本論文は何が新しいか？　本論文は、2型糖尿病治療薬として開発された新規薬剤GIP/GLP-1のダブルアゴニストtirzepatideを臨床評価したものである。　同剤は、グルコース依存性インスリン刺激性ポリペプチド（GIP）に類似した39個のアミノ酸残基に長鎖脂肪酸を結合させた週1回注射製剤である。本剤の特徴は、グルカゴン様ペプチド（GLP-1）とGIPの両受容体を刺激するダブルアゴニスト製剤として開発されたことである（GIP受容体の単独作動薬はない）。　GLP-1受容体作動薬のエビデンスは、多くの臨床研究でその有用性が肯定されている。すなわち、LEADER、SUSTAIN-6、REWINDなどでは心血管イベント（MACE）の改善効果が、さらにLEADER、SUSTAIN-6、AWARD-7などで2型糖尿病腎症の腎エンドポイントにも改善効果が報告されている。　本論文（SURPASS-1試験）は、tirzepatideのHbA1cや体重への効果をプラセボ群と比較した臨床研究である。その改善結果は、既存の糖尿病治療薬に比較しても驚くほど顕著であり、今後の糖尿病治療に一石を投じるものと考えられる。本論文の主たる結果　SURPASS-1試験においては、試験参加者の54％は未治療、糖尿病の平均罹病期間は4.7年、ベースラインの平均HbA1c 7.9％、平均体重85.9kg、BMI 31.9kg/m2であった。主要評価項目と重要な副次評価項目に、ベースラインから40週投与後のHbA1c低下および体重減少を指標とした。tirzepatideの最高用量群（15mg）において、プラセボに対してHbA1cは2.07％低下、体重は9.5kg（11.0％）減少した。この投与群の半数以上（51.7％）は、非糖尿病レベルであるHbA1c 5.7％未満に改善した。全体的な安全性は、既知のGLP-1受容体作動薬と同等で、消化器系の副作用が最も多い有害事象であった。　以上の結果から、tirzepatideが従来の糖尿病治療薬と比較しても顕著なHbA1cと体重の低下効果を有する可能性が示唆された。特徴は、本剤によるHbA1c低下や体重の減少は、従来の糖尿病治療薬に比べても著明な薬効であるも、しかるに胃腸障害の副作用が増加しないことであろう。また、重症低血糖がほとんどないことも特筆に値する。HbA1c 5.7％未満を達成でき、低血糖が少ない薬効を証明できた成績は、糖尿病内科医にとってもインパクトの高い論文と思われる。推定されるtirzepatideの作用機序　脂肪細胞にあるGIP受容体にGIPが結合すると脂肪蓄積に働くため、GIPは体重を増加させる作用がある。一方、視床下部にもGIP受容体があり、こちらにGIPが結合すると食事量を減らし体重減少効果が認められる。そのため、全体的には、GIP自体はそれほど体重を増やさないのではないかと考えられる。一方、GLP-1受容体刺激とGIP受容体刺激が相加されると、なぜGLP-1受容体作動効果が相乗的に高まるか、という疑問に関しては不明であり、今後の研究課題と思う。本論文の日本での意義付け　本研究を今後の糖尿病治療に外挿すると、BMIが30超の高度の肥満を伴う2型糖尿病患者が最も良い適応症になると思われる。今後、日本人にも多いと思われるBMI 25～27あたりでの層別解析が注目される。また、この効果が実際にMACE抑制に結び付くか否かはそれにも増してさらに興味深い。現在進行中のSURPASS-CVOT（NCT04255433）においては、デュラグルチドとの比較が計画され2024年末ごろには効果が確認される。　ただ、危惧される点もいくつかある。試験を完了できなかった対象患者が15％と多いこと、体重減少が大き過ぎること、などである。とくに、本邦のように高齢者2型糖尿病患者が多い条件下では、体重が下がり過ぎることがデメリットになる可能性がある。このことから、本邦での薬剤選択上は第1・第2選択薬のように早期ステージでの使用は少なかろうと思う。治療継続率が対照薬よりも良くなかったことからも、あくまでも現在のGLP-1受容体作動薬などの糖尿病注射剤と近似した位置付けになるのではないかと推察する。一方、インスリン/GLP-1受容体作動薬の配合剤がtirzepatideに置き換わっていく可能性もありえよう。本論文から何を学ぶ？ 今後のインクレチン薬の展望は？　GIP/GLP-1受容体ダブルアゴニストtirzepatideは優れた糖代謝改善作用を有することが示された。SURPASS-1に追従して、ほぼ同時にSURPASS-2の結果が報告され、ここではtirzepatide群をセマグルチド群と比較して検討し、SURPASS-1の結果と同様に前者で優れたHbA1c低下効果ならびに体重減少効果が確認されている（Frias JP, et al. N Engl J Med. 2021 Jun 25. [Epub ahead of print]）。今後、SURPASS-3やSURPASS-5などで本剤の評価が次々と報告されていく予定があり、すべての試験で結果が一貫していると聞く。これらの集積は、現行の糖尿病ガイドラインを変える可能性もあろう。　また、インクレチン関連薬の配合剤の創薬の新たな話題として、GLP-1受容体作動薬にグルカゴンを付帯したデュアル製剤（cotadutide）が2型糖尿病腎症やNASHの治療薬として開発されている（Nahra R, et al. Diabetes Care. 2021 May 20. [Epub ahead of print]）。グルカゴンは糖代謝の絶対悪ではなく、エネルギー産生作用を有しておりエネルギー消費を上げる方向に作用し、蠕動運動の低下や中枢神経を介して食欲を抑制する作用もあるようだ。これらの作用をGLP-1と組み合わせて効果を増強しようというのが、GLP-1/グルカゴン受容体作動薬である。実際に、GLP-1/グルカゴン受容体作動薬に関してグルコース吸収の遅延とインスリン感受性の改善がみられている。作用機序の面から、まだまだ検討の余地は残されるものの、興味深いダブル製薬の1つと思われる。

　未治療で無症候性/軽度症候性の転移のある去勢抵抗性前立腺がん（mCRPC）へのipatasertib＋アビラテロン併用投与は、アビラテロン単独投与に比べ、PTEN欠損を有する患者において無増悪生存（PFS）期間を有意に延長したことが示された。ただしITT集団における有意差は認められなかった。安全性プロファイルは既知のものだったという。米国・ダナ・ファーバーがん研究所のChristopher Sweeney氏らが、1,100例超を対象に行った第III相多施設共同プラセボ対照無作為化二重盲検試験の結果を報告した。mCRPCでは、PI3K/AKTおよびアンドロゲン受容体経路の調節不全が認められ、PTEN欠損を有する腫瘍ではAKTシグナル伝達の過剰な活性が知られている。こうしたことから研究グループは、AKT阻害薬ipatasertib＋アビラテロンによる二重の経路阻害はアビラテロン単独よりも効果が大きい可能性があるとして検討を行った。Lancet誌2021年7月10日号掲載の報告。26ヵ国、200ヵ所で試験　検討では、PTEN欠損を問わず未治療mCRPC患者を対象に、併用vs.単独を比較することを目的とし、26ヵ国、200ヵ所の医療機関を通じて試験を行った。　被験者は、18歳以上、未治療の無症候性/軽度症候性mCRPCで進行性、ECOGパフォーマンスステータス0/1だった。　研究グループは被験者を無作為に2群に分け、一方にはipatasertib（400mg、1日1回）＋アビラテロン（1,000mg、同）＋プレドニゾロン（5mg、1日2回）を（併用群）、もう一方にはプラセボ＋アビラテロン（同用量）＋プレドニゾロン（同用量）を（単独群）、それぞれ経口投与した。病勢進行や不耐容の毒性、試験からの離脱や試験終了まで追跡した。　層別化は、ホルモン感受性前立腺がんに対するタキサン療法歴、進行のタイプ、内臓転移、免疫組織染色による腫瘍PTEN欠損の有無によって行った。患者、研究者、試験スポンサーは、治療割り付けを知らされなかった。　主要エンドポイントは2つで、免疫組織染色に基づく腫瘍PTEN欠損患者とITT集団における、試験担当医が評価した画像診断によるPFS期間だった。PTEN欠損でのPFS期間中央値、併用群18.5ヵ月、単独群16.5ヵ月　2017年6月30日～2019年1月17日に患者1,611例に対して適格性のスクリーニングが行われ、うち1,101例（68％）が被験者として登録された。併用群は547例（50％）、単独群は554例（50％）。2020年3月16日のデータカットオフ時点で、追跡期間中央値は19ヵ月（範囲：0～33）だった。　PTEN欠損患者（521例［併用群260例、単独群261例］、47％）におけるPFS期間中央値は、併用群18.5ヵ月（95％信頼区間[CI]：16.3～22.1）、単独群16.5ヵ月（13.9～17.0）だった（ハザード比[HR]：0.77、95％CI：0.61～0.98、p＝0.034、α＝0.04で有意）。　一方ITT集団では、PFS期間中央値は、それぞれ19.2ヵ月（95％CI：16.5～22.3）、16.6ヵ月（15.6～19.1）だった（HR：0.84、95％CI：0.71～0.99、p＝0.043、α＝0.01で非有意）。　Grade3以上の有害事象は、併用群386/551例（70％）、単独群213/546例（39％）で発生した。治療中断に至った有害事象の発生は、それぞれ116例（21％）、28例（5％）だった。治療に関連すると考えられる有害事象による死亡は、両群ともに2例ずつ（＜1％）報告された。死亡の内訳は、併用群が高血糖症1例と化学性肺炎1例、単独群は急性心筋梗塞1例と下気道感染症1例だった。　著者は、「これらのデータは、ipatasertib＋アビラテロンによるAKTとアンドロゲン受容体シグナル伝達経路の阻害は、予後不良集団であるPTEN欠損mCRPC男性患者への潜在的な治療法であることを示唆するものである」とまとめている。

