アフリカでは、南アフリカ共和国を除き、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2（SARS-CoV-2）の感染範囲や新型コロナウイルス感染症（COVID-19）の影響についてほとんど知られていない。米国・ボストン大学公衆衛生大学院のLawrence Mwananyanda氏らは、ザンビア共和国のルサカ市でCOVID-19の死亡への影響についてサーベイランス研究を行った。その結果、予想に反して、同市の約3.5ヵ月間の死者の約2割がCOVID-19で、COVID-19が確認された死亡例の年齢中央値は48歳、66％が20～59歳であることなどが明らかとなった。研究の成果は、BMJ誌2021年2月17日号に掲載された。アフリカは、COVID-19のデータがないため、COVID-19はアフリカを飛び越えて伝播し、影響はほとんどないとの言説が広く醸成されている。これは、「エビデンスはない」が、「非存在のエビデンス」として広範な誤解を招く好例とも考えられている。アフリカの都市部での系統的死後サーベイランス研究　研究グループは、アフリカの都市部におけるCOVID-19の死亡への影響を直接的に評価する目的で、プロスペクティブな系統的死後サーベイランス研究を行った（Bill & Melinda Gates財団の助成による）。　対象は、ザンビアで最大規模の3次病院であるルサカ市のUniversity Teaching Hospital（UTH、他施設からの紹介を含め市の80％以上の死亡を登録）の死体安置所で、死後48時間以内に登録された全年齢層の死亡例であった。　死後の鼻咽頭拭い液を用いて、定量逆転写ポリメラーゼ連鎖反応（PCR）法でSARS-CoV-2の検査を行った。死亡例は、COVID-19の状況、死亡場所（施設［UTH］ vs.市中［UTH以外でのすべての死亡で、他施設からUTHへの紹介を含む］）、年齢、性別、リスク因子としての基礎疾患で層別化された。　2020年6月15日～9月30日の期間に死亡した372例が試験に登録された。PCR検査の結果は364例（97.8％）で得られ、施設が96例（26.4％）、市中が268例（73.6％）であった。患者がまれではなく、検査が少ないから過少報告に　SARS-CoV-2は、PCR法の推奨サイクル閾値（CT値）である＜40サイクルによる測定では15.9％（58/364例）で検出された。CT値を40～45サイクルに拡張すると、さらに12例でSARS-CoV-2が同定され、死亡例の陽性率は19.2％（70/364例）となった。このうち69％（48/70例）が男性だった。　SARS-CoV-2陽性死亡例の死亡時年齢中央値は48歳（IQR：36～72）で、このうち市中死の患者は47歳（34～72）、施設死の患者は55歳（38～73）だった。COVID-19が確認された死亡例の割合は年齢が高くなるに従って上昇したが、76％（53例）は60歳未満であり、このうち46例（66％）は20～59歳だった。　COVID-19が確認された死亡例の多くは市中死（73％［51/70例］）であり、このうち死亡前にSARS-CoV-2の検査を受けた患者はいなかった。施設死（27％［19/70例］）では、死亡前にSARS-CoV-2検査を受けていたのは6例のみだった。　COVID-19が確認された死亡例の症状に関するデータは70例中52例で得られ、このうち44例（63％）でCOVID-19に典型的な症状（咳、発熱、息切れ）が認められたが、死亡前にSARS-CoV-2検査を受けていたのは5例のみだった。　19歳未満では、7例（10％）でCOVID-19が確認され、このうち死亡前に検査を受けたのは1例のみであった。年齢別の内訳は、1歳未満が3例で、3歳、13歳、16歳が1例ずつ（いずれも市中死）であり、1歳の1例のみが施設死だった。　COVID-19死亡例で最も頻度の高い合併症は、結核（22例［31％］）、高血圧（19例［27％］）、HIV/AIDS（16例［23％］）、アルコール乱用（12例［17％］）、糖尿病（9例［13％］）であった。　著者は、「COVID-19が確認された死亡例のほとんどは、検査能力のない市中死であったが、施設死であっても、COVID-19の典型的な症状を呈しているにもかかわらず、死亡前に検査を受けた患者はほとんどいなかった。したがって、COVID-19患者がまれだったためではなく、検査がまれにしか行われなかったことが原因で、COVID-19の報告が過少であったと考えられる」とまとめ、「これらのデータが一般化可能であるとすると、アフリカにおけるCOVID-19の影響はかなり過小評価されていることになる」と指摘している。

