閉塞性肥大型心筋症患者において、first-in-classの心筋ミオシン阻害薬mavacamtenは運動耐容能、左室流出路（LVOT）閉塞、NYHA心機能分類および健康状態を改善することが示された。イタリア・Azienda Ospedaliera Universitaria CareggiのLacopo Olivotto氏らが、mavacamtenの有効性および安全性を検証した無作為化二重盲検プラセボ対照第III相試験「EXPLORER-HCM試験」の結果を報告した。肥大型心筋症において心筋の過剰収縮は重要な病態生理学的異常であり、血行動態の変化を伴うLVOT閉塞の主たる原因となる。これまで肥大型心筋症に対する薬物療法の選択肢は、効果が乏しいか忍容性が不十分で、疾患特異的な薬物がなかった。Lancet誌オンライン版2020年8月29日号掲載の報告。mavacamtenの有効性と安全性をプラセボと比較検証　EXPLORER-HCM試験は、13ヵ国の心臓血管センター68施設において実施された。LVOT勾配50mmHg以上、NYHA心機能分類クラスII～IIIの症状を伴う肥大型心筋症患者を対象とし、mavacamten群（5mgから開始）またはプラセボ群に1対1の割合で無作為に割り付け、30週間投与した。患者には2～4週ごとに受診してもらい、状態を評価するとともに、心エコー、心電図、臨床検査、mavacamten血漿中濃度測定などを行った。　主要評価項目は、最大酸素摂取量（pVO2）の1.5mL/kg/分以上増加、NYHA心機能分類の1クラス以上改善、またはNYHA心機能分類の悪化なしでpVO2が3.0mL/kg/分以上増加とした。副次評価項目は、運動後LVOT勾配、pVO2、NYHA心機能分類、カンザスシティー心筋症質問票のClinical Summary Score（KCCQ-CSS）、Hypertrophic Cardiomyopathy Symptom Questionnaire Shortness-of-Breath subscore（HCMSQ-SoB）の変化とした。mavacamtenは主要評価項目を達成し、忍容性も良好　2018年5月30日～2019年7月12日の期間に、成人429例がスクリーニングされ、そのうち251例（59％）が登録された。mavacamten群が123例（49％）、プラセボ群が128例（51％）であった。　主要評価項目を達成した患者の割合は、mavacamten群が37％（45/123例）、プラセボ群が17％（22/128例）であった（群間差：＋19.4％、95％信頼区間[CI]：8.7～30.1、p＝0.0005）。　mavacamten群ではプラセボ群と比較し、運動後LVOT勾配（－36mmHg、95％CI：－43.2～－28.1、p＜0.0001）、pVO2増加（＋1.4mL/kg/分、95％CI：0.6～2.1、p＝0.0006）、症状スコアの改善（KCCQ-CSS：＋9.1［95％CI：5.5～12.7］、HCMSQ-SoB：－1.8［95％CI：－2.4～－1.2］、いずれもp＜0.0001）において良好な結果が得られた。NYHA心機能分類の1クラス以上改善が得られた患者は、mavacamten群のほうが34％多かった（mavacamten群80/123例vs.プラセボ群40/128例、95％CI：22.2～45.4、p＜0.0001）。　mavacamten群の安全性および忍容性は、プラセボ群と同等であった。治療下で発現した有害事象は概して軽度であった。死亡はプラセボ群で突然死による1例が報告された。

　骨吸収抑制剤であるビスホスホネート製剤（以下BP製剤）は1990年代に登場した骨粗鬆症治療薬であり、確実な骨密度上昇効果と骨折予防効果によって主要な治療薬の地位を得た。一方、15年ほど前から、ある程度長く本剤を服用している者の中に大腿骨の骨幹部の非外傷性骨折がみられることが注目されてきた。このために、欧米においては本剤の使用を控える傾向がみられ、それまで減少傾向にあった大腿骨近位部骨折頻度が減り止まるという現象すらみられた。骨粗鬆症による代表的な骨折である大腿骨の骨折は大腿骨頸部や大腿骨転子部などの大腿骨近位部に発症する（hip fracture、以下HF）。これに対してBP製剤との関連で注目される大腿骨骨折は転子下、とくに骨幹部に発症するため、非定型大腿骨骨折（atypical femur fracture、以下AFF）と呼ばれている。　さて、本論文は、BP製剤とAFFとの関連を米国のKaiser Permanente Southern California health care systemに登録された大規模データをもとに詳細に検討したものである。本論文ではBP製剤の中でも最も汎用されるアレンドロン酸の効果をみているが、本剤によって予防されるHFの数と副作用によって生ずると思われるAFFの数とを比べている。その結果、白人とアジア人の両方で前者が後者を上回り、AFFという副作用を考慮してもアレンドロン酸による治療が有用であることが確認された。ただし骨粗鬆症によるHF発症頻度はアジア人よりも白人のほうが多いことが知られているが、AFFはその逆で白人よりもアジア人に多いため、アレンドロン酸の実質的な効果は白人よりもアジア人において小さいことも示されている。なお、黒人においてはAFFの発生数がきわめて少ないため、人種間の比較対象にはなっていない。骨粗鬆症による骨折、とくにHFの予防は高齢者人口が全世界的に増え続けている今日、より重要性が増しているものの、発生率や治療薬の効果には人種差も考慮する必要があること示す重要な論文である。

　米国食品医薬品局（FDA）は、2020年8月7日、Guardant HealthのGuardant360 CDxを、同年8月26日、Foundation MedicineのFoundationOne Liquid CDxを、固形がん患者に対する包括的ゲノムプロファイリング（CGP）用のリキッドバイオプシー検査として承認した。　Guardant360 CDxは、EGFR変異非小細胞肺がん患者におけるオシメルチニブのコンパニオン診断としても承認されていた。FoundationOne Liquid CDxについては、今回、プロファイリング検査に加え、BRCA1/2変異陽性去勢抵抗性前立腺がん患者におけるrucaparibを含む4種のPARP阻害薬、EGFR変異陽性の非小細胞肺がん1次治療における3つのEGFR-TKIのコンパニオン診断薬としても承認された。

　これまでの研究において、統合失調症患者は喫煙率が高く、認知機能が低下していることが知られている。しかし、喫煙と認知機能障害との関係については、一貫した結論に至っていない。中国・中国科学院大学のShuochi Wei氏らは、中国人男性の統合失調症患者の認知機能に対する喫煙の影響を調査するため、MATRICS認知機能評価バッテリー（MCCB）を用いて検討を行った。Psychopharmacology誌オンライン版2020年8月5日号の報告。　対象は、慢性期統合失調症患者164例、健康対照者82例。喫煙状況に関する面談を、すべての対象者に実施した。認知機能は、MCCBとストループテストにより評価した。患者の臨床症状の評価には、陽性・陰性症状評価尺度（PANSS）を用いた。　主な結果は以下のとおり。・統合失調症患者は、対照群と比較し、全項目のMCCBスコアが低かった（すべてp＜0.05）。・統合失調症患者において、喫煙患者は非喫煙患者と比較し、以下のスコアが低かった（すべてp＜0.05、エフェクトサイズ：0.28～0.45）。　●空間スパンテスト：42.3±11.6　●デジタルシークエンステスト：42.9±10.6　●ホプキンス言語学習テスト：42.2±10.1・ロジスティック回帰分析では、統合失調症患者の喫煙状況と、デジタルシークエンステストのスコアとの相関が示唆された（p＜0.05、OR＝1.072、95％CI：1.013～1.134）。・多変量回帰分析では、統合失調症患者の喫煙期間と、空間スパンテストの合計スコアとの関連が示唆された（β＝－0.26、t＝－2.74、p＜0.001）。　著者らは「喫煙している慢性期統合失調症患者は、とくにワーキングメモリや実行機能などの認知機能に重大な問題を抱えていることが示唆された」としている。

