抗精神病薬の長時間作用型持効性注射剤（LAI）と経口剤の有効性に関する比較は、さまざまな方法論的な問題により明確になっていない。韓国・健康保険審査評価院のHye Ok Kim氏らは、統合失調症患者の再入院に対するLAIと経口抗精神病薬との比較を実施した。Annals of General Psychiatry誌2020年1月14日号の報告。　2008～17年の統合失調症入院患者7万5,274例を対象に、LAIと経口抗精神病薬の再入院に対する予防効果を比較するため、被験者内分析を実施した。再入院率は、非薬物療法、経口剤単独療法、LAI療法で比較を行った。各入院エピソードについて、入院前の治療の状態に従って比較を行った。　主な結果は以下のとおり。・13万2,028件の入院エピソードについて分析を行った。・総観測期間25万5,664患者年の間に発生したアウトカムイベントは、10万1,589件であった。・LAI療法と経口剤単独療法の比較において、LAI療法の再入院の発生率比（IRR）は0.71（0.64～0.78、p＜0.001）であった。・LAI療法の初回入院のIRRは、0.74（0.65～0.86）であり、入院回数が2回目（IRR：0.65［0.53～0.79］）、3回目（IRR：0.56［0.43～0.76］）、4回目（IRR：0.42［0.31～0.56］）と増えるにつれ、IRRの減少が認められた。　著者らは「実臨床におけるLAI療法は、経口剤単独療法と比較し、統合失調症患者の再入院率を29％低下させることが示唆された。さらに、入院を繰り返す患者において、再入院率を58％低下させた。LAIは経口抗精神病薬と比較し、再入院回数が多い統合失調症患者において、再入院リスクの低減により寄与する」としている。

　2015～17年に経皮的冠動脈インターベンション（PCI）を実施した心原性ショックの急性心筋梗塞（AMI）患者において、軸流ポンプ左心補助人工心臓（LVAD）（Impellaデバイス）の使用は大動脈バルーンパンピング（IABP）と比較し、院内死亡および大出血合併症のリスクを増大することが示された。米国・カリフォルニア大学サンフランシスコ校のSanket S. Dhruva氏らが、機械的循環補助（MCS）デバイスによる治療を受けた、心原性ショックを伴うAMIでPCIを実施した患者のアウトカムを検討した後ろ向きコホート研究の結果を報告した。AMIの心原性ショックは、その後の後遺症や死亡と関連する。軸流ポンプLVADはIABPより良好な血行動態補助を提供するが、臨床アウトカムについてはあまり知られていなかった。JAMA誌オンライン版2020年2月10日号掲載の報告。軸流ポンプLVAD（Impella）使用例とIABP使用例で院内死亡/大出血を比較　研究グループは、2015年10月1日～2017年12月31日に、米国NCDR（National Cardiovascular Data Registry）のCathPCIレジストリとChest Pain-MIレジストリのデータを用い、PCIを実施した心原性ショックを伴うAMI患者について解析した（最終追跡期間2017年12月31日）。　患者を軸流ポンプLVAD単独使用、IABP単独使用、およびその他（たとえば、経皮的体外設置型心室補助システム、体外式膜型人工肺の使用、またはMCS併用）に分類するとともに、人口統計、既往歴、症状、梗塞部位、冠動脈の解剖学および臨床検査データに関して軸流ポンプLVAD使用患者とIABP使用患者でマッチングした。　主要評価項目は、院内死亡と院内大出血であった。Impella使用例で院内死亡/大出血リスクが有意に増大　心原性ショックを伴うAMIでPCIを施行した患者は2万8,304例（平均［±SD］年齢65.0±12.6歳、男性67.0％、ST上昇型心筋梗塞81.3％、心停止43.3％）で、このうち軸流ポンプLVAD単独使用患者は6.2％、IABP単独使用患者は29.9％であった。　傾向スコアでマッチングした軸流ポンプLVAD群1,680例およびIABP群1,680例において、軸流ポンプLVAD群はIABP群より院内死亡リスクが有意に高く（45.0％ vs.34.1％、絶対リスク差：10.9ポイント［95％信頼区間[CI]：7.6～14.2］、p＜0.001）、院内大出血のリスクも有意に高い（31.3％ vs.16.0％、15.4ポイント［12.5～18.2］、p＜0.001）ことが認められた。この関連は、PCI開始前後で患者が機器を使用したタイミングにかかわらず一貫していた。　著者は、観察研究であり、残余交絡が存在するなど研究の限界を挙げたうえで、「心原性ショックのAMI患者に対する適切な医療機器の選択について理解を深めるため、今後さらなる研究が必要である」とまとめている。

　中外製薬は、2020年2月13日、polatuzumab vedotinの国内第II相臨床試験（JO40762／P-DRIVE試験）において、主要評価項目を達成したと発表。　JO40762（P-DRIVE）試験は、再発又は難治性びまん性大細胞型B細胞リンパ腫（DLBCL）患者35例を対象として、polatuzumab vedotinとBR療法を併用投与する第II相多施設共同単群非盲検試験。本試験の主要評価項目は治験責任／分担医師評価によるPRA時点（治験薬最終投与後6～8週）におけるPET-CTによる完全奏効率（complete response rate：CRR）である。　polatuzumab vedotinは、ヒト化抗CD79bモノクローナル抗体とチューブリン重合阻害剤をリンカーで結合させた、抗CD79b抗体薬物複合体。CD79bタンパクは、多くのB細胞で特異的に発現しており、新たな治療法を開発する上で有望なターゲットになり得る。現在国内外において、複数のタイプの非ホジキンリンパ腫を対象として臨床開発が行われている。わが国では、2019年11月に厚生労働省よりDLBCLに対する希少疾病用医薬品に指定されており、米国では2019年6月に迅速承認を、欧州では2020年1月に条件付き承認をそれぞれ取得している。

第20回　犬と猫と心電図から人工知能（AI）に挑戦する！2019年に自分が読んだ論文の中で最も興奮した論文を紹介しましょう。米メイヨークリニックの研究チームの論文です（Attia ZI, et al. Lancet. 2019;394:861-867.）。インパクトのある研究なので、ケアネットのジャーナル四天王でも紹介されています（心房細動を洞調律から検出、AI対応ECGによるPOCT／Lancet）。簡単におさらいすると、発作性心房細動患者の一見正常な洞調律の標準12誘導心電図から、潜在的な心房細動の存在を、83%の正確度をもって人工知能（AI）が識別できたというのです。発作性心房細動は、動悸発作時にタイミングよく心電図を記録できれば診断可能ですが、非発作時の洞調律の心電図から、過去の心房細動の有無を類推することは難しいです。循環器専門医である自分が、このAIより正確に診断できる自信はありません。この研究では、深層学習（ディープラーニング）に分類される「畳み込みニューラルネットワーク（CNN）」をAI技術として用いています。このCNNは、人間の脳内の視覚の神経回路網を模した画像認識法で、自動運転や監視カメラの顔認識、アルファ碁での碁盤局面の認識にも活用されています。ここで、皆様にCNNを噛砕いて解説しましょう。人間が物を見る過程は、物体が網膜に像を結び、視神経を通じて脳に刺激が達し、物体が何であるかを認識します。脳は、物体の像全体を一機に把握するのではなく、限定された領域ごとに像をスキャンするように認識し、その領域をスライドさせ認識作業を繰り返し、さらに統合して全体を認識します。コンピュータのCNNでは、画像データの一部分にフィルタをかけ演算し、その領域をスライドしながら繰り返します。この処理が「畳み込み」で、画像が持つ局所的な特徴を抽出します。コンピュータは画像の特徴を繰り返し抽出し対象物を推測し、また正解データで答え合わせをして学習しながら、画像認識の精度を高めていくのです。さて、突然ですが皆さんは、犬と猫の区別ができますか？ このコラムの読者の皆様は、間違うことなく「犬だ！」/「猫さまだ！」と判断できることでしょう。しかし、犬の定義や猫の定義を正確に述べることは難しいのではないでしょうか。幼少期から数多くの犬と猫に出会い、その各場面で親から「これは犬、これは猫」と正解を教えられるうちに、その特徴を抽出し認識精度が向上してきたのです。「瞳の形状を観察し縦長ならば猫の確率が高い」などの鑑別点を事前に教えられた訳ではありません。この「目の付けどころ」を「特徴量」と呼びます。視覚から入力された動物の画像データから自らが特徴量そのものを学んでいくのです。これが人間の学習であり成長です。AIにおいても、特徴量をコンピュータが能動的に抽出する点が鍵なのです。心房細動推定の論文でも、心電図P波の心房負荷所見などをコンピュータに教えて判断させるのではなく、18万人を超える患者の約65万件の心電図を見せ続けて、その画像データに潜む特徴量そのものを抽出させ深層学習させたのです。我が家の猫は、自分のことを猫と認識しているのか、人間と自覚しているのかに興味が湧いてきました。家猫として人間に囲まれて育ってきたので、猫の特徴量について学習する機会がなかったに違いありません。きっと自らを一番偉い人間として認識していることでしょう。猫と人間の境界線が不鮮明で、猫の家来であることに何の不満もない私に、AIや深層学習を語る資格はないのかもしれません。

　多くのエビデンスによってオランザピンは、米国で発売されている抗精神病薬の中で、クロザピンを除き最も効果的な薬剤の1つであるといわれている。しかしオランザピンは、代謝関連の副作用（とくに体重増加）の問題が報告されている。誘発される体重増加をコントロールするための戦略を明らかにすることで、オランザピンの臨床的有用性を再評価できると考えられる。米国・コロンビア大学のAmir M. Meftah氏らは、2008年と2009年に行ったレビュー以降のオランザピンに関する最近のエビデンスをレビューし、統合失調症およびその他の疾患への使用、オランザピン20mg/日超の安全性について検討を行った。Postgraduate Medicine誌オンライン版2020年1月3日号の報告。　2008年～2019年7月までのオランザピンに関する英語文献をPubMedより検索した。最初の検索で見落とした可能性のある他のレポートについて、レビュー文献を調査した。研究の有効性、安全性のデータに基づき評価を行った。　主な結果は以下のとおり。・オランザピンの使用は減少している可能性があるが、全体的には一般的に用いられている。・オランザピンは、有効性および体重増加や代謝関連の副作用の両方が報告され続けている。・最近の研究では、神経性食欲不振や化学療法誘発性悪心に対する治療にオランザピンが支持されている。・オランザピン20mg/日超の高用量に関するエビデンスは限られている。・食事のカウンセリングや運動などの非薬理学的介入は、抗精神病薬による体重増加への効果的な介入であると考えられる。・トピラマート、メトホルミン、オランザピンとsamidorphanの組み合わせも有用であると考えられる。　著者らは「オランザピンは、有用な抗精神病薬ではあるが、注意深くモニタリングする必要がある。オランザピンによる体重増加を緩和するための利用可能なさまざまなオプションを比較し、薬理学的治療と非薬理学的治療の相乗効果を評価するために、さらなる研究が必要とされる」としている。