三百八十四の段　英語スピーキング上達の工夫以前の本欄「下手の横好き」で、自分のオンライン英会話教室のレッスンを録音してみた、という話をしました。私は、レッスンではPCとイヤホンを使い、録音はスマホをICレコーダー代わりにしています。なので、録音されているのはもっぱら自分の声だけですが、後で聴いてみると「歯がゆい！」の一言。言いたいことが全く言えていません。レッスンの相手をしてくれているフィリピン人講師の忍耐強さに頭が下がります。自己嫌悪に陥っているだけではダメなので、レッスン直後にイヤホンで聴きながら録音したものを、改めて日本語でワードに打ち込んでおります。そして、googleやオンライン和英辞書で調べて、なかなか出てこなかった表現を「英語ではこう言えば良かったのか！」などと復習をするわけです。実際にやってみると、なかなか効果的なことがわかりました。たとえば「最高の気分」と言うのはどう表現したらいいのか?　この言い回しがなかなか出てこなくて、画面の向こうの講師に向かって「うーん、うーん」と唸っていたのですが、後で調べてみると、”feel on the top of the world”と言う表現がありました。「なるほど！」と思った私は、以来、それを愛用しております。ニュアンスが正しいかどうかはわかりませんが、少なくとも講師には通じているようです。また、オリンピックの話をしていてなかなか出てこなかったのが「観客」です。後で調べたら spectator というのがありました。以後はそれで通しています。よく話題になるのが、新型コロナ感染後の「後遺症」です。和英辞書を引くと sequelae が出てくるのですが、専門用語すぎるのか、発音が悪いのか、講師に通じている様子がありません。そこで、いろいろ考えて remaining damage と言うようにし、少なくともこちらの意図は理解してもらえるようになりました。初対面の講師とのレッスンでは、新型コロナの話か、オリンピックの話になることが多いので、こっそり調べておいた言い回しを何度も何度も使うことによって、徐々にマシな会話ができるようになりました。お馴染みの講師とのレッスンの場合、毎回、新しい話題を探す必要があります。こういった時には、病院での日々の出来事や、ときには愚痴を聞いてもらったりしています。人間、誰かに聞いてもらいたいことがあるときには多弁になってしまうもので、これは日本語でも英語でも同じです。ちょっとくらい出てこない表現があっても、何度も言い換えることによって講師に理解してもらっています。もちろん後で、短くシャープな英語表現がないか、調べるのは言うまでもありません。というわけで、色々工夫を重ねてたどりついた英語スピーキング練習法。なかなか効果があって、しかも1回25分のレッスン料は200円程度なので、金銭的負担もあまりありません。もし良かったら読者の皆さんも試してみてください。最後に1句愚痴こぼし　相槌打つのは　異国の講師

　新型コロナウイルス感染症（COVID-19）のパンデミック当初、同疾患の特徴の1つとしてしもやけ様の皮膚疾患の増大が盛んに報じられた。米国・Permanente Medical GroupのPatrick E. McCleskey氏らは、COVID-19罹患率としもやけ罹患率の相関性について、これまで疫学的な検討がされていなかったとして、北カリフォルニアの大規模集団を対象に評価した。23地点・9ヵ月間にわたって集めたデータを分析した結果、パンデミック中にしもやけ罹患率は増大したが、COVID-19罹患率との相関関係は弱いことが示されたという。著者は、「今回の研究結果は、COVID-19との因果関係による結果であると思われる。パンデミック中にしもやけを有した患者の受診機会が増えたことや、外出制限の措置中の行動変化による可能性が示唆される」と述べている。JAMA Dermatology誌オンライン版2021年6月23日号掲載の報告。　研究グループは、COVID-19罹患率としもやけ罹患率に相関性があるかを後ろ向きコホート研究にて評価した。2016年1月1日～2020年12月31日（パンデミック前およびパンデミック中）における、440万人が加入するカイザーパーマネンテ北カリフォルニア（健康保険システム）の全年齢加入者データを集めて行われた。COVID-19罹患率は、北カリフォルニアの207地点月（location-months）のデータ（23地点・9ヵ月間）を集めて解析した。　主要評価項目は、しもやけ罹患率とし、207地点月のCOVID-19発生率との関連性を、Spearman順位相関係数を用いて調べた。　主な結果は以下のとおり。・パンデミック中に報告されたしもやけ患者は780例で、パンデミック前と比較し罹患率は上昇した。うち464例が女性（59.5％）、平均年齢は36.8（SD 21.8）歳であった。・COVID-19罹患率としもやけ罹患率に相関性は認められた（Spearman係数は0.18、p＝0.01）が、パンデミック中にしもやけを有し、検査でSARS-CoV-2陽性だった患者は17/456例（3.7％）のみで、しもやけを診断されてから6週間以内にSARS-CoV-2陽性だった患者は9/456例（2.0％）のみだった。・検査でSARS-CoV-2 IgG抗体陽性だった患者は、1/97例（1.0％）であった。・人種年齢性別の層別解析においては、中南米系の患者がCOVID-19症例の46％を占めたが、しもやけ症例では9％と影響を認められなかった。

　統合失調症患者では、アドヒアランスが不良な場合が多い。このことが、再発リスク、健康状態の悪化、入院、治療費の高騰、暴力的および非暴力的な犯罪の発生率上昇に影響を及ぼす。米国・ケント州立大学のMadhav P. Bhatta氏らは、統合失調症または統合失調感情障害患者における持続性注射剤（LAI）抗精神病薬の使用と刑事事件遭遇との関連について、調査を行った。Journal of Health Economics and Outcomes Research誌2021年5月19日号の報告。　2010年1月1日～2016年6月15日にオハイオ州アクロンの地域精神保健センターで統合失調症または統合失調感情障害のために治療を受けた18歳以上の患者を対象に、レトロスペクティブフォローアップ研究を実施した。LAI抗精神病薬開始前後6ヵ月、1年、2年での刑事事件遭遇率を評価した。過去に逮捕歴を有する患者を対象に、サブ解析を実施した。　主な結果は以下のとおり。・全体として、LAI抗精神病薬治療開始1、2年後に刑事事件に遭遇するリスク比（RR）は、開始前の同一期間と比較し、有意に低かった。　●1年後のRR：0.74、95％CI：0.59～0.93、p＜0.01　●2年後のRR：0.74、95％CI：0.62～0.88、p＜0.0001・月1回パルミチン酸パリペリドンのコホートにおける刑事事件遭遇率は、治療前よりも治療後に有意な減少が認められた。・過去に逮捕歴を有する患者では、LAI抗精神病薬治療開始6ヵ月、1、2年後の逮捕事例発生率は、開始前の同一期間と比較し、有意に低かった。　●前後6ヵ月逮捕事例発生率：27件vs.85件　●前後1年逮捕事例発生率：46件vs.132件　●前後2年逮捕事例発生率：88件vs.196件　著者らは「LAI抗精神病薬治療を受けた統合失調症または統合失調感情障害患者では、LAI開始前と比較し、刑事事件に遭遇する可能性が有意に低かった」としている。