　新型コロナウイルス感染症（COVID-19）の臨床経過に対するスタチンの影響については、相反する報告・見解が示されている。炎症反応の進行や肺損傷に対し保護的な役割を果たすというものと、逆に重症化やサイトカインストームに寄与しうるというものである。マレーシア・International Medical UniversityのChia Siang Kow氏らは、COVID-19の臨床転帰に対するスタチンの影響に関する4報の後ろ向き研究結果を用いてメタ解析を行った。American Journal of Cardiology誌オンライン版2020年8月12日号のCORRESPONDENCEへの報告より。スタチン使用者で新型コロナによる死亡または重症化のリスクが大幅に減少　2020年7月27日までに、スタチン使用者と非使用者との間でCOVID-19の重症度および/または死亡のリスクを評価した研究について、PubMed、Google Scholar、およびmedRxivデータベースを検索・抽出した。観察研究の質は、Newcastle-Ottawa Scale13を用いて評価された。　新型コロナに対するスタチンの影響を解析した主な結果は以下のとおり。・計8,990例のCOVID-19患者を対象とした4つの研究（中国2報、米国、イタリア）が抽出された。・プール解析の結果、スタチン非使用者と比較して、スタチン使用者では死亡または重症化のリスクが大幅に減少した（プール解析でのハザード比：0.70、95％信頼区間：0.53～0.94）。　著者らは、本解析において、COVID-19患者におけるスタチン使用による有害性は示唆されなかったとし、中強度から高強度のスタチン療法が新型コロナに効果的である可能性が示されたとしている。そのうえで、無作為化比較試験による評価が必要としている。

　システマティックレビューに包含する無作為化試験に、欠損データ（missing data）が含まれていると、結果に偏りが出る可能性があるといわれるが、レバノン・ベイルート・アメリカン大学医療センターのLara A. Kahale氏らによる検討で、欠損データはシステマティックレビューの結果に潜在的な影響を与えることが明らかにされた。システマティックレビューでバイアスリスクを評価する場合と、臨床試験結果へ欠損データを反映する場合にその影響が認められるという。結果を踏まえて著者は、「システマティックレビューの著者は、効果推定値への欠損アウトカムデータの潜在的影響を示しておかなくてはならない。また、その影響について、バイアスリスクのGRADE（grading of recommendations assessment, development, and evaluation）を用いて検証し、結果の解釈を示す必要がある」とまとめている。BMJ誌2020年8月26日号掲載の報告。8つの仮定を適用し、それぞれの効果推定値への影響を検証　研究グループは欠損値補完研究（Imputation study）にて、システマティックレビューにおける欠損アウトカムデータとバイアスリスクの関連を調べた。患者にとって重要な二項対立の有効性アウトカムをグループレベルでメタ解析し、統計学的に有意な効果があることを報告していた100件のシステマティックレビューを対象に検証した。　主要評価項目は、（1）4つの一般的に議論されたが妥当ではない仮定（最良のケースシナリオ、イベントなし、すべてイベントあり、最悪のケースシナリオ）、（2）IMOR（informative missingness odds ratio）法（IMOR 1.5［最もずさん］、IMOR 2、IMOR 3、IMOR 5［最も厳密］）に基づく欠損データの4つのもっともらしい仮定を、それぞれ適用した場合の相対的効果推定値における変化の割合の中央値であった。また、各手法によって、無効果（null effect）の閾値が変わったメタ解析の割合、効果の方向性が質的に変わったメタ解析の割合も評価した。欠損データを処理する8つの方法に基づく感度解析も行った。もっともらしい仮定の適用でもメタ解析の22％で無効果の閾値が変動　100件のシステマティックレビューには653件の無作為化試験が含まれていた。　（1）を適用した場合、相対的効果推定値の変化の中央値は0％～30.4％にわたった。無効果の閾値が変わったメタ解析の割合は、1％（最良のケースシナリオ）～60％（最悪のケースシナリオ）にわたり、26％が最悪のケースシナリオで効果の方向性が変わった。　（2）を適用した場合、相対的効果推定値の変化の中央値は1.4％～7.0％にわたった。無効果の閾値が変わったメタ解析の割合は、6％（IMOR 1.5）～22％（IMOR 5）にわたり、2％が最も厳密な仮定（IMOR 5）で効果の方向性が変わった。

●今回のPoint1）CT、MRI陰性でも中枢性めまいは否定できない！2）年齢などのリスクの有無よりも、Hi-Phy-Viを意識し、鑑別を！3）歩くことができなければ要注意！【症例】68歳女性。来院当日の起床時からめまいを自覚した。しばらく横になり、その後トイレにいこうと歩き始めたところ、再度症状が出現し、嘔気・嘔吐も伴い救急車を要請した。病院到着時、嘔気の訴えはあるがめまい症状は消失していた。しかし、病院のストレッチャーへ移動すると再びめまいが。。。●受診時のバイタルサイン意識清明血圧158/85mmHg脈拍95回/分（整）呼吸18回/分SpO298％（RA）体温36.1℃瞳孔開眼困難で評価できず既往歴高血圧、脂質異常症、虫垂炎危険なめまいを見逃す5つの理由めまい診療が苦手な方は多いですよね。前回第21回お話しした通り、最も頻度の高い良性発作性頭位めまい症（BPPV）について自信を持って診断できるようになると、だいぶマネジメントし易くなりますから、特徴は頭に入れておいてください。今回は、誰もが陥りやすい点から、めまいの具体的なアプローチを整理しておきましょう。めまい診療を難しく、そしてエラーしがちになる5つの理由を表にまとめました1）。表　誤診の5つの理由 －判断を誤るのには理由がある－画像を拡大する（1）症状の質を過度に依存してしまうこれは前回お話ししましたね。回転性、浮動性という患者さんの訴えは当てになりません。また、つらい患者さんに対して、「グルグル回るようなめまいですか？　それともフワフワする感じですか？」と問診しても正確な答えはそもそも返ってきません。参考にはなりますが、絶対的なものではないことを改めて理解しておきましょう。（2）時間や誘発因子の未活用BPPVの最大の特徴はなんでしたか？　持続時間でしたね。安静の状態で1分以内におさまるめまい、それがBPPVの最大の特徴です。1回1回のめまいの持続時間を確認するのでしたね。誘発因子では、寝返りで症状が引き起こされる場合には「BPPV」、起き上がると症状を認めるのが「起立性低血圧」です。姿勢によらずめまいが持続している場合には、急性前庭症候群（Acute vestivular syndrome：AVS）を考え、前庭神経炎や脳梗塞を考えます。それ以外にも考えることがありますが、まずはこの大枠を頭に入れておくことをお勧めします。（3）身体診察に精通していない急性前庭症候群を前庭神経炎か脳梗塞かを見極めるためには、CT、MRIも重要ですが後述の（5）の理由から絶対的な指標とはなり得ません。重要なこと、それが身体診察ということになります。主に、“head impulse”、“nystagmus”、“test of skew”の3項目を評価し見極めます。詳細はここでは述べませんが、眼振はまずは典型的な眼振を頭に入れてしまいましょう。ただ、例外はいくらでもありますので、後半規管型/水平半規管型BPPV、前庭神経炎の際の眼振を繰り返し動画サイトなどで確認し、目に焼き付けてください。実際の臨床現場では可能な限りフレンツェル眼鏡を使用しましょう。（4）年齢や血管危険因子などのリスクを過大評価救急外来で研修医と診療にあたっていると、よく聞く台詞が「高齢者なので中枢性が否定できないと思うのでCTを撮影します」というのがあります。しかし、頻度の高いBPPVは、高齢者であってもめまいの原因として多いのです。年齢のみを理由に頭部CTをオーダーしてはいけませんよ。（5）CT・MRIへの依存、評価の見誤り小脳出血など出血性病変であれば、頭部CTで白黒つけることはほぼできますが、脳梗塞、特に急性期脳梗塞はCTでは判断できず、MRIを撮影しても必ずしも異常を指摘できません。発症1〜2日以内の後方循環系の脳梗塞のMRIでは10～20％見逃してしまうのです2-4）。実践的アプローチ5）これらを意識して、実際のアプローチは図の通りとなります。前回のアプローチで鑑別すべき疾患を頭に入れながらこのアプローチをみると、より実践的な対応ができると思います。そもそも安静時にめまいが持続している場合には、頻度の高いBPPVの可能性がぐっと下がり、逆に持続時間からBPPVらしければ、年齢や基礎疾患に依らず積極的にBPPVを疑い対応するのです。片頭痛性めまいなど診断に苦渋する場合もありますが、対応が変わるわけではありませんので、目の前の患者さんに対して何をするべきかは判断できるようになるでしょう。図　急性めまい患者へのアプローチ画像を拡大する歩けなかったら要注意最後に、末梢性めまいと判断し帰宅可能とする場合には、普段と同様のADLであることを確認する必要があります。普段歩行可能な方であれば、実際に歩けるか否かを必ず確認しましょう。ストレッチャー上でめまいが消失したからといって安心してはいけません。　　体幹失調の有無をきちんと評価し、問題ないことを確認しなければ、小脳梗塞を見逃します。1）Kerber KA,et al. Neurol Clin. 2015;33:565-575.2）Choi JH, et al. Neurol Clin Pract. 2014;4:410-418.3）Kattah JC, et al. Stroke. 2009;40:3504-3510.4）Saber Tehrani AS, et al. Neurology. 2014;83:169-173.5）Jonathan A, et al. J Emerg Med. 2018;54:469-483.