1 疾患概要■ 定義化膿性汗腺炎（Hidradenitis suppurativa：HS）は臀部、腋窩、外陰部、乳房下部などに有痛性の皮下結節、穿掘性の皮下瘻孔、瘢痕を形成する慢性の炎症を繰り返す慢性炎症性再発性の毛包の消耗性皮膚疾患で難治性疾患である。アポクリン腺が豊富に存在する部位に好発する。Acne inversa （反転型ざ瘡）とも呼ばれている。集簇性ざ瘡、膿瘍性穿掘性頭部毛包周囲炎とともに毛包閉塞性疾患の1型と考えられている。従来からの臀部慢性膿皮症は化膿性汗腺炎に含まれる。■ 疫学発症頻度は報告者によってさまざまであるが、欧米では0.1～4％で平均約1％程度と考えられている。わが国では大規模調査が行われていないので、明らかではないが、日本皮膚科学会研修施設を対象とした調査で100例1）、300例2）の報告がある。性差については欧米からの報告では男女比が1：3で女性に多く3）、わが国では男女比が3：1で男性に多い1,2）。好発年齢は20～30歳代に発症し、平均年齢は海外で36.8歳、わが国では40.1歳である1）。発症から正しい診断に至るまでの罹病期間は約7年である1,2）。好発部位は臀部、外陰部、腋窩に多い。男性では肛囲、臀部に多く、女性では腋窩、外陰部に多い1,2）。■ 病因明らかな病因は不明であるが、遺伝、毛包の閉塞、嚢腫形成などの病変に炎症が加わって起こる再発性の慢性の自己免疫性炎症性疾患である。遺伝的因子について、海外では家族性の場合が多く、約30～40％に家族歴があるが3,4）、わが国では2～3％と海外に比べて、非常に低い1,2,4）。家族性HSの場合、γ-セクレターゼの欠損が関連していると考えられている3,4）。TNFα、IL-1β、IFN-γ、IL-12、IL-23、IL-36などのTh1細胞とIL-17を産生するTh17細胞が化膿性汗腺炎の病変部で発現し、これらのサイトカインが重要な役割を演じていることが明らかになってきている3,4）。二次的に細菌感染を合併することもある。悪化因子として喫煙、肥満、耐糖能異常、内分泌因子、感染、機械的刺激などが関連している1,2,3,4）。合併する疾患として、毛包閉塞性疾患である集簇性ざ瘡、膿瘍性穿掘性頭部毛包周囲炎、毛巣洞がある1,4）。併存疾患として糖尿病、壊疽性膿皮症、自己炎症症候群、クローン病、外痔瘻、有棘細胞がんがある4）。■ 症状多くは単発性の疼痛を伴う深在性の皮下結節で始まる。皮下結節は増大、多発して、血性の排膿がみられる。皮疹は黒色面皰がかなり高率にみられる。排膿後は皮下瘻孔を形成し、慢性に再発、寛解を繰り返す。隣接する瘻孔は皮下で交通し、穿掘性の皮下瘻孔を形成し，瘻孔の開口部より滲出液、血性膿、粥状物質などを排出し、悪臭を伴う（図1）。排膿後は皮下瘻孔を形成し、慢性に再発、寛解を繰り返す。瘻孔が破裂し、真皮に角層などの異物が流出すると肉芽形成が起こり、肥厚性瘢痕、ケロイドを形成する（図1）。重症では蜂巣炎から敗血症を合併することもある。生活のQOLが著しく低下し、疼痛、うつ、性生活、Dermatology Life Quality Index（DLQI）も低下する。図1　化膿性汗腺炎の臨床所見画像を拡大する腋窩に皮下瘻孔、肥厚性瘢痕がみとめられる■ 分類重症度分類として、Hurleyのステージ分類が重症度の病期分類として最も用いられて3期に分類される。第I期 単発、あるいは多発する皮下膿瘍形成。皮下瘻孔、瘢痕はなし。第II期再発性の皮下膿瘍、皮下瘻孔、瘢痕。 単発あるいは多発性の孤立した複数の病巣。第III期広範なびまん性の交通した皮下瘻孔と皮下膿瘍。とされている。その他、修正Sartorius分類が用いられている。Sartoriusらは（1）罹患している解剖学的部位、（2）病巣の数とスコア、（3）2つの顕著な病巣間の最長距離、（4）すべての病巣は正常の皮膚から明確に離れているか否かという4項目について点数化する方法をHSの重症度として提唱している4）。治療の重症度スコアの評価指標として国際的HS重症度スコアリングシステム（IHS4）とHiSCR（Hidradenitis Suppurativa Clinical Response）がある。IHS4（International Hidradenitis Suppurativa Severity Score System）3）は炎症性結節、膿瘍、瘻孔・瘻管の数で評価される。中等度から重症の症例の鑑別、早期発見を可能にする。また、HiSCRと組み合わせて使いやすい。HiSCRは化膿性汗腺炎の薬物治療に対する“反応性”を数値化して指標で治療前後での12部位の炎症性結節、膿瘍、排膿性瘻孔の総数を比較する。HiSCRが達成されていれば、症状の進行が抑えられていると判定する。治療前の炎症性結節、膿瘍の合計が50％以上減少し、さらに膿瘍、排膿性瘻孔がそれぞれ増加していなければ、HiSCR達成となる。PGA（Physician Global Assessment）（医師総合評価）は薬物療法の臨床試験での効果判定に最も広く用いられている。■ 予後化膿性汗腺炎は慢性に経過し、治療に抵抗する疾患である。まれに有棘細胞がんを合併することもある。頻度は0.5～4.6％で男性に多く、臀部、会陰部の発症が多いとされている4）。化膿性汗腺炎の発症から平均25年を要するとされている4）。2 診断　（検査・鑑別診断を含む）■ 確定診断化膿性汗腺炎の確定診断には以下の3項目を満たす必要がある。1）皮膚深層に生じる有痛性結節、膿瘍、瘻孔、および瘢痕などの典型的皮疹がみとめられる。2）複数の解剖学的部位に1個以上の皮疹がみとめられる。好発部位は腋窩、鼠径、会陰、臀部、乳房下部と乳房間の間擦部である。3）慢性に経過し、再発を繰り返す。再発は半年に2回以上が目安である。病理組織所見病初期は毛包漏斗部の角化異常より角栓形成がみられる。その後、好中球を主体として毛包周囲の炎症性細胞浸潤が起きる。毛包漏斗部の皮下瘻孔は次第に深部に進展し、皮膚面と平行に走り、隣接する皮下瘻孔と交通し、穿掘性の皮下瘻孔を形成する（図2）。炎症細胞浸潤が広範囲に及び、瘻孔壁が破裂すると、角質、細菌などの内容物が真皮に漏出して、異物肉芽腫が形成される。ときに遷延性の皮下瘻孔より有棘細胞がんが生じることがあるので、注意を要する。図2　化膿性汗腺炎の病理組織学的所見画像を拡大する一部、上皮をともなう皮下瘻孔がみとめられる（文献5より引用）。■ 鑑別診断表皮嚢腫：通常、単発で皮下瘻孔を形成しない。せつ：毛包性の膿疱がみられ、周囲の発赤、腫脹をともなう。よう：毛包性の多発性の膿疱がみられ、巨大な発赤をともなう結節を呈する。蜂巣炎、皮下膿瘍：発赤、腫脹、熱感、圧痛、皮下硬結をともなう。毛巣洞: 臀裂部正中に好発し、皮下瘻孔がみられる。皮下血腫：斑状出血をみとめ、穿刺にて凝固塊の排出をみとめる。クローン病による皮膚症状：肛門周囲に皮膚潰瘍をみとめ、皮下瘻孔を形成し、肛門との交通があることがある。■ 問診で聞くべきこと家族歴、喫煙、肥満、糖尿病の有無。■ 必要な検査とその所見採血（赤血球数、白血球数、白血球の分画、CRP、血沈、ASOなど）、尿検査を行う。蜂巣炎の合併の有無に必要である。 皮膚生検　　有棘細胞がんの有無の確認に重要である。細菌検査　　好気、嫌気培養も行う。蜂巣炎を合併している場合、細菌の感受性を検査して、抗菌剤の投与を行う。超音波エコー病巣の罹患範囲を把握し、手術範囲の確定に有用である。3 治療病初期には外用、内服の薬物療法が試みられる。局所的に再発を繰り返す場合は外科的治療の適応となる。病変部が広範囲に及ぶ場合には薬物療法の単独、あるいは外科的療法との併用が適している。薬物療法としては抗菌剤、レチノイド、生物学的製剤があるが、わが国において生物学的製剤で化膿性汗腺炎に保険適用があるのはアダリムマブだけである4）。■ 具体的な治療法抗菌剤の内服、外用、あるいは外科的治療と併用される。抗菌剤の外用は軽症の場合に有効であることがある。クリンダマイシン、フシジンレオ酸が用いられている4）。抗菌剤の内服は細菌培養で好気性菌と嫌気性菌が検出される場合が多いのでセフェム系、ペネム系、テトラサイクリン系、ニューキノロン系抗薗剤が用いられる。ステロイド局所注射：一時的な急性期の炎症を抑えるのに有効である。デ・ルーフィング（天蓋除去）：皮下瘻孔の屋根を取り除くことも有効である。局所の切開、排膿、生理食塩水による洗浄、タンポンガーゼによるドレナージも一時的に有効な処置である。 生物学的製剤としてアダリムマブが有効である。適応として既存の治療が無効なHurley stageII、IIIが対象となる。外科的治療：外科的治療は特に重症例に強く推奨される治療法である。病巣の範囲を正確に把握し，切除範囲を決めることが 重要である。CO2レーザーによる治癒も軽症～中等症に対して有効である。広範囲切除はHurleyの第III期が適応となる。切除範囲は病変部だけの限局した切除は十分でなく、周囲の皮膚を含めた広範囲な切除が必要である。有棘細胞がんが合併した場合は外科的切除が最優先される。■ その他の補助療法1）対症療法疼痛に対して、消炎鎮痛剤などの投与を行う。重複感染の管理を行う。生活指導：喫煙者は悪化因子である喫煙をやめる。肥満については減量、糖尿病があれば、原疾患の治療を行う。深在性の皮下瘻孔があり、入浴で悪化する場合、入浴を避け、シャワーにする。2）その他、治療の詳細については文献（4）を参照されたい。4 今後の展望今後、治験中の薬剤としてインフリキシマブ、IL-17阻害薬, IL-23阻害薬などがある。5 主たる診療科皮膚科、形成外科※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）皮膚の遺伝関連性希少 難治性疾患群の網羅的研究班1）Kurokawa I, et al. J Dermatol. 2015;42:747-749. 2）Hayama K, et al. J Dermatol. 2020;47:743-748.3）Zouboulis CC, et al. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2015;29:619-644.4）葉山惟大、ほか. 日皮会誌.2021;131;1-28.5）Plewig G, et al. Plewig and Kligman’s Acne and TRosacea. Springer.2019;pp.473.公開履歴初回2021年2月26日

　これまで不明であった、アジア人のがん関連静脈血栓塞栓症（VTE）に対する非ビタミンK拮抗経口抗凝固薬（NOAC）と低分子ヘパリン（LMWH）の臨床的有益性は、同等であることが示された。台湾・長庚大学のDong-Yi Chen氏らが、台湾のデータベースを用いたコホート研究により、実臨床下でがん関連VTE患者におけるVTE再発および大出血のリスクはNOACとLMWHで同等であり、さらにNOACでは胃腸出血のリスクが有意に低いことを明らかにした。なお著者は、「今回の解析結果を確認するためには、前向き研究が必要である」としている。JAMA Network Open誌2021年2月1日号掲載の報告。　研究グループは、台湾の多施設電子カルテデータベースであるChang Gung Research Databaseを用い、2012年1月1日～2019年1月31日に新たに診断されたがん関連VTE患者1,109例を特定し解析した。　主要評価項目は、VTE/肺塞栓症（PE）再発または大出血。対象患者を、インデックス日（NOACまたはLMWHの最初の処方日）から初回イベント発生、1年間、死亡または追跡終了（2019年1月）のいずれか早い時点まで追跡した。Cox比例ハザードモデルを用い、NOAC（リバーロキサバン、アピキサバン、エドキサバン、ダビガトラン）またはLMWHのエノキサパリン投与におけるVTE再発または大出血のリスクを比較。加えて、死亡を競合リスクと見なしたFine-Gray部分分布ハザードモデルを用いた解析も行った。　解析は、2019年3月～2020年12月に実施された。　主な結果は以下のとおり。・1,109例の患者背景は、女性578例（52.1％）、インデックス日の平均年齢66.0歳、NOAC投与が529例（47.7％）、エノキサパリン投与が580例（52.3％）であった。・VTE再発または大出血は、NOAC群75例（14.1％）、エノキサパリン群101例（17.4％）に認められた（加重ハザード比[HR]：0.77、95％信頼区間[CI]：0.56～1.07、p＝0.11）。・両群で、12ヵ月時点でのVTE再発（HR：0.62、95％CI：0.39～1.01、p＝0.05）ならびに大出血（HR：0.80、95％CI：0.52～1.24、p＝0.32）のリスクも同様であった。・ただし、NOAC群はエノキサパリン群と比較して、胃腸出血のリスクが有意に低かった（10例［1.9％］vs.41例［7.1％］、HR：0.29、95％CI：0.15～0.59、p＜0.001）。・主要評価項目の結果はいずれも、競合リスク解析と一致していた（VTE再発のHR：0.68［95％CI：0.45～1.01、p＝0.05］、大出血のHR：0.77［95％CI：0.51～1.16、p＝0.21］）。

