1 疾患概要■ 概念・定義EBV-HLHは、EBVの初感染または再活性化（感染細胞の再増殖）に伴い、しばしば急激な経過で病勢が進展する重篤な疾患である。血球貪食性リンパ組織球症（HLH）は血球貪食症候群と同義で、高サイトカイン血症を背景に、持続する発熱、血球減少、肝脾腫、播種性血管内凝固（DIC）、高フェリチン血症および骨髄などに血球貪食組織球増多を来す症候群である。HLHは、「HLH-2004ガイドライン」に基づき診断され、遺伝性HLHと、感染症や膠原病、悪性腫瘍などに続発する二次性HLHに大別される。EBV-HLHは二次性HLHのうち最も頻度が高く、また感染症関連HLHの中でも最も重症である。広義のEBV-HLHは、EBVの活動性感染がありHLHの診断基準を満たすものと定義される。一方、わが国におけるEBV-HLHは、通常基礎疾患のない患者において、EBVが主にCD8陽性T細胞に感染し、クローン性に増殖した初感染の急性重症型を指し（狭義のEBV-HLH）、重症伝染性単核症（IM）やEBV感染を契機に発症する遺伝性HLH、慢性活動性EBV感染症（CAEBV）やEBV関連T/NK細胞腫瘍に合併するHLHとは区別される。以下、狭義のEBV-HLHを中心に概説する。■ 疫学日本・韓国・中国・台湾などの小児と若年成人に報告が多い。日本国内での偏在はない。特定の遺伝的素因は解明されていない。全国調査からわが国における発症数は、年間約50例と推定される。小児の平均発症年齢は3.9歳で初感染EBV-HLHがほとんどである。近年、初感染年齢の上昇に伴い、患児の年齢層も上がりつつある。成人では特にHLHを初発とするEBV関連リンパ腫の除外が必須である。■ 病因初感染EBV-HLHでは、EBV感染CD8陽性T細胞がクローン性に増殖し、IFN-γ、TNF-α、IL-6などの炎症性サイトカインが多量に産生され、マクロファージが活性化して血球貪食が誘導される。患者はEBV特異免疫に異常反応性を有することが想定されているが、治癒後には健常既感染者となる。B細胞が主たる感染標的である場合は、伝染性単核症（IM）として通常は予後良好だが、宿主にX連鎖リンパ増殖症候群などの原発性免疫不全症があると致死性IMとなる。再活性化に伴って発症するEBV-HLHの基礎疾患であるCAEBVでは、EBVがT細胞やNK細胞に感染し、この感染細胞が免疫による排除から逃れてクローン増殖し臓器に浸潤し、多彩な臨床症状を惹起する。■ 症状持続する発熱、リンパ節腫脹、肝脾腫と汎血球減少、凝固異常、肝機能障害、高LDH血症などを認める。急速に進行する汎血球減少とDICから多臓器障害に至る例もまれではない。■ 予後EBV-HLHはウイルス関連HLHの中でも特に予後不良であり、支持療法だけでは多くの場合、致死的経過をとる。初回治療にはHLH-2004プロトコールなどの化学療法が行われ、90％以上が寛解する。10％弱は再燃するが多くは再寛解する。死亡率は約1％で晩期再発はない。治療抵抗性を示す場合に同種造血細胞移植が行われる。診断時の高ビリルビン、および高フェリチン血症が予後不良因子として報告されている。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）Histiocyte SocietyのHLH国際診断基準をもとに、日本小児感染症学会からEBV-HLHの診断基準が作成されている（表）。表　EBV-HLH診断基準以下の1と2のいずれも満たす1.EBウイルスDNAは末梢血中に増加している2.以下の8項目のうち、初発時5つ以上、再燃・再発時3つ以上を満たす1）発熱≧38.5℃2）脾腫3）血球減少（末梢血の少なくとも2系統に以下の異常あり）:ヘモグロビン＜9.0g/dL、血小板＜100,000/μL、好中球＜1,000/μL4）高卜リグリセリド血症（空腹時≧265mg/dL）または低フィブリノーゲン血症（≦150mg/dL）5）NK細胞活性低値または欠損6）血清フェリチン≧500ng/mL7）可溶性IL-2受容体≧2,400U/mL8）骨髄、脾臓、またはリンパ節に血球貪食像あり、悪性所見なし付記1）診断に有用な所見:（a）髄液の細胞増多 (単核球) および/または髄液蛋白増加（b）肝で慢性持続性肝炎に類似した組織像2）診断を示唆する他の所見:髄膜刺激症状、リンパ節腫大、黄疸、浮腫、皮疹、肝酵素上昇、低蛋白・低Na血症、VLDL値上昇、HDL値低下3）発症時に上記の基準をすべて満たすわけではなく、経過と共にいくつかを満たすことが少なくない。基準を満たさない場合は注意深く観察し、基準を満たした（同時期に症状・所見が揃った）時点で診断する。（日本小児感染症学会 監修.慢性活動性EBウイルス感染症とその類縁疾患診療ガイドライン. 診断と治療社;2016.p.11.より引用）診断には、EBV関連抗体価（FA法）による感染既往の評価や、リアルタイムPCR法などによる末梢血中のEBVDNAの定量が重要である。EBV-HLHでは、血球成分中や血清および血漿中のEBVDNA量が著しく上昇し、IM患者よりも高値を示すことが多い。なお、骨髄生検での血球貪食像は初期には目立たないことがある。組織診断にはin situ hybridization（ISH）によるEBV-encoded small RNA（EBER）の検出が有用である。蛍光抗体や免疫組織染色によるEBV感染細胞の同定、およびEBV terminal repeat probeを用いたSouthern blot法、あるいはT細胞受容体の遺伝子再構成検査によるクローナリティの検索も、重症IMやCAEBVなどとの鑑別に有用な指標となる。また、家族歴や基礎疾患の有無、発症前の症状などの病歴を詳細に聴取し、必要に応じて遺伝性HLHを除外するための検索（遺伝子解析など）を進める。3 治療　（治験中・研究中のものも含む）小児のEBV初感染による伝染性単核症（B細胞感染）とは異なり、治療介入の必要ない自然軽快は極めてまれである。EBV-HLHの治療は、クローン増殖した感染細胞の制御と、これに対して過剰に反応した免疫担当細胞および、これに伴う高サイトカイン血症の制御が中心となる。治療中にもかかわらず急変し致死的経過をとることがあるため、がん化学療法と同種造血細胞移植の可能な施設との連携も重要である。HLH-2004プロトコールにはステロイド、エトポシド、シクロスポリンAに加えて髄腔内へのメトトレキサートとステロイドの投与を用いた多剤併用化学療法が提示されている。わが国の全国調査では、初回治療として60％がHLH-2004に準じた治療を受け、30％がステロイド療法、10％がIVIG療法や対症療法のみでの治療を選択されていた。90％の症例がこの初回治療で寛解が得られていることから、二次がんの危険性があるエトポシドを全例に使用する必要はないかもしれない。しかし、治療の遅れが致死的な経過をもたらす可能性もあり、追加治療のタイミングを逃すことがないように発熱の推移や血球変化、凝固異常の進行などに十分注意する必要がある。血中EBVの経時的定量がEBV-HLHの病勢の評価、治療効果の判定に有用とされる。発症から1～2ヵ月以内のステロイドやシクロスポリンAの減量中などに再燃の可能性があるが、その場合でもステロイド、エトポシド、シクロスポリンAの3剤併用療法で再寛解する可能性がある。また、症状が沈静化してからも約10％が再燃し、初回と同様な治療が必要になる。半年以内はIL-18、IL-12などのIFN-γ関連サイトカイン産生が持続するため、経過観察を行いながらシクロスポリンAが継続される。一方で、3剤併用療法が無効な場合、多剤併用化学療法、さらに同種造血細胞移植が考慮される。多剤併用化学療法に推奨可能な実績のあるレジメンは現時点では存在せず、CHOPおよびエトポシド、THP-COP、シタラビンなどが用いられている。また、EBV-HLHに対するリツキシマブの有効性が報告されているが、その適応については感染細胞を考慮した作用機序や効果の詳細な解明、議論が必要である。4 今後の展望EBV-HLHに対するHLH-2004プロトコールの有用性は明らかであるが、生物学的製剤の適応と評価は十分でない。また、同種造血細胞移植の時期と方法などについても、今後の検討が必要である。2018年11月に難治性の遺伝性HLHに対する初の特異的な治療薬として完全ヒト型抗IFN-γ抗体であるemapalumab（商品名:GAMIFANT）が米国で承認された。二次性HLHに対する有効性は現時点では不明であるが、IFN-γを過剰産生する活性化CD8陽性T細胞が病態形成の中心的役割を果たすEBV-HLHにおいても効果が期待されている。また、HLHモデルマウスにおいては、JAK1/2阻害剤など、複数のサイトカインシグナル伝達を同時に阻害する薬剤の有効性が示唆されている。今後、これらの抗サイトカイン療法を含めた、EBV-HLHに対する最適な治療戦略を確立する必要がある。5 主たる診療科小児科、血液内科、感染症内科※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報小児慢性特定疾病情報センター　血球貪食性リンパ組織球症（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）1）日本小児感染症学会. 慢性活動性EBウイルス感染症とその類縁疾患の診療ガイドライン2016. 診断と治療社;2016.2）Henter JI, et al. Pediatr Blood Cancer. 2007;48:124-131.3）Filipovich AH, et al. Hematol Oncol Clin North Am. 2015;29:895-902.4）Ishii E, et al. Int J Hematol. 2007;86:58-65.5）Kogawa K, et al. Pediatr Blood Cancer. 2014;61:1257-1262.公開履歴初回2020年03月09日