COVID-19下水検査の本領発揮？糞便と共に排出された新型コロナウイルス（SARS-CoV-2）のRNAを下水から検出することを米国・アリゾナ大学は感染の早期発見の取り組みの一つとしており、先月8月末の同大学の発表によるとその試みは確かに有効なようです1,2）。先月、学生が入居してから数日後の同大学の寮の下水にSARS-CoV-2ウイルスRNAが含まれており、その寮の世話人と入居学生311人がすぐに検査されました。入居学生は入居前の検査で全員が感染していないことを確認済みでしたが、再検査の結果2人がウイルスを有しており、すぐに隔離されました。下水検査がなければ感染が検出される前にだいぶ広まっていたに違いなく、「もしその2人が発症するまで寮で過ごしていたらどれほどの人に感染が広まっていたか」と同大学再開の取り組みを指揮しているRichard Carmona医師は言っています。脳も光を感じる？～紫色光の制限で代謝活性が上がる可能性私達がものを見ることができるのは光を検出する網膜タンパク質・オプシンのおかげです。光を浴びてオプシンは神経細胞膜のイオンの往来を変え、最終的に視神経を活性化します3）。光を受け止めるのは網膜だけではありません。光が生み出す明暗周期は人の行動や生理を決定付けており、睡眠-覚醒周期を形作り、体温やエネルギー代謝の24時間変動を生み出します。去年10月に米国・オハイオ州シンシナティ小児病院（Cincinnati Children's Hospital）の研究者Richard Lang氏等が率いるチームはいくつかあるオプシンタンパク質の1つ・オプシン5（OPN5）が見ることとは程遠い組織・皮膚に存在し、マウス皮膚の周期的活動を明暗周期に同調させる働きを担うことを明らかにしました4,5）。眼以外のオプシンタンパク質が哺乳類の24時間周期を直接制御していることを示したのはその研究が初めてです。Lang氏等のチームによるOPN5の研究はさらに進展し、先週水曜日9月2日にNature誌に掲載された新たな研究の結果、マウス脳の視床下部視索前野（POA）という領域で発現するOPN5が紫色の光に応じて活性化して褐色脂肪組織（BAT）による発熱を減らす働きがあると判明しました6,7）。OPN5発現細胞があるPOAは脳の奥深くに存在しますが、紫色光は頭蓋を貫通してPOAまで到達することができます。脳からBATへと通じる交感神経系が分泌した神経伝達物質・ノルアドレナリンを受容してBATは熱を生み出し、紫色光でOPN5が活性化した神経はそのBAT活性化神経路を阻害するように働いて熱生成を減らします。ゆえにOPN5の遺伝子を欠くマウスはBATが活発で体温が高く、エネルギーをより消費し、体脂肪やコレステロールが少なく、寒さに強いという特徴を示しました。紫色光は頭蓋を貫通してOPN5発現POA神経まで届く事が確認されていますが、OPN5発現神経を直接活性化するかどうかはまだ分かっていません。また、マウスと同様にサルの視床下部にOPN5が存在することは分かっていますが、自然光がその領域まで達するのかどうかは分かっていません。今後の研究でそれが判明すれば人に役立つ応用技術の開発が大きく前進しそうです。これまでの研究によると、食べるのを明るい時間帯（日中）に限る日中限定食で糖尿病前駆患者のインスリンの効き具合い（感受性）が改善することが明らかになっています3）。インスリン感受性が改善すれば完全な糖尿病に至り難くなります。今回マウスで見つかった仕組みが人にも備わるなら、紫色光を制限してBATを活性化することで日中限定食の代謝改善を増強できるかもしれません。日中限定食と同様に、BATを活性化するβアゴニストは人のインスリン感受性を高め、血糖値を下げ、代謝を底上げします。βアゴニストの効果が紫色光を排除すると向上することが今回の研究で確認されており、紫色光の制限でβアゴニストの代謝改善効果の向上も期待できそうです。生き物は紫色光以外の光も代謝調節に利用しています。Lang氏等のチームが今年1月に発表したマウス研究によると糖や脂肪酸を燃やすBATとは対照的にエネルギーを貯蔵する白色脂肪細胞ではオプシン3（OPN3）が発現しており、OPN3は紫色光ではなく青色光に反応して脂肪分解を促し、白色脂肪細胞から血中へ脂肪酸を放出させます8,9）。そしてOPN3はなんとBATでも発現しており、BATのOPN3は青色光ではなく赤色光に反応して糖の取り込みを増やし、POAのOPN5とは逆にBATでの熱生成を促します10）。普段の生活で何気なく浴びている色とりどりの光は脳や脂肪組織などに作用し、糖などのエネルギーの蓄えを調節する熱生成を加減する働きを担うようです。参考1）The University of Arizona says it caught a dorm’s covid-19 outbreak before it started. Its secret weapon: Poop / The Washington Post2）Poop tests stop COVID-19 outbreak at University of Arizona / Science3）Light-activated neurons deep in the brain control body heat / Nature4）Skin Keeps Time Independent of the Brain5）Buhr ED,et al. Curr Biol. 2019 Oct 21;29:3478-3487.6）Cincinnati Children's: This is Your Brain…on Sunlight / PRNewswire7）Zhang KX, et al. Nature. 2020 Sep 2. [Epub ahead of print]8）Nayak G,et al. Cell Rep. 2020 Jan 21;30:672-686.9）Fat Cells Can Sense Sunlight. Not Getting Enough Can Disrupt Metabolism10）Sato M, et al. PLoS Biol. 2020 Feb 10;18:e3000630.