　転移のある乳頭状腎細胞がん（PRCC）患者において、カボザンチニブはスニチニブと比較して無増悪生存（PFS）期間を有意に延長したことが示された。米国・City of Hope Comprehensive Cancer CenterのSumanta K. Pal氏らが、米国およびカナダの65施設で実施した、METキナーゼ阻害薬カボザンチニブ、クリゾチニブおよびsavolitinibとスニチニブを比較する無作為化非盲検第II相試験「SWOG 1500試験」の結果を報告した。METシグナル伝達経路はPRCCの重要なドライバーであるが、転移のあるPRCCに対する最適な治療は存在していなかった。Lancet誌2021年2月20日号掲載の報告。カボザンチニブ、クリゾチニブ、savolitinibの有効性をスニチニブと比較　研究グループは、1レジメンまでの治療歴（VEGFおよびMETを標的とする薬剤を除く）を有する18歳以上の転移のあるPRCC患者を、スニチニブ群、カボザンチニブ群、クリゾチニブ群またはsavolitinib群に1対1対1対1の割合で、治療歴およびPRCCサブタイプで層別化し無作為に割り付けた。　スニチニブは4週投与2週休薬で50mgを1日1回経口投与（37.5mgおよび25mgに減量可）、カボザンチニブは60mgを1日1回経口投与（40mgおよび20mgに減量可）、クリゾチニブは250mgを1日2回経口投与（200mgを2回/日および250mgを1回/日に減量可）、savolitinibは600mgを1日1回経口投与（400mgおよび200mに減量可）とした。　主要評価項目はPFSで、intention-to-treat解析を行った。プロトコールの治療を受けなかった患者は安全性解析対象集団から除外された。カボザンチニブはスニチニブと比較してPFSを有意に延長　2016年4月5日～2019年12月15日の期間に152例が登録され、4つの治療群に無作為化された。無作為化後に5例の不適格を確認し本解析から除外したため、解析対象集団は147例であった。　savolitinib群（29例）およびクリゾチニブ群（28例）への割り付けは、事前に設定された無益性解析後に中止された。スニチニブ群（46例）およびカボザンチニブ群（44例）では予定症例数が達成された。　PFS中央値は、カボザンチニブ群が9.0ヵ月（95％信頼区間[CI]：6～12）、スニチニブ群が5.6ヵ月（95％CI：3～7）であり、カボザンチニブ群で有意に延長した（進行または死亡のハザード比：0.60、95％CI：0.37～0.97、片側p＝0.019）。また、奏効率は、カボザンチニブ群23％、スニチニブ群4％であった（両側p＝0.010）。　savolitinib群とクリゾチニブ群は、スニチニブ群と比較してPFSを延長しなかった。　Grade3/4の有害事象は、スニチニブ群69％（31/45例）、カボザンチニブ群74％（32/43例）、クリゾチニブ群37％（10/27例）、savolitinib群39％（11/28例）に発生した。Grade5の血栓塞栓症が、カボザンチニブ群で1例確認された。

　統合失調症は、初期発達障害のフレームワークに適応することを示唆する科学的エビデンスが、疫学的研究や遺伝学的研究によって報告されているが、将来統合失調症を発症する子供の心理的行動の特徴は、十分に解明されていない。京都女子大学の濱崎 由紀子氏らは保護者による報告を通じて、小児期統合失調症患者に特有の特徴を明らかにするため、検討を行った。BMC Psychiatry誌2021年1月26日号の報告。　対象は、DSM-IV-TR基準を満たした20代の統合失調症外来患者54例および性別と年齢をマッチさせた健康対照者192例。すべての対象の6～8歳時の特徴を評価するため、対象者の保護者に対する子供の行動チェックリスト（CBCL）のレトロスペクティブ評価質問票を用いた。小児期統合失調症に特有の心理行動の特徴を推定するため、t検定、ロジスティック回帰、ROC曲線解析を用いた。得られたロジスティック回帰モデルを使用して、CBCLスコアに基づいてリスク予測アルゴリズムのプロトタイプを作成した。　主な結果は以下のとおり。・8つのCBCLサブスケールのtスコアのうち、その後の統合失調症診断と有意な関連が認められた項目は、以下のとおりであり、これらの平均スコアは、小児期の臨床範囲に該当しなかった。　●引きこもり（p＝0.002）　●思考の問題（p＝0.001）　●攻撃的行動の欠如（p＝0.002）・8つのCBCLサブスケールに基づくロジスティック回帰モデルのアルゴリズムは、ROC曲線下の面積が82.8％（95％CI：76～89）であった。このことは、統合失調症の晩年発症に関して、アルゴリズムの予測精度が中程度であることを示唆している。　著者らは「保護者の報告によると、統合失調症の発症を予測する小児期の心理的行動の特性に違いがあることが示唆された。この新たに開発されたアルゴリズムは、その有効性をさらにテストするうえで、将来の研究に使用することが望まれる」としている。

　新型コロナウイルス感染症（COVID-19）入院患者において、早期予防的抗凝固療法は非投与と比較して、重大出血のイベントリスクを増大することなく30日死亡率を有意に低下することが示された。英国・ロンドン大学衛生熱帯医学大学院のChristopher T. Rentsch氏らが、4,297例の入院患者を対象に行った観察コホート試験の結果で、BMJ誌2021年2月11日号で発表した。COVID-19患者の死亡原因の一部として、静脈血栓塞栓症および動脈血栓症が報告されている。抗凝固療法は、血栓形成を予防し、抗ウイルス性および潜在的な抗炎症性作用も有し、COVID-19患者に有効であることが期待されている。今回の結果を踏まえて著者は、「今回の所見は、COVID-19入院患者の初期治療として、予防的抗凝固療法の実施を推奨するガイドラインを支持する、強力なリアルワールドのエビデンスを提供するものである」と述べている。抗凝固療法歴のない4,297例を対象に観察コホート試験　研究グループは、米国退役軍人省が運営する全米医療システムに加入し、2020年3月1日～7月31日に、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2（SARS-CoV-2）感染が確認された入院患者で、抗凝固療法歴のない4,297例について観察コホート試験を行った。早期予防的抗凝固療法の実施と、死亡率との関連を検証した。　主要アウトカムは、30日死亡率だった。副次アウトカムは、入院死亡率、抗凝固療法の実施（血栓塞栓症など臨床的増悪の代用アウトカム）、輸血を要する出血だった。予防的抗凝固療法で輸血を要する出血リスクは増大せず　4,297例のCOVID-19入院患者のうち、入院後24時間以内に予防的抗凝固療法を行ったのは3,627例（84.4％）だった。そのうち99％超の3,600例が、ヘパリンまたはエノキサパリンの皮下投与を受けた。　入院後30日以内の死亡は622例で、うち予防的抗凝固療法群の死亡は513例だった。　inverse probability of treatment weighted解析にて、入院30日時点の累積死亡率は、予防的抗凝固療法群14.3％（95％信頼区間[CI]：13.1～15.5）、非予防的抗凝固療法群18.7％（95％CI：15.1～22.9）で、予防的抗凝固療法群の30日死亡率に関するハザード比（HR）は0.73（95％CI：0.66～0.81）と27％のリスク低下が認められた。同様の関連性が、入院患者の死亡率と予防的抗凝固療法の実施についても認められた。　一方で、予防的抗凝固療法による輸血を要する出血リスク増大は認められなかった（HR：0.87、95％CI：0.71～1.05）。　量的バイアス分析では、同試験結果は計測されない交絡因子に対してロバストであることが示された（30日死亡率に関するe値の95％CI下限値は1.77）。感度解析でも結果は維持された。