　神経系から分泌されるタンパク質である脳由来神経栄養因子（BDNF） は、神経細胞の発生・成長・維持・修復に働くが、ヒトの睡眠の調節にも関与することが示されている。今回、京都大学の降籏 隆二氏らは、血清BDNF濃度と睡眠障害との関連について短時間睡眠を伴う不眠（insomnia with short sleep duration:ISS）に着目し、横断研究を実施した。その結果、ISSが血清BDNF濃度の低下と関連している可能性が示された。Sleep Medicine誌2020年4月号に掲載。　本研究の対象は、東京の総合病院1施設に勤務する看護師から登録された女性577人（35.45±10.90歳）。2015年11～12月に、血清BDNF濃度を測定し、自記式質問票により不眠（入眠困難、中途覚醒、早朝覚醒）の有無、睡眠時間を調査した。ISSは、入眠困難、中途覚醒、早朝覚醒のいずれか1つがあり、睡眠時間が6時間未満のものとした。　主な結果は以下のとおり。・577人のうち、21.3％が不眠と回答し、41.4％が短時間睡眠（6時間未満）であり、最終的にISSとされたのは12.5％だった。・ISS群は、非ISS群と比較して血清BDNF濃度が有意に低かった。・短時間睡眠を対象とした解析では、不眠のある群では、不眠のない群と比較して有意に血清BDNF濃度が低下していたが、正常睡眠時間（6時間以上）では不眠の有無による血清BDNF濃度の差は認められなかった。　著者らは「本研究は、ISSでは血清BDNF濃度が低下することを示した初めての研究であり、これらの結果が睡眠の悪化とBDNFの病態生理学的な関連性を解明するかもしれない」としている。

　米国ではすでに多くの患者が、オンライン（patient portal）を介して、病理検査の結果報告にアクセスしている状況にあるという。米国・ワシントン大学のHannah Shucard氏らは、そうした状況について、病理医の観点での検証がほとんど行われていないとして臨床皮膚科病理医を対象とするサーベイ調査を行った。その結果、大半が「病理検査の結果をオンラインで利用できるようにすることはよい考えである」と評価しつつも、患者の心配と混乱が増大していることへの懸念を抱く病理医も多いことが明らかになった。著者は、「患者のオンラインアクセスが増えていく中で、患者の理解の改善や潜在的ネガティブコンセンサスを減少するために、どのような報告が最適かを考えることが重要だ」と指摘し、「患者と臨床医双方にとって、最善の行為および効果となるように留意して、さらなる研究を行う必要がある」と述べている。JAMA Dermatology誌オンライン版2020年1月29日号掲載の報告。　研究グループは、患者が病理検査結果をオンラインアクセスで得ていることに関して、皮膚科病理医の経験および認識の状況を明らかにするサーベイ調査を行った。　対象者は、米国で臨床に従事する、皮膚病理の教育を受けた認定専門医および/または研究医160例で、2018年7月15日～2019年9月23日に集められた。対象者は、前年までに色素細胞生病変の皮膚生検を解釈した報告を行っており、その後2年間、それらの解釈を行い続けると考えている者であった。　主要評価項目は、対象者の人口統計学的および臨床的特性、病理検査結果報告への患者オンラインアクセスの経験の有無、患者オンラインアクセスに対する潜在的行動および反応、オンライン報告を読んだ患者への効果であった。　主な結果は以下のとおり。・調査は、226例の適格参加者のうち160例から回答を得た（回答率71％）。・160例のうち男性107例（67％）、平均（SD）年齢は49（9.7）歳（範囲：34～77）であった。・91例（57％）が、自身が書いた病理検査報告について、患者からオンラインアクセスを受けた経験があった。・一部の回答者は、略語および/または専門用語の使用が減った（57例［36％］）、がんが疑われる病変の記述方法が変わった（29例［18％］）ことを認識しており、また患者が報告書を読む場合には、患者とのコミュニケーションの専門的な訓練を受ける必要がある（39例［24％］）と認識していた。・大部分の回答者はオンラインの利用によって、患者の理解が増すこと（97例［61％］）、患者-医師間のコミュニケーションの質が向上すること（98例［61％］）が期待できると認識していた。・同時に、患者の心配が増す（114例［71％］）、混乱が増す（116例［73％］）と考えている病理医も少なからず存在していた。・しかし、結局のところは大部分の回答者は、患者がオンラインで病理検査の結果報告を入手できることはよい考えであると同意を示した（114例［71％］）。

　ファウンデーションメディシン社（FMI）および中外製薬は、国立がん研究センターと、国内最大規模の産学連携全国がんゲノムスクリーニングプロジェクト「SCRUM-Japan」の第三期プロジェクトにおいて、リキッドバイオプシー検査FoundationOne Liquidの利用に関する契約を締結したと発表。国内およびアジアを対象とした幅広い地域で、医療機関と連携しゲノムスクリーニングを行うことで、革新的なバイオマーカーを用いたがん治療における個別化医療の高度化の促進を目指す。　SCRUM-Japan第一期および第二期プロジェクトでは、1万人以上の患者の臨床・ゲノムデータが登録され、本データを用いた臨床試験をもとに、5つの新薬および6種類の体外診断薬の薬事承認を取得するなどの成果が得られている。SCRUM-Japan第三期プロジェクトでは、(1)アジアの医療機関が一体となり、希少頻度の遺伝子変異を持つ肺がん患者をスクリーニングして、新薬開発につなげることを目的とした「LC-SCRUM-Asia」、(2)研究対象を、広範な固形がん患者さんへと拡大した「MONSTAR-SCREEN」の2つのプロジェクトが進行しており、FMIと中外製薬は、これら2つのプロジェクトに参加する国内の医療機関へFoundationOne Liquidを提供するとしている。

　1980～2016年のデンマークでは、神経疾患の診断を受けた集団は、これを受けていない集団に比べ、自殺率が統計学的に有意に高いものの、その絶対リスクの差は小さいことが、同国Mental Health Centre CopenhagenのAnnette Erlangsen氏らの検討で示された。研究の成果は、JAMA誌2020年2月4日号に掲載された。神経学的障害は自殺と関連することが示されているが、広範な神経学的障害全体の自殺リスクの評価は十分に行われていないという。約730万人で、神経疾患の有無別の自殺死を評価　研究グループは、神経疾患を有する集団は他の集団に比べ、自殺による死亡のリスクが高いかを検証し、経時的な関連性を評価する目的で、後ろ向きコホート研究を行った（デンマーク・Psychiatric Research Foundationの助成による）。　1980～2016年に、デンマークに居住していた15歳以上の730万395人を対象とした。1977～2016年に、頭部外傷、脳卒中、てんかん、多発ニューロパチー、筋神経接合部疾患、パーキンソン病、多発性硬化症、中枢神経系感染症、髄膜炎、脳炎、筋萎縮性側索硬化症（ALS）、ハンチントン病、認知症、知的障害、その他の脳疾患で受診した124万8,252例のデータを用いた。　主要アウトカムは、1980～2016年の期間に発生した自殺死とした。Poisson回帰を用い、社会人口学的因子、併存疾患、精神医学的診断、自傷行為で補正した発生率比（IRR）を推算した。ALSとハンチントン病で自殺死率が最も高い　1億6,193万5,233人年の期間に、730万人以上の集団（男性49.1％）で3万5,483人（追跡期間中央値：23.6年、IQR：10.0～37.0、平均年齢：51.9［SD 17.9］歳）が自殺死した。　自殺死の77.4％が男性で、14.7％（5,141人）が神経疾患の診断を受けていた。自殺死の割合は、神経疾患群が10万人年当たり44.0、非神経疾患群は10万人年当たり20.1で、補正後IRRは1.8（95％信頼区間[CI]：1.7～1.8）であり、神経疾患群で有意に高かった。診断からの期間によって、補正後IRRには違いがみられ、診断後1～3ヵ月が3.1（95％CI：2.7～3.6）と最も高く、10年以降は1.5（1.4～1.6）であった。　自殺死の補正後IRRが最も大きい疾患は、ALS（補正後IRR：4.9、95％CI：3.5～6.9）およびハンチントン病（4.9、3.1～7.7）であった。多発性硬化症の補正後IRRは2.2（1.9～2.6）、頭部外傷は1.7（1.6～1.7）、脳卒中は1.3（1.2～1.3）、てんかんは1.7（1.6～1.8）だった。　非神経疾患群と比較して、認知症（補正後IRR：0.8、95％CI：0.7～0.9）、アルツハイマー病（0.2、0.2～0.3）、知的障害（0.6、0.5～0.8）は、自殺死の補正後IRRが低かったが、認知症では診断から1ヵ月以内の補正後IRRは3.0（1.9～4.6）と高い値を示した。　また、神経疾患群では、神経疾患による受診回数が増えるに従って自殺率が上昇した（受診回数1回の補正後IRR：1.7［95％CI：1.6～1.7］、2～3回：1.8［1.7～1.9］、4回以上：2.1［1.9～2.2］、p＜0.001）。　神経疾患群の自殺死は、1980～99年の10万人年当たり78.6から、2000～16年には10万人年当たり27.3に減少し、同様に非神経疾患群では26.3から12.7に低下した。　他の死因による競合リスクを考慮すると、アルツハイマー病を除く神経疾患群は非神経疾患群に比し、診断から1～3ヵ月に自殺死の累積発生率（絶対リスク）が増加していた。神経疾患群における30年間の自殺死の絶対リスクは0.64％（95％CI：0.62～0.66）であり、そのうちハンチントン病は1.62％（1.04～2.52）、筋神経接合部/筋疾患は1.19％（1.11～1.27）だった。　著者は、「ALSとハンチントン病の自殺死リスクが最も高いが、より頻度の高い疾患である頭部外傷や脳卒中、てんかんでも高い値を示した。認知症の診断直後のリスク増加は、引き続き注目に値する」としている。