　日本婦人科腫瘍学会は、「卵巣がん・卵管癌・腹膜癌治療ガイドライン 2020年版」を8月31日に発刊した。5年ぶりの改訂となる2020年版には、妊孕性温存や漿液性卵管上皮内癌（STIC：Serous tubal intraepithelial carcinoma）、分子標的薬、PARP阻害薬などに関する新たな情報も追加され、手術療法、薬物療法のクリニカルクエスチョン（CQ）が大幅に更新された。そのほか、推奨の強さの表記は「推奨する」「提案する」に一新され、臨床現場ですぐに役立つ治療フローチャートや全45項のCQが収載されている。　三上 幹氏（日本婦人科腫瘍学会ガイドライン委員会委員長）は本書の序文において、「日本婦人科腫瘍学会ガイドライン委員会が2002年に設置され、初版の『卵巣がん治療ガイドライン2004年版』が発刊されて以降、子宮頸癌治療、外陰がん・膣がん治療など、さまざまなガイドラインが臨床の現場で活用されている。今回、『卵巣がん2015年版（第4版）』を5年の歳月を経て、名前を変更し『卵巣がん・卵管癌・腹膜癌治療ガイドライン2020年版（第5版）』の発刊に至った。最初のガイドライン発刊より16年が経過しており、とても感慨深く感じる」とコメント。　さらに、「今回の改訂では、“Minds 診療ガイドライン作成マニュアル2017”にできる限り準拠して行うことを目標にした。そのポイントは、（1）作成委員として医師以外に看護師、薬剤師、患者、一般の方（女性・男性）が参加、（2）CQにPICO形式＊を導入したこと、（3）推奨グレード・エビデンスの表現法を変更したこと、（4）エビデンス総体の考え方を導入したこと、（5）参考文献は研究デザインで分類したこと、（6）一部のCQについてSystematic Reviewを施行したこと、（7）各CQ・推奨について投票を行い、合意率を推奨の後に記載したこと」と述べている。＊：P(patient・対象となる患者集団)、 I(Intervention・治療や検査などの介入 )、C(Comparison・比較となる介入)、 O(Outcome・介入による影響)　主な記載内容は以下のとおり。フローチャート1：卵巣癌・卵管癌・腹膜癌の治療フローチャート2：再発卵巣癌・卵管癌・腹膜癌の治療フローチャート3：上皮性境界悪性卵巣腫瘍の治療フローチャート4：悪性卵巣胚細胞腫瘍の治療フローチャート5：性索間質性腫瘍の治療本ガイドラインにおける基本事項I 進行期分類・第1章　ガイドライン総説・第2章　卵巣癌・卵管癌・腹膜癌・第3章　再発卵巣癌・卵管癌・腹膜癌・第4章　上皮性境界悪性腫瘍・第5章　胚細胞腫瘍・第6章　性索間質性腫瘍・第7章　資料集II 略語一覧III 日本婦人科腫瘍学会ガイドライン委員会業績IV 既刊の序文・委員一覧

　レビー小体型認知症（DLB）とパーキンソン病認知症（PDD）は、臨床的および神経病理学的な特徴が重複している疾患であり、神経病理にはともに、DLBとアルツハイマー型認知症（AD）の病理学的特徴が含まれている。また、脳アミロイド血管症（CAA）はADでよくみられる所見であり、認知症との関連が知られている。英国・UCL Queen Square Institute of NeurologyのD. Hansen氏らは、DLBとPDDの臨床的および神経病理学的な違いについて調査を行った。Neuropathology and Applied Neurobiology誌オンライン版2020年7月27日号の報告。　Queen Square Brain Bank for Neurological disordersより得たPDD 50例、DLB 16例を分析した。運動および認知機能の包括的な臨床データは、医療記録より抽出した。神経病理学的評価には、CAA、DLB、ADの病理学的検査を含めた。　主な結果は以下のとおり。・CAAは、PDDよりもDLBで認められた（p＝0.003）。・DLB は、PDDよりもCAAの重症度が高く（p＝0.009）、頭頂葉（p＝0.043）および後頭葉（p＝0.008）のCAAスコアが有意に高かった。・最も高いCAAスコアは、APOEε4/4およびε2/4で観察された。・生存分布では、DLBはPDDよりも各臨床段階への進行が早く、予後が不良であった。・DLBにおけるジスキネジアの欠如は、レボドパの生涯累積用量がPDDと比較して有意に少ないことと関連していた。　著者らは「DLBとPDDは、顕著なCAA病理および各臨床段階への急速な進行により鑑別できる可能性があることが示唆された」としている。

　RET融合遺伝子陽性非小細胞肺がん（NSCLC）の治療では、selpercatinibは、プラチナ製剤ベースの化学療法歴のある患者と未治療の患者の双方において、頭蓋内の効果を含む持続的な有効性をもたらし、主な毒性作用は軽度であることが、米国・スローン・ケタリング記念がんセンターのAlexander Drilon氏らが実施した「LIBRETTO-001試験」で示された。研究の成果は、NEJM誌2020年8月27日号に掲載された。RET融合遺伝子は、NSCLCの1～2％にみられるがんドライバー遺伝子で、RET融合遺伝子陽性NSCLC患者は脳転移のリスクが高いとされる。selpercatinibは、新規のATP競合的で高選択性の低分子RETキナーゼ阻害薬であり、中枢神経系にも到達するよう設計されており、前臨床モデルでは脳内での抗腫瘍活性が確認されている。selpercatinibの安全性と有効性を評価する第I/II相試験　本研究は、RET融合遺伝子陽性NSCLCの治療におけるselpercatinibの安全性と有効性を評価する第I/II相試験であり、日本を含む12ヵ国65施設が参加した（Loxo Oncologyなどの助成による）。　対象は、年齢12歳以上（規制当局や施設内倫理委員会の許諾が得られない場合は18歳以上）のRET融合遺伝子陽性進行NSCLCで、プラチナ製剤ベースの化学療法歴のある患者、または未治療の患者であった。　第I相用量漸増試験では、20mg（1日1回）～240mg（1日2回）の範囲でselpercatinibが経口投与（カプセルまたは液剤）された。第II相試験では、推奨用量（160mg、1日2回）のselpercatinibが投与された。治療は、28日を1サイクルとし、病勢進行、死亡、許容できない毒性作用、同意の撤回のいずれかが起きるまで継続された。　主要評価項目は、独立判定委員会の判定による客観的奏効（完全奏効［CR］または部分奏効［PR］）とした。副次評価項目には、奏効期間、無増悪生存、安全性などが含まれた。selpercatinibの奏効割合は既治療例64％、未治療例85％　2017年5月～2018年12月の期間に、プラチナ製剤ベースの化学療法歴のあるRET融合遺伝子陽性進行NSCLC患者105例（年齢中央値61歳、女性59％、前治療レジメン数中央値3［範囲1～15］、脳転移あり38例［36％］）が登録された。また、2017年12月～2019年6月の期間に、未治療のRET融合遺伝子陽性進行NSCLC患者39例（年齢中央値61歳、女性56％、脳転移あり7例［18％］）が登録された。　プラチナ製剤ベースレジメンによる既治療例のselpercatinibの奏効割合は64％（95％信頼区間[CI]：54～73）であり、このうちCRが2％、PRは62％であった。奏効期間中央値は17.5ヵ月（12.0～評価不能）であり、フォローアップ期間中央値12.1ヵ月の時点で、奏効例の63％で奏効が持続していた。また、フォローアップ期間中央値13.9ヵ月の時点で、無増悪生存期間中央値は16.5ヵ月（13.7～評価不能）であり、1年無増悪生存率は66％（55～74）だった。　また、既治療例のベースライン時に脳転移を認めた38例のうち、11例が測定可能病変を有しており、このうち91％（10/11例）が客観的頭蓋内奏効（CR：3例［27％］、PR：7例［64％］）を達成し、中枢神経系の奏効期間中央値は10.1ヵ月だった。　一方、未治療の39例では、selpercatinibの奏効割合は85％（95％CI：70～94）であり、CRはなく、PRが85％であった。6ヵ月の時点で、奏効例の90％で奏効が持続していた。また、奏効期間中央値（フォローアップ期間中央値7.4ヵ月）および無増悪生存期間中央値（同9.2ヵ月）には未到達で、1年無増悪生存率は75％だった。　全体で最も頻度の高いGrade3/4の有害事象は、高血圧症（14％）、ALT値上昇（12％）、AST値上昇（10％）、低ナトリウム血症（6％）、リンパ球減少症（6％）であった。Grade5の有害事象が6件（4％）（敗血症が2例、心停止、多臓器不全症候群、肺炎、呼吸器不全が1例ずつ）認められた。これらのイベントは、担当医によりselpercatinibとは関連がないと判定された。　selpercatinibの投与を受けた531例のうち、薬剤関連有害事象により160例（30％）が減量し、12例（2％）が投与を中止した。　著者は、「selpercatinibは、RET融合遺伝子陽性NSCLC患者に迅速で持続的な抗腫瘍効果をもたらし、以前にマルチキナーゼ阻害薬で達成されたアウトカムよりも優れたことから、RET融合遺伝子は肺がんにおいて実質的かつ臨床的に使用可能なドライバー遺伝子として確立された」と指摘している。