　日本においてうつ病患者数は増加している。うつ病は寛解期であっても、不眠症状が持続することが少なくない。不眠症の薬理学的治療では睡眠薬が使用されるが、うつ病の再発や寛解後に残存する不眠症状に対する影響はよくわかっていない。武田薬品工業株式会社ジャパンメディカルオフィスの山戸 健太郎氏らは、日本の大規模な健康保険レセプトデータベースを用いて、うつ病患者に対する睡眠薬処方パターンおよびうつ病の再発に対する睡眠薬処方パターンの影響を調査した。BMC Psychiatry誌2021年1月13日号の報告。　対象は、うつ病診断後、抗うつ薬と睡眠薬を処方された20～56歳のうつ病患者をJMDCデータベース（2005～18年）より抽出した。抗うつ薬治療を180日超経過した後に中止した患者を1年間フォローアップし、うつ病の再発を評価するため、カプランマイヤー法を用いた。うつ病の再発に対する睡眠薬処方パターンの影響を分析するため、ロジスティック回帰モデルを用いた。　主な結果は以下のとおり。・2006年1月～2017年6月に抗うつ薬治療を開始したうつ病患者17万9,174例中、睡眠薬を処方された2,946例を分析対象とした。・睡眠薬の併用療法は29.2％であり、多くの患者において睡眠薬は単剤療法（70.8％）で用いられていた。・主な睡眠薬処方パターンは、以下のとおりであった。　●ベンゾジアゼピン系睡眠薬単剤療法：26.2％　●非ベンゾジアゼピン系睡眠薬単剤療法：28.9％　●睡眠薬の2剤併用療法：21.1％・複数の睡眠薬が処方された患者では、抗不安薬、抗精神病薬、気分安定薬、鎮静系抗うつ薬の併用が多かった。・うつ病の1年再発率は、睡眠薬の単剤、併用療法または睡眠薬の種類にかかわらず同程度であり、約20％であった。・抗うつ薬治療中止後1年以内でのうつ病の再発オッズ比（OR）と関連する因子は以下のとおりであった。　●被保険者の配偶者（OR：1.44、95％信頼区間[CI]：1.03～2.02）　●被保険者の配偶者以外の家族（OR：1.46、95％CI：0.99～2.16）　●鎮静系抗うつ薬の処方（OR：1.50、95％CI：1.24～1.82）　著者らは「日本人うつ病患者に対する睡眠薬の使用は、ベンゾジアゼピン系睡眠薬が最も多く、併用療法が行われることも少なくない。うつ病の再発に対する睡眠薬処方パターンの影響は認められなかったが、睡眠薬を選択する際には、薬剤間の有効性や安全性の違いを考慮する必要がある」としている。

　降圧薬による高血圧治療は、転倒との関連はないものの、軽度の有害事象として高カリウム血症および低血圧と関連し、重度の有害事象として急性腎障害および失神との関連が認められることが、英国・オックスフォード大学のAli Albasri氏らの調査で示された。研究の成果は、BMJ誌2021年2月10日号に掲載された。降圧治療の有効性を評価した無作為化対照比較試験のメタ解析は多いが、潜在的な有害性を検討したメタ解析はほとんどない。また、既存のメタ解析は、降圧治療とすべての有害事象の関連に重点を置き、特定の有害事象との関連は明らかにされていないという。降圧治療と特定の有害事象の関連をメタ解析で評価　研究グループは、降圧治療と特定の有害事象との関連を評価する目的で、系統的レビューとメタ解析を実施した（英国Wellcome Trustなどの助成による）。　成人（年齢18歳以上）で、降圧薬とプラセボまたは無投与、降圧薬数が多い群と少ない群、降圧目標値の高値と低値を比較した無作為化対照比較試験を対象とした。小規模な初期段階の試験を回避するために、試験はフォローアップ期間が650人年以上であることが求められた。　2020年4月14日の時点で、4つの学術データベース（Embase、Medline、CENTRAL、Science Citation Index）に登録された文献を検索した。　主要アウトカムは、試験のフォローアップ期間中の転倒とした。副次アウトカムは、急性腎障害、骨折、痛風、高カリウム血症、低カリウム血症、低血圧、失神であった。また、死亡や主要心血管イベントと関連する追加アウトカムのデータを抽出した。　バイアスのリスクはCochrane risk of bias toolで評価した。変量効果メタ解析で、試験の異質性（τ2）を考慮してすべての試験の率比（RR）、オッズ比（OR）、ハザード比（HR）を統合した。死亡、心血管死、脳卒中を抑制、心筋梗塞との関連は不明確　58件の無作為化対照比較試験（28万638例、フォローアップ期間中央値：3年［IQR：2～4］）に関する63本の論文が解析に含まれた。多くの試験（40件［69％］）はバイアスのリスクが低かった。　転倒のデータを報告したのは7件の試験（2万9,481例、1,790イベント）で、降圧治療との関連を示すエビデンスは認められず（要約RR：1.05、95％信頼区間[CI]：0.89～1.24）、この関連に関する試験間の異質性はほとんどなかった（τ2＝0.009、I2＝31.5％、p＝0.372）。　一方、降圧薬は、急性腎障害（要約RR：1.18、95％CI：1.01～1.39、τ2＝0.037、15試験）、高カリウム血症（1.89、1.56～2.30、τ2＝0.122、26試験）、低血圧（1.97、1.67～2.32、τ2＝0.132、35試験）、失神（1.28、1.03～1.59、τ2＝0.050、16試験）との関連が認められた。　降圧治療と骨折（要約RR：0.93、95％CI：0.58～1.48、τ2＝0.062、I2＝53.8％、5試験）、および痛風（1.54、0.63～3.75、τ2＝1.612、I2＝94.3％、12試験）との関連のエビデンスは明確ではなく、CIの幅の広さは試験の異質性が大きいことをある程度反映すると考えられた。　レニン-アンジオテンシン-アルドステロン系拮抗薬に限定すると、急性腎障害と高カリウム血症のイベントを評価した試験間の異質性は低くなった。また、個々の試験で投与中止の原因となった有害事象に焦点を当てた感度分析では、結果の頑健性が示された。　さらに、降圧治療は、全死因死亡（HR：0.93、95％CI：0.88～0.98、τ2＝0.008、I2＝50.4％、32試験）、心血管死（0.92、0.86～0.99、τ2＝0.011、I2＝54.6％、21試験）、脳卒中（0.84、0.76～0.93、τ2＝0.013、I2＝44.8％、17試験）のリスク低減と関連したが、心筋梗塞（0.94、0.85～1.03、τ2＝0.013、I2＝40.7％、19試験）との関連は明確ではなかった。　著者は、「これらのデータは、降圧治療の開始や継続について医師と患者が協働意思決定を行う際に、とくに有害事象の既往歴や腎機能低下により有害性のリスクが高い患者にとって、有益な情報となるだろう」としている。