1 疾患概要■ 概念・定義最初の報告は1949年にAlexanderが記載した精神遅滞、難治性痙攣、および水頭症を認めた生後15ヵ月の乳児剖検例である。この症例の病理学的特徴は、大脳白質、上衣下および軟膜下のアストロサイト細胞質内に認められた多数のフィブリノイド変性で、後にこれはローゼンタル線維と同一であることが判明した。以後約50年間にわたりアレキサンダー病は「病理学的にアストロサイト細胞質にローゼンタル線維を認める乳児期発症の予後不良の進行性大脳白質疾患」と認識されてきた。しかし、2001年にBrennerらによりローゼンタル線維の構成成分の1つであるグリア線維性酸性タンパク（GFAP）をコードする遺伝子GFAPが病因遺伝子として報告されて以降、乳児期発症例とは臨床像がまったく異なる成人期発症で緩徐進行性の経過を示す症例が相次いで報告された。現在ではアレキサンダー病は「乳児期から成人期まで幅広い年齢層で発症するGFAP遺伝子変異による一次性アストロサイト疾患で、病理学的にはアストロサイト細胞質のローゼンタル線維を特徴的所見とする」と定義される。■ 疫学新生児期から70歳以上の高齢者まで幅広い年齢層で発症がみられる。わが国の有病者率は270万人あたり1人と推定される。しかし、未診断の症例や他の神経変性疾患（パーキンソン症候群や脊髄小脳変性症など）と診断されている症例が、少なからず存在すると思われる。臨床病型別頻度は、延髄・脊髄優位型が約半数と最も多く、大脳優位型が1/4強、中間型が1/4弱である（臨床病型については後述の「症状・分類」を参照）。わが国での全国調査によると延髄・脊髄優位型の約65％で常染色体優性遺伝形式を示唆する家族内発症がみられるが、遺伝学的あるいは病理学的検査により確定診断された家系の報告は非常に少なく、浸透率も不明である。一方、大脳優位型はほぼ全例がde novo変異である。■ 病因GFAP遺伝子変異による機能獲得性機序が考えられているが、病態には変異GFAPの発現量増加が重要と考えられている。これは、（1）ヒト野生型GFAPを過剰発現させたトランスジェニックマウスにおいてGFAP発現量に比例した寿命の短縮とローゼンタル線維の出現を認める、（2）変異GFAP遺伝子を単一コピーのみ導入したモデルマウスは臨床表現型を十分に示さない、という動物モデルの知見に基づく。ヒトのアレキサンダー病においてはGFAP遺伝子のmultiplicationの報告はなく、変異GFAPの量的変化に影響を与える遺伝的および環境因子の存在が示唆される。変異GFAPによるアストロサイトの機能障害としてプロテアソーム系の機能低下、ストレス経路への影響、異常なカルシウムシグナル変化、炎症性サイトカインの増加、グルタミン酸トランスポーターの発現低下と機能異常などが報告されている。もう1つの病理学的特徴である脱髄については、モデルマウスの研究からK緩衝系の異常によるミエリン形成や維持の障害が推測されているが詳細な機序は不明である。■ 症状・分類発症年齢により乳児型（2歳未満の発症）、若年型（2～12歳未満の発症）および成人型（12歳以上の発症）に分類されるが、近年、神経症状および画像所見に基づいた病型分類が提唱されており、本稿ではこの新しい病型分類を記載する。1）大脳優位型（1型）主に乳幼児期発症で、機能予後不良の重症例が多い。痙攣、大頭症、精神運動発達遅延が主な症状である。痙攣は難治性とされるが、コントロール良好で学童期ごろには軽減する症例も散見される。大頭症は乳児期に目立つ。経過とともに痙性麻痺、構音障害、発声障害、嚥下障害などの延髄・脊髄症状が顕在化する。新生児期発症例では水頭症、頭蓋内圧亢進、難治性痙攣を来し、生命予後は不良である。2）延髄・脊髄優位型（2型）四肢筋力低下、痙性麻痺、四肢・体幹失調、構音障害、発声障害、嚥下障害、自律神経障害（起立性低血圧、膀胱直腸障害、睡眠時無呼吸）といった延髄・脊髄症状が、種々の組み合わせで認められる。筋力低下にはしばしば左右差が認められる。上記以外の症候として約20％に筋強剛、約15％に口蓋振戦を認める（自施設解析データ）。大頭症、精神運動発達遅延は通常認めない。前頭側頭型認知症に類似した認知症を呈する症例もある。一過性の「反復性嘔吐」が唯一の症状で、MRIにて両側延髄背側に結節状病変を示す小児の報告がある。3）中間型（3型）発症時期は幼児期から成人期まで幅広い。大脳優位型および延髄・脊髄優位型の両者の特徴を有する。大脳優位型の長期生存例、および精神運動発達遅延を伴う延髄脊髄優位型のパターンが含まれる。精神運動発達遅延については、初診時まで医療機関で評価されず、小学生時に学力低下により支援学級に編入したなどの経歴をもつ症例がある。また、熱性痙攣やてんかんの既往歴をもつ症例も少なからず存在する。複視や側彎などの脊柱異常を伴うことも多い。■ 予後大脳優位型の生命予後は約14年と報告されている。新生児期発症例は、生後数週～数ヵ月で死亡することが多い。難治性痙攣や栄養障害、感染症などのため学童期までに死亡する症例が多いが、一方で学童期までに痙攣などが消失するなど、大脳症状が安定化する症例も少なからず認められる。このような症例は、学童期以降に歩行障害や嚥下障害などの延髄・脊髄症状が緩徐に進行して中間型に移行する。延髄・脊髄優位型の生命予後は、約25年と大脳優位型と比較すると良好だが、無症候あるいは非常に軽微な異常にとどまる症例から運動麻痺・球症状・呼吸症状が急激に増悪する症例まで症例差が大きい。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）頭部および脊髄MRI検査による特徴的な所見がアレキサンダー病を疑う手がかりとなる。確定診断は遺伝子検査および病理学的検査による。近年は、遺伝子検査にて確定診断が行われる傾向にあるが、新規変異や非典型例では慎重な判定が必要となる。■ MRI検査1）大脳優位型前頭部優位の広範な大脳白質異常が特徴的である。その他、脳室周囲の縁取り（T2強調画像で低信号、T1強調画像で高信号を示す）、基底核と視床の異常、脳幹の異常（特に中脳と延髄）、造影効果がみられうる。2）延髄・脊髄優位型延髄・頸髄の萎縮・異常信号が特徴的である。典型的には橋が保たれた延髄・上位頸髄の著明な萎縮が認められ、その形状はオタマジャクシ様の特徴的な所見を示す（tadpole appearance）。高齢者や軽症例では延髄・頸髄の萎縮が目立たないことがあるが、このような症例では延髄錐体の異常信号と延髄外側および最後野付近の萎縮を伴い、水平断にて延髄にメダマチョウの眼状紋様の所見がみられる（eye spot sign）。大脳・中脳・橋の錘体路の異常信号は通常認めない。10代前半から20歳代の若年例では延髄の結節・腫瘤様異常がみられることが多い。その他、小脳歯状核門の信号異常やFLAIR像にて中脳の縁取り（midbrain periventricular rim）も高率にみられる所見である。大脳MRIではT2強調画像にて“periventricular garland”と表現される側脳室壁に沿った花弁状の高信号が認められる。この病変は造影効果を示すこともあり、この部分にはローゼンタル線維が多いとされる。3）中間型大脳優位型と延髄脊髄優位型の両者の特徴をもつ型と定義した通り、比較的広範な大脳白質病変と延髄・頸髄の萎縮・異常信号を認める。成人症例では大脳白質病変は嚢胞化を伴う傾向があり、延髄・頸髄の萎縮は高度である。■ 遺伝子検査これまで100種類以上のGFAP遺伝子変異が報告されている。大多数がミスセンス変異であるが、インフレーム挿入/欠失変異、終止コドン近傍のフレームシフト変異およびスプライス変異の報告もある。CpGが関与するR79、R88、R239、R416が置換される変異は、人種を越えて認められる。前3者が置換される変異は、大脳優位型および中間型に認められ、R416が置換される変異はすべての型で報告されている。一方、延髄・脊髄優位型において頻度の高い変異は特に存在しない。■ 病理学的検査大脳白質、上衣下および軟膜下のアストロサイト細胞質内に特徴的なローゼンタル線維を認める。3 治療　（治験中・研究中のものも含む）現時点では対症療法にとどまる。痙攣に対する抗てんかん薬の投与、栄養管理、併発する感染症に対する抗菌薬の投与、学習障害や認知機能障害に対する療育・ケアが行われる。痙性麻痺に対して抗痙縮薬や抗てんかん薬の投与が使用されることがある。4 今後の展望変異GFAP発現抑制を治療標的としたアンチセンス核酸とドラッグリポジショニングに関する動物実験レベルの報告がある。アンチセンス核酸を投与したモデルマウスの報告では安全性、髄液中のGFAP蛋白量の劇的な減少、ローゼンタル線維の消失が確認されている。近年、核酸医薬の技術発展は目覚ましく、神経難病領域においても脊髄性筋萎縮症では実用化されている現状を鑑みると、本症に対する治療開発も期待される。一方、ドラッグリポジショニングの候補薬剤としてセフトリアキソン、クルクミン、リチウムが報告されているが、いずれも現時点では臨床応用には至っていない。5 主たる診療科小児科（小児神経科）、脳神経内科※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報厚生労働省科学研究費補助金　難治性疾患等政策研究事業　「遺伝性白質疾患・知的障害をきたす疾患の診断・治療・研究システム構築」班　ホームページ（診断基準や典型的な画像所見なども掲載）難病情報センター　アレキサンダー病（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）1）Alexander WS. Brain. 1949;72:373-381.2）Brenner M, et al. Nat Genet. 2001;27:117-120.3）Yoshida T, et al. J Neurol. 2011;258:1998-2008.4）Prust M, et al. Neurology. 2011;77:1287-1294.5）Messing A, et al. Am J Pathol. 1998;152:391-398.6）Hagemann TL, et al. Ann Neurol. 2018;83:27-39.公開履歴初回2020年02月17日