　メタアナリシスをしようとすると、関連する臨床研究を検索し、各研究からイベント有無の数値を拾い出します。イベント有無の人数に加えて、イベント不明（欠損）が含まれていることがあります。1年内のイベントの有無を数えるとき、中途脱落例ではイベントの有無は不明となってしまいます。このイベント不明を「有」にするのか、「無」にするのか、それとも除外してしまうのか、迷うわけです。100件のメタアナリシス論文を見ると、「有」としたのが2％、「無」としたのが3％、除外したのが3％、残りの93％は不明でした。欠損があるとき、いろいろな埋め合わせを試してみて、結論の安定性を確かめるのが基本です。感度分析と言います。実際にはいろいろな埋め合わせはしてなかったわけですが、著者らはそれを試したのです。なお、「埋め合わせ」は通常語であり、統計用語は「補完」です。　100件のメタアナリシス論文は、すべて統計学的有意差がありました。これらに対して、9通りの埋め合わせを試しました。Best caseではイベント不明をすべて「無」に、Worst caseではすべて「有」としました。Best caseでは結果はさらに有意の方向へ、Worst caseでは非有意の方向へ動きます。それ以外に、イベントを有か無にする比を1.5：1、2：1、3：1、5：1とする埋め合わせも試しました。この比のことを、IMOR（Informative Missingness Odds Ratio）と呼びます。5：1とは何か。イベント不明があったら、「有」にするか「無」にするかの比を5：1にすることです。「有」と「無」の相反するものの比、それはオッズ比と言います。5：1では「有」にする確率が高いので、Worst caseに近いと言えます。逆に、1.5：1だとBest case寄りのわけです。1：1だと「有」にするか「無」にするかは五分五分なので、除外するのと同じになります。これらの欠損値埋め合わせオプションは、汎用ソフトである「Stata」に搭載されているようです。　結果ですが、IMORによる欠損値埋め合わせをすることによって、非有意方向へ変わるのが80％以上ありました。実際に非有意へ変わってしまった割合も、6％（IMOR＝1.5：1）～22％（IMOR＝5：1）ありました。これは大問題です。メタアナリシス研究の22％は誤りだったかもしれないのです。有意差というのが誤りであれば、読者にバイアスを与えていたことになります。イベント不明を伴うメタアナリシスでは、IMORなどによる感度分析をすべきと言えるでしょう。

　うつ病と気分変調症を合併した二重うつ病（Double depression：DD）は、あまり知られておらず研究も少ないが、臨床においてうつ病患者の間に広がっている。そのため、DDに対する治療の有効性を把握することは重要である。米国・ノートルダム大学のDavid G. May氏らは、DDに対する治療の有効性を明らかにするため、メタ解析を実施した。Psychiatry Research誌オンライン版2020年7月8日号の報告。　抗うつ薬を使用したうつ病治療に関する研究のメタ解析を実施した。データベースをシステマティックに検索し、選択基準を満たす11研究、775例の患者を抽出した。　主な結果は以下のとおり。・薬物療法前後での抑うつ症状の差を示す全体的なエフェクトサイズは1.81（95％CI：1.47～2.16）であり、治療後にうつ病患者の抑うつ症状は有意な軽減が認められた。・調整分析では、集団サンプル内のDDの割合が高いほど、エフェクトサイズは小さかった。・本結果に、出版バイアスの影響は認められなかった。・不均一性が高いため、エフェクトサイズの変動性が示唆された。・関連データの不足により、治療結果に対する潜在的なモデレーターは解明できなかった。　著者らは「DDの治療に薬物療法は有効であると考えられるが、うつ病または気分変調症単独の患者と比較し、治療が困難な場合がある。確実な結論を導き出すためには、DDの治療に焦点を当てた大規模なランダム化対照研究が必要とされる」としている。

　喘息を有するビタミンD値が低い小児において、ビタミンD3補充はプラセボと比較して重度の喘息増悪発生までの期間を有意に改善しないことが、米国・ピッツバーグ小児病院のErick Forno氏らによる無作為化二重盲検プラセボ対照試験「VDKA試験」の結果、示された。重度の喘息増悪は、重大な病的状態を引き起こし大幅なコスト増を招く。これまで、ビタミンD3補充が小児の重度の喘息増悪を低減するかは明らかになっていなかった。今回の結果を踏まえて著者は、「所見は、今回の試験対象患児集団については、重度の喘息増悪の予防療法としてのビタミンD3補充を支持しないものだった」とまとめている。JAMA誌2020年8月25日号掲載の報告。血中ビタミンD値30ng/ｍLの喘息児を対象にプラセボ対照無作為化試験　VDKA（Vitamin D to Prevent Severe Asthma Exacerbations）試験は、6～16歳で低用量吸入コルチコステロイドを服用し、血漿中25-ヒドロキシビタミンD値が30ng/mL未満の、高リスクの喘息患児を対象とした。　米国7医療センターで参加者を募り、48週間のビタミンD3（4,000 IU/日）またはプラセボを受ける群に無作為に割り付け追跡評価した。なお、フルチカゾンプロピオン酸の服用は、176μg/日（6～11歳）、または220μg/日（12～16歳）にて継続された。　主要アウトカムは、重度の喘息増悪発生までの期間であった。副次アウトカムは、ウイルス誘発性重度増悪発生までの期間、吸入コルチコステロイドの服用量が試験期間中に半減した参加者の割合、試験期間中のフルチカゾン累積服用量などであった。　参加者の登録は2016年2月に開始。参加者数は400例を目標としたが、早期に無益性が明らかになり試験は2019年3月に中止となった。フォローアップの終了は2019年9月であった。重度増悪の頻度、発生までの期間ともにプラセボと有意差なし　合計192例（平均年齢9.8歳、女児77例［40％］）がビタミンD3群（96例）またはプラセボ群（96例）に無作為に割り付けられ、そのうち180例（93.8％）が試験を完遂した。　ビタミンD3群は36例（37.5％）、プラセボ群は33例（34.4％）が、1回以上の重度増悪を呈した。プラセボ群と比較してビタミンD3群の、重度増悪までの期間は有意に改善しなかった。増悪までの平均期間は、ビタミンD3群240日、プラセボ群253日であった（平均群間差：－13.1日［95％信頼区間[CI]：－42.6～16.4］、補正後ハザード比[HR]：1.13［95％CI：0.69～1.85］、p＝0.63）。　同様に、ビタミンD3群はプラセボ群と比較して、ウイルス誘発性重度増悪発生までの期間、試験期間中に吸入コルチコステロイドの服用量が減じた参加者の割合、またはフルチカゾン累積服用量についても、有意な改善は認められなかった。　重篤な有害事象の発生も両群で類似していた（ビタミンD3群11例、プラセボ群9例）。