　ドセタキセル治療が無効となった転移を有する去勢抵抗性前立腺がん（mCRPC）男性の治療において、ルテチウム-177[177Lu]Lu-PSMA-617はカバジタキセルと比較して、前立腺特異抗原（PSA）反応（PSA値のベースラインから50％以上の低下）の達成率が高く、Grade3/4の有害事象の頻度は低いことが、オーストラリア・Peter MacCallumがんセンターのMichael S. Hofman氏らが行った「TheraP（ANZUP 1603）試験」で示された。研究の成果は、Lancet誌オンライン版2021年2月11日号で報告された。[177Lu]Lu-PSMA-617は、前立腺特異的膜抗原（PSMA）を発現する細胞にβ線を照射する放射線標識低分子化合物であり、mCRPC患者において抗腫瘍活性と安全性が確認されている。オーストラリアの無作為化第II相試験　本研究は、mCRPCの治療における[177Lu]Lu-PSMA-617の有用性をカバジタキセルと比較する非盲検無作為化第II相試験であり、オーストラリアの11施設が参加し、2018年2月～2019年9月の期間に患者登録が実施された（オーストラリア前立腺がん財団、米国Endocyteなどの助成による）。　対象は、ドセタキセル治療で病勢が進行し、カバジタキセルが次の適切な治療と考えられるmCRPCの男性で、全身状態（ECOG PS）が0～2の患者であった。アンドロゲン受容体標的療法（androgen receptor-directed therapy）による前治療は許容された。　被験者は、ガリウム-68[68Ga]Ga-PSMA-11 PET-CTと、2-フッ素-18[18F] fluoro-2-deoxy-D-glucose (FDG) PET-CTによる検査を受けた。本試験のPET適格基準は、PSMA陽性病変を有し、FDG陽性/PSMA陰性の所見が一致しない転移部位がないことであった。適格例は、[177Lu]Lu-PSMA-617（6.0～8.5 GBq、6週ごとに静脈内投与、最大6サイクル）またはカバジタキセル（20mg/m2、3週ごとに静脈内投与、最大10サイクル）の投与を受ける群に、1対1の割合で無作為に割り付けられた。　主要エンドポイントはPSA反応とし、PSA値のベースラインから50％以上の低下と定義された。ITT集団のPSA反応率：66％ vs.37％　PET適格基準を満たした200例のうち、99例（年齢中央値72.1歳、PSA中央値93.5ng/mL）が[177Lu]Lu-PSMA-617群に、101例（71.8歳、110ng/mL）はカバジタキセル群に割り付けられた。両群とも91例（91％）が、エンザルタミドまたはアビラテロンによる前治療を受けていた。実際に試験薬の投与を受けたのは、[177Lu]Lu-PSMA-617群が98例（99％）、カバジタキセル群は85例（84％）だった。　intention to treat集団では、PSA反応は[177Lu]Lu-PSMA-617群が66％（65例）で得られ、カバジタキセル群の37％（37例）に比べ有意に良好であった（群間差：29％、95％信頼区間[CI]：16～42、p＜0.0001）。また、実際に投与を受けた集団でも、PSA反応率は[177Lu]Lu-PSMA-617群で有意に優れた（66％ vs.44％、群間差：23％、9～37、p＝0.0016）。　病変の増悪（画像所見またはPSA値で評価）は173例（[177Lu]Lu-PSMA-617群90例、カバジタキセル群83例）で認められ、増悪までの期間は[177Lu]Lu-PSMA-617群がカバジタキセル群に比べ遅延していた（ハザード比[HR]：0.63、95％CI：0.46～0.86、p＝0.0028）。また、12ヵ月の時点での無増悪生存（PFS）率は、[177Lu]Lu-PSMA-617群が19％、カバジタキセル群は3％であり、PFS期間中央値は両群とも5.1ヵ月だった。　Grade3/4の有害事象は、[177Lu]Lu-PSMA-617群が33％（32/98例）で発現したのに対し、カバジタキセル群の発現率は53％（45/85例）であった。[177Lu]Lu-PSMA-617群では、Grade3/4の血小板減少（11％ vs.0％）が多く、Grade3/4の好中球減少（4％ vs.13％）は少なく、発熱性好中球減少のエピソード（0％ vs.8％）はみられなかった。また、[177Lu]Lu-PSMA-617関連の死亡例はなかった。　著者は、「[177Lu]Lu-PSMA-617は、新たなクラスの有効な治療法であり、カバジタキセルの代替治療となる可能性がある」としている。

第108回：Dr.白井COVID-19ワクチンを接種 その2参考SITC Statement on SARS-CoV-2 Vaccination and Cancer Immunotherapy

コーヒーは血中脂質を増やす～飲むならカフェストールが抜ける濾過コーヒーが賢明重要な慢性疾患や怪我の要因を見つけることを主な目的1）とする観察試験UK Biobankの被験者36万2,571人の解析でコーヒーと血中コレステロール濃度上昇の関連が改めて示されました2,3）。コーヒーをより飲んでいる人ほど総コレステロール、それに悪名高いLDLコレステロール（LDL-C）やアポリポタンパク質B（apoB）の血中濃度がより高いという結果が得られており、コーヒーの飲みすぎを長く続けると脂質に障ってやがては心血管疾患を生じやすくする恐れがあると示唆されました。コーヒーを飲むこととコレステロール上昇の関連はノルウェーの街トロムソの住人を調べたおよそ40年前の試験（Tromso Heart Study）ですでに示されています。被験者はコーヒーといえば挽いたコーヒー豆を水で煮てその上澄みを濾過せずに飲むのを主とし、UK Biobankの試験と同様にコーヒーをより多く飲んでいる人ほど血清の総コレステロールやトリグリセリド値がより高めでした4）。それから7年後の1990年には冒頭のUK Biobank試験の著者の懸念を裏付ける中年男女およそ4万人の追跡調査結果がBMJ誌に掲載されています。Tromso Heart Studyと同様にノルウェーでの試験であり、非濾過コーヒーがしばしば飲まれていた同国でのコーヒー摂取と冠動脈心疾患による死亡の関連が示されました5）。非濾過コーヒーにはコレステロールを上げるコーヒー豆成分カフェストール（cafestol）が多く含まれます。たとえば豆の粗挽きを10分以上煮出すか熱湯で煎じた上澄みの非濾過コーヒーには紙フィルター濾過コーヒーに比べて30倍多く含まれます6）。コーヒー豆のカフェストールが血清コレステロールを上げることを発見した1994年の研究報告の引用文献によると、ノルウェーの隣国フィンランドでは非濾過から濾過コーヒーへの嗜好の変化が血清コレステロール低下に一役買い、7%の心血管疾患減少をもたらしました7,8）。上述のNEJM報告の筆頭著者Dag Thelle氏が率いたごく最近の試験9）でもどうやら非濾過コーヒーの飲み過ぎは心臓に悪そうなことが示唆されています。Thelle氏等のその新たな試験ではノルウェーの20～79歳の約51万人のデータを使ってコーヒーと心血管疾患や死亡率等との関連への抽出方法の影響が調べられました。その結果、コーヒー全般と死亡や心血管疾患を生じやすくなることの関連は認められませんでしたが、コーヒーを飲む人のうち1日に濾過コーヒーを1～4杯飲む人は死亡率が最も低く、非濾過コーヒーを1日に9杯以上飲む人は逆に死亡率が最も高くなっていました。ペーパーフィルター濾過コーヒーでもコレステロールが上昇しうることが示されている10）ので過信は禁物ですが、血中脂質にできるだけ障らないようにするにはコレステロール上昇成分カフェストールが抜ける濾過コーヒーを適度に飲むのが賢明なようです2）。イスラエルでPfizerワクチン1回目接種後15～28日間のCOVID-19発症が85%減ったPfizer（ファイザー）/BioNTech（ビオンテック）の新型コロナウイルス感染症（COVID-19）予防ワクチンBNT162b2の接種が進むイスラエルの医療従事者およそ9,000人（9,109人）を調べたところ、その1回目接種後15～28日のCOVID-19発症は非接種に比べて85%少なくて済みました11,12）。接種から1～14日のCOVID-19発症も47%少なく、非接種のおよそ半分で済みました。PCR検査でのSARS-CoV-2検出率も非接種群に比べて低下しました。1回目接種から1～14日には30%、15～28日には75%低下しています。1回目接種からすぐにCOVID-19が減った今回の結果を受けて著者はワクチンや人手不足の国では2回目接種を遅らせてもよさそうだと示唆しています11）。参考1）Batty GD,et al. BMJ. 2020 Feb 12;368:m131. 2）Deja brew? Another shot for lovers of coffee / EurekAlert3）Zhou A, et al. Clin Nutr. 2021 Jan 11:S0261-5614,00014-5. [Epub ahead of print]4）Thelle DS, et al. N Engl J Med. 1983 Jun 16;308(24):1454-7.5）Tverdal A, et al. BMJ. 1990 Mar 3;300:566-9.6）Urgert R, et al. J R Soc Med. 1996 Nov;89:618-23.7）Weusten-Van der Wouw MP, et al.J. Lipid Res. 1994. 35: 721-733.8）Salonen JT, et al.Prev Med. 1987 Sep;16:647-58.9）Tverdal A, et al. Eur J Prev Cardiol. 2020 Dec;27:1986-1993. 10）Correa TA, et al. Nutrition. 2013 Jul-Aug;29:977-81.11）Amit S,Lancet. February 18, 2021. [Epub ahead of print]12）Study finds first COVID vaccine dose lowers disease risk 30% to 85% / University of Minnesota

