPFSは、全集団においてダコミチニブ群14.7ヵ月、ゲフィチニブ群9.2ヵ月（HR：0.59、95％CI：0.47～0.74、p＜0.0001）。日本人集団では、ダコミチニブ群（n＝40）18.2ヵ月、ゲフィチニブ群（n＝41）9.3ヵ月（HR：0.544、95％CI：0.307～0.961、p＝0.0163）と、いずれもダコミチニブ群で有意に改善した。全生存率はダコミチニブ群34.1ヵ月、ゲフィチニブ群26.8ヵ月と、ダコミチニブ群で良好であった（HR：0.780、95％CI：0.582～0.993）であった（日本人集団は未達）。　一方、安全性について。ダコミチニブ群は皮膚系統（爪囲炎、ざ瘡様皮膚炎など）の有害事象が多いことが特徴である。有害事象の発現時期は早く、代表的な副作用である下痢、口内炎、ざ瘡様皮膚炎の初回発現の時期は全集団で7～14日、日本人集団で5～10日であった。また、ダコミチニブ群では減量例が多くみられ、減量経験のある患者の割合は全集団で66.1％、日本人集団では85.0％であった。相対用量強度は全集団で平均73.3％、日本人集団では55.7％という数値であったが、「この用量強度でも十分な効果（PFS）を示すことから、十分な副作用管理と用量調整が重要」と山本氏は述べた。2018年ガイドラインの選択肢としていかに活用するか　ダコミチニブは、「肺癌診療ガイドライン2018」にもEGFR変異陽性の1次治療に選択肢の1つとしてあげられている（CQ.51 b：ダコミチニブを行うよう提案する：2B）。　EGFR変異陽性NSCLCの生命予後は大きく向上しており、「複数の治療選択肢を効率よく適用することが、患者の予後改善、QOL維持に重要。ダコミチニブは新たな選択肢として期待できる薬剤」と山本氏は言う。　ダコミチニブの日本人集団におけるPFSはオシメルチニブに匹敵する。ダコミチニブを有効に活用するポイントとして山本氏は次のように述べる。まず治療前に治療の適用を見極めること。それにはARCHER1050試験の選択・除外規準が参考になる。そして、治療開始後には減量を含めた早期の副作用対策である。一方、中川氏は減量について、「用量強度が多少低くても長く続けられることが重要」だと述べる。国際臨床試験において、日本の医師は早期に減量・休薬する傾向にある（ARCHER1050試験でも減量開始時期は全体の12週に対し日本人では8.79週）。しかし、結果としてこれが日本人集団の有効性の高さにつながっている可能性があるという。　EGFR変異陽性NSCLCの1次治療にダコミチニブが参入した。さらなる予後改善のため、この後、より良い治療シークエンスの開発が期待される。1）Ohe Y, et al. Osimertinib versus standard-of-care EGFR-TKI as first-line treatment for EGFRm advanced NSCLC: FLAURA Japanese subset. Jpn J Clin Oncol. 2019;49:29-36.■関連記事dacomitinib、EGFR変異肺がん1次治療でOS延長（ARCHER1050）／ASCO2018FLAURA試験日本人サブセット、PFS19.1ヵ月／JJCOダコミチニブ、EGFR変異陽性NSCLCに国内承認／ファイザー

　『Pokemon GO（ポケモンGO）』は、位置情報機能を利用し、現実世界のさまざまな場所でポケモンを捕まえて楽しむ、スマートフォン向けゲームアプリである。2016年夏の発売以降、いまだに根強い人気のあるこのゲームの意外な効果が、東京大学の樋野 公宏氏らの研究で明らかになった。　現在、スマートフォンは健康アウトカム改善ツールとしての役割が期待され、とくに身体活動（PA）を増加させる可能性への関心が寄せられている。ポケモンGOに関するいくつかの研究ではゲーム発売前後の歩数が比較されているが、試験期間が短く、若者だけが対象となっている。今回、研究者らは、ポケモンGOの発売前後における、中高年の利用者と非利用者の歩数の差を確認し、歩数は発売後7ヵ月までの期間で多いことを明らかにした。Journal of Medical Internet Research誌2019年2月5日号掲載の報告。　対象は40歳以上の利用者（46例）と非利用者（184例）で、性別、年齢、およびPAレベルをマッチさせた。参加者は、無作為に送られたアンケートに答えた横浜市民で、市から無料の歩数計が与えられた。また、プレイ状況はアンケートを通じて確認し、プレイ状況によるポケモンGO発売前後の歩数変化は、二元配置反復測定分散分析（Two Way Repeated Measures ANOVA）で調査。ゲーム発売前の1ヵ月間の歩数と発売8ヵ月後の歩数を比較した。さらに、性別、年齢、PAレベル、およびsubjective health statusに応じたサブグループ解析を実施した。　主な結果は以下のとおり。・利用者と非利用者の平均年齢±SDは、それぞれ56.5±9.9歳、57.3±9.6歳だった。・利用者と非利用者のベースラインの平均歩数±SDは、それぞれ7,641.8±2,754.5歩、7,903.3±2,674.7歩だった。・両側検定によると、ベースラインの歩数には、年齢で有意差はなかった。・すべての対象を分析したところ、プレイ状況と時間による相互作用は、発売後8ヵ月のうち3ヵ月間で有意だった。・サブグループ解析の結果、相互作用はそれぞれ有意（男性：3ヵ月間、55～64歳のグループ：7ヵ月間、労働者：2ヵ月間、PAレベルが活発なグループ：4ヵ月間、主観的に健康な参加者：2ヵ月間）で、利用者は55歳未満の男性、労働者、活動的、そして主観的に健康である可能性がより高かった。・ほかのサブグループで相互作用が有意であったのは、たった1ヵ月間だった。・利用者群は冬季の間でも歩数を維持したが、非利用者では歩数は減少した。