　新型コロナに感染すると、その後も自律神経の機能障害から心筋損傷までさまざまな後遺症に悩まされる。長期にわたる新型コロナ症状は発症後最大6ヵ月間認められるとも言われるが、これまでのところ定量化はされていない。　今回、米国・Scripps Research Translational InstituteのJennifer M Radin氏らはこの問題解決のために、ウェアラブルデバイスのデータを利用し感染後の症状回復に関する調査を実施した。近年では日頃からスマートウォッチなどのウェアラブルデバイスを使い、心拍数などのデータ測定を行う人が増えているため、（感染前の）健康な状態から感染の過程、ベースラインに戻るまでの個人の生理学的および行動的指標を継続的に追跡することができる。この調査の結果、一過性の徐脈は、症状の発症から約9〜15日後に認められ、新型コロナ感染による初期症状と初期の安静時心拍数（RHR）の変化が、このウイルスからの回復時間に関連している可能性があることを示唆した。JAMA Network Open誌2021年7月7日号リサーチレターでの報告。　本研究は、新型コロナ陽性者と陰性者の回復期間や変動を調べることを目的とし、2020年3月25日～2021年1月24日までの期間に登録された3万7,146例を調査した。RHRは、ベースラインからの偏差＝毎日のRHR－ベースラインの平均RHRで求めた。また、陽性者は症状発現後28～56日のベースラインからのRHRの平均偏差（一分間の拍動数[bpm]が1未満、1～5、5超）によってもグループ化された。　主な結果は以下のとおり。・対象者875例で、そのうち新型コロナの陽性者は234例（平均年齢：45.3歳[範囲：18～76歳]、女性：164例[70.9％]）、陰性者は641例（平均年齢：44.7歳[同：19～75歳]、女性：455例[71.1％]）だった。・陽性者と陰性者を比較すると、RHRで最も顕著だった。陽性者は平均して最初に一過性の徐脈を経験後、症状発症後79日までベースラインに戻らず、相対的に頻脈を経験した。・歩数と睡眠量は、RHRよりも早くベースラインに戻った（陽性：32日vs.陰性：24日）。・回復期間中、陽性者は陰性者と比較して、RHRが正常に戻る際に異なる臨床経過をたどり、陽性者のサブグループ32例（13.7％）は、133日以上正常に戻らず、RHRのbpmが5超のままだった。・新型コロナの急性期において、このサブグループ32例の患者は咳を訴える者が多かった。なお、一分間の拍動数[bpm]1未満、1～5、5超で比較すると、咳（57例[55.3％]vs. 57例[57.6％]vs. 27例[84.4％]）、体の痛み（42例[40.8％]vs. 35例[35.4％]vs. 20例[62.5％]）、息切れ（9例[8.7％]vs. 6例[6.1％]vs. 9例[28.1％]）だった。　研究者らは「これは長期間のウェアラブルセンサーデータを調査した最初の研究である。新型コロナ感染の長期的な生理学的影響は、平均して約2〜3ヵ月続くが、自律神経系のさまざまなレベルの機能障害や進行中の炎症を反映している可能性があり、かなりの個人内変動が見られた」とし、「将来的には、より大きなサンプルサイズと包括的な参加者報告の結果から、新型コロナからの回復における個人内変動の要因をよりよく理解することが可能になるだろう」と結論付けた。

　脳卒中の兆候は10年前から表れているかもしれない。オランダ・Erasmus MC University Medical CenterのAlis Heshmatollah氏らが、脳卒中を起こした患者における発症前10年間の認知機能と日常生活動作（ADL）の軌跡、および脳卒中のない人の対応する軌跡を調査した。その結果、脳卒中を起こした患者は、そうでない人と比較して、過去10年間で認知機能とADLの急激な低下が見られた。Journal of neurology, neurosurgery, and psychiatry誌2021年7月6日号に掲載。　研究者らは、1990～2016年の間、オランダの人口ベースのコホート「ロッテルダム研究」から、45歳以上の参加者1万4,712人を対象に、認知機能（MMSE、15-Words Learning、Letter-Digit Substitution、Stroop、Verbal Fluency、Purdue Pegboard）および基本的ADL・手段的ADL（BADL・IADL）を、4年おきに評価した。脳卒中の発症は、2018年までの医療記録を継続的に監視することで評価され、脳卒中のある者とない者を、性別および出生年に基づいて（1：3）でマッチングした。それぞれに対応する軌跡は、調整された線形混合効果モデルを使用して構築された。　主な結果は以下のとおり。・12.5±6.8年の平均追跡期間中に、計1,662例の参加者が、初めての脳卒中を経験した。・脳卒中を発症した患者は、脳卒中のない対照群よりもすべての認知機能テストで悪いスコアを示した。認知機能およびBADLは脳卒中が診断される8年前に、IADLは7年前に、脳卒中のない対照群の軌跡から逸脱し始めた。・各スコアで見られた有意な逸脱は、MMSEで脳卒中発症の6.4年前、Stroopは5.7年前、Purdue Pegboardは3.8年前、IADLは3年前、BADLは2.2年前だった。　研究者らは、「われわれの発見は、脳内病変の蓄積が脳卒中の発症前に、すでに臨床的影響を及ぼしている可能性を示唆している」と結論している。

　理研ジェネシスは、2021年6月25日、複数の抗悪性腫瘍薬のコンパニオン診断薬として「AmoyDx 肺癌マルチ遺伝子 PCR パネル」の国内製造販売承認を取得したと発表。 　同製品は、非小細胞肺がんの4種のドライバー遺伝子（EGFR、ALK、ROS1、BRAF）を網羅するリアルタイムPCR法を原理としたコンパニオン診断薬である。　EGFR遺伝子変異、ALK融合遺伝子、ROS1融合遺伝子、BRAF V600E変異を1回の測定で同時に検出し、9種の抗悪性腫瘍薬の適応判定の補助が可能。　リアルタイムPCR法を用いた複数遺伝子を網羅するコンパニオン診断薬が承認されたのは本邦初であり、その感度の高さや短いターンアラウンドタイム（TAT）、手軽さなどにより、早期治療戦略の立案やNSCLC患者への治療機会拡大に貢献することが期待されている。製品概要・ 製品名：AmoyDx 肺癌マルチ遺伝子 PCR パネル（製品番号：A246）・承認番号：30300EZX00059000・使用目的：がん組織から抽出したDNA中の遺伝子変異（EGFR遺伝子変異及びBRAF遺伝子変異）及びRNA中の融合遺伝子（ALK融合遺伝子及びROS1融合遺伝子）の検出NSCLC患者への、以下の抗悪性腫瘍剤の適応を判定するための補助に用いる　・EGFR 遺伝子変異 ゲフィチニブ、エルロチニブ塩酸塩、アファチニブマレイン酸塩、 オシメルチニブメシル酸塩　・ALK 融合遺伝子 クリゾチニブ、アレクチニブ塩酸塩、ブリグチニブ　・ROS1 融合遺伝子 クリゾチニブ　・BRAF V600E 変異 ダブラフェニブメシル酸塩とトラメチニブジメチルスルホキシド付加物の併用投与・検査原理 PCR 法（リアルタイム PCR 法および RT-PCR法）・検体材料 腫瘍細胞の存在が確認されたFFPE組織、新鮮凍結組織・包装 1キット（12テスト)・製造販売業者 株式会社理研ジェネシス・製造元 Amoy Diagnostics Co., LTD（中国）

爬虫類は寒冷期に冬眠状態となるが、それでも生命機能を維持することが可能である。哺乳類は冬眠をしないが、人為的に体温を低下させることにより組織や脳の保護作用が得られることはナポレオンの時代から報告されてきた（ロシア遠征に当たり損傷部を雪に埋めたりしたらしい）。低体温療法が本格的に医療の現場に登場するのは2002年以降である。この時期に2つのRCTの結果が同時に発表され、いずれも院外停止症例に対して高い効果を示した：・Bernardらは院外心停止で心拍再開した昏睡状態の患者を2群に分けたが、低体温群（心拍再開から2時間以内に33℃に冷却し12時間維持）では49％の患者が自宅退院・リハビリ施設に転院したが、正常体温群では26％にとどまった（死亡率には差なし）。・The Hypothermia After Cardiac Arrest StudyでもVFによる心停止患者に対する低体温療法（32～24℃の低体温療法を24時間）は、標準的治療群と比較して予後が良好で、死亡率が低かったことが報告されている。これらの報告受けAmerican Heart AssociationのACLSプロトコールは現在に至るまで脳低体温療法の実施を院外心肺停止患者に対して推奨している（心拍再開した昏睡状態の成人に対し、12〜24時間32～34℃に冷却する）。わが国でも2006年に低体温療法は保険適用となり、直腸温35℃以下で12時間以上維持し、3日間に限り算定する、とされている。ここに20年振りに大規模なRCT（TTM2試験）が実施され、低体温療法の是非が問われることとなった。その詳細に関しては他稿に譲るが（心停止後の昏睡患者の6ヵ月死亡率、低体温療法vs.常温療法／NEJM）、「targeted hypothermia did not lead to a lower incidence of death by 6 months than targeted normothermia」という論文の結語に集約される（低体温療法を行っても半年後の死亡率に差はない）。ぜひ生存曲線を見ていただきたいが、低体温群と通常治療群の2つのカーブはピタリと重なっている。この研究では主解析のほかにさまざまな感度分析を行っているが、いずれも主解析の結果を大きく揺るがすものではなかった。実はここ最近低体温療法に対しては否定的な内容のRCTの結果が続いている。このTTM2試験はなかでも最も大規模なものであり（これまでの試験すべての参加者を合わせてもTTM2試験の参加者の5分の1程度）、おそらく決定的といってもよい結果をもたらした。20年前と比較し、集中治療全般がかなり進歩しており低体温療法を実施しなくても予後が担保できるようになったとも考えられるが、おそらくは十分な患者数のデータを集積することによって、院内予後というshort-spanではない解析が可能になったというところが大きいのではないか。個人的には、こうした現状に対する検証的な大規模臨床試験の結果を見るたびに、「疑問を常に解決する姿勢で診療に当たる（question the status quo）」という言葉を思い出す。鉄壁といわれたACLSプロトコールを覆すような結果がこうして20年越しで出るのであるから、おそらく現代医療で改善できる点はまだまだあるものと考えられる。