第37回：高電位（差）の基準、いくつ知ってる？（前編）ボクが提唱する「系統的判読」。“クルッと”の部分では、Q波に続いてスパイク状のR波をチェックします。ここは「向き」「高さ」「幅」の3項目を見ますが、今回と次回で「高さ」、とくに“高すぎる”異常を取り上げます、まずはこれまでの復習も兼ねて、伏線となる知識をDr.ヒロがレクチャーします！症例提示35歳、男性。腎移植後の急性拒絶反応のため、血液透析を再導入。その後、10年以上維持透析中。特別な自覚症状はなし。血圧150/90mmHg、脈拍82/分。Hb：11.9g/dL、BUN：67mg/dL、Cre：14.2mg/dL、K：4.8mEq/L。定期検査として施行された心電図を示す（図1）。（図1）定期検査の心電図画像を拡大する【問題1】心電図（図1）において、QRS電気軸を求め、定性的評価も加えよ。解答はこちら「－50°」、左軸偏位解説はこちら今回は、若年ながら長期間の血液透析を受けている男性の心電図を扱います。レクチャーのポイントとして2つ用意しました。まずは1つ目、電気軸。“ドキ心”のでは、Dr.ヒロが開発した“トントン法”あるいはその進化版（Neo）を利用して求めますよ。忘れている方は、第9回と第11回を見直してくださいね。“QRS電気軸の求め方を覚えてますか？”久しぶりに登場した「QRS電気軸」ですが、皆さんの印象はどうですか？“難しい”や“ニガテ“という声も聞くので、簡単に復習しておきましょう。定性的な評価というのは「～軸偏位」という呼び方のことですね。I誘導とaVF誘導のQRS波の「向き」を見ればいいのです。aVFの代わりにII誘導（時にIII誘導も）が用いられますが、ニサンエフはみんな“ご近所”なので肢誘導界（第5回）における方向性は、ほぼ同じです。今回の心電図（図1）では、QRS波はIが上向き、aVFもIIも共に下向きとなっているので、このパターンは「左軸偏位」と呼ぶのでした（第8回）。次の円座標をもう一度復習しておきましょう（図2）。（図2）肢誘導の世界とQRS電気軸画像を拡大する次に定量的な議論はできますか？ これは電気軸の角度を「～°」と具体的な数値として求めることを意味します。一般的には自動診断で表示される値を見るでしょうか。今回は図1のQRS軸部分を伏せておきましたが、「QRS軸：－47°」と記録されており、これを転記するのも一手です（Dr.ヒロ流に言うと“カンニング法”）ただ、この方法、「本当に機械は正しいのだろうか」という一抹の不安があります。とくに、さまざまなQRS波形が混在するような心電図の場合、ボクは心電計の電気軸推定の精度は万全ではないという印象を持っています。やはり“人の目”が入ることが大切で、そのための知恵を持っておく必要があります。ドキ心で言うならば、それは“トントン法”やそれの進化バージョンである“トントン法Neo”ですね。肢誘導界の乗っている前額断［冠状断］の円座標をaVL誘導から時計回りに目で追ってみましょう。aVL → I → 「－aVR」 → II → aVF → III ・・・このような並びは「カブレラ配列」（Cabrera sequence）と呼ばれますが、この配列の名前を覚えなくとも円座標さえ頭に描ければ、それで十分です。（図3）リバイバル！ トントン法Neo画像を拡大する「－aVR」とはaVRを上下反転させた誘導で、これを導入すると各肢誘導を見事に30°ずつ対応させることができます。トントン法では、上向き・下向きが等しくなる“トントン・ポイント”（TP）を見つけるのがミソでしたが、QRS軸の向きの逆転は「－aVR」（+30°）と「II」（＋60°）の間で起きており、TPは10°刻みでよりトントンに近い「－aVR」寄り、すなわち「+40°」と予想されます（第11回）。あとは、±90°方向転換させることでIが上向きになる方向を選ぶと…「－50°」が求める電気軸となります。「へぇ～、すごいじゃん！」…そう思ってもらえたら嬉しいです。【問題2】以下のうち、心電図（図1）の正しい診断を選べ。1）完全右脚ブロック2）完全左脚ブロック3）左脚前枝ブロック4）左脚後枝ブロック5）仮装脚ブロック解答はこちら 3）解説はこちらさて2問目。オマケ問題を出題しました。ここでもまだテーマの「QRS波高」は登場せず、「向き」と「幅」に関連する事項を問うています。選択肢には「～ブロック」が5つもあって ややこしいですよね。さらに「洞ブロック」や「房室ブロック」など…心電図の世界では、このようにさまざまな“ブロック塀”が学習者の行く手を阻みます（笑）。若かりし頃、ボクもだいぶ苦労したなぁと思い返します。最も有名なのは1）と2）で、「心室内伝導障害」の“2大スター”です。QRS幅がワイド（120ms以上）になり、いわゆる「脚ブロック」と言えば、普通はこの2つを指します。でも今回の心電図のQRS幅は100ms前後（自動計測値103ms）であり、該当しません。また、一つだけやや毛色が変わった5）のブロック。この用語を知っていますか？ 詳細は省きますが、これは「右脚ブロック」と「左脚ブロック」とが“チャンポン”されたようなまれな異常で、一部の心疾患で見られます。心電図としても面白い波形なので、いずれ機会があったら扱いましょう。ここで扱いたいのは、前問で解説した軸偏位と深い関係性のある「束枝ブロック」で、代表的な3）と4）について説明したいと思います。“刺激伝導系のおさらい”話がQRS波の「高さ」から脱線して恐縮ですが、これも次回の本論の“伏線”として大事な事項なんです。「左脚前枝ブロック」（LAFB）と「左脚後枝ブロック」（LPFB）は、いわゆる「束枝ブロック」（fascicular block）と呼ばれるものです。ここで今一度、「脚（きゃく）」についての解剖学的な基礎知識を整理します。刺激伝導系は、房室結節、ヒス（His）束を越えて心室内で右脚と左脚に分かれ、左脚はさらに左室前上方を走る「前枝」と後側方に向かう「後枝」という2本の束枝（fascicle）に枝分かれします1）。前者の伝導が途切れたのが「左脚前枝ブロック」（LAFB）、後者なら「左脚後枝ブロック」（LPFB）と言います。実はもう一つ、「中隔枝」＊という脚枝があるそうです。“3本目”の束枝、あるいは「後枝」から分かれて、文字通り心室中隔につながる“電線”との理解で良さそうです（個々人でバリエーションがある）。ただ、事の心電図に関しては、「左脚は2分枝」と考えたほうが理解しやすく、冠動脈と同じく、脚も「右1本、左2本」という構造なんだと理解することをオススメします。なお、教科書などによっては「ヘミブロック」（hemiblock）と記載されている場合がありますが、これも束枝ブロックとほぼ同義と考えて良いと思います。＊：ときどき「“左脚中隔枝ブロック”の心電図所見」などという記載を目にしますが、マニアック過ぎて大半の人は“見なかった”ことにしてOKだと思っています。“左軸偏位の程度分類は？”実臨床で問題になる束枝ブロックの大半は「LAFB」なので、こちらだけ診断できれば十分でしょう（慣れると「後枝」のほうはほぼ“その逆”と理解できる）。「LAFB」の診断ポイントは“高度の”左軸偏位に尽きると言っても過言ではありません。この「高度の」部分が理解できるかが大切です。以前、「－30～0°」のゾーンを「軽度の左軸偏位」と言いました（第8回）。では、残りの「中等度」、そして「高度」はどこで区切るのでしょうか。本来なら「－90°」まで30°ずつ刻めば良いのですが、Dr.ヒロのオススメは「－45°」（数字としては大きくなることに注意）を「高度」と「中等度」の境界とするルールです。つまり、－30～0° … 軽度　　　－45～－30° … 中等度　　　－90～－45° … 高度ということです。「中等度」に関しては、ボク自身は単に「左軸偏位」と呼んでいますけどね。これを理解すると、「LAFB」では、「高度」（－45°以下）の左軸偏位がマストということになります。なので、正確に言うと、自分で電気軸が求められない人は「LAFB」と原理的に診断できないのです（半定量的な議論はできるかもしれませんが）。その点“トントン法Neo”がいかにすごい手法か、実感してもらえるんじゃないかな～。“左脚前枝ブロックの心電図診断”さて、皆さんがお持ちの教科書で「左脚前枝ブロック」の診断基準を確認してみましょう。 QRS電気軸の範囲が示されている時点で初学者への“殺傷能力”はハンパないのですが、ほかにいくつかの条件が書かれていると思います。代表的な診断基準を踏まえ、ボク流にアレンジしたものを以下に示します。■左脚前枝ブロック（LAFB）の診断■1. 高度の左軸偏位：－90°＜QRS電気軸≦－45°2.（I）aVLで「qR型」（上向き：左室パターン）3.（II）III（aVF）で「rS型」（下向き：右室パターン）ほかに若干の注意事項はあるものの、メインは上の3つ1～3です。慣れてないと相当複雑に感じますよね。でも大丈夫。あくまでも1が診断の肝と強調しておきます。2はイチエル（I、aVL）、3はニサンエフ（II、III、aVF）に関するものです。ここで確認。「左軸偏位」である以上、QRS波はI誘導が上向き、そしてaVF（IIも）は下向きなはずですよね？ かつて「正常なQRS波形は2パターンしかない！」と述べた時に紹介した「左室パターン」と「右室パターン」の話を思い出してください（第17回）。「左室パターン」とは、側壁誘導のイチエルゴロク（I、aVL、V5、V6）で見られる「qR型」波形で、左室興奮を間近で観察するため立派な上向き「R波」が特徴でした。一方、「右室パターン」とは、右室興奮の反映ではなく、左室興奮を側壁誘導の反対側（右室側≒右方）から眺めた下向きの「rS型」QRS波形のことでした。これはちょうど左室パターン（qR型）を上下逆さまにした波形になっています。「LAFB」にはこの2つの波形がそのまま登場します。つまり上向きのI（およびaVL）では「qR型」（左室パターン）となり、下向きのII・aVF（およびIII）が「rS型」となるのです。ね、覚える必要などないでしょ？（図2）を見てもらうと、今回の心電図が見事にこの基準を満たしているんです。細かいことを言うと、かっこ書きした「aVL」が「qR型」でその対側＊＊の「III」が上下反転させた「rS型」というのが実は必須条件で、軸偏位との兼ね合いで解説したIやII・aVFは「“ご近所”は波形が似てる」というルールで理解するというのが根源的な理解なのですが。まぁ、でも都合良く考えた者勝ちですね。＊＊：心筋梗塞の診断で用いる「対側誘導」を思い出しましょう。ちなみに、この「LAFB」の心電図診断について、拙著では“覚えなくていい診断基準”の代表として取り上げています2）。“関連知識も少々”「LAFB」の診断ができるようになれば、ひとまず今回の目的は達成ですが、最後に次回につながる関連知識を述べて終わります。一般的に病的意義がさほど高くないと言われる「LAFB」ですが、心電図的には興味深い点（a～d）があります。【左脚前枝ブロック（LAFB）の関連知識】（a）QRS幅は正常～軽度延長（120msは越えない）（b）肢誘導のQRS波高が“伸びる”（c）胸部誘導のQRS波形にも影響が及ぶことも（d）「下壁梗塞」では診断できない！まず、（a）。「LAFB」の場合、後枝経由の伝導があるため、右脚・左脚ブロックのようにQRS幅がワイド（≧120ms［0.12秒］）とはなりません。ただ、一部に遅延伝導があるのは事実であり、パッと見“ややワイド”くらいになることもしばしばです（たくさん見るとわかってくるでしょう）。2つ目の（b）。「LAFB」では、心室内の電気の流れが正常でなくなるため、QRS波高に影響が出ます。とくにaVLが代表的で、心筋重量増加がなくても縦方向に“伸びる”傾向があり、いわゆる「左室高電位（差）」の診断時に注意が必要になるのです3）。この点を次回取り上げます。（c）については、「LAFB」の波形変化は基本的に肢誘導の乗っている前額断（冠状断）で完結して欲しいのですが、ときに胸部誘導（水平断）にも異常が波及します＊＊＊。そして、最後（d）。下壁領域の心筋梗塞になると、ニサンエフで「異常Q波」が出ますが（第35回）、このQ波が深くなってキツめの左軸偏位を呈しても、「LAFB」とは言いません。原理的に下壁誘導のQRS波形が「rS型」にならないため、上記診断（1）～（3）を意識すれば誤診することはないですが…（仮にあっても）「診断できない」というのが真実のようです。＊＊＊：R波の増高不良（V1～V3）や時計回転（V5、V6でR波高が小さく深いS波あり）など…これを知っている方は完全な“物知り”です。以上、軽視されがちな「LAFB」について、どこよりも熱いレクチャーをお届けしました。次回は同じ症例を用いて、QRS波高について考えたいと思います。お楽しみに！Take-home Message具体的なQRS電気軸の数値が知りたければ、“トントン法Neo”がベストな方法かも!?「左脚前枝ブロック」は強い左軸偏位が最大の特徴！1：Elizari MV, et al. Circulation. 2007;115:1154-1163.2：杉山裕章. 心電図のはじめかた. 中外医学社;2017.p.25-37．3：Hancock EW, et al. Circulation. 2009 Mar 17.［Epub ahead of print］【古都のこと～御香宮神社】2月初旬の休日、雪の舞う早朝に家を出て職場で残務を終え、予定通り伏見に向かう頃には晴れていました。お目当ては御香宮神社。“ごこうぐう”とも“ごこうのみや”とも読みます。創建年は不明ですが、元は「御諸（みもろ）神社」と称していました。平安時代の貞観4年（862年）に境内から「香」の良い水が湧き出たことを奇瑞に、清和天皇より「御香宮」の名を賜ったのだそう。今でも手水舎に「御香水」＊1が使用されているので、それで手を清めます。うーん、冷たい。そしてクンクン（笑）。ここは神功皇后＊2を主祭神とし、安産・子育ての御神徳があるとされます。実際、子供を授かったであろうカップルにも何組か出会いました。そんな母性的な反面、御香宮は“天下人”にも愛されたのでした。豊臣秀吉が伏見城の築城の際、城内に鬼門除けの神として勧請し＊3、後に徳川家康が元の位置に戻して本殿を造営しています＊4。たしかに造り・装飾は “ド派手”、言い換えれば豪壮華麗の桃山様式です。拝殿にお参りをしたら、忘れずに社務所に立ち寄りましょう。伏見奉行であった小堀遠州（政一）ゆかりの素敵な石庭に出会えます。城南宮（第35回）でも登場した中根金作＊5の手にかかったものだそう。床の間で再び神功皇后の人形に拝礼し、何かホッコリ、伏見を満喫して帰途に就きました。＊1：社名の由来となった清泉「石井の御香水」は伏見の七名水の一つ。徳川家も産湯に使ったとされる。昭和61年（1986年）、「名水百選」にも選ばれた。＊2：日本第一安産守護之大神。応仁天皇の母。＊3：拝殿が御車寄の拝領というのは伝え誤りとされるが、表門は伏見城大手門（重要文化財）の遺構。＊4：慶長10年（1605年）、板倉勝重を請奉行として着手建立された。重要文化財。＊5：中根造園研究所前所長