　急速な高齢化社会へ進む日本では、認知症やアルツハイマー病の有病率の増加に伴い、介護者の必要性が高まっている。岐阜薬科大学の大野 慎也氏らは、日本での認知症やアルツハイマー病の介護者における人道的負担について、それ以外の介護者との比較を行った。Journal of Medical Economics誌2021年号の報告。　日本の健康調査National Health and Wellness Survey（NHWS）の2018年のデータを用いて、横断的研究を行った。対象は、認知症やアルツハイマー病の介護者805人、それ以外の介護者1,099人、非介護者2万7,137人。アウトカムの指標は、健康関連QOL尺度（HRQoL）であるSF-12、健康状態を評価するEQ-5D、健康が生産性や活動に及ぼす影響、うつ病と不安症の評価とした。群間比較を行うため、潜在的な交絡因子で調整した後、多変量解析を用いた。　主な結果は以下のとおり。・認知症かそれ以外かにかかわらず介護者は、非介護者よりも、HRQoL、EQ-5Dスコアが低く、全活動障害が多く、不安を経験する傾向が認められた。・日常生活動作（ADL）については、基本的ADLおよび手段的ADLへの影響は、認知症介護者とそれ以外の介護者との間で有意な差は認められなかった。・認知症介護者は、それ以外の介護者よりも、治療の決定や財政的マネジメントと深い関わりが認められた。・患者の居住環境をみると、1人の患者をケアしている認知症介護者において、施設入所は282人、地域社会居住は395人であった。・地域社会居住患者の認知症介護者では、基本的ADLおよび手段的ADLへの影響が大きかった。・認知症とがんの両方を有する患者の介護者は、どちらか一方を有する患者の介護者よりも、介護負担がより大きかった。　著者らは「日本において認知症やアルツハイマー病介護者の人道的負担は、患者の生活環境や合併症に影響されることが示唆された。介護者の負担を軽減するためにも、効果的なケアサポートの提供は不可欠である」としている。

診療ガイドラインの解説を読み込んでみる下記は、本連載でこれまでに少しずつブラッシュアップしてきた架空の臨床シナリオに基づいたCQとRQ（PECO）です。CQ：食事療法（低たんぱく食）を遵守すると慢性腎臓病患者の腎予後は改善するのだろうか↓P：慢性腎臓病（CKD）患者E：食事療法（低たんぱく食）の遵守C：食事療法（低たんぱく食）の非遵守O：腎予後前回、このCQに関連した診療ガイドラインを検索したところ、「エビデンスに基づくCKD診療ガイドライン2018」1）がヒットしました。この診療ガイドラインの目次をパラパラと眺めてみると、われわれのCQにかなり似通ったCQの記載が見つかります（下記）。CQ：CKD の進行を抑制するためにたんぱく質摂取量を制限することは推奨されるか？このCQの該当ページの冒頭には下記の推奨が述べられています。推奨：CKD の進行を抑制するためにたんぱく質摂取量を制限することを推奨する。ただし、画一的な指導は不適切であり、個々の患者の病態やリスク、アドヒアランスなどを総合的に判断し、腎臓専門医と管理栄養士を含む医療チームの管理の下で行うことが望ましい （推奨グレード B1）。今回は、この回答（推奨）の根拠となる本文の解説を読み込んでみました。すると、このガイドラインにおける、CKD患者に対する食事療法（低たんぱく食）に関するエビデンスの概要は以下のようにまとめられました（筆者による抜粋、一部改変）。過剰なたんぱく質摂取は糸球体過剰ろ過を促進して腎機能に影響を与え、腎機能低下時にはたんぱく質の代謝産物が尿毒症物質として蓄積する。たんぱく質制限の目安として、この診療ガイドラインの編者である日本腎臓学会は「慢性腎臓病に対する食事療法基準2014年版」2）で、CKDステージ1）別のたんぱく質摂取量の基準を提示している（ステージG3a：0.8～1.0g/kg標準体重/日、G3b以降：0.6～0.8g/kg標準体重/日）。CKD患者におけるたんぱく質制限による腎保護効果は、これまで多くのランダム化比較試験（randomized controlled trial：RCT）3-13）や、それらを統合（メタ解析）した、いくつかのシステマティック・レビュー14-20）で検討されている。CKD患者（特に糖尿病非合併例）に対するたんぱく質制限は、腎機能低下抑制に有効な可能性がある。これらのエビデンスはほとんどが適格基準が厳しいRCTで示されたものである。また、腎臓専門医ならびに管理栄養士の指導の遵守率が高い状態の研究結果でもあり、CKD診療一般にあてはめることは難しい可能性がある。特に高齢CKD患者において、たんぱく質制限による低栄養、QOL悪化、生命予後悪化などの懸念があるが、これらの可能性を明らかに示した研究結果はこれまでに認められていない。新たなエビデンスを積み上げる余地（ニッチ）はあるかたんぱく質摂取量は、腎機能障害の程度であるCKDステージ1）別に示されてはいますが、0.6g/kg標準体重/日を下限として0.8g/kg標準体重/日前後が推奨されているようです。これまで検討している架空の臨床シナリオに基づいたCQは、単施設での臨床データを用いることを想定しています（連載第1回冒頭のダイアローグ参照）。実は、この施設は非常に厳格なたんぱく質制限（低たんぱく食0.5g/kg標準体重/日）を指導することで有名であったとします。すると、このRQ（PECO）のEは以下のように、より具体的なカタチで定義することが出来ます。P：慢性腎臓病（CKD）患者E：食事療法（低たんぱく食 0.5g/kg標準体重/日）の遵守C：食事療法（低たんぱく食 0.5g/kg標準体重/日）の非遵守O：腎予後エビデンスの隙間（ニッチ）を埋めるひとつの方策として、PECOの各要素のうちE/Cの変更・修正を工夫することが挙げられます。その結果、新規性のあるRQを考案することができるのです。このガイドラインの解説には、非常に厳格なたんぱく質制限の臨床的なメリットとデメリットに関する記述は見当たりません。したがって、われわれが行う臨床研究でエビデンスの隙間（ニッチ）を埋められるかもしれません。次回は、引き続き診療ガイドラインの解説を読み込んで、新たなエビデンスを積み上げる余地（ニッチ）について更に検討していきます。引用文献1）日本腎臓学会編集．エビデンスに基づくCKD診療ガイドライン2018, 東京医学社.2）日本腎臓学会編集．慢性腎臓病に対する食事療法基準2014年版, 東京医学社.3）Ihle BU et al. N Engl J Med 1989；321：1773-7.4）Brouhard BH et al. Am J Med 1990；89：427-31.5）Zeller K et al. N Engl J Med 1991；324：78-84.6）Williams PS et al. Q J Med 1991；81：837-55.7）Klahr S et al. N Engl J Med 1994；330：877-84.8）Hansen HP et al. Kidney Int 2002；62：220-8.9）Pijls LT et al. Eur J Clin Nutr 2002；56：1200-7.10）Meloni C et al. J Ren Nutr 2004；14：208-13.11）Koya D et al. Diabetologia 2009；52：2037-45.12）Cianciaruso B et al. Am J Kidney Dis 2009；54：1052-61.13）Garneata L et al. J Am Soc Nephrol 2016；27：2164-76.14）Kasiske BL et al. Am J Kidney Dis 1998；31：954-61.15）Pan Y et al. Am J Clin Nutr 2008；88：660-6.16）Fouque D et al. Cochrane Database Syst Rev 2009：CD001892.17）Robertson L et al. Cochrane Database Syst Rev 2007：CD002181.18）Nezu U et al. BMJ Open 2013；3：e002934.19）Rughooputh MS et al. PLoS One 2015；10：e0145505.20）Jiang Z et al. Int Urol Nephrol 2016；48：409-18.1）福原俊一. 臨床研究の道標 第2版. 健康医療評価研究機構；2017.2）木原雅子ほか訳. 医学的研究のデザイン 第4版. メディカル・サイエンス・インターナショナル；2014.3）矢野 栄二ほか訳. ロスマンの疫学 第2版. 篠原出版新社；2013.4）中村 好一. 基礎から学ぶ楽しい疫学 第4版. 医学書院；2020.5）片岡 裕貴. 日常診療で臨床疑問に出会ったときに何をすべきかがわかる本 第1版．中外医学社；2019.