　RET変異を有する甲状腺髄様がんの治療において、selpercatinibは、バンデタニブまたはカボザンチニブによる治療歴の有無を問わず持続的な有効性をもたらし、主な毒性作用は軽度であり、既治療のRET融合遺伝子陽性の甲状腺がんでも同様の抗腫瘍活性を発揮することが、米国・マサチューセッツ総合病院のLori J. Wirth氏らが実施した「LIBRETTO-001試験」で示された。研究の成果は、NEJM誌2020年8月27日号に掲載された。RET変異は、甲状腺髄様がんの70％に生じており、他の甲状腺がんでRET融合遺伝子が発現することはまれだという。selpercatinibは、新規のATP競合的で高選択性の低分子RETキナーゼ阻害薬。実験モデルでは、V804残基における後天的ゲートキーパー抵抗性突然変異を含む多様なRET変異に対してナノモル濃度で効果を発揮し、脳内での抗腫瘍活性も確認されている。甲状腺髄様がんと甲状腺がんの第I/II相試験　研究グループは、RET変異陽性甲状腺がんの治療におけるselpercatinibの安全性と有効性を検討する第I/II相試験を行った（Loxo Oncologyなどの助成による）。　対象は、12歳以上（規制当局の許諾が得られない場合は18歳以上）で、バンデタニブまたはカボザンチニブによる治療歴の有無を問わずRET変異遺伝子を有する甲状腺髄様がんと、これらの薬剤による治療歴のない既治療のRET融合遺伝子陽性の甲状腺がんの患者であった。　第I相用量漸増試験では、selpercatinibが20mg（1日1回）～240mg（1日2回）の範囲で、経口投与（カプセルまたは液剤）された。第II相試験では、推奨用量（160mg、1日2回）が投与された。治療は、28日を1サイクルとし、病勢進行、死亡、許容できない毒性作用の発現、同意の撤回があるまで継続された。　主要エンドポイントは、独立判定委員会の判定による客観的奏効（完全奏効［CR］または部分奏効［PR］）とした。副次エンドポイントは、奏効期間、無増悪生存、安全性などであった。髄様がんの約7割で奏効、1年無増悪生存率8～9割　2017年5月～2019年6月の期間に、12ヵ国65施設で162例が登録された。バンデタニブまたはカボザンチニブあるいはその両方による治療歴のあるRET変異甲状腺髄様がん患者が55例（A群：年齢中央値57歳、男性36例）、これらの薬剤による治療歴のないRET変異甲状腺髄様がん患者が88例（B群：58歳、58例）、これらの薬剤による治療歴のない既治療のRET融合遺伝子陽性甲状腺がん患者が19例（C群：54歳、9例）であった。　A群は、奏効割合が69％（95％信頼区間[CI]：55～81）で、このうちCRが9％、PRが60％であった。奏効期間中央値は評価不能（95％CI：19.1～評価不能）で、1年無増悪生存率は82％（69～90）だった。　B群は、奏効割合が73％（95％CI：62～82）で、CRが11％、PRは61％であった。奏効期間中央値は22.0ヵ月（評価不能～評価不能）で、1年無増悪生存率は92％（82～97）だった。　C群は、奏効割合79％（95％CI：54～94）、CR 5％、PR 74％で、奏効期間中央値18.4ヵ月（7.6～評価不能）であり、1年無増悪生存率は64％（37～82）だった。　全体で最も頻度の高いGrade3/4の有害事象は、高血圧（21％）、アラニンアミノトランスフェラーゼ上昇（11％）、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ上昇（9％）、低ナトリウム血症（8％）、下痢（6％）であった。Grade5の有害事象は5件（喀血、出血、敗血症、心停止、心不全［各1例］）認められた。　selpercatinibの投与を受けた全531例のうち、160例（30％）が治療関連有害事象のため減量し、12例（2％）が投与を中止した。　著者は、「RETの阻害から利益を得る可能性のある非家族性の甲状腺髄様がん患者を特定するには、生殖細胞性または体細胞性のRET変異を有する患者に対する効果的な分子スクリーニング戦略の実施が不可欠だろう」としている。

自分は腕時計をしない。手洗いのときに邪魔だからとか、腕が片方だけ重いからとか、病院からプレゼントされるガラケーで時間を見られるからとかいろいろと理由はあるのだが、実は必ずどこかに忘れてきてしまうから、というのがその最大の理由である（ガラケーやスマホもよく忘れるが、こちらはなんとか追跡できる）。しかし、そんな自分でも最近のスマートウォッチの動向には興味を持っている。たとえばApple Watchには、Steve Jobsの意向を受けて脈拍計や心電計が装備されており、これが循環器領域でどのように活用されていくのか非常に興味を引くところである。とくに、こうしたデジタルヘルスケアデータは随時更新され続けるため、1回で終わってしまう外来での検査や診察室でのバイタルチェックと異なり、蓄積されるデータ量が根本的に異なる。こうしたことを踏まえ、最近米国で、Apple Watchの検出する不規則脈波と心房細動の一致を検討した大規模臨床研究Apple Heart Studyが行われた（スマートウォッチ活用、心房細動の陽性適中率は84％／NEJM）。この研究では、Apple Watchが心臓のリズムに異常を検出すると通知が表示され、動画での相談の後、携帯型心電図パッチによる継続検査を受けるというプロトコールで運用がなされた。実に40万人以上がこの研究に登録を行い、このうち心臓のリズム異常の通知を受信したのは参加者の0.5％であった（Apple Watchを利用するユーザーは比較的健康だった？）。しかし、特筆すべきはその精度であり、アプリから通知を受けたユーザーの34％が実際に心房細動であると診断された。この数値が高いか低いかというところは議論が残るところかと思われるが、自分は一度も医療機関を受診せずにこれだけの新規心房細動を検出できるというのは特筆すべきことであるように思う（Apple Heart Studyはアプリ上で同意を取得し、そのまま研究に参加となり、心臓のリズムに異常が検出されたときのみ正規の心電図検査をうけるため医療機関の受診を促される）。さらに言うならば、この電子的な介入での有害事象は０であった。今後こうしたデジタルデバイスは、個々の行動データ（歩行パターンや睡眠サイクルなど）とも連動し、医療の現場においてもさまざまな役割を果たしていくものと思われる。スマートウォッチには心拍変動も保存されており、1拍ごとの脈拍を十分な時間分解能で記録し続けられれば、自律神経の評価なども可能になるであろう。本研究はそのはしりとなるものと考えられる。