クローン病治療薬は、抗TNFα抗体製剤の有効性が確立し、現在は抗TNFα抗体製剤に無効、あるいは非忍容な患者に対する薬剤の開発が進められている。リサンキズマブ選択的インターロイキン（IL）23モノクローナル抗体阻害薬であるリサンキズマブ（商標名：スキリージ）は、中等度以上クローン病121例（93%に抗TNF薬使用歴、うち85%が無効例）を対象とした第II相ランダム化試験において、12週間投与後の臨床的寛解率は、プラセボ群に比べ、15.0%の有意高値だった [Feagan BG et al. Lancet. 2017; 389: 1699] 。さらに同コホートで試験終了時、完全寛解に至らなかった102例中101例（当初プラセボ群だった33例を含む）にリサンキズマブを26週間投与したところ、53%で臨床的寛解が得られた。これら臨床的寛解例を含む62例に対しリサンキズマブ維持療法をさらに26週間施行したところ、71%で臨床的寛解が維持されていた（含、完全寛解６例） [Feagan BG et al. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2018; 3: 671] 。ウパダシチニブ経口選択的JAK1阻害薬であるウパダシチニブは、16週間の導入療法で臨床的/内視鏡的寛解を得た、免疫調節薬・TNF抗体不応・非忍容の中等症以上クローン病153例において、導入療法開始の52週間後まで、用量依存的に約40～70％超の患者で臨床的/内視鏡的寛解が維持された。本検討において、安全性に関する新たな懸念材料は見つからなかった [Panes J et al. Gastroenterology. 2018; 154: S‐1308] 。この結果を受け現在、生物学的製剤無効例（NCT03345836)）、あるいはステロイド・免疫抑制剤無効例（NCT03345849）を対象としたランダム化試験が始まった。いずれも2021年半ばに終了予定である。フィルゴチニブ同じく経口選択的JAK1阻害薬であるフィルゴチニブも、中等症クローン病174例を対象としたランダム化試験において、10週間後47%が臨床的寛解となった（プラセボ群：23%、p=0.0077） [Vermeire S et al. Lancet. 2017; 389: 266] 。20週間の重篤有害事象発現率は、フィルゴチニブ群：９%、プラセボ群：４％であり、安全性は受容可能と考えられた。現在、この結果を受け、中等症以上のクローン病を対象に、導入、維持療法における有用性をプラセボと比較する第III相試験 “Diversity1”（NCT02914561）が、2021年11月終了予定で進行中だ。さらに中等症以上クローン病を対象に、"fistula response" をプラセボと比較する第II相試験 “Divergence2"（NCT03077412）、小腸型クローン病における活性抑制をプラセボと比較する第II相試験（NCT03046056）も進行中である。いずれも本年中ないし、来年早々に終了の予定だ。

治療の基本はステロイド剤だが、無効例、高用量非忍容例では古典的免疫抑制剤も併用される。状況が動いたのは2015年だ。新たな機序を有する免疫抑制剤「ミコフェノール酸モフェチル」（商標名：セルセプト・カプセル）とマラリア治療薬「ヒドロキシクロロキン」（同：プラケニル錠）が、エリテマトーデス治療薬として承認をうけた。さらに2017年には、可溶型Bリンパ球刺激因子（BLyS）標的モノクローナル抗体製剤「ベリムマブ」（同：ベンリスタ注射薬）も承認に至った。現在、開発中の薬剤としては、インターロイキン（IL）-12、23を標的とするモノクローナル抗体でありウステキヌマブ（商標名：ステラーラ）のエリテマトーデスへの応用が検討され、2018年には、第II相試験の結果が以下の通り報告された。従来治療下において活動性を示す全身性エリテマトーデス102例を対象としたランダム化試験において、プラセボに比べ、24週間後の「SRI4レスポンダー」率はプラセボ群に比べ28%の有意高値だった（62% vs. 33%） [van Vollenhoven RF et al. Lancet 2018; 392: 1330] 。さらに48週間追跡でも、ウステキヌマブ群における「SRI4レスポンダー」率は63.3%を維持。56週間までの観察で、死亡、発がん、日和見感染、結核は１例もなし。１年間の有害事象発現率は、プラセボ群からの24週時クロスオーバー33例を含む、全ウステキヌマブ投与例の81.7%。重篤な有害事象に限れば、15.1%だった [van Vollenhoven RF et al. Arthritis Rheumatol. 2019 Nov 25] 。これらの結果を受け現在、500例を登録予定の第III相試験が、2023年12月末終了を目標に進行中である（NCT03517722）。本試験ではわが国でも患者登録が進められており、IL-12/23を標的とする唯一の薬剤として、期待が集まっている。また、完全ヒト化IgG1モノクローナル抗体（mAb）のBIIB059も、申請に近づいた。同剤は、形質細胞様樹状細胞に発現した血液樹状細胞抗原2（BDCA2）受容体に結合し、その結果、炎症性サイトカインであるタイプ-I インターフェロン（IFN-I）の産生を低下させる。IFN-Iはすでに、全身性エリテマトーデスの病態形成における極めて重要な役割が知られていた。2019年３月には、全身性エリテマトーデス12例を対象としたランダム化試験において、BIIB059によるBDCA2受容体の細胞内部移行、さらに皮膚病変部におけるIFN-I誘導たんぱくの減少が報告された [Furie R et al. J Clin Invest. 2019; 129: 1359] 。そして同年12月にはさらに、全身性エリテマトーデス132例を対象としたランダム化試験 “LILAC”の結果、BIIB059がプラセボに比べ、24週間後の「活動性を有する関節」数を有意に減少させたとの情報が、製造社より公表された（NCT02847598）。ただし現時点では、申請など今後の予定は、明らかにされていない。