1 疾患概要■ 定義肺静脈閉塞症/肺毛細血管腫症（pulmonary veno-occlusive disease：PVOD/pulmonary capillary hemangiomatosis：PCH）は、肺高血圧症（pulmonary hypertension：PH）を呈する極めてまれな疾患であり、臨床所見のみでは肺動脈性肺高血圧症（pulmonary arterial hypertension：PAH）との鑑別が困難とされている。しかし、病理組織学的には肺動脈に病変が生じるPAHと明らかに異なり、PVOD/PCHの主たる病変は肺静脈/毛細血管にある。2013年2月に開催された第5回世界肺高血圧症シンポジウム（フランス、ニース）では、PVOD/PCHは肺高血圧症分類I群の中の1つと位置付けられ、他のPAHとは明らかに病態が異なるI’群のサブクラスとして分類された。さらに2015年8月に発表されたESC/ERS（欧州心臓病/呼吸器学会）ガイドラインでは、その亜分類として1）特発性PVOD/PCH、2）遺伝性PVOD/PCH（EIF2AK4およびその他の遺伝子変異あり）、3）毒物/薬物/放射線惹起性PVOD/PCH、4-1）膠原病に伴うPVOD/PCH、4-2）HIV感染症に伴うPVOD/PCHが示された。2015年1月より厚生労働省の難病対策が改定され、指定難病として「PAH」「慢性血栓塞栓性肺高血圧症（CTEPH）」に加え、「PVOD/PCH」が追加された。また難病指定に伴い、2014年度難治性疾患政策研究事業「呼吸不全に関する調査研究班」によって、特発性または遺伝性のPVOD/PCHを対象に、難病申請に必要な具体的な臨床診断基準が立案された。これが2021年7月時点での公的な指定難病「PVOD/PCH」の概念である。2018年に開催された第6回世界肺高血圧症シンポジウム（フランス、ニース）でPH臨床分類は改訂され「PVOD/PCH」概念は軌道修正された。PVOD/PCHはPAHスペクトラムの中の1つの病態という位置付けに変わった。なお、本稿では異なる2つの概念を合わせて記述している。■ 疫学PVOD/PCHの疾患概念は、2013年から2018年世界肺高血圧症シンポジウムで変化を認めた。2021年7月の時点でわが国における正確な有病率は把握されていない。PVOD/PCHの位置付けをPAHスペクトラムの一部とすると疫学はまったく不明となる。PVOD病態は、さまざまな疾患に合併しており、特に強皮症を始めとする膠原病での合併が多いとされている。また、内科治療に不応性のPAH患者14例の病理組織学的検討で86％にPVODの所見が認められたとする報告もあり、IPAH、心不全、間質性肺疾患などに混在している可能性がある。■ 病因強皮症に合併したPVOD病変を合併した患者のsmall-andpost-capillary vesselでは細胞増殖に関与するPDGFR-βの発現亢進があり、肺静脈のリモデリング/狭窄に関与する可能性が示唆されているが指摘されている。また、EIF2AK4遺伝子変異の関与から、TGFβ1経路の抑制、mTOR経路との関連も指摘されている。造血幹細胞移植後のPVODでは、移植による内皮障害/凝固活性亢進が要因の1つとして挙げられている。しかし、どの説も全体像の説明には至っていない。■ 症状自覚症状はPAHスペクトラムの一部であるという観点からもPAHと同様である。労作時息切れが主な自覚症状である。PAHと比較して肺からの酸素の取り込みが制限されているため、より低酸素血症が強度であることもあり、診断時の労作時息切れの程度は強い可能性がある。■ 分類世界肺高血圧症シンポジウムは5年毎に開催される。2013年から2018年にかけてのPVOD/PCH概念の変遷はその分類（位置付け）の違いに反映されている（表1、2）。表1　第5回世界肺高血圧症シンポジウム2013におけるPH臨床分類の中でのPVOD/PCHの位置づけ（一部のみ抜粋）※PVOD/PCHは第1群の亜分類となっている第1群　肺動脈性肺高血圧症（PAH）1.1特発性肺動脈性肺高血圧症（idiopathic PAH：IPAH）1.2遺伝性肺動脈性肺高血圧症（heritable PAH：HPAH）1.2.1BMPR21.2.2ALK1、Endoglin、SMAD9、CAV1、KCNK3などBMPR2以外の変異第1'群　肺静脈閉塞症（PVOD）および/または肺毛細血管腫症（PCH）　1’.1特発性1’.2遺伝性1’.2.1EIF2AK4変異1’.2.2EIF2AK4以外の変異1’.3薬物・毒物誘発性1’.4各種疾患に伴うPVOD/PCH1’.4.1結合組織病1’.4.2HIV感染症表2　第6回世界肺高血圧症シンポジウム2018におけるPH臨床分類の中でのPVOD/PCHの位置づけ（一部のみ抜粋）※PVOD/PCHは第1群に含まれている1肺動脈性肺高血圧症（PAH）1.1特発性PAH1.2遺伝性PAH1.3薬物・毒物誘発性PAH1.4各種疾患に伴うPAH1.5カルシウム拮抗薬に長期間にわたり反応するPAH1.6静脈/毛細血管（PVOD／PCH）病変の明らかな特徴を示すPAH1.7新生児遷延性肺高血圧症■ 予後PVOD/PCHは病態が急速に進行する予後不良の疾患とされているが、診断が困難であることもあり、いまだその正確な予後を示す報告は少ない。PAHに有効な選択的肺血管拡張薬の効果は限定され、ほとんどの症例が診断から2年の経過で死亡するとされる。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）■ 診断1）病理診断所見PVOD末梢肺静脈（特に小葉間静脈）のびまん性かつ高度（静脈の30～90％）な閉塞所見ありPCH    肺胞壁の毛細管様微小血管の多層化および増生。さらにPVODに準じた末梢肺静脈病変を認める場合もあり2）臨床診断基準【主要項目】（1）右心カテーテル所見が肺動脈性肺高血圧症（PAH）の診断基準を満たす（a）肺動脈圧の上昇（安静時肺動脈平均圧で25mmHg以上、肺血管抵抗で3Wood Unit、240dyne・sec・cm-5以上のすべてを満たす）（b）肺動脈楔入圧（左心房圧）は正常（15mmHg以下）（2）PVOD/PCHを疑わせる胸部高解像度CT（HRCT）所見（小葉間隔壁の肥厚、粒状影、索状影、スリガラス様影（ground glass opacity）、縦隔リンパ節腫大）があり、かつ間質性肺疾患など慢性肺疾患や膠原病疾患を除外できる（3）選択的肺血管拡張薬（ERA、PDE5 inhibitor、静注用PGI2）による肺うっ血/肺水腫の誘発【副次的項目】（1）安静時の動脈血酸素分圧の低下（70Torr以下）（2）肺機能検査：肺拡散能の著明な低下（％DLco4 今後の展望疾患概念の変遷はあったが、PVOD/PCH病態を有するPAH患者さんの診断・治療に難渋することは変わっていない。前毛細血管でなく、毛細血管・肺静脈病変がより強い症例では肺血管拡張療法の有用性が低下して、肺血管拡張療法に伴う有害事象が増えると想定される。今後、病因解明、新規治療法の探求を継続する必要がある。図　PAH spectrumの中のPVOD/PCH画像を拡大する5 主たる診療科循環器内科、呼吸器内科※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報難病情報センター　肺静脈閉塞症/肺毛細血管腫症（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）「肺静脈閉塞症／肺毛細血管腫症診療ガイドライン」（Minds認証）日本肺高血圧・肺循環学会ホームページMindsガイドラインライブラリ（医療従事者向けのまとまった情報）難治性呼吸器疾患・肺高血圧症に関する調査研究班ホームページ（医療従事者向けのまとまった情報）公開履歴初回2021年7月20日