希少なリンパ腫の１つである血管内大細胞型B細胞リンパ腫（IVLBCL）。中枢神経（CNS)浸潤のリスクが高く、予後不良となる例が多く、また、確立した治療法もなかった。このIVLBCLに対する有効な新レジメンが、PRIMEUR-IVL trialの結果としてLancet Oncology誌2020年4月号に掲載された。筆頭著者である名古屋大学医学部附属病院 血液内科の島田和之氏に研究の背景や新レジメンに至る経緯について聞いた。―この試験ではIVLBCLが対象となっていますが、この疾患にはどのような問題があるのでしょうか。IVLBCLはリンパ腫細胞が全身臓器の小血管内に選択的に認められる希な疾患です。悪性リンパ腫の特徴であるリンパ節腫脹が認められず、不明熱、LDHの上昇、血球減少といった症状が多くみられます。そのため、正確な診断がつくまでに時間がかかり、全身状態が悪化してからの治療となり、十分な効果が得られないことがあります。2000年代に入って、従来の骨髄検査に加え、ランダム皮膚生検という新たな検査が加わり、比較的早期に診断できるようになりました。今では前出の症状からIVLBCLを疑っていただけるようになりました。これは、今までこの疾患への診療および研究に従事してこられた先達の先生方の努力の結果だと思います。―IVLBCLには確立した治療がなかったとのことですが。IVLBCLには確立した治療法はなく、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫（DLBCL）と同様に、CHOP療法が主に使われていました。その後、2000年代、抗CD20抗体医薬であるリツキシマブが登場し、CHOP療法にリツキシマブを加えたR-CHOP療法がDLBCLの治療成績を著しく改善しました。IVLBCLについても、2008年のIVL研究会によるわが国の後方視的研究では、リツキシマブと化学療法との併用により無増悪生存期間（PFS）と全生存期間（OS）が延長していることが示唆されました。―R-CHOP療法で成績が向上した中、今回の試験はどのような理由で実施されたのでしょうか。後方視的研究では、リツキシマブの登場で治療成績の向上が示唆された一方で、IVLBCL患者の生存率はおよそ60％に留まっていました。IVLBCL患者の10人中4人の治療成績は不十分ということになりますが、その4人のうち2人は二次性中枢神経（CNS）浸潤を来していました。一般的にDLBCLでの二次性CNS浸潤リスクは5%ですが、IVLBCLでは20～30%と二次性CNS浸潤のリスクが非常に高いのです。ご存じのとおり、二次性CNS浸潤は予後不良です。そこで、R-CHOP療法とCNS浸潤予防治療を組み合わせることで、さらなる治療成績の向上につなげようと考えました。治療の有効性を評価するためには、前方向視的臨床試験が必要になりますが、IVLBCLは非常に希な疾患であり、それまでに、IVLBCLを対象にして行われた前方向視的臨床試験はありませんでした。比較試験の実施は困難であるため、単群の臨床第II相試験として試験治療の有効性と安全性を評価することとしました。―CNS浸潤予防も鑑みて今回の試験レジメンになった訳ですね。画像を拡大する後方視的研究では、診断時に明らかなCNS病変がみられず、その後二次性CNS浸潤を発症した患者の約40％は、診断後半年以内に増悪を認めていました。病気の性質を考えると、臨床症状や明らかな浸潤像がなくても、CNS浸潤が始まっている可能性は捨てきれません。そこで、早期に何らかのCNS浸潤予防を目的とした治療（CNS-oriented therapy）の導入が必要だと考えました。具体的には、大量メトトレキサート（HDMTX）の静脈内投与とメトトレキサート（MTX)とシタラビン（Ara-C）およびステロイド（PSL）の髄腔内投与です。何が理想のCNS-oriented therapyなのか、まだ答えはないため、レジメンの作成にあたって、さまざまな議論がなされました。たとえば、髄腔内投与については、二次性CNS浸潤として髄膜浸潤を来した患者もみられたことから組み入れることとしました。HDMTX療法の投与の時期については、R-CHOP療法による病気の制御と早期のCNSへの治療を考慮して、R-CHOP療法の途中にHDMTX療法を組み入れることとしました。最終的にR-CHOP療法3サイクルの後に、HDMTX＋リツキシマブ（R-HDMTX）療法2サイクルを挟み、R-CHOP療法3サイクルを行う合計8サイクルのレジメンとしました。PRIMEUR-IVL trial試験概要多施設（国内22施設）単群第II相試験対象：未治療でCNSに明らかな病変を認めないIVLBCL患者38例。年齢は20～79歳。PSは0～3。介入：患者はR-CHOP3サイクル後、R-HDMTXを2サイクル、その後R-CHOP3サイクル、R-CHOP投与中に髄腔内注射4回の投与を受けた。主要評価項目：2年無増悪生存割合（PFS）試験結果追跡期間中央値3.9年における2年PFSは76%（95％CI：58〜87）、2年OSは92％であった。有効性評価対象37例中完全奏効（CR）が31例に認められた(変化なし5例）。2年二次性CNS浸潤累積発症割合は3％であった。Grade3/4の発熱性好中球減少、白血球減少は全例に見られた。重篤なAEは低カリウム血症、低血圧を伴う発熱性好中球減少、高血圧、頭蓋内出血であった。治療関連死は認められず。―今回の試験の結果についてはいかがですか。フォローアップ期間（追跡期間中央値 3.9年）がそれほど長くなく、長期のフォローアップが必須となりますが、2年PFS 76%は良好な結果が得られたと考えています。また、二次性CNS浸潤も3％に抑えられており、これも良好な成績だと考えています。長期的なフォローアップについても実施していく予定です。更なる治療成績の改善が今後の課題です。―読者の方にメッセージをお願いします。このレジメンは、IVLBCLとして初めての前方向視的臨床試験で検討された治療法です。また、保険診療の範囲内で行うことが可能ですので、IVLBCLの治療法として選択肢の1つにしていただければと思います。また、血液内科の先生方は十分な経験をお持ちだと思いますが、毒性については、R-CHOP療法よりも若干強いという点にはご留意いただければと思います。原著Shimada K, et al. Rituximab, cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, and prednisolone combined with high-dose methotrexate plus intrathecal chemotherapy for newly diagnosed intravascular large B-cell lymphoma (PRIMEUR-IVL): a multicentre, single-arm, phase 2 trial. Lancet Oncol.2020;21:593-602.参考Shimada K, et al. Retrospective analysis of intravascular large B-cell lymphoma treated with rituximab-containing chemotherapy as reported by the IVL study group in Japan. J Clin Oncol 2008; 26: 3189-95.Shimada K, et al. Central nervous system involvement in intravascular large B-cell lymphoma: a retrospective analysis of 109 patients. Cancer Sci 2010; 101: 1480-86.

　ポルトガル・リスボン大学のAdilson Marques氏らは、成人の筋力と抑うつ症状との関係をシステマティックにレビューし、メタ解析を実施した。また、筋力と抑うつ症状との関係における統合オッズ比（OR）を算出した。International Journal of Environmental Research and Public Health誌2020年8月6日号の報告。　PRISMAガイドラインに従って、システマティックレビューおよびメタ解析を実施した。電子データベース（PubMed、Scopus、Web of Science）より、2019年12月までに発表された研究をシステマティックに検索した。包括基準は以下のとおりとした。（1）横断的研究、縦断的研究、介入研究、（2）アウトカムにうつ病または抑うつ症状を含む、（3）対象は成人および高齢者、（4）英語、フランス語、ポルトガル語、スペイン語で発表された研究。　主な結果は以下のとおり。・21件の研究が抽出され、対象となったのは、26ヵ国の18歳以上の成人8万7,508例であった。・システマティックレビューにおいて、筋力は抑うつ症状リスクの低下に寄与することが示唆された。・メタ解析では、筋力と抑うつ症状との有意な逆相関が認められ、ORは0.85（95％CI：0.80～0.89）であった。　著者らは「筋力の向上を目的とした介入は、メンタルヘルスを改善し、うつ病を予防する可能性が示唆された。メンタルヘルス改善とうつ病予防の戦略に、筋力の評価と向上を用いることは可能である」としている。

　高齢の早期乳がん患者において、乳房温存手術後の放射線療法が省略可能かについては議論がある。米国・ヴァンダービルト大学医療センターのFei Wang氏らは、70歳以上の乳がん患者11万例以上のデータを解析し、放射線療法実施の有無による生存への影響を評価した。International Journal of Cancer誌オンライン版2020年8月24日号に掲載の報告より。高齢の早期乳がん患者の放射線療法の省略は死亡率の増加と関連　対象は米国国立がんデータベースに登録され、2004～2014年に乳房温存手術を受けた、70歳以上、T1-2N0-1M0の女性乳がん患者。多変量Cox比例ハザードモデルを使用して、3、5、10年時の死亡率と乳房温存手術後の放射線療法との関連についてハザード比（HR）および95％信頼区間（CI）を推定した。　70歳以上の高齢女性乳がん患者の死亡率と乳房温存手術後の放射線療法との関連を評価した主な結果は以下のとおり。・11万5,516例のデータが分析された。・乳房温存手術後に放射線療法を受けなかった患者は、放射線療法を受けた患者よりも死亡率が高く（5年生存率：71.2％ vs.83.8％）、3年死亡率の多変量補正後ハザード比（HR）は1.65（95％信頼区間［CI］：1.57～1.72）、 5年死亡率のHRは1.53（1.47～1.58）、10年死亡率のHRは1.43（1.39～1.48）であった。・この関連は、内分泌療法または化学療法の有無、期間やその他の臨床的特徴によるすべての層別化分析において、また90歳以上の患者においても観察され、放射線療法を行わない患者の5年死亡率は40～65％増加した。・内分泌療法を受けたT1N0およびエストロゲン受容体陽性の患者に限定した傾向スコア層別化分析においても、この正の関連性が持続した（5年死亡率のHR：1.47 [1.39～1.57]）。　著者らは、本研究ではT1N0およびエストロゲン受容体陽性の患者においても、放射線療法の省略は死亡率の増加と関連したとし、乳房温存手術後の放射線療法の省略は普遍的な実践とはなりえないのではないかとまとめている。