　未治療のプログラム細胞死リガンド1（PD-L1）発現率≧50％の進行非小細胞肺がん（NSCLC）患者の治療において、cemiplimab単剤療法はプラチナ製剤ベースの2剤併用化学療法と比較して、全生存（OS）期間および無増悪生存（PFS）期間を有意に延長し、1次治療の新たな選択肢となる可能性があることが、トルコ・バシケント大学のAhmet Sezer氏らが行った「EMPOWER-Lung 1試験」で示された。研究の成果は、Lancet誌2021年2月13日号に掲載された。cemiplimabは、PD-1に直接的に作用する強力な完全ヒト・ヒンジ安定化IgG4モノクローナル抗体。根治的手術や根治的放射線治療が適応とならない転移を有する/局所進行皮膚有棘細胞がんの治療薬として米国などで承認されており、進行固形腫瘍では他のPD-1阻害薬と同程度の抗腫瘍活性と安全性プロファイルが確認されている。24ヵ国138施設の無作為化第III相試験　研究グループは、進行NSCLCの1次治療におけるcemiplimabの有用性を評価する目的で、国際的な非盲検無作為化対照比較第III相試験を実施した（Regeneron PharmaceuticalsとSanofiの助成による）。2017年6月～2020年2月の期間に、24ヵ国138施設で患者登録が行われた。　対象は、年齢18歳以上、組織学的または細胞学的にStageIIIB/IIIC/IVのNSCLCと確定され、全身状態（ECOG PS）が0/1の患者であった。生涯非喫煙者は除外された。　被験者は、cemiplimab（350mg、3週ごと）またはプラチナ製剤ベース2剤併用化学療法薬の投与を受ける群に1対1の割合で無作為に割り付けられた。化学療法群の患者は、病勢進行後にcemiplimabへのクロスオーバーが許容された。　主要エンドポイントは、マスクされた独立審査委員会の評価によるOS期間およびPFS期間とし、intention-to-treat（ITT）集団および米国食品医薬品局（FDA）の要請で事前に規定されたPD-L1発現率≧50％の集団で評価された。有害事象の評価は、少なくとも1回の投与を受けたすべての患者で行われた。死亡リスクが43％低減、2年OS率は50％　710例（ITT集団）が登録され、cemiplimab群に356例（年齢中央値63歳、女性12％）、化学療法群には354例（64歳、17％）が割り付けられた。このうちPD-L1発現率≧50％の患者は563例で、cemiplimab群283例（63歳、12％）、化学療法群280例（64歳、18％）だった。化学療法群の病勢進行例は203例で、このうち150例（74％）がクロスオーバーとしてcemiplimabの投与を受けた。　PD-L1発現率≧50％の集団におけるOS期間中央値は、cemiplimab群が未到達（95％信頼区間[CI]：17.9～評価不能）、化学療法群は14.2ヵ月（11.2～17.5）であり、ハザード比（HR）は0.57（0.42～0.77）と、cemiplimab群で有意に良好であった（p＝0.0002）。また、2年OS率は、cemiplimab群50％（36～63）、化学療法群27％（14～43）だった。　同集団のPFS期間中央値は、cemiplimab群が8.2ヵ月（95％CI：6.1～8.8）と、化学療法群の5.7ヵ月（4.5～6.2）に比べ有意に延長した（HR：0.54、95％CI：0.43～0.68、p＜0.0001）。また、1年PFS率は、cemiplimab群41％（34～48）、化学療法群7％（4～12）だった。　同集団の客観的奏効率は、cemiplimab群が39％（111/283例、CR：6例［2％］、PR：105例［37％］）、化学療法群は20％（57/280例、3例［1％］、54例［19％］）であり（オッズ比[OR]：2.53、95％CI：1.74～3.69、p＜0.0001）、奏効期間中央値はそれぞれ16.7ヵ月および6.0ヵ月であった。　一方、ITT集団でも、高いクロスオーバー率（74％）にもかかわらず、OS期間中央値（22.1ヵ月［95％CI：17.7～評価不能］vs.14.3ヵ月［11.7～19.2］、HR：0.68［95％CI：0.53～0.87］、p＝0.0022）およびPFS期間中央値（6.2ヵ月［4.5～8.3］vs.5.6ヵ月［4.5～6.1］、0.59［0.49～0.72］、p＜0.0001）は、いずれもcemiplimab群で有意に良好であった。　治験薬投与中に発現したGrade3/4の有害事象は、cemiplimab群が28％（98/355例）、化学療法群は39％（135/342例）で認められ、cemiplimab群では肺炎（16例［5％］）、貧血（12例［3％］）、低ナトリウム血症（9例［3％］）の頻度が高く、化学療法群では貧血（56例［16％］）、好中球減少（35例［10％］）、血小板減少（28例［8％］）が高頻度にみられた。　著者は、「探索的解析では、PD-L1発現の増加と良好な転帰に相関が認められ、有効性の腫瘍バイオマーカーとしてのPD-L1のエビデンスがもたらされた」としている。

　近位尿細管に発現するナトリウム・グルコース共輸送体の90％がSGLT2であり、10％がSGLT1であるとされる。SGLT2が近位尿細管のS1セグメントに発現しているのに対して、SGLT1はS3セグメントに発現している。このSGLT1は小腸にも発現しており、小腸上皮細胞でのナトリウムとグルコースの吸収に働いている。SGLT1を阻害することで、グルコースやナトリウムの腸管での吸収が抑制される。食事制限と同等の効果を得ることができるのではないか。食生活をはじめとする、生活習慣が成因である糖尿病の治療薬としては、生理的に制御する理想の薬物かもしれない。　sotagliflozinは、SGLT2阻害に加えて、SGLT1を阻害する効果がある。心不全、腎不全への効果が証明されたことで、糖尿病薬としての価値を超え、評価がうなぎ上りのSGLT2阻害薬である。sotagliflozinはSGLT2とSGLT1を阻害する効果があることから、SGLT2阻害薬を凌駕する効果が期待される薬物だと考えられる。　米国のBrigham and Women's HospitalのBhattらが行ったSCORED試験は、2型糖尿病に慢性腎臓病が合併した患者を対象に、sotagliflozinがプラセボと比較して、心血管死を含む複合心血管エンドポイントに対して効果があるかを検討した試験である1）。本試験は残念ながら、研究資金が枯渇したために早期終了（premature cessation）を余儀なくされてしまった。主要評価項目については、実薬がプラセボに比較して、有意差をつけることができた。しかし、sotagliflozin群で性器真菌感染症（p＜0.001）、糖尿病ケトアシドーシス（p＝0.02）、脱水（p＝0.003）ならびに下痢（p＜0.001）の有害事象が多かった。この点に関して、著者らは“but was associated with adverse events”と否定的に結論付けており、有効性と安全性について、さらなる検討が必要としている。既述のように、SGLT1は小腸にも発現している。グルコースの吸収を遅延させるαグルコシダーゼ阻害薬と同様に、腸管レベルでのグルコースの吸収阻害作用には、共通する『蹉跌』があった。

　怒りや易怒性といった感情は、躁病やうつ病（とくに混合状態）の患者でみられる双極性障害の顕著な症状である。オランダ・ライデン大学病院のRahele Mesbah氏らは、うつ病の既往歴を有する患者における、怒りや易怒性と双極性障害への転換との関連について調査を行った。Depression and Anxiety誌オンライン版2021年1月27日号の報告。　オランダで実施されたうつと不安に関する9年間のフォローアップ調査より抽出したうつ病患者を対象とした。躁症状の評価は、Composite International Diagnostic Interviewを用いて、フォローアップ2、4、6、9年目に行った。躁症状と怒りに関連する因子を横断的に調査した。怒りに関連する因子を評価するため、Spielberger Trait Angerサブスケール、Anger Attack調査票、パーソナリティ障害調査票のクラスターBのパーソナリティ特性、反応的攻撃性尺度を用いた。反応的攻撃性が躁症状の発症を予測するかを評価するため、プロスペクティブにCox回帰分析を用いた。　主な結果は以下のとおり。・双極性障害患者（77例）は、うつ病患者（349例）、寛解期うつ病患者（1,159例）と比較し、怒りや反応的攻撃性の特性スコアが有意に高かった。同様に、Anger Attack、反社会的特性、境界性特性も高かった。・1,744例のプロスペクティブ分析では、反応的攻撃性は躁症状の発症を予測し（28例）、多変量調整ハザード比は1.4（95％信頼区間：1.02～1.93、p＝0.037）であった。　著者らは「怒りは、単極性うつ病から双極性障害への転換を予測するリスク因子である。双極性障害への転換が認められた患者は、怒り、興奮、過敏性がより多く出現することが示唆された」としている。