1 疾患概要■ 概念・定義1939年に東北帝国大学医学部皮膚科泌尿器科の中條により報告された血族婚家系に生じた兄妹例に始まり、1950年に和歌山県立医科大学皮膚科泌尿器科の西村らが血族婚の2家系に生じた和歌山の3症例も同一疾患としたことで確立した「凍瘡ヲ合併セル続発性肥大性骨骨膜症」（図1）が、中條・西村症候群（Nakajo-Nishimura syndrome:NNS）の最初の呼称である。図1　中條先生と西村先生の論文画像を拡大する2009年に本疾患が稀少難治性疾患として厚生労働科学研究費補助金難治性疾患克服研究事業研究奨励分野の対象疾患に採択された際に、中條‐西村症候群との疾患名が初めて公式に用いられ、2011年のPSMB8遺伝子変異の同定を報告した論文により国際的に認められた。その後も厚生労働科学研究において継続的に本疾患の病態解明や診断基準の策定が行われ、「中條・西村症候群」として2014年に小児慢性特定疾病19番、2015年に指定難病268番に登録された。1985年に大阪大学皮膚科の喜多野らが、自験4症例を含む中條の報告以来8家系12症例について臨床的特徴をまとめ、わが国以外で報告のない新しい症候群“A syndrome with nodular erythema,elongated and thickened fingers,and emaciation”として報告したのが、英文で最初の報告である。さらに、1993年に新潟大学神経内科の田中らが、皮膚科領域からの報告例も合わせてそれまでの報告症例をまとめ、新しい膠原病類似疾患あるいは特殊な脂肪萎縮症を来す遺伝性疾患として、“Hereditary lipo-muscular atrophy with joint contracture,skin eruptions and hyper-γ-globulinemia”として改めて報告した。これらの報告を受け、国際的な遺伝性疾患データベースであるOnline Mendelian Inheritance in Man（OMIM）に、1986年にNakajo syndromeとして登録番号256040に登録された。本症は長くわが国固有の疾患と考えられてきたが、2010年に脂肪萎縮症を専門とするアメリカのグループによって、類症がjoint contractures,muscular atrophy,microcytic anemia and panniculitis-induced lipodystrophy（JMP）症候群として、わが国以外から初めて報告された。症例はポルトガルとメキシコの2家系4兄妹例のみであり、いずれも発熱の記載はなく、全身の萎縮と関節拘縮が目立つ（図2）。程なく原因としてPSMB8遺伝子変異が同定された。図2　プロテアソーム関連自己炎症性症候群の臨床像画像を拡大するさらに、2010年にスペインの皮膚科医のTorreloらによって報告されたヒスパニックの姉妹例を含む4症例に始まり、脱毛を伴うイスラエルの症例、バングラデシュの姉妹例、ブラジルの症例など、世界中から報告された類症が、chronic atypical neutrophilic dermatosis with lipodystrophy and elevated temperature（CANDLE）症候群である。未分化なミエロイド系細胞の浸潤を伴う特徴的な皮膚病理所見から命名され、スイート症候群との鑑別を要する。冬季の凍瘡様皮疹の有無は明らかでないが、肉眼的にNNSと酷似する（図2）。それらの症例の多くに、JMP症候群と同じ変異を含む複数のPSMB8遺伝子変異が同定されたが、ヘテロ変異や変異のない症例、さらにPSMB8以外のプロテアソーム関連遺伝子に変異が見出される症例も報告されている。これら関連疾患の報告と共通する原因遺伝子変異の同定を受け、NNS・JMP症候群・CANDLE症候群をまとめてプロテアソーム関連自己炎症性症候群（proteasome-associated autoinflammatory syndrome:PRAAS）と呼ぶことが提唱され、OMIM#256040に再編された。現在では、PSMB8以外のプロテアソーム関連遺伝子変異によるPRAAS2や3と区別し、PRAAS1と登録されている。これらの疾患名の変遷を図3にまとめた。図3　プロテアソーム関連自己炎症性症候群の疾患名の変遷画像を拡大する■ 疫学既報告・既知例は東北・関東（宮城、東京、秋田、新潟）の5家系7症例と関西（和歌山、大阪、奈良）の19家系22症例であるが、現在も通院中で生存がはっきりしている症例は関西のみであり、10症例ほどである。中国からもNNSとして1例報告があるほか、諸外国からJMP症候群、CANDLE症候群、PRAASとして25例ほど報告されている。■ 病因・病態NNSは、PSMB8遺伝子のp.G201V変異のホモ接合によって発症する常染色体劣性遺伝性疾患である。わが国に固有の変異で、すべての患者に同じ変異を認める。JMP症候群においては、ヒスパニックの症例すべてにPSMB8 p.T75M変異がホモ接合で存在する。一方、CANDLE症候群においては、ヒスパニック、ユダヤ人、ベンガル人などの民族によって、PSMB8の異なる変異のホモ接合が報告されている。PRAASとして、PSMB8の複合ヘテロ変異を持つ症例も報告されているが、さらに、PSMB8とPSMA3やPSMB4のダブルヘテロ変異、PSMB9とPSMB4のダブルヘテロ変異、PSMB4単独の複合ヘテロ変異、複合体形成に重要なシャペロンであるPOMP単独のヘテロ変異などさまざまな変異の組み合わせを持った症例もCANDLE/PRAASとして報告されている。PSMB8遺伝子は、細胞内で非リソソーム系蛋白質分解を担うプロテアソームを構成するサブユニットの1つである、誘導型のβ5iサブユニットをコードする。ユビキチン-プロテアソーム系と呼ばれる、ポリユビキチン鎖によってラベルされた蛋白質を選択的に分解するシステムによって、不要・有害な蛋白質が除去されるだけでなく、細胞周期やシグナル伝達など多彩な細胞機能が発揮される。特に、プロテアソーム構成サブユニットのうち酵素活性を持つβ1、β2、β5が、誘導型のより活性の高いβ1i、β2i、β5iに置き換わった免疫プロテアソームは、免疫担当細胞で恒常的に発現し、炎症時にはその他の体細胞においてもIFNαやtumor necrosis factor（TNF）αなどの刺激によって誘導され、効率的に蛋白質を分解し、major histocompatibility complex（MHC）クラスI提示に有用なペプチドの産生に働く。NNSでは、PSMB8 p.G201V変異によって、β5iの成熟が妨げられそのキモトリプシン様活性が著しく低下するだけでなく、隣接するβ4、β6サブユニットとの接合面の変化のために複合体の形成不全が起こり、成熟した免疫プロテアソームの量が減少するとともに、β1iとβ2iがもつトリプシン様、カスパーゼ様活性も大きく低下する。その結果、NNS患者の炎症局所に浸潤するマクロファージをはじめ表皮角化細胞、筋肉細胞など各種細胞内にユビキチン化・酸化蛋白質が蓄積し、このためにIL-6やIFN-inducible protein（IP）-10などのサイトカイン・ケモカインの産生が亢進すると考えられる。MHCクラスI提示の障害による免疫不全も想定されるが、明らかな感染免疫不全は報告されていない。一方、JMP症候群では、PSMB8 p.T75M変異によりβ5iのキモトリプシン様活性が特異的に低下し、発現低下は見られない。したがって、本症発症にはプロテアソーム複合体の形成不全は必ずしも必要ないと考えられる。種々の変異を示すCANDLE症候群においても、酵素活性低下の程度はさまざまだが、ユビキチン蓄積やサイトカイン・ケモカイン産生亢進のパターンはNNSと同様であり、さらに末梢血の網羅的発現解析からI型IFN応答の亢進すなわち「I型IFN異常」が示されている。プロテアソーム機能不全によってI型IFN異常を来すメカニズムは明らかではないが、最近、Janusキナーゼ（JAK）阻害薬の臨床治験において、I型IFN異常の正常化とともに高い臨床効果が示され、I型IFN異常の病態における役割が明らかとなった。NNS患者由来iPS細胞から分化させた単球の解析においても、β5iの活性が有意に低下するIFNγ+TNFα刺激下においてI型IFN異常を認めた。ただ、この系においては、IFNγ-JAK-IP-10シグナルとTNFα-mitogen-activated protein（MAP）キナーゼ-IL-6シグナルが双方とも亢進しており、酸化ストレスの関与や各シグナルの細胞内での相互作用も示唆されている。これらの結果から想定されるNNSにおける自己炎症病態モデルを図4に示す。図4　中條・西村症候群における自己炎症病態画像を拡大する■ 症状NNSは、典型的には幼小児期、特に冬季に手足や顔面の凍瘡様皮疹にて発症し、その後四肢・体幹の結節性紅斑様皮疹や弛張熱を不定期に繰り返すようになる。ヘリオトロープ様の眼瞼紅斑を認めることもある。組織学的には、真皮から筋層に至るまで巣状にリンパ球・組織球を主体とした稠密だが多彩な炎症細胞の浸潤を認め、内皮の増殖を伴う血管障害を伴う。筋炎を伴うこともあるが、筋力は比較的保たれる。早期より大脳基底核の石灰化を認めるが、精神発達遅滞はない。次第に特徴的な長く節くれだった指と顔面・上肢を主体とする脂肪筋肉萎縮・やせが進行し、手指や肘関節の屈曲拘縮を来す。やせが進行すると咬合不全や開口障害のため摂食不良となり、また、嚥下障害のため誤嚥性肺炎を繰り返すこともある。LDH、CPK、CRP、AAアミロイドのほか、ガンマグロブリン特にIgGが高値となり、IgEが高値となる例もある。さらに進行すると抗核抗体や各種自己抗体が陽性になることがあり、I型IFN異常との関連から興味を持たれている。早期より肝脾腫を認めるが、脂質代謝異常は一定しない。胸郭の萎縮を伴う拘束性呼吸障害や、心筋変性や心電図異常を伴う心機能低下のために早世する症例がある一方、著明な炎症所見を認めず病院を受診しない症例もある。■ 予後NNSの症例は皆同じ変異を持つにもかかわらず、発症時の炎症の程度や萎縮の進行の速さ、程度には個人差が認められる。小児期に亡くなる症例もあるが、成人後急速に脂肪筋肉萎縮が進行する例が多く、手指の屈曲拘縮のほか、咬合不全や重度の鶏眼などによりQOLが低下する。心肺のほか肝臓などの障害がゆるやかに進み、60歳代で亡くなる例が多いが、早期から拘束性呼吸障害や心機能低下を来して30歳代で突然死する重症例もあり、注意が必要である。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）難病指定の基準となるNNSの診断手順と重症度基準を表に示す。臨床症状8項目のうち5項目以上陽性を目安にNNSを疑って遺伝子解析を行い、PSMB8に疾患関連変異があれば確定（Definite）、変異がなくても臨床症状5項目以上陽性で他疾患を除外できれば臨床診断例（Probable）とする。わが国の症例ではPSMB8 p.G201V以外の変異は見つかっていないが、CANDLE症候群やPRAASで報告された変異や新規変異が見出される可能性も考慮されている。進行性の脂肪筋肉萎縮が本疾患で必発の最大の特徴であるが、個人差が大きく、皮疹や発熱などの炎症症状が強い乳幼児期には目立たない。むしろ大脳基底核石灰化が臨床診断の決め手になることがあり、積極的な画像検査が求められる。ただ、凍瘡様皮疹と大脳基底核石灰化は、代表的なI型IFN異常症であるエカルディ・グティエール症候群の特徴でもあり、鑑別には神経精神症状の有無を確認する必要がある。神経症状のない家族性凍瘡様ループスも鑑別対象となり、凍瘡様皮疹は各種I型IFN異常症に共通な所見と考えられる。臨床的に遺伝性自己炎症性疾患が疑われるも臨床診断がつかない場合、既知の原因遺伝子を網羅的に検討し遺伝子診断することも可能であるが、新規変異が見出された場合、その機能的意義まで確認する必要がある。表　中條・西村症候群診断基準と重症度分類画像を拡大する3 治療　（治験中・研究中のものも含む）ステロイド全身投与は発熱、皮疹などの炎症の軽減には有効だが、減量によって容易に再燃し、また脂肪筋肉萎縮には無効である。むしろ幼小児期からのステロイド全身投与は、長期内服による成長障害、中心性肥満、緑内障、骨粗鬆症など弊害も多く、慎重な投与が必要である。メトトレキサートや抗IL-6受容体抗体製剤の有効性も報告されているが、ステロイドと同様、効果は限定的で、炎症にはある程度有効だが脂肪筋肉萎縮には無効である。CANDLE症候群に対してJAK1/2阻害薬のバリシチニブのグローバル治験が行われ、幅広い年代の10例の患者に3年間投与された結果、5例が緩解に至ったと報告されている。4 今後の展望2020年よりPSMB8遺伝子解析が保険適用となり、運用が待たれる。また、NNS患者末梢血の遺伝子発現解析にてI型IFN異常が見られることが明らかとなりつつあり、診断への応用が期待されている。治療においても、NNSに対してJAK1/2阻害薬が有効である可能性が高く、適用が期待されているが、病態にはまだ不明な点が多く、さらなる病態解明に基づいた原因療法の開発が切望される。5 主たる診療科小児科・皮膚科その他、症状に応じて脳神経内科、循環器内科、呼吸器内科、リハビリテーション科、歯科口腔外科など。※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報小児慢性特定疾病情報センター　中條・西村症候群（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）難病情報センター　中條・西村症候群（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）自己炎症性疾患サイト　中條-西村症候群（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）1）金澤伸雄ほか. 日臨免会誌.2011;34:388-400.2）Kitano Y, et al. Arch Dermatol.1985;121:1053-1056.3）Tanaka M, et al. Intern Med. 1993;32:42-45.4）Arima K, et al. Proc Natl Acad Sci U S A.2011;108:14914-14919.5）Kanazawa N, et al. Mod Rheumatol Case Rep.2018;3:74-78.6）Kanazawa N, et al. Inflamm Regen.2019;39:11.7）Shi X, et al. J Dermatol.2019;46:e160-e161.8）Okamoto K, et al. J Oral Maxillofac Surg Med Pathol.(in press）公開履歴初回2020年03月09日