インデックスページへ戻るレポーター紹介今回、2020年1月23日～25日に米国・サンフランシスコにおいて開催されたASCO GI 2020に参加し、すでに現地速報という形で注目演題を報告させていただいているが、音声などが乱れたこともあり、補足とともにそこで取り上げることができなかった演題を報告させていただきます。DAY1　Cancers of the Esophagus and StomachOral SessionRESONANCE試験：The Randomized, Multicenter, Controlled Evaluation of S-1 and Oxaliplatin (SOX) as Neoadjuvant Chemotherapy for Chinese Advanced Gastric Cancer Patients.（abstract #280）Chen L, et al.中国から発表された局所進行胃がんに対する術前S-1/オキサリプラチン併用療法（SOX）の有効性に関する無作為化第III相試験である。本試験はStageII/IIIの切除可能胃がんおよび接合部がんを対象とし、手術＋術後SOX療法（AC群：adjuvant group）に対する術前SOX療法＋手術＋術後補助化学療法（NC群：Neoadjuvant group）の優越性を検証した。AC群は術後補助化学療法としてSOX療法を8サイクル施行し、一方NC群は術前SOX療法を2～4サイクル施行後に手術を行い、術後SOX療法は術前投与を含め計8サイクル施行する。SOX療法は共にS-1（80～120mg/day、day1～14、3週ごと）およびオキサリプラチン（130mg/m2、day1、3週ごと）である。主要評価項目は3年間の無病生存割合（3y-DFS）であった。772例が登録され、各群に386例が割り付けられた。両群間の患者背景に偏りはなく、cT3はNC群：AC群＝64％：66％、cT4はNC群：AC群＝12％：13％であり、cStageIIはNC群：AC群＝39％：42％、cStageIIIはNC群：AC群＝61％：58％であった。NC群において術前SOX療法は91.9％において投与完遂し、術後補助化学療法を含め8サイクル投与が53.2％において完遂可能であったのに比し、AC群における8サイクル投与完遂率は47.7％であった。R0切除率はNC群においてAC群よりも有意に良好であり（94.8％ vs.83.8％）、NC群では46.4％にダウンステージングを認め、術後病理学的完全奏効（pCR）を23.6％に認めた。コメント中国で実施された局所進行胃がんに対する術前SOX療法の有効性を検証した第III相試験の第1報である。主要評価項目である3y-DFSの結果はいまだ不明であるが、術前SOX療法を施行することによりR0切除率の向上とダウンステージングが示唆された。ただし、抄録とR0切除率や治療奏効割合（pRR）の結果が異なるなどいくつか気になる点があり、評価には最終的な報告を待つ必要があると考える。POSTER SessionAPOLLO-11試験：Feasibility and pathological response of TAS-118 + oxaliplatin as perioperative chemotherapy for patients with locally advanced gastric cancer（abstract #351）Takahari D, et al.進行胃がんに対するTAS-118（S-1＋ロイコボリン）とオキサリプラチンの併用療法（TAS-118/L-OHP）は、2019世界消化器がん会議（WCGC）においてS-1/CDDP併用療法との比較第III相試験（SOLAR試験）として公表されているが、今回、局所進行胃がん症例に対する周術期化学療法での忍容性を検討する単群第II相試験であるAPOLLO-11試験（UMIN000024688）の第1報が報告された。本試験はリンパ節転移を伴うcT3-4局所進行胃がんを対象とし、術前治療としてTAS-118（80～120mg/日、day1～7、2週ごと）およびL-OHP（85mg/m2、day1、2週ごと）併用療法を4コース施行後、胃切除＋D2郭清が実施され、術後補助化学療法としてTAS-118単剤ｘ12コース（Step1）もしくはTAS-118/L-OHP併用療法ｘ8コース（Step2）が行われた。主要評価項目は（1）術前TAS-118/L-OHP併用療法およびその後の胃切除＋D2郭清術の忍容性と（2）術後補助化学療法の忍容性であり、今回の報告では（1）術前TAS-118/L-OHP併用療法およびその後の胃切除＋D2郭清術の忍容性結果が報告された。45例が登録され、術前TAS-118/L-OHP併用療法4コースが完遂されたのが40例（89％）であり、最終的に43例（96％）において外科的切除が完遂可能であった。患者背景は年齢中央値＝64歳、男性＝82％、胃原発/接合部がん＝89％/11％、腸型/びまん型＝69％/31％、cT3/4a＝29％/71％、cN1/2/3＝56％/38％/7％、臨床病期IIB/IIIA/IIIB/IIIC＝24％/36％/33％/7％であった。術前化学療法における各薬剤の相対薬物濃度（RDI）中央値はTAS-118＝91.7％、L-OHP＝100.0％であった。術前TAS-118/L-OHP併用療法におけるGrade3以上の有害事象として、下痢（17.8％）、好中球減少症（8.9％）、食欲不振（4.4％）、口腔粘膜炎（4.4％）、白血球減少症（2.2％）、悪心（2.2％）、倦怠感（2.2％）を認めた。R0切除率は95.6％（90％CI：86.7～99.2％）であった。術後標本による病理学的治療効果（Grade1b-3）を62.2％（90％CI：48.9～74.3％）に認め、うち病理学的完全奏効割合（pCR）は13.3％であり、ダウンステージが68.9％（90％CI：55.7～80.1％）の症例において得られた。コメント局所進行胃がんに対する術前TAS-118/L-OHP併用療法に関する初めての報告であり、術前化学療法およびその後の胃切除＋D2郭清術の忍容性が確認された。今後、術後補助化学療法パートの忍容性結果が報告予定であり、長期予後と合わせてその結果が期待される。EPOC1706試験：An open label phase 2 study of lenvatinib plus pembrolizumab in patients with advanced gastric cancer（abstract #374）Kawazoe A, et al.KN-061試験（胃がん2次治療）やKN-062試験（胃がん1次治療）の結果よりPD-L1陽性胃がんに対するペムブロリズマブ単剤療法の奏効割合は約15％と報告されている。一方、マルチキナーゼ阻害薬であるレンバチニブは腫瘍関連マクロファージを減少させ、CD8陽性T細胞の浸潤を増強することによる抗PD-1抗体の抗腫瘍効果増強が報告されており、進行胃がんに対するレンバチニブ/ペムブロリズマブ併用療法の単群第II相試験であるEPOC1706試験（NCT03609359）の結果が報告された。本試験は進行胃がんを対象とし、レンバチニブ（20mg/日内服）とペムブロリズマブ（200mg、3週ごと）の併用療法を病勢進行や毒性などの理由による治療中止まで継続するスケジュールで実施された。主要評価項目は担当医判定による全奏効割合（ORR）である。29例が登録され、患者背景は年齢中央値＝70歳、男性＝90％、腸型/びまん型＝52/48％、初回治療/2次治療＝48/52％、HER2陽性＝17％、dMMR/pMMR＝7/93％、EBV陽性＝3％、PD-L1 CPS≧1/＜1＝66/34％であった。腫瘍縮小効果は非常に良好であり、主要評価項目である担当医判定によるORRはCR1例を含む69％（95％CI：48～85％）、病勢制御割合（DCR）は100％（95％CI：88～100％）であった。無増悪生存期間中央値は7.1ヵ月（95％CI：4.2～10.0）、生存期間中央値には至っていなかった。レンバチニブによる有害事象としてGrade3以上の高血圧（38％）、蛋白尿（17％）を認め、ほとんどの症例においてレンバチニブの1段階以上の減量が必要であったが、減量により毒性はマネジメント可能であった。コメント進行胃がんに対する、非常に切れ味良好な腫瘍縮小効果を認める新規併用療法である一方、immatureではあるがその効果の継続が治療継続期間中央値6.9ヵ月（範囲：2.8～12.0）、PFS 7.1ヵ月と限られており、今後の追加報告が期待される。ATTRACTION-2試験 3年フォローアップ：A phase 3 Study of Nivolumab in Previously Treated Advanced Gastric or Gastric Esophageal Junction Cancer（abstract #383）Chen LT, et al.2レジメン以上の化学療法に対して不応の切除不能進行再発胃がん・接合部がんを対象にニボルマブの有効性をプラセボ比較で検証した第III相試験であるATTRACTION-2試験の3年追跡結果報告である。2017年のLancet誌報告時のニボルマブ投与群の生存期間中央値（mOS）は5.26ヵ月、1年生存割合（1y-OS）は26％であり、2018年のESMOで発表された2年追跡結果における2y-OSは10.6％、2年無増悪生存割合（2y-PFS）は3.8％であった。今回新たに1年間の追加観察期間を設けた報告において、ニボルマブ群の3y-OSは5.6％、3y-PFSは2.4％であった。ニボルマブ群の15例とプラセボ群の3例が3年以上の長期生存を認めており、プラセボ群の3例のうち2例は病勢進行後にニボルマブによる加療を受けていた。ニボルマブ群のうち、最良効果（BOR：best overall response）がCRもしくはPRであった32例（9.7％）の生存期間中央値は26.88ヵ月であり、1y-OSは87.1％、2y-OSは61.3％、3y-OSは35.5％であった。BORがSDであった76例（23％）の生存期間中央値は8.87ヵ月であり、1y-OSは36.1％、2y-OSは7.4％、3y-OSは3.0％であった。ニボルマブ群のうち55.5％の症例において免疫関連の有害事象を認め、これら免疫関連有害事象を認めた症例のmOSは7.95ヵ月であり、認めなかった症例のmOSは3.81ヵ月であった（HR＝0.49）。コメント今回、3年の観察期間を設けた報告によりニボルマブ投与によって3年以上の長期生存を得られる症例が5％程度いることが示唆され、またBORがCRもしくはPRとなりえる約10％程度の症例においては、約3分の1において3年以上の生存が得られる可能性が示唆された。毒性に関して、ほとんどの場合、既報のごとくニボルマブによる治療開始後3ヵ月以内に発生していたが、なかには治療開始後2年以上の経過の後に免疫関連有害事象として肺障害や腎障害が出現したケースも認め、ニボルマブ投与に当たってはその投与終了後にも免疫関連有害事象の出現に関して引き続き注意が必要であることが示唆された。MSI status in > 18,000 Japanese pts：Nationwide large-scale investigation of microsatellite instability status in more than 18,000 patients with various advanced solid cancers.（abstract #803）Akagi K, et al.本邦におけるMSI-Hの頻度に関して、2018年12月～2019年11月の1年間にMSI検査キット（FALCO）による解析が実施された2万5,789例を対象に検討。2万5,563例（99.1％）で解析可能であり、うち959例（3.75％）がMSI-Hであった。MSI-Hは10～20代の若年者（7.43％）および80代以上の超高齢者（5.77％）において認める傾向が強く、また既報のごとく早期病期（StageI～III）に比べ進行期（StageIV）においてその頻度は少なかった（StageI～III：StageIV＝6.02％：3.05％）。がん種別のMSI-Hの頻度は子宮体がん（17.00％）、小腸がん（9.23％）、胃がん（6.73％）、十二指腸がん（5.79％）、大腸がん（3.83％）、NET/NEC（3.60％）、前立腺がん（3.04％）、胆管がん（2.26％）、胆嚢がん（1.55％）、肝がん（1.15％）、食道がん（1.00％）、膵がん（0.74％）であった。コメントMSI-H腫瘍に関して、既報と照らし合わせても最も多くの対象で検討した非常に貴重な報告であり、日本人MSI-H腫瘍の状況を反映していると考える。DAY2 Cancers of the Pancreas, Small Bowel, and Hepatobiliary TractOral SessionPROs from IMbrave150試験：Patient-reported Outcomes From the Phase 3 IMbrave150 Trial of Atezolizumab + Bevacizumab Versus Sorafenib as First-line Treatment for Patients With Unresectable Hepatocellular Carcinoma.（abstract #476）Galle PR, et al.切除不能肝細胞がんの1次治療例を対象に、標準治療であるソラフェニブに対するアテゾリズマブ（抗PD-L1抗体）/ベバシズマブ（抗VEGF抗体）併用療法の優越性がESMO-Asia 2019において報告されており、主要評価項目である生存期間（OS）および無増悪生存期間（PFS）の両エンドポイントにおいてアテゾリズマブ/ベバシズマブ併用療法が有意に良好であった（OS-HR：0.58、p＝0.0006、PFS-HR：0.59、p＜0.0001）。今回、副次評価項目である患者報告（PRO：patient-reported outcomes）によるQOL評価、身体機能評価、症状評価（疲労感、疼痛、食欲低下、下痢、黄疸）の結果が発表された。評価はEORTC QLQ-C30およびQLQ-HCC18により行われ、治療中は3週ごとに、治療中止後は3ヵ月ごとに1年間実施された。92％以上の症例においてアンケートが回収可能であり、QOL、身体機能、症状の悪化までの期間（TTD：time to deterioration）はいずれもアテゾリズマブ/ベバシズマブ併用療法においてソラフェニブより良好であった。コメント切除不能肝細胞がんに対する1次化学療法において、新たな標準療法であるアテゾリズマブ/ベバシズマブ併用療法のソラフェニブに対する有効性および安全性が報告された。本邦においても早期の臨床導入に期待したい。Poster SessionStudy117：A Phase 1b Study of Lenvatinib Plus Nivolumab in Patients With Unresectable Hepatocellular Carcinoma（abstract #513）Kudo M, et al.切除不能肝臓がんに対する標準治療の一つであるレンバチニブと、ソラフェニブ治療後の治療選択肢であるニボルマブの併用療法の至適投与量を検討した第Ib相試験である。本試験はBCLC（Barcelona Clinic Liver Cancer） Stage B（肝動脈化学塞栓療法が不応）またはStage C、Child-Pugh分類Aの切除不能肝臓がん症例を対象に、レンバチニブ（12mgもしくは8mg/day）＋ニボルマブ（240mg、2週ごと）併用療法を投与した。本試験はPart1とPart2で構成され、Part1では用量制限毒性（DLT：dose-limiting toxicities）を評価目的に6例登録し、Part2はexpansion cohortとして全身化学療法歴のない切除不能肝臓がん患者が24例登録された。主要評価項目は忍容性および併用療法の安全性である。患者背景は年齢中央値＝70歳、男性＝80％、BCLC Stage B/C＝57％/43％、Child-Pugh 5/6＝77％/23％、B型肝炎/C型肝炎/アルコール性/不明/その他＝20％/20％/30％/23％/6.7％、肝外病変あり/なし＝43％/57％である。レンバチニブによる毒性中止を2例（6.7％）に認め、ニボルマブによる毒性中止を4例（13.3％）に認めた。頻度の高い有害事象として手足症候群（60％）、発声障害（53％）、食欲低下（47％）、下痢（47％）、蛋白尿（40％）を認めたが、Grade3以上の有害事象は手足症候群（3.3％）、発声障害（3.3％）、食欲低下（3.3％）、下痢（3.3％）、蛋白尿（6.7％）であった。担当医評価による腫瘍縮小割合（ORR）は76.7％であり、Part2登録例における腫瘍縮小が得られるまでの期間は1.87ヵ月であり、無増悪生存期間（PFS）中央値は7.39ヵ月であった。コメント切除不能肝臓がんの治療に関して、マルチキナーゼ阻害薬（レゴラフェニブ、レンバチニブ）と免疫check point阻害薬（ニボルマブ、ペムブロリズマブ）の併用療法が検討されており、本学会においてもほかにレゴラフェニブ/ペムブロリズマブ併用療法に関する発表があった（#564）。その中でもレンバチニブ/ペムブロリズマブ併用療法に関しては、AACR2019で発表された第Ib相試験であるKEYNOTE-524/Study 116試験（#CT061/18）の中間解析結果に基づき、切除不能肝臓がんの1次治療としてFDAよりBreakthrough Therapy指定を受けており、今後の追加報告が期待される。PACS-1 study：A Multicenter Clinical Randomized Phase II Study of Investigating Duration of Adjuvant Chemotherapy with S-1 (6 versus 12 months) for Patients with Resected Pancreatic Cancer. （abstract #669）Yamashita Y, et al.本邦における膵がん術後補助化学療法としてのS-1至適投与期間を検討した無作為化第II相試験。本試験は膵がん切除後例（T1-4、N0-1、M0）を対象とし、術後補助化学療法としてS-1内服を半年間投与する群と1年間投与する群に1：1の割合で割り付けされた。主要評価項目は2年間の生存割合（2y-OS）である。両群間の患者背景に偏りはなかった。術後S-1半年投与群は64.7％において治療完遂が可能であったが、1年間投与群においては44.0％が完遂可能であった。生存期間（OS）および無病生存期間（DFS）において、統計学的有意差はないものの術後S-1投与期間は半年間群のほうが1年間群より良好な傾向であった。（2年OS：半年間群 vs.１年間＝71% vs.65% [HR＝1.239、 p=0.3776 ]）、（ 2年DFS：半年間群 vs.１年間＝57% vs.51%［HR=1.182、p=0.3952］）　コメント膵がん術後補助化学療法としてのS-1至適投与期間は6ヵ月と考える。DAY3 Cancers of the Colon, Rectum, and AnusOral SessionJCOG1007（iPACS)：A randomized phase III trial comparing primary tumor resection plus chemotherapy with chemotherapy alone in incurable stage IV colorectal cancer：JCOG1007 study（abstract #7）Kanemitsu Y, et al.切除不能StageIV大腸がんのうち無症状症例に対して、原発切除を化学療法に先行して行うことの優越性を検証した無作為化第III相試験である。本試験は腫瘍による狭窄などの症状を有さず、待機手術としての原発切除を予定できる治癒切除不能のStageIV大腸がん初回治療例を対象とし、標準治療であるA群：オキサリプラチンベース（FOLFOX/CapeOX）＋ベバシズマブ併用療法群とＢ群：原発切除後にオキサリプラチンベース（FOLFOX/CapeOX）＋ベバシズマブ併用療法を受ける群に無作為割り付けされた。主要評価項目は全生存期間である。当初770例を目標に試験が開始されたが、症例登録が伸びなかったために統計設定が見直され280例を登録目標とされたが、160例登録時の初回中間解析の結果、試験群であるB群の生存曲線が対照群であるA群を下回っていたため途中中止となり今回結果が発表された。両群間の患者背景に偏りはなかった。主要評価項目である全生存期間においてA群：Ｂ群＝26.7ヵ月：25.9ヵ月（HR＝1.10、one-sided p＝0.69）であり、B群の優越性は認めなかった。副次評価項目であるPFSはA群：Ｂ群＝12.1ヵ月：10.4ヵ月（HR＝1.08）であり、原発切除先行群（B群）において術後死亡例を3例（4％）に認めた。コメント今回の結果より、腫瘍随伴症状を有さないStageIV大腸がんに対して、一律に原発切除を化学療法に先行して行うことは推奨されず、同症例に対しては化学療法の先行を検討すべきと考える。同様の対象に対して、欧州において無作為化比較試験（SYNCHRONOUS試験-ISRCTN30964555、CAIRO4試験）が進行中であり、今後これらの報告にも注意が必要と考える。BEACON CRC QoL：Encorafenib plus cetuximab with or without binimetinib for BRAF V600E-mutant metastatic colorectal cancer：Quality-of-life results from a randomized, three-arm, phase III study versus the choice of either irinotecan or FOLFIRI plus cetuximab（abstract #8）Kopetz S, et al.治療歴を有するBRAF V600E遺伝子変異陽性進行再発大腸がん例に対する治療としてMEK阻害薬であるビニメチニブ、BRAF阻害薬であるエンコラフェニブおよび抗EGFR抗体であるセツキシマブの3剤併用療法と、エンコラフェニブとセツキシマブの2剤併用療法、セツキシマブと化学療法の併用（対照群）を比較する第III相試験であるBEACON CRC試験における患者報告によるQOL評価と最新の生存データが発表された。本試験の結果はすでに2019年9月にNEJM誌において報告されており、全生存期間の中央値は対照群で5.4ヵ月、3剤併用群で9.0ヵ月（HR＝0.52、pレポーター紹介インデックスページへ戻る