在宅吸入可能な肺非結核性抗酸菌症治療薬「アリケイス吸入液590mg」今回は、「アミカシン硫酸塩（商品名：アリケイス吸入液590mg、製造販売元：インスメッド合同会社）」を紹介します。本剤は、内服薬による多剤併用療法の抗菌効果が不十分な肺非結核性抗酸菌（NTM）症に上乗せすることができるアミノグリコシド系抗菌吸入薬です。＜効能・効果＞本剤は、アミカシンに感性のマイコバクテリウム・アビウムコンプレックス（MAC）による肺NTM症の適応で、2021年3月23日に承認されました。なお、本剤の適用は、肺MAC症に対する多剤併用療法による前治療において効果不十分な患者に限定されています。＜用法・用量＞通常、成人にはアミカシンとして590mg（力価）を1日1回、専用ネブライザ（ラミラネブライザシステム）を用いて吸入投与します。なお、使用に当たっては、ガイドラインなどを参照し、多剤併用療法と併用します。喀痰培養陰性化が認められた以降も、一定期間は本剤の投与を継続します。臨床試験においては、喀痰培養陰性化が認められた以降に最大12ヵ月間、本剤の投与を継続しました。投与開始後12ヵ月以内に喀痰培養陰性化が得られない場合は、本剤の継続投与の必要性を再考する必要があります。＜安全性＞肺NTM症患者を対象とした第II、第III相試験の併合結果404例中330例（81.7％）で副作用が確認されました。主な副作用として、発声障害172例（42.6％）、咳嗽125例（30.9％）、呼吸困難57例（14.1％）、喀血42例（10.4％）、口腔咽頭痛37例（9.2％）、疲労29例（7.2％）、耳鳴り21例（5.2％）などが報告されています。重大な副作用として､過敏性肺臓炎（2.7％）、気管支痙攣（21.5％）、第8脳神経障害（15.1％）、急性腎障害（3.2％）、ショックおよびアナフィラキシー（頻度不明）が現れる可能性があります。＜患者さんへの指導例＞1.この薬は、在宅で吸入する抗菌薬です。肺の奥まで浸透することで感染細胞に取り込まれ、抗菌作用を発揮します。2.冷蔵庫（2～8℃）で保管し、凍らせないでください。25℃の室温で最大4週間保管が可能ですが、一旦室温に戻した場合は、未使用であっても4週間で廃棄してください。3.使用するときは、冷蔵庫から取り出して室温（20～25℃）に戻し、内容物が均一になるように10～15秒間激しく振り混ぜます。電池を入れるかACアダプターを接続した専用の吸入器を用いて、1日1回、約14～20分間吸入します。4.吸入後は、毎回洗浄・消毒をして、乾燥させてください。エアロゾルヘッドは週1回の超音波洗浄を行い、ハンドセット（吸入部）は1ヵ月ごとに新しいものに取り替えます。5.本剤を使用中に、咳、息切れ、発熱、呼吸困難、疲労感、発疹、めまい、耳鳴り、難聴、むくみ、尿量減少、食欲不振、悪心・嘔吐などの症状が現れたら、ただちに医師に連絡してください。＜Shimo's eyes＞近年、わが国の肺NTM症の罹患率および死亡率が増加しており、MACが原因菌種の80～90％超を占めています。治療は通常、リファンピシン、エタンブトール、クラリスロマイシンの3種類による多剤併用療法が選択され、必要に応じてストレプトマイシンまたはカナマイシンの併用を行います。しかし、選択肢が限られ、副作用や耐性化により治療が難しくなっているという課題があります。なお、本剤と同成分であるアミカシンの注射製剤もありますが、肺への浸透性が低く、重大な全身的副作用のリスクもあることから在宅での投与は困難です。本剤は、専用ネブライザを用いることで、吸入により、全身曝露を抑えて副作用を軽減しつつ、肺末梢の肺胞まで薬剤が効率的に分布して、感染細胞であるマクロファージへの取り込みを促進します。単剤では用いずに、上記の多剤併用内服療法に加えて使用します。国際共同第III相試験（CONVERT試験）では、投与6ヵ月目までの培養陰性化率は、GBT（ガイドラインに基づく多剤併用療法）単独群よりも本剤＋GBT群のほうが高いことが認められました。海外のATS/ERS/ESCMID/IDSAガイドライン2020では、すでに難治性肺MAC症の推奨治療に組み込まれています。副作用としては、気管支痙攣のほか、第8脳神経障害が現れることがあるので、血中濃度が高くなりやすい腎機能障害がある患者、高齢者ではとくに注意が必要です。また、急性腎障害の報告もあります。治療早期には症状が見られないこともあるので、定期的なフォローを欠かさないようにしましょう。本剤による治療は、MAC菌が検出されなくなった最初の月から、12ヵ月後まで治療を継続することが推奨されています。長期間・連日の吸入となりますので、アドヒアランスや器具の取り扱い、副作用の確認のほか、治療モチベーションの維持についてもサポートしましょう。参考1）PMDA 添付文書　アリケイス吸入液590mg

第4回　その症状もアナフィラキシーですよ！―Key Point―皮膚や粘膜に症状がなくてもアナフィラキシーを診断するある日、中学2年生の女生徒が息苦しさを主訴に、学校から救急車で搬送されてきました。頻呼吸と喘鳴があり、唇がひどく腫脹しています。あどけない少女が救急室でおびえながら涙を流している姿を見てショックを受けました。学校で解熱鎮痛薬を飲んだ後に症状が出現したとのことです。アナフィラキシーによる呼吸器症状と血管浮腫です。改めて恐ろしい病気だと思いました。この連載では、患者の訴える症状が危険性のある疾患を示唆するかどうかを一緒に考えていきます。シャーロックホームズのような鋭い推理ができればカッコいいですよね。◆今回おさえておくべき原因はコチラ！【原因と病態生理】1)アナフィラキシーはIgEを介した即時型（I型）アレルギー反応によることが多い（薬剤、食物、虫刺され、ラテックス）。アレルゲンが肥満細胞や好塩基球の表面に存在するIgEと抗原抗体反応を起こすと、ヒスタミンやトリプターゼ、ブラジキニンなどのケミカルメディエーターが放出され全身反応が起こるIgEが介在せずに補体の活性化や未知の機序により肥満細胞が活性化されることもある（アスピリン、バンコマイシン、造影剤、運動、寒冷）【STEP1】患者の症状に関する理解不足を解消させよう【STEP2】診断へのアプローチ【診断】アナフィラキシーは頻繁に見逃されている可能性がある皮膚や粘膜に症状がなくてもアナフィラキシーと診断できる（下図）アニサキスもアナフィラキシーに関与しているとの報告がある2)（図）画像を拡大する【STEP3】治療や対策を検討する【治療】大腿前外側にアドレナリンを筋注する（大人では0.3～0.5mg、子供では0.01mg/kg）必要なら筋注を5～20分毎に繰り返すβブロッカーを内服しているとアドレナリンの反応が悪くなる。この場合はグルカゴン1A（1mg）を静注する下肢を挙上し、十分な補液（生食1000mL）をする死亡の多くの原因は循環血漿量の減少である（empty heart syndrome）軽快後に再び症状が起こる（ニ相性反応）ことが10～20%あるので、中等症以上では入院させる。帰宅する場合も4時間は院内での滞在を勧めるH1受容体拮抗薬（例：d-クロルフェニラミン［商品名：ポララミン ほか］）とH2受容体拮抗薬（例：ファモチジン［同：ガスター ほか］）を投与するステロイドが二相性反応を抑制するという明確なエビデンスはない3)。しかし、効果を期待してメチルプレドニゾロン（同：メドロール ほか）1～2mg/kgを静注することもある【予防】アレルゲンを明らかにするためには病歴を繰り返し聴取することが重要アナフィラキシーを起こすことが予想される患者にはエピペンを処方し携帯させる＜参考文献・資料＞1）Goldman L, et al. Goldman-Cecil Medicine. 16th. Elsevier. 2019. 1654-1658.2）国立感染症研究所：IASR.アニサキスアレルギーによる蕁麻疹・アナフィラキシー3）Cochrane:Glucocorticoids for the treatment of anaphylaxis