1 疾患概要■ 概念・定義皮膚筋炎/多発性筋炎は四肢近位筋、喉頭筋を中心とした筋肉を炎症の首座とする自己免疫疾患で、定型的皮疹を伴うものを皮膚筋炎と呼ぶ。■ 疫学わが国での患者数は約20,000人。小児と成人の二峰性の発症年齢を呈するが、中年以降の発症が最も多い。男女比は1:3で女性に多い。■ 病因他の自己免疫疾患と同様に遺伝的素因と環境因子の両方が想定されている。ゲノムワイド関連解析などによる遺伝要因としては、ヒト白血球抗原（HLA）遺伝子が疾患感受性遺伝子と同定された。環境因子としては過度の運動、紫外線、ウイルス感染、薬剤などが報告されている。悪性腫瘍合併例では、傍腫瘍症候群的な側面があると推測されている。これらのさまざまな因子の影響により、骨格筋や皮膚組織の構成成分に対する免疫学的寛容の破綻が起こり、自己免疫学的機序により発症するものと考えられている。筋および皮膚病理の検討からはI型インターフェロン（Type I IFN）の病態への関与が示唆されている。■ 症状1）筋症状四肢近位、頸部、体幹などの筋力低下や筋痛が主体である。しゃがみ立ちや立ち上がり困難、髪がとかせない、頭が重いなどを自覚する。嚥下に関わる咽頭筋などに病変が及ぶと、嚥下障害や嗄声を来すことがある。2）皮膚症状（1）顔・頭部ヘリオトロープ疹は上眼瞼にみられる浮腫性の紫紅色～暗紅色の斑である（図1）。紅色調は呈さずに、浮腫のみの場合もある。しばしば本症の皮膚病変の初発症状となる。原則として両側性に見られるが、左右差の見られる場合もある。顔面では、上眼瞼のみならず頬部にもしばしば紅斑を生じる。鼻根部や鼻翼周囲にとくに好発し、脂漏性皮膚炎様と表現される。蝶形に近い分布を呈することもあるが、鼻唇溝を避ける傾向がなく、全身性エリテマトーデスほど整った蝶形にならない。前額、耳、側頸部も好発部位である。耳の突出部に限局した紫紅色斑は抗MDA5抗体陽性例に多い。紅斑が被髪頭部に生じると、脱毛を呈することがある。頭部は著明なかゆみを伴うことが多い。口腔内では、上口蓋に発赤（paratal ovoid patch）や口唇粘膜にアフタ性潰瘍を伴うこともある。図1　ヘリオトロープ疹（2）手ゴットロン丘疹/徴候は、手指関節背面、特に中手指節間/近位指節間関節に好発する丘疹や紅斑である。丘疹性変化の場合にゴットロン丘疹、それ以外の場合にゴットロン徴候と呼ぶ。丘疹になる場合は扁平で敷石状に集積することが多い。爪上皮出血点を伴った爪囲紅斑は高頻度で見られ（図2）、しばしばゴットロン丘疹/徴候に先行して出現するため、診断的価値が高い。浮腫性紅斑から萎縮性の紅斑、軽微なものから爪囲全体に及ぶ激しいものまである。図2　爪囲紅斑と爪上皮出血点掌側の指関節周囲に紫紅色の鉄棒まめ様の皮疹がみられることがある。俗に逆ゴットロン徴候とも呼ばれ、抗MDA5抗体陽性例に特徴的な皮疹である（図3）。図3　逆ゴットロン徴候Mechanic’s hand（機械工の手）は手指の側面、特に拇指尺側や示指橈側を中心に生じる手湿疹に類似した皮疹である。抗ARS抗体に特徴的とされる。レイノー現象を伴う例もある。（3）体幹前胸部にはV徴候、上背部にはショール徴候と呼ばれる皮疹が好発する。皮膚筋炎の体幹の皮膚病変はかゆみが強いことが特徴的で、掻破による線状の紅斑はflagellate erythema（むち打ち様紅斑）やscratch dermatitisと称される。抗SAE抗体陽性例では背部中央だけが抜けたびまん性紅斑を呈することが多く、angel wing徴候の名称も提唱されている。抗MDA抗体陽性例では臀部に紫紅色斑がみられることもある。（4）四肢四肢の関節伸側（肘・膝）にも紅斑を生じ、これらもゴットロン徴候と呼ばれる。上腕伸側にもショール徴候と連続性ないし非連続性に皮疹がみられることが多い。大腿外側に紅斑が生じることがあり、これらはホルスター（ガンマンが腰から下げている拳銃嚢）徴候と呼ばれている。（5）その他表皮下水疱：びらん・潰瘍化することもあるが比較的速やかに痂皮となる。抗TIF1-γ抗体陽性例に多く、しばしば悪性腫瘍合併も認める。脂肪織炎：四肢近位側や体幹に生じることがあり、発赤を伴う皮下硬結として触知する。潰瘍化・石灰化沈着を来す例もある。皮膚潰瘍：手指、関節部位、圧迫部位などに穿掘性に生じることがあるが、抗MDA5抗体陽性例に多く、血管障害によると推測される。皮膚潰瘍合併例は非合併例に比べて間質性肺炎合併率が有意に高いとする報告もあり、抗MDA5抗体との相関を反映している可能性がある。このほか、水疱や脂肪織炎に合併する例もある。肢端壊疽：頻度は低いが抗MDA抗体陽性例の他、抗ARS抗体陽性例でも見られることがある。多形皮膚萎縮（ポイキロデルマ）：四肢・体幹の皮膚症状が慢性の経過ののちに色素沈着・脱失を伴う萎縮性変化を呈する。皮下石灰沈着：皮下の硬結として触知し、皮膚表面から白く透見され、自壊し排出されることもある。小児皮膚筋炎、抗NXP2抗体陽性例に多いとされる。多形皮膚萎縮の中にしばしば生じ、疾患活動性とはあまり相関せず、病勢がおさまった後に出現・増数し、難治化することが多い。3）関節症状非骨破壊性の多発関節炎・関節痛を来すが、症例によっては関節リウマチ同様の骨破壊性関節炎を来す。4）レイノー現象寒冷刺激などで四肢末梢に乏血を来たし、皮膚の蒼白・チアノーゼが出現する現象で、約30％の症例で認める。5）間質性肺炎治療抵抗性で予後不良の急速進行性、亜急性、慢性に進行する症例やほとんど進行しない症例など多彩な経過をたどる。予後不良の急速進行型は抗MDA5抗体陽性例に、慢性型は抗ARS抗体進行例に多く認める。6）心病変予後因子として注意。心筋炎や期外収縮、房室ブロックなどの不整脈による心不全、まれに心膜炎なども来すことがある。7）悪性腫瘍10％に合併し、診断前1～2年で発症することが多い。合併例はしばしばヘリオトロープ疹が強く、掻痒があり、日光露光部の皮疹が強く、筋症状より皮膚症状が強くなる。■ 分類自己抗体の検出がここ数年で明らかとなり、抗体は臨床病型と密接に相関するために症状、合併症、予後予測や治療法の選択にも役立つ。わが国では2014年に抗ARS抗体、2016年に抗Mi-2抗体、抗MDA5抗体、抗TIF1-γ抗体が保険収載され、日常診療で測定できるようになったが、大まかに抗ARS抗体が20％、抗MDA5抗体が20％、抗Mi-2抗体が10％、抗TIF1-γ抗体が20％である。以下、抗体による分類とそれらをグループ化した図を示す（図4）。図4　皮膚筋炎の臨床症状と関連する筋炎自己抗体画像を拡大する1）抗ARS抗体8種類の自己抗体の総称であり、わが国では抗Jo-1抗体、抗PL-7抗体、抗PL-12抗体、抗EJ抗体、抗KS抗体の5つの抗体を1つのアッセイで測定して検出する。皮膚筋炎特異的自己抗体ではないが、比較的共通の症状を呈するため、抗ARS抗体症候群という病名が用いられることもある。慢性の間質性肺炎がほぼ必発でしばしば再発を繰り返す。2）抗Mi-2抗体筋症状がはっきりしており、血清CK値も他の抗体群と比べて高値のことが多い。間質性肺炎は低頻度であり、悪性腫瘍の合併率は20％程度である。一般にステロイドに対する治療反応性や予後は良好である。3）抗TIF1-γ抗体小児皮膚筋炎では約30％で陽性と最も頻度の高い自己抗体であるとともに成人例では悪性腫瘍合併皮膚筋炎で高頻度に検出（約65％、40歳以上では75％と報告）されるため、はじめの1～2年は繰り返し定期的な検査が必要である。皮膚症状は広範囲で重症で、嚥下障害が多いのが特徴である。4）抗MDA5抗体予後不良の急速進行性間質性肺炎を高頻度に合併し、抗MDA抗体価は重症度と相関する。この他フェリチンやIL-18なども血清学的指標として報告されている。筋炎自体は認められないか軽微なことが多く、“clinically amyopathic dermatomyositis”と称される。5）抗NXP-2抗体小児皮膚筋炎ではTIF1-γ抗体と並んで高率に陽性となる。成人では約30％で悪性腫瘍が発見される。6）抗SAE抗体皮膚筋炎に特異的であると推察され、皮膚症状が先行し広範囲であることや嚥下障害が高頻度であることが報告されている。■ 予後臨床経過ならびに予後は各症例によってさまざまであるが、生命予後を規定する因子として心筋障害、間質性肺炎、悪性腫瘍、日和見感染の併発が挙げられる。特に留意するものは間質性肺炎と悪性腫瘍で、急速進行型の間質性肺炎は予後が著しく悪いため、早期発見・治療が重要である。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）■ 診断基準厚生労働省指定難病としての診断基準（表）、2017年のEULAR/ACR（欧州リウマチ学会/米国リウマチ学会）成人と若年の特発性炎症性筋疾患の分類基準と主要サブグループ、BohanとPeterの診断基準を参考とする。表　診断基準（厚生労働省 指定難病の認定基準 2015）1.診断基準項目1）皮膚症状（a）ヘリオトロープ疹:両側または片側の眼瞼部の紫紅色浮腫性紅斑（b）ゴットロン丘疹:手指関節背面の丘疹（c）ゴットロン徴候:手指関節背面および四肢関節背面の紅斑（2）上肢または下肢の近位筋の筋力低下（3）筋肉の自発痛または把握痛（4）血清中筋原性酵素（クレアチンキナーゼまたはアルドラーゼ）の上昇（5）筋炎を示す筋電図変化（6）骨破壊を伴わない関節炎または関節痛（7）全身性炎症所見（発熱、CRP上昇、または赤沈亢進）（8）抗アミノアシルtRNA合成酵素抗体（抗Jo-1抗体を含む）陽性（9）筋生検で筋炎の病理所見:筋線維の変性および細胞浸潤2.診断のカテゴリー皮膚筋炎:（1）の皮膚症状の（a）～（c）の1項目以上を満たし、かつ経過中に（2）～（9）の項目中4項目以上を満たすもの。なお、皮膚症状のみで皮膚病理学的所見が皮膚筋炎に合致するものは、無筋症性皮膚筋炎として皮膚筋炎に含む。多発性筋炎:（2）～（9）の項目中4項目以上を満たすもの。3.鑑別診断を要する疾患感染による筋炎、薬剤誘発性ミオパチー、内分泌異常に基づくミオパチー、筋ジストロフィーその他の先天性筋疾患、湿疹・皮膚炎群を含むその他の皮膚疾患。■ 検査所見筋原性酵素（CK、ALD、ミオグロビン、AST、ALT、LDH）が上昇し、筋力低下は徒手筋力テスト（MMT）で確認する。MRIでは筋組織の炎症部位に一致してSTIR法で高信号が認められ、筋生検部位の決定にも有用である。筋生検の所見としては筋線維の変性および炎症細胞浸潤が認められる。筋電図では随意収縮時の低振幅電位などの筋原性変化や安静時自発電位などの炎症による所見がみられ、神経疾患による筋病変との鑑別に有用である。抗核抗体の検出率は80％以下と低いが、細胞質の抗原に対する自己抗体を有している症例も少なくないため、見逃さないようにする必要がある。皮膚生検による病理組織学的所見では表皮基底層の液状変性、真皮の血管周囲を中心とした炎症細胞浸潤、真皮のムチン沈着がみられ、診断には必須ではないが除外診断や臨床を裏付けるものとなるため可能な限り、組み合わせることが望ましい。■ 鑑別疾患湿疹、中毒疹、感染症、サルコイドーシス、リンパ腫、甲状腺機能低下症、全身性エリテマトーデスなどが鑑別となる。好発部位、特に顔と手を中心に系統的に観察し、複数の所見を見出すことで診断がより確実になる。3 治療筋肉の安静を保ち、急速進行性間質性肺炎ないし悪性腫瘍併発例ではその治療を優先させる。筋炎に対しては、プレドニゾロン（PSL）1mg/kgを初期投与量とし、通常初期治療を2～4週間継続した後に筋力低下や筋原性酵素の推移をみながら週に5～10mgのペースで減量を行う。治療抵抗例や重症例はステロイドパルス療法の導入を検討する。免疫抑制剤の併用でステロイドの減量を早めることも可能で、タクロリムス、シクロスポリン（保険適用外）、メトトレキサート（保険適用外）、アザチオプリン、ミコフェノール酸モフェチル（保険適用外）、シクロホスファミドなどがある。嚥下障害は治療に難渋することが多く、免疫グロブリン療法（IVIG）の併用で有意な改善が得られたことが報告されている。抗MDA5抗体陽性急速進行性間質性肺炎では、高用量のステロイドにタクロリムス内服を併用し、シクロホスファミドパルスを定期的に繰り返す集学的治療により間質影改善と抗MDA抗体の陰性化を期待できる。4 今後の展望　（治験中・研究中の診断法、治療薬剤など）　アバタセプト（商品名：オレンシア）の第IIb相臨床試験において約半数の患者で疾患活動性が低下したことが報告されている。選択的カンナビオイド受容体アゴニストであるlenabasumについては、第II相臨床試験が行われ、皮膚スコア（CDASI）が有意に改善し、現在第III相臨床試験が行われている。5 主たる診療科　（紹介すべき診療科）皮膚科、免疫内科で主に扱う疾患であるが、呼吸器内科、神経内科、小児科などとも連携が重要となる。※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報難病情報センター　皮膚筋炎/多発性筋炎（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）1）Fujimoto M, et al. Curr Opin Rheumatol. 2016;28:636-644.2）Bohan A, et al. N Engl J Med. 1975;292:344-347.3）難治性疾患政策研究事業 自己免疫疾患に関する調査研究班 多発性筋炎皮膚筋炎分科会 編集. 多発性筋炎・皮膚筋炎治療ガイドライン. 診断と治療社;2015.4）Fujimoto M, et al. Arthitis Rheum.2012;64:513-522.5）Lundberg IE, et al. Ann Rheum Dis. 2017;76:1955-1964.6）Fujimoto M, et al. Ann Rheum Dis.2013;72:151-153.公開履歴初回2020年03月09日