　アボットジャパン合同会社は、スマートフォンでスキャンすることで糖尿病患者の日常の糖尿病管理に用いることができる、わが国初のスマートフォンアプリ「FreeStyleリブレLink」の提供を2月10日より開始した。　“FreeStyleリブレ”（以下「リブレ」）は、持続グルコース測定技術を用いたデバイスで、50ヵ国（250万人以上）の人々がすでに使用している測定デバイス。わが国では2016年5月に製造販売承認を取得し、2017年1月に発売された。現在リブレは、糖尿病の病型を問わず「入院中の患者以外であって、強化インスリン療法を行っているものまたは強化インスリンを行った後に混合型インスリン製剤を1日2回以上使用しているもの」を対象に血糖自己測定器加算「C1507」が適用されている。また、その他のインスリン療法を施行中の患者がリブレを使用する際、月当たりの血糖自己測定（SMBG）回数を基に、血糖自己測定器加算「c1501-6」が適用されている。　今回提供が開始されたFreeStyleリブレLink（以下「アプリ」）は、リブレのセンサーと連動するよう設計されたモバイルアプリ。このアプリを搭載した互換性のあるスマートフォンでグルコース値を測定することができ、アプリを起動した互換性のあるスマートフォンでセンサーをスキャンすることで、グルコース値などのデータは、近距離無線通信によりスマートフォン上に表示される。　このアプリを利用することで、現在のグルコース値、血糖の変動傾向を示す矢印、および直近8時間の血糖変動（血糖トレンド）の把握ができ、最大90日分のデータによる血糖変動のトレンドや変動パターンを示すAGP（Ambulatory Glucose Profile）レポートを含む詳細な血糖データの表示をすることができる。また、インスリン投与のタイミング、食事や運動など、さまざまな出来事をノートとして追加することもできる。　同社では、このアプリの提供が「今後生活に関わるさまざまなデータを一体化させた血糖管理の実現に向けた、大きな1歩になると考えている」と期待を述べている。

　中外製薬は、遺伝子変異解析プログラム「FoundationOne CDx がんゲノムプロファイル」について、選択的な線維芽細胞増殖因子受容体（FGFR: fibroblast growth factor receptor）阻害薬であるpemigatinibのFGFR2融合遺伝子陽性の胆道がんに対するコンパニオン診断として、2月15日に厚生労働省より承認を取得したと発表。　今回の承認は、本プログラムによりpemigatinibで効果が期待できるFGFR2融合遺伝子陽性の局所進行又は転移性胆道がんに対する使用について、適応判定の補助を可能にすることを目的としている。pemigatinibは、インサイト・バイオサイエンシズ・ジャパン合同会社が、FGFR2融合遺伝子陽性の局所進行又は転移性胆管がんの治療薬として、2020年9月14日に厚生労働省に対し承認申請を実施しており現在審査中。また、pemigatinibは同適応症に対し、厚生労働省による希少疾病用医薬品の指定も受けている。

　左室駆出率（LVEF）の保たれた心不全（HFpEF）患者において、高強度インターバルトレーニング（HIT）群と中強度持続的トレーニング群との間で、3ヵ月後の最高酸素摂取量（peak VO2）のベースラインからの変化量に有意差はなく、いずれの群も対照群と比較して事前定義の臨床的に意義のある最小変化量を満たさなかった。ドイツ・ミュンヘン工科大学のStephan Mueller氏らが、欧州の5施設で実施した無作為化臨床試験「Optimizing Exercise Training in Prevention and Treatment of Diastolic Heart Failure（OptimEx-Clin）」の結果を報告した。著者は、「HFpEF患者において、ガイドラインに基づく身体活動と比較し、HITまたは中強度持続的トレーニングのいずれも支持されない」とまとめている。持久運動はHFpEF患者においてpeak VO2の改善に有効であるが、運動法の違いにより効果が異なるかは不明であった。JAMA誌2021年2月9日号掲載の報告。HIT vs.中強度持続的トレーニングの有効性を比較評価　OptimEx-Clin試験は2014年7月〜2018年9月に、ドイツのベルリン、ライプチヒ、ミュンヘン、ベルギーのアントワープ、およびノルウェーのトロンハイムの計5施設で実施された。　532例がスクリーニングを受け、慢性HFpEF患者180例がHIT群（3×38分/週）、中強度持続的トレーニング群（5×40分/週）、および対照群（ガイドラインに基づいた身体活動の指導1回）に、1対1対1の割合で無作為に割り付けられた。各群、割り付けられた運動療法を、3ヵ月間は医療機関にて、その後9ヵ月間は遠隔医療による監視下在宅にて行った。割り付けに関して、患者および指導している医療スタッフは盲検化されなかったが、解析は盲検下で行われた。　1次エンドポイントは、3ヵ月後のpeak VO2変化量とし、臨床的に意義のある最小変化量は2.5mL/kg/分と設定した。2次エンドポイントは、3ヵ月後および12ヵ月後の心肺フィットネス、拡張機能およびナトリウム利尿ペプチドの変化などであった。両運動療法ともガイドラインに基づく指導と有意差なし　180例（平均年齢70歳、女性120例［67％］）のうち、3ヵ月および12ヵ月後の評価を完遂したのは、それぞれ166例（92％）および154例（86％）であった。　3ヵ月後のpeak VO2変化量は、HIT群vs.対照群が1.1 vs.－0.6mL/kg/分（群間差：1.5、95％信頼区間[CI]：0.4～2.7）、中強度持続的トレーニング群vs.対照群が1.6 vs.－0.6mL/kg/分（群間差：2.0、95％CI：0.9～3.1）、HIT群vs.中強度持続的トレーニング群が1.1 vs.1.6mL/kg/分（群間差：－0.4、95％CI：－1.4～0.6）であった。　12ヵ月後の比較においても統計学的有意差は確認されなかった。また、拡張機能およびナトリウム利尿ペプチドの有意な変化は観察されなかった。　急性冠症候群の発生報告は、HIT群4例（7％）、中強度持続的トレーニング群3例（5％）、対照群5例（8％）であった。

　進行前立腺がん患者において、エストラジオールの経皮投与（tE2）パッチによる治療と黄体形成ホルモン放出ホルモン作動薬（LHRHa）による治療で、心血管疾患または死亡の発生に差は示唆されなかった。英国・ユニバーシティ・カレッジ・ロンドンのRuth E. Langley氏らが、英国の52施設で実施した多施設共同無作為化第II/III相試験「Prostate Adenocarcinoma Transcutaneous Hormone trial：PATCH試験」における長期的な心血管追跡調査データを報告した。アンドロゲン抑制は前立腺がん治療の柱であるが、長期毒性が問題となる。tE2は肝初回通過効果を受けないため、経口エストラジオールでみられる心血管毒性や、LHRHaでみられるエストロゲン枯渇効果を避けられると考えられていた。Lancet誌2021年2月13日号掲載の報告。局所進行・転移のある前立腺がん患者1,694例を追跡　研究グループは、局所進行・転移のある前立腺がん患者1,694例を、LHRHa群またはtE2パッチ群のいずれかに、病期、年齢、喫煙状況、心血管疾患の家族歴などで層別化し無作為に割り付けた（2007年8月14日～2011年2月17日までは1対2、その後は1対1）。　LHRHaは各施設の診療に従って投与し、tE2パッチは100μg/24時間パッチ4枚を最初の4週間は週2回交換、4週後にテストステロンが去勢レベル（≦1.7nmol/L）に達した場合は3枚を週2回交換に減量した。　主要評価項目は、心血管疾患（心不全、急性冠症候群、血栓塞栓性脳卒中、および他の血栓塞栓性イベントなど）および死亡であった。tE2パッチとLHRHaで心血管転帰に有意差なし　2007年8月14日～2019年7月30日の期間に、計1,694例がLHRHa群（790例）またはtE2パッチ群（904例）に無作為に割り付けられた。追跡期間中央値は3.9年（四分位範囲2.4～7.0年）であった。　1ヵ月および3ヵ月時点での去勢率は、LHRHa群でそれぞれ65％および93％、tE2パッチ群で83％および93％であった。　事前に定義された基準を満たす心血管イベントは、153例・計167イベントが報告された。致死的心血管イベントは、1,694例中26例（2％）に認められた（LHRHa群15例［2％］、tE2パッチ群11例［1％］）。心血管イベントの初回発生までの期間は、治療間で差はなかった（検視報告書なしの突然死を含む場合のハザード比[HR]：1.11、95％信頼区間[CI]：0.80～1.53、p＝0.54、検視報告書が確認された場合のみのHR：1.20、95％CI：0.86～1.68、p＝0.29）。　tE2パッチ群での心血管イベント89件中30件（34％）が、tE2パッチを中断あるいはLHRHaへ変更後3ヵ月以降に発生した。主な有害事象（全グレード）は、女性化乳房（LHRHa群38％ vs.tE2パッチ群86％、p＜0.0001）、ホットフラッシュ（LHRHa群86％ vs.tE2パッチ群35％、p＜0.0001）であった。