新型コロナウイルス感染症（COVID-19）ワクチンを接種するかどうかを決めるのに最も頼れる情報源は医療従事者であることが世界12ヵ国の4万人超の試験で示されました。また、英国からの報告によると神経精神症状を呈するCOVID-19入院小児の割合は大人に比べて高いようです。COVID-19ワクチン接種の意思決定の柱は医療従事者アジア、アフリカ、南アメリカの低～中所得10ヵ国（LMIC）、中所得国の中で上位のロシア、高所得国の米国の4万人超を調べたところ、LMICの人の8割（80.3％）は新型コロナウイルス感染症（COVID-19）ワクチンを希望しており、ロシアや米国をだいぶ上回りました1-3)。ロシアでのCOVID-19ワクチン接種希望者はとくに低く僅か約30％、米国は約65％でした。自分の身を守ることがCOVID-19ワクチン接種を望む第一の理由となっており、接種を求めるLMICの人の91％の接種志望動機となっていました。一方、副作用の心配がCOVID-19ワクチンを望まない主な理由であり、接種を希望しないLMICの人の41％の非希望理由となっていました。COVID-19ワクチンを接種するかどうかの判断で最も頼りにされていたのは医療従事者からの情報であり、ワクチン忌避が解消するように社会や行動を変える取り組みに各地の医療従事者が携わることはとくに有効なようです。医療従事者に寄せられる信頼はCOVID-19やCOVID-19ワクチンに関する誤情報の排除にも役立つに違いありません。米国はCOVID-19に関する誤情報の増加を警戒しており、フェイスブック（Facebook）のようなソーシャルメディアがCOVID-19ワクチンの誤った情報の掲載を許していることは米国のバイデン大統領に言わせれば殺戮行為です。ワクチンの間違った情報とFacebookなどのソーシャルメディアに対する見解を記者が先週金曜日に官邸（ホワイトハウス）で尋ねたところ「いまや感染流行はワクチン非接種の人に限られ、ソーシャルメディアは人殺し（killing people）をしている」と大統領は答えました4)。ワクチン接種判断で最も信頼されている医師からの説明はワクチンの誤情報を誤情報と知ってもらうことにも大いに貢献するでしょう。神経精神症状を呈するCOVID-19入院小児の割合は成人に比べて高いらしい神経や精神の症状を呈するCOVID-19入院小児の割合は成人に比べてどうやら高いようです。COVID-19で入院した英国イングランドの小児1,334人の3.8％（51人）が神経や精神の症状を呈して入院しており、成人のCOVID-19入院患者のその割合0.9％を4倍ほど上回りました5)。神経精神症状を呈して入院した英国のCOVID-19小児のうち入院時に呼吸器症状を呈していたのは52人中僅か12人（23％）のみであり、初期症状は多くの場合解消していました。52人のうち8人（15％）はそもそもCOVID-19感染症状がなく、PCR検査して初めて新型コロナウイルス（SARS-CoV-2）感染が発覚しました。この結果によると急な神経性症状を呈した小児はみなSARS-CoV-2検査をする必要があるようです。神経精神症状を呈して入院したCOVID-19小児のおよそ3人に2人（65％）は無事回復しましたが、3人に1人（33％）は退院時に体の不自由さを呈していました。死亡したのは1人（2％）のみでした。多くは込み入った治療を受けており、しばしば免疫系の制御を目当てとしたそれらの治療の長期経過への影響を今後の試験で調べる必要があります6)。神経症状はCOVID-19入院後の合併症として生じることも知られており、19歳以上のCOVID-19入院成人7万人超を調べた試験ではおよそ20人に1人（4.3％）が神経合併症（髄膜炎、脳炎、てんかん、脳卒中）を入院中に発現しています7)。参考1）Study finds vaccine hesitancy lower in poorer countries / Eurekalert2）Understanding COVID-19 vaccine hesitancy / Nature Medicine3）Solis Arce JS,et al.. Nat Med. 2021 Jul 16. [Epub ahead of print] 4）Biden says Facebook, others 'killing people' by carrying COVID misinformation / Reuters5）Ray STJ, et al. Lancet Child Adolesc Health. 2021 Jul 14:S2352-4642,00193-0.6）New UK study reveals extent of brain complications in children hospitalized with COVID-19 / Eurekalert7）Drake TM, et al.Lancet. 2021 Jul 17. [Epub ahead of print]

　非特異的腰痛の治療における筋弛緩薬の臨床的有効性と安全性には、かなりの不確実性が存在し、確実性がきわめて低いエビデンスではあるが、急性腰痛では非ベンゾジアゼピン系抗痙攣薬が2週間以内に、痛みの強さを臨床的な意義はないもののわずかに軽減することが、オーストラリア・Neuroscience Research AustraliaのAidan G. Cashin氏らの調査で示された。研究の詳細は、BMJ誌2021年7月8日号に掲載された。疼痛強度、機能障害、受容性、安全性をメタ解析で評価　研究グループは、腰痛治療における筋弛緩薬の有効性と受容性、安全性を評価する目的で、系統的レビューとメタ解析を行った（特定の研究助成は受けていない）。　医学データベース（Medline、Embase、CINAHL、CENTRAL、ClinicalTrials.gov、clinicialtrialsregister.eu、WHO ICTRP）を用いて、創設時から2021年2月23日までに登録された文献を検索した。　対象は、非特異的腰痛の成人（年齢18歳以上）患者の治療において、筋弛緩薬をプラセボ、通常治療、介入待機（waiting list）、無治療と比較した無作為化対照比較試験であった。　2人の研究者が別個に、試験を同定し、データを抽出し、バイアスのリスク（Cochrane risk-of-bias toolを使用）およびエビデンスの確実性（Grading of Recommendations, Assessment, Development and Evaluationsを使用）を評価した。制限付き最尤推定法による変量効果メタ解析モデルを用いて、プールされた効果とその95％信頼区間（CI）を推定した。　アウトカムは、疼痛強度尺度（0～100点）、機能障害尺度（0～100点）、受容性（投与期間中のあらゆる理由による投与中止数で評価した満足度）、安全性（有害事象、重篤な有害事象、有害事象により試験を中止した参加者の数）であった。大規模で信頼性の高い試験が早急に必要　レビューには49の試験が含まれ、このうち31試験（6,505例）がメタ解析の対象となった。これらの試験は、18種の筋弛緩薬について評価しており、29試験が非ベンゾジアゼピン系抗痙攣薬、11試験がその他の薬剤、5試験が抗攣縮薬、4試験はベンゾジアゼピン系薬の検討を行っていた。　急性腰痛では、確実性が「非常に低（very low）」のエビデンスとして、対照群と比較して、2週時または2週以内に非ベンゾジアゼピン系抗痙攣薬は疼痛強度の軽減と関連した（平均差：－7.7、95％CI：－12.1～－3.3）が、機能障害の軽減は認められなかった（－3.3、－7.3～0.7）。　また、急性腰痛では、確実性が「低（low）」のエビデンスとして、対照群と比較して、非ベンゾジアゼピン系抗痙攣薬は有害事象のリスクを増加させ（相対リスク：1.6、95％CI：1.2～2.0）、確実性が「非常に低」のエビデンスとして、受容性に及ぼす効果はほとんどないか、まったくない可能性が示された（0.8、0.6～1.1）。　他の筋弛緩薬や腰痛の持続時間の違いを検討した試験は少なく、ほとんどの試験はバイアスのリスクが高かったことから、エビデンスの確実性は低かった。　著者は、「腰痛治療における筋弛緩薬の有効性と安全性に関する不確実性を解消するには、大規模で信頼性の高いプラセボ対照比較試験が早急に必要である」としている。

　インサイト・バイオサイエンンシズ・ジャパンは2021年7月15日、「胆道がんにおけるがんゲノム診断に基づく分子標的治療薬がもたらす新しい未来」と題したWebメディアセミナーを開催。日本胆道学会理事長の東北大学大学院 消化器外科学分野教授 海野倫明氏らが、胆道がん治療と本年発売されたFGFR2阻害薬ペミガチニブ（製品名：ペマジール）について紹介した。予後不良な胆道がん。なかでも深刻な肝内胆管がん　胆道がんには3つの病型があるが、いずれも予後不良である。なかでも肝内胆管がんは、黄疸などの症状が現れにくく、初回診断時すでに進行した病期であることが多い。そのため、生存期間中央値13.5ヵ月と3病態のなかで、もっとも予後不良である。肝内胆管がんの罹患数は（肝臓がんの一部として集計される）、肝臓がんの6％とされる。推奨薬剤がない切除不能例の2次治療　切除不能胆道がんの薬物治療、1次治療の推奨はゲムシタビンとシスプラチンの併用またはS-1とシスプラチンの併用である。しかし、2次治療のガイドライン推奨薬剤はなく、新たな治療選択肢が望まれていた。FGFR2遺伝子変異と肝内胆管がん標的治療　そのような中、遺伝子解析により、FGFR2遺伝子融合/再構成が肝内胆管がんにもっとも多い遺伝子変異であることが明らかになり、また、FGFR2をターゲットした分子標的薬ペミガチニブが胆道がんを適応として承認された。　ペミガチニブの有効性は、既治療のFGFR2変異陽性胆道がんの第II相試験FIGHT-202で検討されている。試験の結果、FGFR2遺伝子融合/再構成患者（コホートA）に対する全奏効率35.5％と主要評価項目を達成し、病勢制御率も82％と良好な成績を示した。初期標準治療の終了後には、がん遺伝子パネル検査でFGFR2変異を確認し、ペミガチニブが選択可能か検討して欲しいと海野氏は述べる。　なお、ペミガチニブのコンパニオン診断薬としてはFoundation One CDxが、本年（2021年）2月に承認されている。