1 疾患概要■ 概念・定義若年性特発性関節炎（juvenile idiopathic arthritis:JIA）は、滑膜炎による関節の炎症が長期間繰り返す結果、関節軟骨および骨破壊が進行し関節拘縮や障害を引き起こすいまだ原因不明の慢性の炎症性疾患であり、小児期リウマチ性疾患の中で最も頻度が多い。「16歳未満で発症し、6週間以上持続する原因不明の関節炎で、他の病因によるものを除外したもの」と定義されている1）（表）。表　JIAの分類基準（ILAR分類表、2001、Edmonton改訂）画像を拡大する■ 疫学本疾患の頻度は、わが国では海外の報告と同程度の小児人口10万人対10〜15人といわれ、関節リウマチの1/50～1/100程度である。■ 病因、発症病理各病型により病態が大きく異なることが知られている。全身型は、自己免疫よりも自己炎症の要素が強い。関節型に包含される少関節型やリウマトイド因子（rheumatoid factor:RF）陽性多関節型は、自己抗体の頻度が高く液性免疫の関与が強い。RF陰性多関節型や腱付着部炎関連型ではHLA遺伝子多型の関与が示されている。いずれも活性化したT細胞やマクロファージが病態に深く関わっていると推測されている。また、家族歴が参考となる病型を除き、通常家族性発症は認めない。近年、炎症のメカニズムについての知見が集積し、関節炎の炎症病態形成における炎症性サイトカインの関与が認識されるようになった。全身型ではインターロイキン（interleukin:IL）-1βとIL-6が、関節型では腫瘍壊死因子（tumornecrosis factor:TNF）-α、IL-1β、IL-6のいずれもが、炎症の惹起・維持に主要な役割を果たしている。現在治療として重要な地位を占める生物学的製剤の臨床応用が、全身炎症と関節炎症における個々のサイトカインの役割について重要な示唆を与えている。■ 症状1）全身型発熱、関節痛・関節腫脹、リウマトイド疹、筋肉痛や咽頭痛などの症状を呈する。3割は発症時に関節症状を欠く。マクロファージ活性化症候群（macrophage activation syndrome:MAS）（8％）、播種性血管内凝固症候群（5％）などの重篤な合併症に注意を要する。2）関節型（1）少関節型関節痛・関節腫脹、可動域制限、朝のこわばりなどに加え、ぶどう膜炎の合併が見られる。少関節型に伴うぶどう膜炎は女児、抗核抗体（antinuclear antibody:ANA）陽性例に多く無症候性で前部に起こり、放置すれば失明率が高い（15～20％）。5〜10年の経過では、3割が無治療、5割が無症状であった。ぶどう膜炎は10〜20％に認め、関節炎発症後5年以内に発病することが多い。関節機能は正常～軽度障害が98％で、最も関節予後はよい。（2）多関節型（RF陰性）関節痛・関節腫脹、可動域制限、朝のこわばりに加え、4割で発熱を認める。5〜10年の経過では、3割が無治療で4割が無症状であった。関節可動域制限や変形を認める例があるものの、95％が関節機能正常～軽度障害と、少関節型に次いで関節予後はよい。（3）多関節型（RF陽性）この病型は関節リウマチに近い病態である。関節痛・関節腫脹・可動域制限・朝のこわばりが著明で、初期にすでに変形を来たしている例もある。皮下結節は2.5％と欧米の報告（30％）に比べ少ない。5〜10年の経過では、無治療はわずか8％で、無症状は3割とほとんどの患者が治療継続し、症状も持続していた。可動域制限を7割、変形を2割で認め、16％に中等度～重度の関節機能障害を認める。■ 分類疾患は、原因不明の慢性関節炎を網羅するため7病型に分けられているが、病型ごとの頻度は図1に示した通りである2）。ここでは、わが国の小児リウマチ診療の実情に合わせ、本疾患群を病態の異なる「全身型」（弛張熱、発疹、関節症状などの全身症状を主徴とし、症候の1つとして慢性関節炎を生じる）、「関節型」（関節炎が病態の中心となり、関節滑膜の炎症による関節の腫脹・破壊・変形を引き起こし機能不全に陥る）の2群に大別して考えていくことにする。また、乾癬や潰瘍性大腸炎などに併発して、二次的に慢性関節炎を呈するものは「症候性」と別に分類する。図1　JIA発症病型の割合画像を拡大する■ 予後全身型、関節型JIAとも、生物学的製剤が出現する以前は全患者の75％に程度の差はあるが身体機能障害が存在していたものの、普及した後は頻度が明らかに減少した。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）日本小児リウマチ学会と日本リウマチ学会は、共同でJIAの適切な診断と標単的な治療について、わが国の一般小児診療に関わる医師のために「初期診療の手引き2015年版」3）を作成しているので、詳細は成書にてご確認願いたい。1）全身型JIA全身型JIAではIL-6とIL-6受容体が病態形成の核となっていることが判明しており、高サイトカイン血症を呈する代表的疾患である。症状としては、とくに弛張熱が特徴的で、毎日あるいは2日毎に定まった時間帯に38～40℃に及ぶ発熱が生じ、数時間すると発汗とともに解熱する。発熱時は体全体にリウマトイド疹という発疹が出現し、倦怠感が強く認められる。本病型は、敗血症、悪性腫瘍、特殊な感染症あるいは感染症に対するアレルギー性反応などを除外した上で診断される。検査所見では、左方移動を伴わない好中球優位（全分画の80～90％以上）の白血球数の著増を認め、血小板増多、貧血の進行などが特徴である。赤血球沈降速度（erythrocyte sedimentation rate:ESR）、CRP値、血清アミロイドA値が高値となる。凝固線溶系の亢進があり、D-ダイマーなどが高値となる。炎症が数ヵ月以上にわたり慢性化すると、血清IgG値も高値となる。フェリチン値の著増例では、MASへの移行に注意が必要である。IL-6/IL-6Rの他に、IL-18も病態形成に重要であることが判明しており、血清IL-18値の著増も特徴的である。関節炎の診断には前述の通り、血清MMP-3値が有用である。鑑別診断として、深部膿瘍や腫瘍性病変が挙げられるが、これらの疾患に対して通常治療薬として使用するグルココルチコイド（glucocorticoid:GC）は疾患活動性を修飾し原疾患の悪化などを来す可能性がある。これらの鑑別のため、画像検査としては18F-FDG-positron emission tomography（PET）やガリウムシンチグラフィーが有用である。全身炎症の強く生じている全身型の急性期には骨髄（脊椎、骨盤、長管骨など）や脾臓への集積が目立つことが多い。2）関節型JIA関節炎が長期に及ぶと関節の変形（骨びらん、関節脱臼/亜脱臼、骨性強直）や成長障害が出現し、患児のQOLは著しく障害される。また、関節変形による変形性関節症様の病態が出現することもある。少関節炎では下肢の関節が罹患しやすく、多関節炎では左右対称に大関節・小関節全体に見られる。関節炎症の詳細な臨床的把握（四肢・顎関節計70関節＋頸椎関節の診察）、血液検査による炎症所見の評価（赤沈値、CRP）、血清反応による関節炎の評価（MMP-3、ヒアルロン酸、FDP-E）、病型の判断（RF、ANA）を行う。また、抗CCP抗体は関節型で特異的に検出されるため、診断的意義と予後推定に有用である。関節部位の単純X線検査では、発症後数ヵ月の間は一般的には異常所見は得られないため、有意な所見がなくても本症を否定できない。関節炎が長期間持続した例では、X線検査で関節裂隙の狭小化や骨の辺縁不整などを認める。また、罹患関節の造影MRIにより、関節滑液の貯留と増殖性滑膜炎の存在を確認することも重要である。関節の炎症を検出し得る検査法として、MRIに加え超音波検査が有用である。ただし、発達段階の小児の画像評価を行う際は、成人と異なり、関節軟骨の厚さや不完全骨化に多様性があるため注意して評価する。鑑別疾患として、感染性関節炎、他の膠原病に伴う関節炎、整形外科的疾患（とくに十字靭帯障害）、小児白血病が挙げられる。外来診療で多いのは「成長痛」で、夕方から夜にかけて膝や足関節の痛みを訴えるところがJIAとの相違点である。関節型では関節炎が診察により明確に認められる対称性関節炎であり、関節症状は早朝から午前中に悪化する。3 治療　（治験中・研究中のものも含む）■ 全身型（図2）図2　全身型に対する治療画像を拡大する1）初期対応全身型JIAにおいて非ステロイド抗炎症薬（NSAIDs）で対応が可能な例は確かに存在するが一部の症例に限られる。したがってGCが全身型JIA治療の中心であるが、これまでしばしば大量GCが漫然と長期にわたり投薬されたり、種々の免疫抑制薬も併用され続けたが不応である患児、MASへ病態移行した患児などを診療する機会も多く見受けられた。NSAIDs不応例にはプレドニゾロン（prednisolone:PSL）1～2mg/kg/日が適用される。メチルプレドニゾロン・パルス療法を行い、後療法としてPSL0.5～0.7mg/kg/日を用いると入院期間の著しい短縮に繋がる場合もある。免疫抑制薬としてシクロスポリン、メトトレキサート（methotrexate:MTX）が加えられることもあるが、少なくとも単独で活動期にある全身型の炎症抑制はできず、また併用効果も疑問である。また、関節炎に対しMTXの効果が期待されるが、一般に有効ではない。このことは、関節型JIAと全身型JIAとでは関節炎発症の機序が異なることを示唆している。本病型は、基本的には大量GCだけが炎症抑制効果をもつと考えられてきた。GCは他の薬剤と異なり、副腎という器官が生成する生理的活性物質そのものである。GCの薬理作用はすでに身体に備わっている受容体、細胞内代謝機構などを介して発現するので、一定量投与の後に減量に入ると、安定していたこれらの生体内機構の機能縮小が過剰に生じるため、直ちに再燃が起こることがある。したがってGCの減量はごく微量ずつ漸減するのが原則となる。2）生物学的製剤（抗IL-6レセプター抗体:トシリズマブ〔商品名:アクテムラ〕）の投与難治性JIAの場合、以下の条件を満たしたら、速やかに専門医に相談し、トシリズマブ（tocilizumab:TCZ）の投与を検討すべきである。（1）治療経過でGCの減量が困難である場合（2）MASへの病態転換が考えられる場合（3）治療経過が思わしくなく、次の段階の治療を要すると判断された場合TCZによる全身型JIAに対する治療は、臨床治験を経てわが国で世界に先駆けて認可され、使用経験が増加することで、有効性が極めて高く、副作用は軽微である薬剤であることが現在判明している。エタネルセプトなどの抗TNF治療薬の散発的な報告によると効果は10～30％程度といわれている。また、IL-1レセプターアンタゴニストは本症に有効であるとの報告が海外であるが、わが国でもカナキヌマブ（同:イラリス）が臨床試験を経て2018年7月に適用を取得することができた。■ 関節型（図3）図3　関節型への治療画像を拡大する1）診断確定まで臨床所見、関節所見、検査所見から診断が確定するまで1～2週間は要する。この間、NSAIDsであるナプロキセン（同: ナイキサン）、イブプロフェン（同: ブルフェンほか）を用いる。鎮痛効果は得られることが多く、一部の例では関節炎そのものも鎮静化するが、鎮痛に成功しても炎症反応が持続していることが多く、2〜3週間の内服経過で炎症血液マーカーが正常化しない場合は、次のステップに移る。NSAIDsにより鎮痛および炎症反応の正常化がみられる例ではそのまま維持する。2）MTXを中心とした多剤併用療法RF陽性型、ANA陽性型およびRF/ANA陰性型のうち多関節型の症例は、できるだけ早くMTX少量パルス療法に切り替える。当初スタートしたNSAIDsの効果が不十分であると判断された場合にも、MTX少量パルス療法へ変更する。MTXの効果発現までには少なくとも8週間程度の期間が必要で、この期間を過ぎて効果が不十分と考えられた例では、嘔気や肝機能障害が許容範囲内であるならば、小児最大量（10mg/m2）まで増量を試みる。また、即効性を期待して治療の初めからPSL5～10mg/日を加える方法も行われている。この方法では効果の発現は2～4週間と比較的早い。MTX効果が認められる時期（4～8週間）になれば、PSLは漸減し、維持量（3～5mg/日）とする。PSLによる成長障害や骨粗鬆症などの副作用の心配は少なく、かえって炎症を充分に抑制するため骨・軟骨破壊は多くない。3）生物学的製剤治療前述のMTXを中核におく併用療法にても改善がみられない症例では、生物学的製剤の導入を図る。生物学的製剤の導入の時期は、MTX投与後3〜6ヵ月が適当で、以下の場合が該当する。（1）「初期診療の手引き」に沿って3ヵ月間以上治療を行っても、関節炎をはじめとする臨床症状および血液炎症所見に改善がなく治療が奏効しない場合（2）MTX少量パルス療法およびその併用療法によってもGCの減量が困難またはステロイド依存状態にあると考えられる場合（3）MTX基準量にても忍容性不良（嘔気、肝機能障害など）である場合わが国では2008年にヒト化抗IL-6レセプター抗体トシリズマブ、2009年にはTNF結合蛋白であるエタネルセプト（同:同名）、2011年にはヒト化TNF抗体アダリムマブ（同:ヒュミラ）に加え、2018年にはCD28共刺激シグナル阻害薬アパタセプト（同: オレンシア）がいずれも臨床試験の優れた安全性および有効性の結果をもって、関節型JIAの症例に対して適応拡大を取得した。安全性についても、重篤な副作用はいずれの薬剤についてもみられていない。4 今後の展望上述の通り、わが国では、JIA治療に関わる生物学的製剤（全身型：トシリズマブ、カナキヌマブ、関節型：エタネルセプト、アダリムマブ、トシリズマブ、アバタセプト）が適用を取得したことで、小児リウマチ診療は大きく変貌し、“CARE”から“CURE”の時代が到来したと、多くの診療医が実感できるようになっている。今後もさまざまな生物学的製剤の開発が予定されており、その薬剤の開発、承認および臨床現場への早期実用化を目指すために、わが国での小児リウマチ薬の開発から承認までの問題点を可視化し、将来に向けての提案を行っている。5 主たる診療科小児科、（膠原病リウマチ内科、整形外科）※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報日本小児リウマチ学会（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）日本リウマチ学会（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）小児慢性特定疾病情報センター　若年性特発性関節炎（一般利用者向けと医療従事者向けの公費助成などのまとまった情報）難病情報センター　若年性特発性関節炎（一般利用者向けと医療従事者向けの公費助成などのまとまった情報）患者会情報若年性特発性関節炎（JIA）親の会「あすなろ会」（患者とその家族および支援者の会）1）Fink CW. J Rheumatol. 1995;22:1566-1569.2）武井修治. 小児慢性特定疾患治療研究事業を利活用した若年性特発性関節炎JIAの二次調査.小児慢性特定疾患治療研究事業.平成19年度総括・分担研究報告書. 2008;102～113.3）日本リウマチ学会小児リウマチ調査検討小委員会. 若年性特発性関節炎初期診療の手引き（2015年）. メデイカルレビュー社:2015.公開履歴初回2020年03月09日