　食事による脂肪摂取量と乳がんの関連について、観察研究では結果が一貫していない。米国・Harbor-UCLA Medical CenterのRowan T. Chlebowski氏らは、乳がん発症における低脂肪食の影響を検討したWomen's Health Initiative（WHI）Dietary Modification（DM）試験の追加解析で、乳がん後の死亡リスクとの関連を検討した。その結果、閉経後女性において、野菜、果物、穀物の摂取を増やした低脂肪の食事パターンが、乳がんによる死亡リスクを減らす可能性が示唆された。Journal of Clinical Oncology誌オンライン版2020年2月7日号に掲載。　WHI DM試験の対象は、米国の40施設において、乳がんの既往がなく食事性脂肪でエネルギーの32％以上を摂取している50～79歳の閉経後女性4万8,835人。通常の食事群（60%）もしくは食事介入群（40%）に無作為に割り付けた。　主な結果は以下のとおり。・食事介入8.5年における乳がん発症および乳がんによる死亡は、介入群で低かったが有意ではなかった。一方、乳がん後の死亡は、介入期間中および16.1年（中央値）のフォローアップ期間を通して有意に低かった。 ・長期フォローアップ後（中央値：19.6年）も、介入群における乳がん後の死亡の有意な低下は持続した（359例［0.12％］vs.652例［0.14％］、HR：0.85、95％CI：0.74〜0.96、p＝0.01）。また、乳がんによる死亡の低下も有意になった（132例［年当たりリスク0.037%］vs.251例［0.047%］、HR：0.79、95％CI：0.64〜0.97、p＝0.02）。

　固定用量で行われる抗うつ薬の試験では、承認された用量の中でも低用量で有効性と忍容性の最適なバランスが実現されている。副作用が許容される範囲内での抗うつ薬の増量がベネフィットをもたらすかについて、京都大学の古川 壽亮氏らが検討を行った。Acta Psychiatrica Scandinavica誌オンライン版2019年12月31日号の報告。　急性期うつ病治療に対するSSRI、ベンラファキシン、ミルタザピンを検討したプラセボ対照ランダム化試験をシステマティックにレビューした。主要アウトカムは治療反応とし、うつ病重症度の50％以上減少と定義した。副次アウトカムは、有害事象による脱落および何らかの理由による脱落とした。抗うつ薬の承認最小用量を超える漸増をプラセボと比較した試験および固定用量とプラセボを比較した試験におけるオッズ比（ROR）を算出するため、ランダム効果メタ解析を実施した。　主な結果は以下のとおり。・公開および未公開のランダム化比較試験123件（2万9,420例）を解析した。・抗うつ薬の漸増に、固定低用量を超える有効性は認められなかった。　●SSRI（ROR：0.96、95％CI：0.73～1.25）　●ベンラファキシン（ROR：1.24、95％CI：0.96～1.60）　●ミルタザピン（ROR：0.77、95％CI：0.33～1.78）・ベンラファキシンの75mg固定用量と比較し、75～150mgの漸増において優れた有効性が認められたが（ROR：1.30、95％CI：1.02～1.65）、それ以外では、忍容性またはサブグループ解析において、重要な差は認められなかった。　著者らは「有効性、忍容性や受容性の観点から、SSRIまたはミルタザピンの承認最小用量を超えた漸増の効果は認められなかった。ただし、ベンラファキシンでは、最大150mgまで増量することで効果が期待できることが示唆された」としている。