第4回はチロシンキナーゼ阻害薬（TKI：Tyrosine Kinase Inhibitor）の心毒性メカニズムと管理法に、草場と森山が解説します。はじめに血管は、酸素や栄養素の供給、炎症部位への細胞輸送など、ヒトのからだにとって必要不可欠な組織です。血管形成は胎生期より始まり、出生後には創傷治癒や月経などの生理的機能、がんや糖尿病などの疾病と深くかかわっています。VEGFR-TKIとは？血管内皮細胞増殖因子VEGF（Vascular Endothelial Growth Factor）のファミリーにはVEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E、 胎盤増殖因子（PIGF）-1、PIGF-2があり、これらは細胞表面に発現するVEGF受容体（VEGFR）-1、VEGFR-2、VEGFR-3、 NRP(neuropilin)1、NRP2のチロシンキナーゼ型受容体と結合して、下流のシグナル伝達経路を活性化することにより、血管内皮細胞の増殖・分化・遊走や血管透過性の調整など血管新生において中心的な働きをします（図1）。（図1）VEGFRシグナルとVEGFR-TKI画像を拡大する多くのがんにおいて、VEGFRを介したシグナル伝達経路の活性化は、がんの増殖や進展に促進的に働きます。VEGFRなどのチロシンキナーゼ型受容体のリン酸化を阻害するTKIは「血管新生阻害薬」の一つとして、様々ながんの治療に用いられています。VEGFR-TKIの種類VEGFR-TKI は、主な標的分子であるVEGFR以外にも複数の分子の機能を阻害します。以下に各薬剤の主な標的分子、本邦での適応疾患を（表1）に示します。（表1） VEGFR-TKI の主な標的分子と適応疾患主な心毒性とリスク因子VEGFは、血管拡張作用を有する一酸化窒素とプロスタサイクリンを増加させ、血管収縮作用を有するエンドセリン-1産生を抑制するため、VEGFの機能が阻害されると血圧が上昇すると考えられています1)。そのため、VEGFR-TKIでは高血圧の頻度が高く（15～40%）、治療開始後2ヵ月以内に発症・増悪する場合が多いのが特徴です。また、微小血管の毛細血管床の密度低下や腎臓におけるメサンギウム細胞・内皮細胞障害なども高血圧発症に関与するとされています1)。リスク因子として、高血圧症の既往、NSAIDsやエリスロポエチン製剤との併用が報告されており2)、時に高血圧緊急症に至る場合があるため、適切な治療が必要です。また、心筋障害・心不全(～5%)、血栓塞栓症(0.6～11.5%)、QT延長(0.6～13.4%)などの心血管毒性も見られます3)。がん患者を対象とした研究のメタ解析でもVEGFR-TKIは、心不全、血栓塞栓症のリスク因子と報告されているのです4)5)。そのほか、倦怠感(35～50%)、下痢(30～70%)、手足症候群などの皮膚毒性(15～70%)、肝機能障害(5～50%)の頻度が高いです。管理法予防・治療の基本は、がん治療の効果を維持しながら、毒性のリスクを減らすことを目指します。VEGFR-TKIのみを対象とした心血管毒性の管理法の研究は少なく、特異的な管理法は未確立のため、通常の心血管リスク管理が重要です。高血圧診療の目標は、早期診断と血圧管理であり、リスク因子（高血圧の既往と現在の血圧など）の評価と既存の高血圧の治療は、VEGFR-TKI投与前に開始しましょう。投与開始後は、重篤な合併症を避けるために血圧上昇の早期発見と治療が重要で、通常の高血圧治療と同様に、ACE阻害薬、ARB、ジヒドロピリジン系Ca拮抗薬が推奨されています6)。VEGFR-TKIはCYP3A4により代謝されるため、CYP3A4阻害作用を有する降圧剤（非ジヒドロピリジン系Ca拮抗薬）との併用は避ける必要があります。心機能の低下した心不全患者では、ACE阻害薬、ARB、β遮断薬を第一選択とします6)また、VEGFR-TKIは下痢の頻度が高く、利尿剤による脱水を助長する危険性もあります。利尿剤には電解質異常、二次性QT延長のリスクがあるため慎重に用います。重症高血圧があらわれた場合は、循環器専門医と連携して、頻繁なモニタリングと治療効果の評価を行うとともに、VEGFR-TKIの休薬・減量・再開について検討しましょう。心不全診療では、心不全症状発現前の心機能低下を早期発見する為に定期的な心エコー評価を行います。がん治療関連心筋障害を合併した場合は循環器専門医と相談しレニン・アンギオテンシン系阻害薬、β遮断薬などを開始します6)。血栓塞栓症診療では、下肢の浮腫やD-dimer上昇などの血栓症を疑う所見が見られた際に下肢静脈エコーで深部静脈血栓症の評価を行い、臨床的に肺塞栓症を疑う場合は胸部造影CTを行います。静脈血栓塞栓症の診断に至った際は、症例ごとに出血・血栓症のリスクを評価して抗凝固療法の適応を判断します。腎機能正常例では、ワルファリンよりも出血リスクが低い直接経口抗凝固薬（DOAC）が推奨されます6)。心不全や血栓塞栓症の症例において、がん治療を休止・中止すべきかどうかはがん治療医と循環器専門医が連携して判断する必要があります。おわりに近年、悪性腫瘍の領域において、精力的な薬剤開発と良好な抗腫瘍効果から、VEGFR-TKIはがん治療に広く用いられるようになってきました。それに伴い、心血管毒性の管理の重要性が増しており、がん治療医と循環器専門医との緊密な連携がより重要になっているのです。1）Li W, et al. J Am Coll Cardiol. 2015;66:1160-1178. 2）Robinson ES ,et al . Semin Nephrol. 2010;30:591-601.3）日本腫瘍循環器学会編集委員会編. 腫瘍循環器診療ハンドブック. メジカルビュー社;2020.4）Ghatalia P, et al. Crit Rev Oncol Hematol. 2015;94:228 -237.5）Abdel-Qadir H, et al. Cancer Treat Rev. 2017;53:120-127.6）Zamorano JL, et al. Eur Heart J. 2016;37:2768-2801.講師紹介

　モビリティは、日常生活において重要な機能であるが、薬理学的な治療を行っている精神疾患患者では、交通安全に関する特定の課題を抱えている。ドイツ・kbo-Inn-Salzach-KlinikumのAlexander Brunnauer氏らは、精神疾患治療薬と自動車運転能力との関連を調査した。The International Journal of Neuropsychopharmacology誌オンライン版2021年5月26日号の報告。　PRISMAガイドラインに従って、PubMedより1970～2020年に公表された文献をシステマティックに検索した。主要評価項目として、交通法規に従って運転するための対象患者の適合性を推定するため、路上教習でのパフォーマンス、ドライビングシミュレータでのパフォーマンス、精神運動、視覚機能を評価した。　主な結果は以下のとおり。・特定された40件の研究（精神疾患患者数：1,533例、女性の割合：38％、年齢中央値：45歳）のうち、60％以上は横断的および非盲検試験であった。・安定期の治療薬投与下において、運転関連スキルに重度の問題が認められた患者の割合は、以下のとおりであった。　●抗精神病薬投与中の統合失調症または統合失調感情障害患者：31％（範囲：27～42.5％）　●抗うつ薬投与中の単極性または双極性障害患者：18％（範囲：16～20％）・運転能力に対し、第1世代抗精神病薬より第2世代抗精神病薬、三環系抗うつ薬より新規抗うつ薬のほうが優れることが示唆された。・多くの患者において、非鎮静または鎮静系抗うつ薬治療開始から2～4週以内に、運転スキルの有意な改善または安定が認められた。・ジアゼパムでは、治療開始後最初の3週間に運転能力の有意な悪化が確認されたが、メダゼパム（低用量）、temazepam、ゾルピデムでは、影響が認められなかった。・鎮静系抗うつ薬またはベンゾジアゼピンの長期使用患者では、明らかな路上教習での問題は認められなかった。　著者らは「臨床的に配慮した精神疾患治療薬の長期使用は、運転能力を改善または安定させることが示唆された。治療コンプライアンスを強化するため、運転能力に影響を及ぼす医薬品に関する既存の分類システムに、長期使用の影響に関する情報も盛り込む必要がある」としている。