第12回　ICIがすごく効いたら、やめてよいか？再投与は有効か？1)Warner AB, et al. Long-Term Outcomes and Responses to Retreatment in Patients With Melanoma Treated With PD-1 Blockade. J Clin Oncol. 2020 Feb 13. [Epub ahead of print]われわれは免疫チェックポイント阻害薬（ICI）の登場によって、従来では考えられない長期生存を経験するようになっている。なかには腫瘍が消失するような症例もあるが、そのような場合にICIは中止可能か、についてはまだまだ情報が少ない。今回、悪性黒色腫において完全奏効（CR）例に対するICIの中止、また再発後の再投与に関して検討した論文を紹介する。試験デザインメモリアル・スローン・ケタリングにおける後方視的研究。2009～18年に抗PD-1抗体単剤を投与された1,325例のうち、途中中止された396例が対象。観察期間中央値は21.1ヵ月。患者背景使用されたのは85％がペムブロリズマブ、残りがニボルマブ。約半数はイピリムマブの治療歴あり。抗PD-1抗体単剤の投与期間中央値は4.8ヵ月・回数中央値は8回。投与中止となった最大の理由は病勢増悪（PD）で約50％。毒性による中止は22％であった。中止症例のうち、CR例の詳細途中中止された396例のうち102例（25.8％）でCRが得られた。CR例の中止理由は「CRと考えたから」が約70％、毒性が24％。途中中止されたCR例の無治療生存期間・全生存期間はいずれも中央値に達しなかった。3年時点での無治療生存割合は72％。この研究は後方視的研究であり、CRは担当医判断である。しかし、これらを（1）放射線科医によって厳密にRECIST CRとされたもの、（2）そうでないもの（RECIST CRではないが担当医判断がCR）、（3）再生検によって病理学的にCRと判断されたものに分けても、無再発期間に有意な差を認めなかった。CRと相関する臨床背景については、病期M1bや組織型、TMB high、LDH上昇が挙げられている。中止かつCR例のうち、再発した症例観察期間中に23例（23％）が再発。一方でCRを1年間維持できた症例では80％以上で2年間以上のCRが維持されていた。CRに至るまでの治療期間と再発率には相関なし。再発後のICI再投与78例が再発後にICIの再投与を受けた。この解析はICI中止までの治療効果を問わず行われている点に注意（37例は最良効果がPDにもかかわらず、再投与されている）。奏効率（ORR）は抗PD-1抗体単剤で15％（34例中5例）であった。抗PD-1抗体＋イピリムマブで25％（44例中11例）であった。単剤再投与で奏効した5例のうち、3例は初回ICIの最良効果がPD、2例は毒性により初回ICIが中止されていた。初回CRとなった10例で、再投与後に奏効が得られたものはわずかに2例であった。また、初回と再投与の効果には相関がなかったとされている。再投与期間の中央値はわずかに1.6ヵ月、2年生存割合は37.6％であった。解説本研究の強み・興味深い点CR例に限定した中止後の解析という点。CRとなっても4人に1人は再発している。再投与の有効性はそれほど高くない。また、初回投与と再投与の有効性は必ずしも相関していない。だからといって、実臨床で初回ICIがPDであった場合に再投与するのは勇気がいる気がするが…。本研究の欠点単施設による後方視的研究であること。CR症例のうち、どのような症例で無再発率が高いのか、臨床背景やバイオマーカーの検討はなされていない。その他ICI治療におけるRECISTの判断基準が厳しすぎる可能性を指摘している。

　武田薬品工業は、brigatinibについて、2020年2月23日、米国食品医薬品局（FDA）がALK陽性転移性非小細胞肺がん（NSCLC）患者に対するファーストライン治療薬としての適応追加申請を優先審査指定したこと、同3月3日、欧州医薬品評価委員会（CHMP）がALK陽性進行性NSCLC患者に対する単剤療法としての承認を推奨する肯定的見解を示したことを発表した。　FDAへのファーストライン治療適応追加申請もCHMP の肯定的見解も、ALK阻害薬未治療のALK陽性局所進行あるいは転移のあるNSCLC患者を対象にbrigatinibとクリゾチニブを比較評価する臨床第III相ALTA-1L試験の結果に基づいている。ALTA-1L試験において、brigatinibは盲検化独立審査委員会（BRIC）の評価による無増悪生存期間（PFS）の有意な改善を示し、主要評価項目を達成した。