論文5本に捏造・改ざんこんにちは。医療ジャーナリストの萬田 桃です。医師や医療機関に起こった、あるいは医師や医療機関が起こした事件や、医療現場のフシギな出来事などについて、あれやこれや書いていきたいと思います。安倍首相が総理大臣の職を辞する意向を突然表明しました。病気とはいえ、コロナ禍の中、「仕事を投げ出した」感は否めません。退任表明の記者会見で「レガシーは？」と聞かれた首相は「歴史が判断していくのかな」と語っていましたが、数十年後、安倍首相は歴史の教科書にどのように記載されるのでしょうか。気になります。今回は2週間ほど前に発覚した、大阪大学と国立循環器病センター（国循）の論文不正について、考えてみたいと思います。大阪大と国循は8月18日、大阪大学医学部附属病院に以前所属し、国循で室長も務めていた医師が発表した論文５本に捏造・改ざんがあったと発表しました。5本のうちの1本は、心不全の治療に用いられる「hANP（ヒト心房性ナトリウム利尿ペプチド）」に肺がんの転移を抑える効果があるかを調べる大規模な臨床研究の安全性の根拠を示す参考論文になっており、大阪大と国循はこの研究に参加した患者などに謝罪しました。hANPと肺がん再発の関係を明らかにしたスター研究者捏造・改ざんがあったとされるのは、同医師が2013年から2016年にかけて、同医師が筆頭著者や責任著者として発表した、hANPやチオトロピウム、グレリンなどの5本の論文（hANP関連はうち3本）です。各紙の報道によると、5本の論文のうち、調査委員会が、社会的影響がとくに大きいと考えたのは、肺がんの手術の際にhANPを使うと合併症が抑えられるとした2013年の論文とのことです。その後、同医師らは2015年、hANPを投与した患者群で肺がんの再発が有意に少ないことをプロスペクティブな検討で発見した論文１）を筆頭筆者として発表。一連の研究成果をもとに、がんの転移を防ぐ作用を期待して、大規模な臨床研究（「非小細胞肺がん手術適応症例に対する周術期hANP投与の多施設共同ランダム化第II相比較試験（JANP study）」）がスタートしました。問題とされる2013年の論文は、この臨床研究の安全性の根拠を示す参考とされていました。この臨床研究は全国10施設で実施され、患者335人が参加。うち160人にhANPが投与されました。現在は参加者の募集もhANPの投与も終わり、観察期間中です。今のところ安全性に問題は認められていない、とのことです。同医師は「単純なミスだった」として不正を認めていないと報道されていますが、大阪大は8月18日付で懲戒解雇相当の処分を下しています。ちなみに2015年の、hANPが肺がんの再発が有意に少ないことを明らかにした論文は研究者に与えられるさまざまな賞を受賞しており、2017年にNHKで放送されたNHKスペシャル「人体」の中でも「世界初！心臓からの"メッセージ”で『がん転移予防』」として、大規模臨床研究が始まったことも含め、大きく取り上げられています。同医師は、このまま順調に行けば大学教授になっていたかもしれない、スター研究者だった、と言えそうです。2年8ヵ月もの長期にわたった調査さて、今回の論文不正事件、いくつか気になる点があります。大阪大と国循の調査結果概要などによれば、不正発覚の経緯は次のようなものでした。発端は、2017年12月、大阪大と国循に、前述の医師が筆頭著者または責任著者として発表した21本の論文に「ねつ造や改ざんが認められる」とする申し立てが届いたことでした。つまり、同業の研究者とみられる人物からの申し立てによって発覚したわけです。それを受け、大阪大と国循は予備調査を実施。そこでは、同医師がカルテを基に論文執筆に向けてまとめた二次的なデータと論文に記載された数値に矛盾がないことなどが確認されたものの、論文の一部で、患者背景が異なる論文なのに術後の検査数値の変化が同一だったり、コントロールデータの使い回しが疑われたりしたことから、本調査の実施が決定しました。予備調査から数えると、2年8ヵ月という長期の調査が行われ、上述のように5本の論文についてねつ造や改ざんが認定されたのです。前述したように、5本のうち社会的影響が大きいとされたのが、COPD合併肺がん手術症例を対象に、hANPを投与していた患者としていなかった患者を比較し、hANP群で術後合併症が有意に低いとしていた論文です。同論文に掲載されていた、術後合併症（白血球数、CRP）の経時変化を比較した図について、調査委員会がカルテ情報を基に再現したところ、hANP群のグラフを再現できず、論文で認められていた有意差が認められなかった、ということです（対照群は再現できました）。この論文が、hANPの臨床研究の参考論文になっていて、安全性の根拠の1つとされていたため、大々的な報道になったと考えられます。ただ、hANP投与群がコントロール群より白血球やCRPの数値がよくなれば望ましいですが、今回再現されたデータではコントロール群とほとんど変わらないので、安全性そのものに疑義が出るほどのことなのか、そのあたりはなかなか微妙な問題と言えます。有名論文は申し立てに入らず今回不正が認定されたのは、申し立てがあった21本のうち5本。また、「論文中のあらゆる図表が再現できなかった」といったものではないので、STAP細胞のときのような、研究そのものが根底から覆るような不正と比べるとそれほど悪質ではない、と考えることもできそうです。しかし、各メディアは、医師の実名も大きく報じており、今後、同医師がこれまで通り最先端の研究者としてやっていくのは難しそうです。この事件、仮に研究者間の力関係や怨嗟が原因で起きたと考えるならば、一つの大きな“ナゾ”が浮かび上がってきます。同医師の研究成果のうち、世間で大きな話題となった上述のhANPが肺がんの再発が有意に少ないことを明らかにした論文は、申し立ての対象になっていなかったことです。その理由は、申し立てを行った本人に聞かなければ分かりませんが、ともかく同論文は申し立てに入っておらず、現時点では調査は行われていないようです。大規模臨床研究の行方は？大阪大は今後、肺がん手術後のhANPの効果を探るJANP studyについて安全性の観察に重点を置き進めていくようです。同臨床試験の主要評価項目は、術後2年の無増悪生存期間とされています。観察期間を終えてフタを開けてみたら、きわめて有効、という結果が出る可能性も十分あります。この臨床研究をリードしてきた医師は、今回の論文不正でNGの烙印が押されてしまいましたが、将来、もしhANPが肺がんや他のがんの術後の再発を大きく抑える効果が証明されたとしたら、懲戒解雇処分となった同医師の“復権”はあるのでしょうか？ あるいは、成果は処分を下した阪大の誰かが持っていってしまうのでしょうか。ところで、調査委員会では追加の調査が行われる、との情報もあります。もし、その調査の結果、2015年の論文にも捏造・改ざんの事実があったとしたら、そちらの方が大事件です。追加調査の結果に加え、この臨床研究の今後がとても気になります。参考1）Nojiri T et al., Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 2015 Mar 31;112;4086-91.