　持続グルコース測定器（continuous glucose monitoring：CGM）は皮下間質液中のグルコース濃度を持続的に測定する機器で糖尿病治療に活用されている。CGMには大きく分けて3種類あり、現在わが国で使用できる機器も併せて記載すると、（1）リアルタイムCGM （real-time CGM［rtCGM］）：その時の血糖値が常に測定表示されるもの（Dexcom G4 PLATINUM、ガーディアン コネクト）、（2）間歇スキャンCGM（intermittently scanned CGM［isCGM］、flush glucose monitoring［FGM］とも呼ばれる）：患者がセンサーをスキャンした時にのみグルコース値が表示されるもの（FreeStyleリブレ）、（3）professional CGM（pCGM）：患者はグルコース値を装着中に見ることができず検査終了後に解析するもの（FreeStyleリブレPro）、になる。グルコース値の読み取りも当初は専用のリーダーが必要であったが、現在ではBluetoothを用いてスマートフォンや腕時計型デバイスで読み取り可能のものも登場している。　本試験はrtCGMのisCGMに対する優位性を検証する目的で、rtCGMの開発企業であるDexcomによって実施されたRCTである。isCGMであるFreeStyleリブレを少なくとも半年以上使用している1型糖尿病患者をDexcom G6変更群（介入群）とFreeStyleリブレ継続群（対照群）に振り分けて6ヵ月間経過を観察した。結果は、目標グルコース値維持時間（time in range：TIR）、低血糖時間（＜54mg/dL）、6ヵ月後のHbA1cの改善の程度のすべてにおいてrtCGMの優位性が示された。　CGMの違いが血糖コントロールの改善につながった理由については明らかではない。しかし筆者らが考察しているように、Dexcom G6に装備されているアラート機能、とくに低血糖トレンドアラートが影響した可能性が最も考えられる。今後はアラート機能を搭載したisCGM（FreeStyle Libre 2）が発売されるようなので、それとの比較試験が実施されればこの点についてより明らかになると思われる。　現時点では血糖コントロールの改善という点では、isCGMよりもrtCGMに優位性があるのは間違いないだろう。機器の扱いに問題がなければ、血糖変動の大きいすべての糖尿病患者にrtCGMを装着することで、血糖コントロールの改善とQOLの改善が得られる。しかし医療費の問題があり、装着が望ましい患者のごく一部しかその恩恵を受けていないのが現実である。テクノロジーは日進月歩であるが、わが国の医療制度が追い付いていかないのが残念である。

　多くの一般的な待機的整形外科手術は保存治療と比較して、全体/サブグループにおいて有効と思われるが、より効果的であることを示す強力で質の高いエビデンスはないという。英国・National Institute for Health Research Bristol Biomedical Research CentreのAshley W. Blom氏らが、レベル1のエビデンスのアンブレラレビューの結果を報告した。著者は、「強力なエビデンスが不足しているにもかかわらず、これらの手技のいくつかは、特定の状況下において国のガイドラインで推奨されている」として、「一般的な待機的整形外科手術と無治療、プラセボ、非手術的治療と比較する研究を優先することが急務である」とまとめている。BMJ誌2021年7月7日号掲載の報告。10種の手術について、無作為化比較試験のメタ解析のアンブレラレビューを実施　研究グループは、Medline、Embase、Cochrane Libraryおよび参考文献を、2020年9月まで検索し、最も一般的な10種類の待機的整形外科手術のいずれかの臨床効果を無治療、プラセボまたは非手術的治療と比較した無作為化試験のメタ解析（メタ解析がない場合は他の研究デザイン）を特定し、アンブレラレビューを行った。　10種類の整形外科手術とは、関節鏡視下前十字靭帯再建術、関節鏡視下膝半月板修復術、関節鏡視下膝半月板部分切除術、関節鏡視下腱板修復術、関節鏡視下肩峰下除圧術、手根管減圧術、腰椎除圧術、腰椎固定術、人工股関節全置換術、人工膝関節全置換術である。　2人の研究者が独立して要約データを抽出し、3人目の研究者が加わりコンセンサスを得た。各メタ解析の方法論的な質はAssessment of Multiple Systematic Reviews instrumentを用いて評価し、Jadad decision algorithmを用いてどのエビデンスが最も優れているかを確認した。また、英国国立医療技術評価機構のエビデンス検索を用いて、各手技の推奨がエビデンスを反映しているかについて確認した。　主要評価項目は、一般的な待機的整形外科手術のエビデンスの質と量、および関連する国の臨床ガイドラインにおける推奨度との比較であった。手根管減圧術および人工膝関節全置換術のみ、非手術的治療より優れる　無作為化比較試験では、手根管減圧術および人工膝関節全置換術については、非手術的治療に対する優越性が支持された。人工股関節全置換術または半月板修復術については、非手術的治療と比較した無作為化比較試験はなかった。他の6つの手技に関する臨床試験のエビデンスは、非手術的治療と比較して有益性はないことを示した。　ほとんどの一般的な待機的整形外科手術は、決定的な無作為化比較試験が行われていないため、質の高いエビデンスに裏付けられていないことが明らかとなった。

第22回　痛み診療のコツ・治療編（2）光線療法（1）前回は、知覚神経と交感神経を同時にブロックする代表的な応用範囲の広い硬膜外ブロックについてお話しました。今回は、理学療法の中でもとくに高齢患者さんに好まれている光線療法ついて述べたいと思います。高齢社会を反映して、帯状疱疹後神経痛や脊椎術後疼痛症候群など本来の疾病が治癒した後に、強い痛みだけが取り残されることも稀ではありません。いわゆる難治性慢性疼痛患者さんの数が、高齢者の人口の増加に比例して急激に増加しています。痛みを訴える患者さんにおいては、病態は類似していても、痛みの性質や程度は個々の患者さんによって実に多様です。そのために、疼痛緩和療法も神経ブロック療法、薬物療法、各種理学療法、インターベンショナル治療など患者さんに合った有効な治療法に苦慮する機会も少なくありません。とくに最近では、高齢者を含めて血液抗凝固薬を服用する患者さんが増加しており、神経ブロックを回避しなくてはならない状況も少なくありません。しかも、痛みで悩まされている患者さんにとっては、より痛みの少ない治療法を望む声も多く見られます。このような背景を考慮すると、疼痛を訴えられている患者さんにとって光線療法は非常に有用な治療法であり、痛みの緩和を得られる機会も想像以上に多くみられます。今回はこの光線療法について解説いたします。光線療法機器の分類（1）低出力半導体レーザーGa-Al-As半導体をレーザー光源とした低出力半導体レーザーには、ソフトレーザリーJQ310、マルチレーザー5 MLF-601、メディアレーザーソフトパルス10などが市販されています。（2）ハロゲンランプ治療器自然灯の一種、ハロゲンランプを光源として、フィルターによって近赤外線のみを出力する装置です。アルファビームALB-200H、スーパーライザーHA-2200LEシリーズ、スーパーライザーPXシリーズのほか、家庭用としても使用できるスーパーライザーminiシリーズなどが使用されています。また、最近では、スーパーライザーPXシリーズも市販され、さらに性能を上げています。（3）キセノンライト治療器ストロボライト光源のキセノン励起光を利用したキセノンライトは、可視光よりも近赤外光を多く発光するので、近赤外線光源として利用されています。ベータエクセルXe10は、パルスモードを有する上、低周波通電機能もあり、光線療法と低周波治療を同時に施行できる特徴があります。光線療法の鎮痛作用機序レーザーの生体への影響は熱作用、光作用が基本になっています。その作用により、以下の効果が期待されています。（1）血流改善作用レーザー光による血管への直接作用、交感神経反射の減弱化、軸索反射による血管拡張などが考えられています。（2）神経伝達抑制作用脊髄後根線維の自発放電発射増加の減少作用、C線維の脱分極の抑制作用などが報告されています。（3）抗炎症作用関節リウマチ患者さんの膝関節滑膜炎症所見が、レーザー照射によって軽減されることが報告されています。（4）創傷治癒作用創傷治癒の促進が実験的、臨床的に認められています。（5）下行性疼痛抑制系の賦活ナロキソンによりレーザー鎮痛効果が抑制されることから、内因性オピオイドや、下行性疼痛抑制系の関与が考えられています。（6）その他神経細胞膜の安定化作用、免疫機能の賦活、筋緊張の緩和などが認められており、鎮痛作用の補助になりそうです。レーザー治療の対象疾患レーザー治療の鎮痛作用機序から考えて、以下のような疾患に有効性が認められています。　帯状疱疹痛、帯状疱疹後神経痛、筋・筋膜性疼痛、頭痛、外傷性頸部疼痛症候群、複合性局所疼痛症候群（CRPS）、腰痛症、術後疼痛症候群、非定形顔面痛、関節リウマチ、肩関節周囲炎、膝関節症などで、実に多岐にわたっています。初期の疼痛緩和療法を怠ると、一生痛みが持続することも稀ではありません。できるだけ早期に鎮痛対策をとることが、その後の痛みの遷延を和らげるという認識が大切です。光線療法が疼痛治療の一環として取り入れられ、多少なりとも痛みに苦しむ患者さんの疼痛緩和療法に役立てられれば幸いです。次回は、痛みとリハビリテーション療法について説明したいと思います。1）花岡一雄他. 日本医師会雑誌.2012:140;2352-23532）花岡一雄他監修. 痛みマネジメントupdate 日本医師会雑誌. 2014;143:S177-178