　新しいがん治療薬として期待される免疫チェックポイント阻害薬について、その活性を増強する研究報告が示された。米国・オレゴン健康科学大学のMatthew H. Taylor氏らは、血管新生阻害による血管内皮増殖因子を介した免疫抑制の調節が、免疫チェックポイント阻害薬の活性を増強する可能性が示唆されていることから、レンバチニブ＋ペムブロリズマブ併用療法の第Ib/II相試験を実施。腎細胞がん、子宮内膜がんおよびその他の進行固形がん患者を対象とした同併用療法が、有望な抗腫瘍活性と管理可能な安全性プロファイルを示したことを報告した。Journal of Clinical Oncology誌オンライン版2020年1月21日号掲載の報告。　研究グループは、第Ib相試験としてレンバチニブ＋ペムブロリズマブ併用療法の最大耐用量（MTD）を決定した後、第II相試験を実施した。試験適格対象は、転移のある腎細胞がん、子宮内膜がん、頭頸部扁平上皮がん、悪性黒色腫、非小細胞肺がん、尿路上皮がん患者であった。　主要評価項目は、第II相試験における投与24週時の客観的奏効率（ORR）であった。　主な結果は以下のとおり。・全体で137例（第Ib相試験13例、第II相試験124例）の患者が登録された。・用量制限毒性（DLT）として、Grade3の関節痛およびGrade3の疲労の2つが、第Ib相試験の初回投与量で報告され、その後の用量漸増コホートではDLTは認められなかったことから、第II相試験におけるレンバチニブの推奨用量は20mg/日に決定された。・第II相試験での投与24週時のORRは、腎細胞がん63％（19/30例、95％信頼区間[CI]：43.9～80.1％）、子宮内膜がん52％（12/23例、30.6～73.2％）、悪性黒色腫48％（10/21例、25.7～70.2％）、頭頸部扁平上皮がん36％（8/22例、17.2～59.3％）、非小細胞肺がん33％（7/21例、14.6～57.0％）、尿路上皮がん25％（5/20例、8.7～49.1％）であった。・主な治療関連有害事象は、疲労（58％）、下痢（52％）、高血圧（47％）および甲状腺機能低下症（42％）であった。

スマホでSpO2を測定する時代！photoACより使用最近、iPhoneが医療現場で活躍するようになりました。Gram染色を撮影するときの専用レンズ、ダーモスコピーのように皮膚所見が拡大できるレンズ、ポータブルエコーアプリケーション。すげぇなAppleと思います。しかし、なかなかiPhoneアプリの臨床試験って出てこないんですよね。Jordan TB, et al.The utility of iPhone oximetry apps: A comparison with standard pulse oximetry measurement in the emergency department.Am J Emerg Med. 2019 Jul 15. pii: S0735-6757(19)30467-X. doi: 10.1016/j.ajem.2019.07.020. [Epub ahead of print] 日本ではまだ普及していませんが、iPhone用のパルスオキシメーターアプリケーションがいくつか登場しています。これがあれば、iPhoneでSpO2が測定できる、ということです。これは、異なる3つのiPhoneのパルスオキシメーターアプリケーションの精度を、通常のパルスオキシメーターのSpO2と比べたシンプルな研究です。iPhone 5sにダウンロードしたのは、3つのアプリケーションで、それぞれ"Pulse Oximeter" (Pox)、"Heart Rate and Pulse Oximeter" (Ox)、外付けパルスオキシメーターのiOxです。救急外来にやってきた循環器・呼吸器系疾患のあるSpO2≦94％の患者さんを登録し、全員にこのアプリケーションを試してもらいました。合計191人が登録されました。通常SpO2と比較した一致相関係数は、iOxで0.55（95％信頼区間［CI］：0.46～0.63）、POxは0.01（95％CI：-0.09～0.11）、Oxは0.07（95％CI：-0.02～0.15）でした。かなり差がありますね。191人のうち68人（35％）が低酸素血症で、これを同定する感度はそれぞれのアプリで69％、0％、7％で、特異度は89％、100％、89％でした。もっとも精度の高いiOxでさえも21人（11％）が低酸素血症なしと誤認され、22人（12％）が低酸素血症ありと誤認されました。Amazonでもパルスオキシメーターが安値で手に入る時代ですし、救急外来でもすぐにパルスオキシメーターが測定できる時代ですから、あえてiPhoneにパルスオキシメーターアプリをダウンロードする意味って……。うーん……ないですね！（ズコー）。

　ノバルティスは、2020年2月11日、米国食品医薬品局（FDA）がcapmatinib（INC280）の新薬承認申請（NDA）に対する優先審査を受理し、これを許可したと発表した。capmatinibは、METex14変異を有する局所進行または転移を有する非小細胞肺がん（NSCLC）の未治療患者および治療歴のある患者の治療薬として審査が行われているMET阻害薬である。　現在、METex14変異を有する進行NSCLCを標的として承認された治療法はない。NSCLCは肺がん症例の約85%を占めている。METex14変異は、新たに進行NSCLCと確定診断された患者の3～4%に認められ、発がんドライバー遺伝子として認識されている。ノバルティスとFoundation Medicine社の取り組みの一環として、腫瘍組織とリキッドバイオプシーの両方を対象とするcapmatinibのコンパニオン診断の開発が進められている。これらはFoundationOne CDxとFoundation Medicine社のリキッドバイオプシープラットフォームの次のバージョンに組み込まれる予定であり、現在、FDAによる審査が行われている。 　capmatinibの承認申請は、GEOMETRY mono-1の第II相試験から得られた結果に基づいて行われた。RECIST v1.1に準拠した盲検下独立判定委員会（BIRC）の評価に基づく全奏効率は、未治療の患者で67.9%（95％信頼区間[CI]：47.6～84.1）、治療歴のある患者で40.6%（95%CI：28.9～53.1）であった。また、奏効期間の中央値は未治療の患者で11.14ヵ月（95%CI：5.55～NE）、治療歴のある患者で9.72ヵ月（95%CI：5.55～12.98）であり、capmatinibがすべての患者において持続的な奏効を示した。すべてのコホート（n＝334）において多くみられた治療関連有害事象（AE）は、末梢浮腫（42%）、悪心（33%）、クレアチニン増加（20%）、嘔吐（19%）、倦怠感（14%）、食欲減退（13%）、下痢（11%）であった。

　主幹動脈閉塞の脳梗塞患者において、tenecteplaseの投与量0.40mg/kgは同0.25mg/kgと比較し、血栓除去術施行前の脳再灌流を改善しなかった。オーストラリア・メルボルン大学のBruce C. V. Campbell氏らが、同国27施設およびニュージーランドの1施設で実施した多施設共同無作為化臨床試験「EXTEND-IA TNK Part 2試験」の結果を報告した。先行して行われたEXTEND-IA TNK試験において、同様の脳梗塞患者に対するtenecteplaseによる血栓溶解療法はアルテプラーゼと比較し、血栓除去術施行前の再灌流を改善することが示されていた。JAMA誌オンライン版2020年2月20日号掲載の報告。tenecteplase 0.40mg/kgまたは0.25mg/kgに無作為化　EXTEND-IA TNK Part 2試験は、2017年12月～2019年7月の期間に患者を登録し、非盲検下で治療を行い、画像診断および臨床転帰の評価は盲検下で実施した無作為化臨床試験である。対象は、標準的な静脈血栓溶解療法の適格基準である発症後4.5時間未満で内頸動脈/中大脳動脈/脳底動脈の閉塞を有する脳梗塞成人患者300例で、tenecteplase 0.40mg/kg（最大40mg）群（150例）またはtenecteplase 0.25mg/kg（最大25mg）群（150例）に無作為化し、それぞれ血管内血栓除去術の前に投与した（2019年10月まで追跡調査）。　主要評価項目は、当該虚血領域の50％超の再灌流で、盲検下の神経放射線科医2人による合意に基づく評価とした。　副次評価項目は、90日後の機能障害（modified Rankin Scale［mRS］スコア：0～6点）、mRSスコア0～1または90日時点でベースラインから変化なし、mRSスコア0～2または90日時点でベースラインからの変化なし、早期神経学的改善（3日後のNational Institutes of Health Stroke Scale［NIHSS］スコアの8点以上の低下または0～1点への改善）、36時間以内の症候性頭蓋内出血および全死因死亡であった。tenecteplase投与量の違いで有効性に差はなし　無作為化された300例（平均年齢72.7歳、女性141例［47％］）が試験を完遂した。　主要評価項目を達成した患者の割合は、tenecteplase 0.40mg/kg群19.3％（29/150例）vs. tenecteplase 0.25mg/kg群19.3％（29/150例）であった（補正前リスク差：0.0％［95％信頼区間[CI]：－8.9～−8.9］、補正後リスク比：1.03［0.66～1.61］、p＝0.89）。　6つの副次評価項目についても、tenecteplase 0.40mg/kg群とtenecteplase 0.25mg/kg群の間で、4つの機能アウトカムのみならず、全死因死亡（26例［17％］vs.22例［15％］、補正前リスク差：2.7％［95％CI：－5.6～11.0］）、ならびに症候性頭蓋内出血（7例［4.7％］vs.2例［1.3％］、3.3％［－0.5～7.2］）も有意差は認められなかった。

　今世紀末までに、ヒトパピローマウイルス（HPV）ワクチン接種率が上昇できれば、ほとんどの低～中所得国（LMIC）における子宮頸がんを撲滅可能であることが示された。また検診の受診率上昇が、子宮頸がんの減少を促進し、疾病負荷の最も高い国における子宮頸がんの撲滅に必要であることも示唆された。カナダ・ラヴァル大学のMarc Brisson氏らが、LMIC 78ヵ国を対象とした、世界保健機関（WHO）の子宮頸がん撲滅プログラムが子宮頸がん罹患率に及ぼす影響に関するモデル分析の結果を報告した。WHOは公衆衛生の問題として子宮頸がん撲滅のための行動喚起を表明しており、研究グループは、世界的な取り組みへの情報提供に役立てるため、LMICにおける子宮頸がん撲滅の実現の可能性と時期を検証し、撲滅の過程で避けられる子宮頸がんの症例数を推定するために、HPVワクチン接種と子宮頸がん検診のシナリオをモデル化した。Lancet誌2020年2月22日号掲載の報告。HPVワクチン接種のみ、＋検診1回、＋検診2回の効果を予測し評価　WHO Cervical Cancer Elimination Modelling Consortium （CCEMC）は、3つのシナリオ（ワクチン接種のみ、ワクチン接種＋生涯で1回の子宮頸がん検診、ワクチン接種＋生涯で2回の子宮頸がん検診）について、LMIC 78ヵ国における子宮頸がん減少の経時的な推移を予測した。　ワクチンは9歳の女児に接種し（14歳までcatch-up）、ワクチン接種カバー率は90％、HPV16、18、31、33、45、52および58型に対する生涯の予防率は100％、子宮頸がん検診は35歳および45歳時点で生涯1回または2回のHPV検査を受け、受診率は2023年の45％から2045年には90％まで増加すると仮定した。　子宮頸がんの年齢標準化発症率が4例未満/10万人と10例未満/10万人、ならびに発症率低下が85％以上を閾値として検証し、感度解析を実施。予測モデルの中央値（範囲）を用いて結果を要約した。HPVワクチン接種＋検診2回で子宮頸がん撲滅が加速　HPVワクチン接種のみの場合、LMICにおける子宮頸がんの年齢標準化発症率中央値は、今後100年間で19.8/10万人年（範囲：19.4～19.8）から2.1/10万人年（2.0～2.6）へと減少し（減少率：89.4％［86.2～90.1］）、子宮頸がん患者を6,100万人（6,050～6,300万人）減らすことができると予測された。　HPVワクチン接種＋生涯2回の検診では、発症率は0.7/10万人年（範囲：0.6～1.6）へ減少し（減少率：96.7％［91.3～96.7］）、子宮頸がん患者はさらに1,210万人（950～1,370万人）減ると予測された。　また、ワクチン接種のみの場合、閾値を4例未満/10万人とするとLMICの60％（範囲：58～65）で、10例未満/10万人では同99％（89～100）で、発症率低下85％以上では同87％（37～99）で子宮頸がんが撲滅すると推定され、生涯2回の検診を追加した場合は、LMICの100％が3つの閾値すべてで撲滅に達すると推定された。　ワクチン接種のみで子宮頸がん撲滅を達成できるすべての国では、2059～2102年の間に撲滅できる可能性があり、さらに生涯2回の検診を導入することで撲滅は11～31年早まると推定され、子宮頸がん撲滅のためには長期的なワクチン接種による予防が必要であることが示された。