　女性は成人初期以降に体重が大きく増減することがある。これまでに体の大きさと閉経前乳がんリスクとの関係は報告されているが、体重変化と閉経前乳がんリスクとの関係は不明である。今回、英国・The Institute of Cancer ResearchのMinouk J. Schoemaker氏らが、17件の前向き研究の個人データをプール解析したところ、成人初期の体重に関係なく、成人初期から45〜54歳までの体重増加が閉経前乳がんリスクの低下と関連することが示唆された。International Journal of Cancer誌オンライン版2020年2月3日号に掲載。　本研究では、成人初期の体重、体重変化時期、他の乳がんリスク因子、乳がんサブタイプを考慮し、体重変化と閉経前乳がんリスクとの関連を調査した。ハザード比（HR）および95％信頼区間（CI）は、Cox回帰を用いて評価した。　主な結果は以下のとおり。・62万8,463人の女性のうち、1万886人が閉経前に乳がんと診断された。・18〜24歳時の体重および他の乳がんリスク因子で調整したモデルにおいて、18〜24歳から35〜44歳まで、もしくは45〜54歳までの体重増加が乳がん全体（例：45〜54歳までの5kg増当たりのHR：0.96、95％CI：0.95～0.98）およびエストロゲン受容体（ER）陽性乳がん（45～54歳までの5kg増当たりのHR：0.96、95％CI：0.94～0.98）と逆相関することが示された。・25～34歳からの体重増加はER陽性乳がんのみと逆相関し、35～44歳からの体重増加はリスクと関連していなかった。・これらの体重増加はいずれもER陰性乳がんリスクとは関連していなかった。・体重減少については、成人初期の体重を調整すると、全体またはER有無別のリスクと関連していなかった。　なお、日本人女性コホートのプール解析では、閉経前乳がんとBMIとの間に正の関連がみられたとの報告（Wada K, et al. Ann Oncol. 2014;25:519-524.）があることから、日本人女性では欧米人女性とは傾向が異なる可能性もある。

　治療抵抗性統合失調症（TRS）を予測する症状を早期に発見することができれば、クロザピンなどによる治療の早期開始に役立つ可能性がある。ブラジル・サンパウロ連邦大学のBruno B. Ortiz氏らは、TRSを予測する症状パターンを特定するため、探索/複製研究デザインを用いて、調査を行った。Schizophrenia Research誌オンライン版2020年1月16日号の報告。　統合失調症入院患者のコホート研究より164例をフォローアップした。ロジスティック回帰を用いて、TRS患者のベースライン時の陽性・陰性症状評価尺度（PANSS）の中で最も影響を及ぼす項目を特定した。特定された症状の複数の組み合わせ予測パターンをテストするため、Receiver Operating Characteristic（ROC）解析を用いた。同項目の組み合わせについて、統合失調症外来患者207例の独立した複製サンプルとのテストを行った。　主な結果は以下のとおり。・退院時のTRSを予測するベースライン時のPANSS項目の組み合わせは、概念の統合障害（P2）、抽象的思考の困難（N5）、不自然な思考内容（G9）の3つの合計スコアであった。・P2＋N5＋G9モデルは、AUCが0.881、感度が77.8％、特異性が83.3％であった。・外来患者サンプルにおけるP2＋N5＋G9モデルの予測精度は、AUCが0.756、感度が72.3％、特異性が74.4％であり、許容可能な範囲内であった。・P2＋N5＋G9モデルは、組織化されていない思考、具体的な思考、奇妙で特異な思考で構成される思考障害の構造と一致している。　著者らは「統合失調症患者の思考障害は、臨床診断において容易に識別可能であり、TRSを早期発見するうえで、実行可能な戦略であると考えられる。臨床的な有用性を検証するうえで、初回エピソード統合失調症患者を対象としたコホートでの検証が望まれる」としている。

　高二酸化炭素血症を伴う慢性閉塞性肺疾患（COPD）患者において、在宅での二相性気道陽圧（BPAP）による非侵襲的陽圧換気（NIPPV）はデバイスなしと比較して、死亡リスク、全入院および挿管リスクの低下と関連し、QOLについて有意差はなかったことが、また非侵襲的在宅人工呼吸（HMV）はデバイスなしと比較して、入院リスク低下と有意に関連し、死亡リスクに有意差はなかったことが示された。米国・メイヨー・クリニックEvidence-based Practice CenterのMichael E. Wilson氏らが、システマティックレビューおよびメタ解析の結果を報告した。COPD増悪に対する院内NIPPVの使用は確立されているが、高二酸化炭素血症を伴うCOPDにおける在宅NIPPVとアウトカムの関連については不明であった。JAMA誌2020年2月4日号掲載の報告。約5万例についてメタ解析　研究グループは1995年1月1日～2019年11月6日の期間で、MEDLINE、EMBASE、SCOPUS、Cochrane Central Registrar of Controlled Trials、Cochrane Database of Systematic Reviews、National Guideline Clearinghouseに公表された英語論文を検索し、1ヵ月以上在宅NIPPVを使用した高二酸化炭素血症を伴うCOPD成人患者を対象とする無作為化臨床試験（RCT）および比較観察研究を解析に組み込んだ。　データ抽出は2人の評価者が独立して行った。バイアスリスクは、RCTではCochrane Collaboration risk of bias tool、非RCTではNewcastle-Ottawa Scaleを用いて評価した。　主要評価項目は、長期追跡期間中の死亡、あらゆる原因による入院（全入院）、挿管、QOLであった。　検索により、解析にはRCTが21件、比較観察研究が12件、合計5万1,085例（平均［SD］年齢65.7［2.1］歳）の被験者データが組み込まれた。このうち死亡は434例、挿管は27例であった。在宅BPAPで死亡・入院・挿管リスクが低下、エビデンスの質は低い～中程度　BPAP群はデバイスなし群と比較して、死亡率（22.31 vs.28.57％、リスク差[RD]：－5.53％［95％信頼区間[CI]：－10.29～－0.76］、オッズ比[OR]：0.66［95％CI：0.51～0.87］、p＝0.003、13試験、患者1,423例、エビデンスの強さ［strength of evidence：SOE］：中程度）、全入院率（39.74 vs.75.00％、RD：－35.26％［95％CI：－49.39～－21.12］、OR：0.22［95％CI：0.11～0.43］、p＜0.001、1試験、患者166例、SOE：低い）、挿管率（5.34 vs.14.71％、RD：－8.02％［95％CI：－14.77～－1.28］、OR：0.34［95％CI：0.14～0.83］、p＝0.02、3試験、患者267例、SOE：中程度）が有意に低下した。　全入院の合計（率比：0.91［95％CI：0.71～1.17］、p＝0.47、5試験、患者326例、SOE：低い）とQOL（標準化平均差：0.16［95％CI：－0.06～0.39］、p＝0.15、9試験、患者833例、SOE：不十分）の有意差は確認されなかった。　非侵襲的HMV群はデバイスなし群と比較して、全入院数の低下と有意な関連が確認されたが（率比：0.50［95％CI：0.35～0.71］、p＜0.001、1試験、患者93例、SOE：低い）、死亡率の有意差は確認されなかった（21.84 vs.34.09％、RD：－11.99％［95％CI：－24.77～0.79］、OR：0.56［95％CI：0.29～1.08］、p＝0.49、2試験、患者175例、SOE：不十分）。　有害事象は、デバイスなしとNIPPV使用患者とで統計学的有意差は確認されなかった（0.18/例vs.0.17/例、p＝0.84、6試験、患者414例）。

　拡張期のみが高い高血圧患者（Isolated Diastolic Hypertension：IDH）の降圧治療には、難渋したことのある医師は少なくないであろう。とくに40～60歳の成人では、収縮期血圧は下げることはできても拡張期血圧をガイドラインで定めるレベルまで下げることは難しい。ガイドラインでも米国のJNC7（2003年）では140/90mmHg未満だったものが、14年後にJNC8に代わって公式発表されたACC/AHAガイドラインでは130/80mmHg未満を目標とせよ、というのだから、90mmHg未満でさえ難渋していたのが、さらに困難になったわけである。　そこで朗報と思えるのが、この論文である。長期追跡コホート研究の結果、拡張期型高血圧が90mmHgと80mmHgの患者では心血管系予後はそれほど変わりがないというのである。そこで一安心といいたいところだが、注意が必要だ。この結果はあくまでも長期追跡研究であり、「黙って観察」した結果の報告である。　しかし実際には、対象となった症例は医療機関に行ってただ観察されていただけではなく、当然血圧が高ければさらなる降圧治療は強化されていたであろうし、塩分制限などの努力もしたであろう。そのように観察期間での治療内容が結果に反映されないのが観察研究の最大の欠点である。しかも、人間、歳をとると、血管の弾力性がなくなり、拡張期血圧が下がってくるという厄介な問題も内包する。　本試験はあくまでも、観察を開始した時点での拡張期80mmHgと90mmHgの症例群での追跡結果にすぎないのである。エビデンスとしての確実性を上げるためには、ランダム化試験が不可欠だが、今のところIDHに関するランダム化試験はまだ存在しない。　それでは、現実的に拡張期血圧だけが80mmHg以上あるいは90mmHg以上の高血圧患者にはどう対応すべきか？ まず収縮期血圧を十分130mmHg以下に下げることを第一目標とし、それでも拡張期血圧がガイドラインレベルまで下がらないようであれば、収縮期血圧の低下によりめまいなどの低血圧症状の発現に注意しつつ、減塩や体重減少指導を強化し、非サイアザイド系利尿薬を追加するなど降圧療法を強化する。それでも下がらなければ、高血圧は血管に対する負担（負荷）であることを考えると、当然収縮期血圧のほうが拡張期血圧よりも数字が高い分血管への負荷が大きいことを考慮しつつ、多剤服用による降圧副作用や低血圧症状に注意しながら、あるレベルで妥協するのが現実的であろう。