　ミスマッチ陰性電位（MMN）欠損は、統合失調症の最も確実で再現可能な所見の1つであり、主にN-メチル-D-アスパラギン酸（NMDA）受容体システムの機能不全を反映している。ドパミン受容体は、短期的にMMNを調整しないことが知られているが、長期的な影響についてはよくわかっていない。福島県立医科大学の志賀 哲也氏らは、統合失調症患者のMMNとドパミンとの関連について、調査を行った。Psychiatry and Clinical Neurosciences誌オンライン版2020年1月28日号の報告。　陽性・陰性症状評価尺度（PANSS）で精神医学的に評価された統合失調症患者18例におけるMMNと血漿ドパミンおよびセロトニン代謝産物レベルとの相関について調査を行った。　主な結果は以下のとおり。・MMNの振幅と血漿ドパミン代謝産物レベルとの間に、有意な負の相関が認められた。・血漿セロトニン代謝産物レベルとMMNとの相関は認められなかった。・PANSS合計スコアおよび陰性症状スコアは、MMNの振幅と負の相関が認められた。　著者らは「統合失調症患者では、治療下における強力なドパミン受容体の遮断が、長期にわたるMMNの低下を引き起こす可能性がある」としている。

　小野薬品工業とブリストル・マイヤーズ スクイブは、2020年2月21日、ニボルマブ（商品名：オプジーボ）について、「がん化学療法後に増悪した根治切除不能な進行・再発の食道癌」と「がん化学療法後に増悪した治癒切除不能な進行・再発の高頻度マイクロサテライト不安定性（MSI-High）を有する結腸・直腸癌」の効能又は効果の追加に係る国内製造販売承認事項一部変更の承認を取得した。　食道がんに対する承認は、フッ化ピリミジン系薬剤およびプラチナ系薬剤を含む併用療法に不応または不耐の食道がん患者を対象に実施した多施設国際共同無作為化非盲検第III相臨床試験（ATTRACTION-3試験）の結果に基づいている。同試験の結果、ニボルマブ群は、化学療法群（ドセタキセルまたはパクリタキセル）と比較して、主要評価項目である全生存期間（OS）で統計学的に有意な延長を示した。ニボルマブ群の生存ベネフィットは、PD-L1発現レベルにかかわらず認められた。また、同試験におけるニボルマブの安全性プロファイルは、これまでに報告された臨床試験のものと一貫しており、新たな安全性シグナルは認められなかった。　MSI-High結腸・直腸がんに対する承認は、フッ化ピリミジン系抗悪性腫瘍剤を含む化学療法による治療中または治療後に病勢進行した、もしくは同治療法に忍容性がなかった再発または転移のあるMSI-Highまたはミスマッチ修復欠損（dMMR）を有する結腸・直腸がん患者を対象に実施した多施設国際共同非盲検第II相臨床試験（CheckMate-142試験）のニボルマブ単剤コホートによる結果に基づいている。同試験でニボルマブは、主要評価項目である治験担当医師の評価による奏効率（ORR）において有効性を示した。同試験におけるオプジーボの安全性プロファイルは、これまでに報告された臨床試験のものと一貫しており、新たな安全性シグナルは認められなかった。

　早期トリプルネガティブ乳がん患者に対し、ペムブロリズマブ＋術前化学療法はプラセボ＋術前化学療法に比べ、手術時の病理学的完全奏効率が約14％ポイント有意に高いことが、英国・ロンドン大学クイーン・メアリー校のPeter Schmid氏らが行った第III相無作為化比較試験の結果、示された。追跡期間中央値15.5ヵ月後の病勢進行を認めた被験者の割合も、ペムブロリズマブ＋術前化学療法を行った群で低かったという。先行試験で早期トリプルネガティブ乳がん患者における、ペムブロリズマブの有望な抗腫瘍活性と忍容可能な安全性プロファイルが示されていたが、術前化学療法へのペムブロリズマブ追加が、手術時の病理学的完全奏効（浸潤がんなし・リンパ節転移陰性と定義）を得られる患者割合を有意に増大するかについては不明であった。NEJM誌2020年2月27日号掲載の報告。4サイクルのペムブロリズマブ3週間ごと＋パクリタキセルとカルボプラチン投与　試験は、未治療のStageIIまたはIIIのトリプルネガティブ乳がん患者を2対1で無作為に2群に割り付けて行われた。一方の群には、術前補助療法として4サイクルのペムブロリズマブ（200mg）3週間ごと＋パクリタキセルとカルボプラチンを投与（784例）。もう一方の群には、同サイクルのプラセボ3週間ごと＋パクリタキセルとカルボプラチンを投与した（390例）。その後、両群に、4サイクルのペムブロリズマブまたはプラセボの追加投与と、ドキソルビシン-シクロホスファミドまたはエピルビシン-シクロホスファミドの投与を行った。　根治手術後にも術後療法として、ペムブロリズマブまたはプラセボの3週間ごと投与を最大9サイクル行った。　主要評価項目は、intention-to-treat集団における根治手術時における病理学的完全奏効と無イベント生存期間だった。病理学的完全奏効の推定治療差は約14％ポイント　初回中間解析では、無作為化された最初の患者602例のうち、根治手術時における病理学的完全奏効が認められたのは、ペムブロリズマブ群64.8％（95％信頼区間[CI]：59.9～69.5）、プラセボ群51.2％（44.1～58.3）だった（推定治療群間差：13.6％ポイント、95％CI：5.4～21.8、p＜0.001）。　追跡期間中央値15.5ヵ月後（範囲：2.7～25.0）において、根治手術不能の病勢進行や局所/遠隔再発または2次原発がんの発生、全死因死亡のいずれかを認めたのは、ペムブロリズマブ群784例中58例（7.4％）、プラセボ群390例中46例（11.8％）であった（ハザード比[HR]：0.63、95％CI：0.43～0.93）。　全治療段階において、Grade3以上の治療関連有害事象の発生は、ペムブロリズマブ群では78.0％、プラセボ群が73.0％であり、うち死亡例はそれぞれ3例（0.4％）と1例（0.3％）であった。

　製薬会社からの「自主回収のお知らせ」は、ある日突然アナウンスされます。「代替薬はどうしますか？」と医師に丸投げするのではなく、服用理由や副作用リスクを考慮しながら代替薬を提案しましょう。患者情報80歳、男性（在宅）基礎疾患：慢性心不全、心房細動、高血圧症、糖尿病、症候性てんかん、甲状腺機能低下症既 往 歴：1年前に外傷性くも膜下出血で入院服薬管理：一包化処方内容1.エドキサバン錠30mg 1錠 分1 朝食後2.アゾセミド錠60mg 2錠 分1 朝食後3.スピロノラクトン錠25mg 1錠 分1 朝食後4.トルバプタン錠7.5mg 1錠 分1 朝食後5.レボチロキシンナトリウム錠50μg 1錠 分1 朝食後6.カルベジロール錠2.5mg 2錠 分2 朝夕食後7.メトホルミン錠250mg 2錠 分2 朝夕食後8.リナグリプチン錠5mg 1錠 分1 朝食後9.テルミサルタン錠20mg1錠 分1 朝食後10.ラメルテオン錠8mg 1錠 分1 夕食後11.ミアンセリン錠10mg 1錠 分1 夕食後本症例のポイントこの患者さんの訪問薬剤管理指導を始めてから3ヵ月目に、MSDよりミアンセリン錠10mgの自主回収（クラスII）のアナウンスが入りました。理由は、安定性モニタリングにおいて溶出性が承認規格に適合せず、効果発現が遅延する可能性があるとのことで、使用期限内の全製品の回収と出荷停止が行われました。そこで、医師にミアンセリンから代替薬への変更を提案することにしました。服用契機は、入院中にせん妄が生じたため処方されたと記録されていました。また、以前からこの患者さんには不眠傾向があり、睡眠薬の代替としていることも考えられました。高齢者では、ベンゾジアゼピン系睡眠薬により、せん妄や意識障害のリスクが懸念されるため、5HT2a受容体遮断作用により睡眠の質を改善するとともに、H1受容体遮断作用により睡眠の量も改善するミアンセリンが代替薬として少量投与されることがあります。なお、ラメルテオンもせん妄リスクのある患者で有効とするデータもあり、ベンゾジアゼピン系睡眠薬のリスクを回避しつつ、せん妄と不眠症の両方の改善を目指していると思われました1）。これらの背景を考慮したうえで、代替薬としてトラゾドンを考えました。トラゾドンは、弱いセロトニン再取り込み阻害作用と、強い5HT2受容体遮断作用を併せ持つ薬剤です。睡眠に関しては、全体の睡眠時間を増加させ、持続する悪夢による覚醒やレム睡眠量を減らす効果を期待して処方されることもあり、せん妄と不眠症を有するこの患者さんには最適と考えました。処方提案と経過医師に「ミアンセリン自主回収に伴う代替薬」という表題の処方提案書を作成し、トラゾドンへの変更を提案しました。標準用量では過鎮静やふらつき、起立性低血圧など薬剤有害事象の懸念があると考え、少量の25mgを提案し、認知機能や運動機能低下の有害事象をモニタリング項目として観察することを記載しました。その結果、医師の承認を得ることができました。処方変更後、過鎮静やふらつきなどはなく、せん妄の再燃や入眠困難、中途覚醒などの症状もなく経過しています。1）Hatta K, et al. JAMA Psychiatry. 2014;71:397-403.2）山本雄一郎著. 日経ドラッグインフォメーション編. 薬局で使える 実践薬学. 日経BP社;2017.3）Sateia MJ, et al. Journal of Clinical Sleep Medicine. 2017:13;307-349.doi: 10.5664/jcsm.6470.

　統合失調症の第1選択薬は、抗精神病薬であるが、しばしば抗うつ薬や気分安定薬などによる補助療法が行われている。しかし、初回エピソード統合失調症患者に対する情報は限られている。フィンランド・東フィンランド大学のArto Puranen氏らは、初回エピソード統合失調症患者に対する抗うつ薬および気分安定薬の使用や関連する要因について調査を行った。European Journal of Clinical Pharmacology誌オンライン版2020年1月15日号の報告。　1996～2014年にフィンランドで統合失調症の入院治療を行い、初回入院治療時に抗うつ薬または気分安定薬を使用しなかった患者を特定するため、レセプトデータベースを用いた。対象患者は7,667例、平均年齢は40.2±18.2歳であった。1995～2017年の処方データは、National Prescription registerより取得し、PRE2DUP法でモデル化した。抗うつ薬および気分安定薬の使用開始は、初回統合失調症診断より3年間のフォローアップを行った。抗うつ薬または気分安定薬の使用に関連する要因は、Cox比例ハザードモデルを用いて調査した。　主な結果は以下のとおり。・初回エピソード統合失調症患者において、診断後3年以内に抗うつ薬を開始した患者は35.4％、気分安定薬の使用を開始した患者は14.1％であった。・抗うつ薬および気分安定薬の使用開始の高リスクと関連していた要因は、女性、若年、ベンゾジアゼピン使用であった。・過去の精神疾患数は、抗うつ薬の使用リスクの減少および気分安定薬の使用リスクの増加との関連が認められた。　著者らは「臨床ガイドラインでは、統合失調症の補助療法として、抗うつ薬や気分安定薬の使用を推奨することはほとんどないが、実際にはしばしば使用されている。これら薬剤の補助療法としてのリスクを評価するためには、さらなる研究が必要とされる」としている。

　タバコは成人の乾癬における関連要因として知られているが、小児の乾癬においても同様であることが示された。デンマーク・コペンハーゲン大学のJonathan Groot氏らは、同国出生コホートから2万5,812例のデータを集め、胎児期、乳児期（月齢6ヵ月まで）、小児期（11歳まで）のタバコ曝露と小児乾癬の関連を調べた。その結果、胎児期のタバコ曝露が線形にリスクを増大することが示唆され、小児乾癬においてもタバコが発症原因の役割を果たす可能性が示されたという。Journal of the American Academy of Dermatology誌オンライン版2020年1月20日号掲載の報告。　研究グループは、デンマーク出生コホートの参加者データを集めて、胎児期、乳児期、小児期のタバコ曝露が小児乾癬のリスクを増大するかを検討した。　データは、おおよそ在胎12週時および月齢6ヵ月時（乳児期）と11歳時（小児期）に集められ、完全データを得られた2万5,812例について、タバコ曝露と小児乾癬との関連オッズ比（OR）を推算して評価した。　なお、本研究はアウトカム状況の報告が母親によってなされている、という点から結果は限定的であるとしている。　主な結果は以下のとおり。・小児期の乾癬リスクが、胎児期にタバコに曝露していた集団で観察された（補正後OR：1.39、95％信頼区間[CI]：1.06～1.82）。・毎日の喫煙（紙巻きタバコ）量が多いほど、曝露反応関係が観察された（1日16本以上喫煙の補正後OR：2.92、95％CI：1.20～7.10、傾向のp＝0.038）。・乳児期（補正後OR：1.17、95％CI：0.76～1.79）、および小児期（補正後OR：1.10、95％CI：0.77～1.58）のタバコ曝露との関連性は、出生前曝露で調整後は減弱することが示された。

　1990～2017年の期間に、慢性呼吸器疾患による年間総死亡数は18％増加したが、年齢標準化死亡比は年間2.41％低下し、社会人口統計学的特性（SDI）と慢性閉塞性肺疾患（COPD）、塵肺症、喘息による死亡率との間には負の相関がみられ、SDIが低い地域は疾病負担が多大であることが、中国・華中科技大学のXiaochen Li氏らによる195の国と地域のデータの解析で示された。研究の成果は、BMJ誌2020年2月19日号に掲載された。慢性呼吸器疾患による死亡や健康損失に関するこれまでの研究は、限られたデータに基づいており、地域も限定的だという。GBD 2017のデータを系統的に分析　研究グループは、1990～2017年の世界195の国と地域の年齢別、性別の慢性呼吸器疾患による死亡と障害調整生命年（DALY）の経時的、空間的な傾向を評価する目的で、系統的な分析を行った（National Key R&D Program of Chinaなどの助成による）。　ベイズメタ回帰分析のツールであるDisMod-MR 2.1を用いて、「世界疾病負担研究（GBD）2017」のデータから、慢性呼吸器疾患の死亡率とDALYを推算した。ガウス分布による一般化線形モデルを用いて、年齢標準化死亡比の推定年間変化率を算出した。　死亡率とDALYは、社会人口統計学的特性（SDI）で層別化した。SDIは、国民1人当たりの所得と学歴、合計特殊出生率による複合指標であり、5つの段階（高、高中、中、低中、低）に分けた。スピアマンの順位相関係数を用いて、SDIと死亡率の関連の強度と傾向を評価した。また、曝露データから、慢性呼吸器疾患のリスク因子を解析した。喫煙、環境汚染、高BMIへの曝露の抑制が喫緊の課題　1990～2017年の慢性呼吸器疾患による年間DALYは、9,720万～1億1,230万にわたっていた。この間に、喘息や塵肺症ではDALYが改善したが、COPDや間質性肺疾患/肺サルコイドーシスでは悪化した。　慢性呼吸器疾患による年間総死亡数は、1990年の332万人（95％不確定区間[UI]：301万～343万）から、2017年には391万人（379万～404万）まで、18.0％増加した。　一方、同時期の慢性呼吸器疾患による年齢標準化死亡比は、平均で年間2.41％（95％UI：2.28～2.55）減少し、1990年と2017年の双方で男女間に大きな差が認められた。27年間で、年間年齢標準化死亡比は、COPDで2.36％（2.21～2.50）、塵肺症で2.56％（2.44～2.68）低下したのに対し、間質性肺疾患/肺サルコイドーシスは0.97％（0.92～1.03）増加した。　慢性呼吸器疾患による死亡数および年間死亡率の変動には、195の国と地域でかなり大きなばらつきが認められた。　27年間の死亡率とDALYの地域差、および改善の不均衡な分布の原因となる要因の評価では、SDIとCOPD、塵肺症、喘息による死亡の間に負の相関が認められた。低SDIの地域は、死亡率とDALYが最も高かった。　喫煙は、この間一貫してCOPDおよび喘息による死亡の主要なリスク因子であった。粒子状物質による環境汚染は、低SDI地域においてCOPDによる死亡の主要な寄与因子であった。2013年以降は、高BMIが喘息の最も重要なリスク因子となった。　著者は、「死亡率やDALYには、喫煙、環境汚染、高BMIなどのリスク因子が寄与していると推定され、これらへの曝露を抑制するために緊急の取り組みが必要である」としている。

　新型コロナウイルス感染症（COVID-19）から回復した患者の一部にウイルスキャリアの可能性が示唆されたー。中国・武漢大学中南医院のLan Lan氏らは、中国で退院または隔離解除の基準を満たしたCOVID-19の4症例（臨床症状とCT異常所見の消失、および逆転写ポリメラーゼ連鎖反応［RT-PCR］法による検査で2回とも陰性）が、退院・隔離解除5〜13日後にRT-PCR検査で陽性になったことを明らかにした。JAMA誌オンライン版2020年2月27日号のリサーチレターに報告した。　研究者らは2020年1月1日～2月15日までの期間、同病院に入院していた1例と隔離されていた3例（すべて医療者）について、RT-PCR検査で判定した。退院または隔離解除については、次のすべての基準を満たすものとした。（1）平熱が3日以上持続（2）呼吸器症状の改善（3）CT検査で胸部の急性滲出性病変の大幅な改善（4）1日以上あけて実施したRT-PCR検査の結果が2回連続で陰性　検査は咽頭スワブによって採取した検体を用いRT-PCR検査を実施。人口統計、検査所見、および放射線学的な特徴を電子カルテから収集した。退院・隔離解除後、患者には再度RT-PCR検査実施のための来院を要請した。　結果は以下のとおり。・4症例全員が医療従事中に感染した。うち2例は男性で、年齢範囲は30〜36歳だった。3例は発熱、咳嗽、またはその両症状を呈した。また、1例は、最初は無症候性だったが、感染患者への接触が認められたのでthin-section CTを受けた。・全症例のRT-PCR検査の結果は陽性であり、CT画像では肺のすりガラス状影（GGO:Ground-glass Opacification）またはmixed GGOと硬化が確認された。疾患重症度は軽度～中等度だった。・全症例に抗インフルエンザウイルス薬（オセルタミビル75mgを12時間ごとに経口投与）を投与。症状発現から回復までに12〜32日間を要した。これにより3例の臨床症状やCT異常所見が改善。残り1例のCT所見では、わずかなGGOが示された。・退院・隔離解除後も、患者は自宅で5日間の隔離状態を継続した。5〜13日後にRT-PCR検査が繰り返された結果、全員陽性だった。その後4〜5日間に3回のRT-PCR検査を繰り返したが、全員陽性だった。別メーカーのキットを使用し、追加RT-PCR検査を実施しても、全症例で陽性だった。・退院・隔離解除後、患者は問診では無症状、胸部CT所見も以前の画像から変化がみられなかった。・全症例とも呼吸器症状を有する人との接触はなく、家族の感染はなかった。

　PCIに用いる金属製の薬物溶出性ステントの比較試験の結果がNEJM誌に掲載された。Onyx ONE試験の結果で、すでにケアネットのジャーナル四天王でも紹介されている（高出血リスクへのPCIステント、ポリマーベースvs.ポリマーフリー／NEJM）。その概要は、耐久性ポリマーを使用したステントと、ポリマーフリーのステントを比較して、安全性および有効性の複合アウトカムにおいて非劣性であったという内容である。　第1世代の薬物溶出性ステントのCypherで遅発性・超遅発性ステント血栓症が問題となった。その原因として、薬剤の放出をコントロールするためのポリマーが、過敏性反応から炎症惹起性があることが原因とされた。ポリマー性悪説が掲げられ、生体吸収性ポリマーや生分解性ポリマーなどの、消えてなくなるポリマーのステントが開発された。さらにポリマーを用いることなく薬剤放出をコントロールする、ポリマーフリーのステントが開発されるに至った。一方で、ポリマーの生体適合性が向上し、抗血栓性を内在するポリマーなど、ポリマー性善説も登場してきた。このように、薬物溶出性ステントを巡るポリマー論争は長い歴史がある。耐久性ポリマーvs.生分解性ポリマーの比較試験もいくつも施行された。そして、耐久性ポリマーvs.ポリマーフリーの比較試験が今回の論文である。いずれの試験も非劣性試験のデザインが大半で、わずかの差異を声高に誇る研究もあるが、結果を総括すれば「ほぼ同等」である。つまり新世代の金属製の薬物溶出性ステントはポリマーの有無にかかわらず成熟が進み完成形に近づいていることを示している。　小生はNEJM誌に掲載された本論文のタイトルに注目してみた。「Polymer-based or Polymer-free Stents in Patients at High Bleeding Risk」である。直訳すれば、「高出血リスク患者への、ポリマーベースまたはポリマーフリーのステント」となる。本研究で比較された2種類のステントの名称を正確に表記すれば、耐久性ポリマー・ゾタロリムス溶出性ステント（Resolute Onyx）と、ポリマーフリー・バイオリムスA9（umirolimus）コーティッドステント（BioFreedom DCS）である。しかし、このような具体的な名称はタイトルには一切ない。これは、NEJM誌のプライドを感じさせる。NEJM誌に掲載されるべき内容は個々のステント商品の比較という世俗的なレベルではなく、ステントのポリマー論争そのものに決着をつける普遍的真理である、という編集部の考えが示されている。　医療ではなく司法の領域では、最高裁判所は日本における最終の法解釈機関である。最高裁判所の判断は、通常「判例」として扱われ法律に近い意義を持つという。この雰囲気に近い矜持を感じるのである。もちろん、NEJM誌の掲載内容を常に真理として、無批判に容認することを勧めるものではない。あらゆる論文には批判的に疑って読むことも重要である。一方で、この個々の2つのステントの比較試験という内容がNEJM誌に掲載されたのは、「ほぼ同等」という結論が真実に近いレベルに達していることを示唆している、だからこそNEJM誌に採択されたという一面も感じたので、あえて私見を紹介した。