固形腫瘍または血液腫瘍患者の全身性抗がん薬治療（SACT）に使用する中心静脈アクセスデバイス（CVAD）では、完全埋め込み型ポート（PORT）はHickmanトンネル型中心静脈カテーテル（Hickman）や末梢挿入型中心静脈カテーテル（PICC）と比較して、合併症の頻度がほぼ半減し、QOLや費用対効果も比較的良好である可能性があることが、英国・グラスゴー大学のJonathan G. Moss氏らが実施した「CAVA試験」で示された。研究の詳細は、Lancet誌オンライン版2021年7月20日号に掲載された。3つの2群間比較で非劣性または優越性を評価　研究グループは、悪性腫瘍患者に対するSACTに用いる3つのCVADについて、合併症の発生率や費用、QOLを比較し、受容性、臨床的有効性、費用対効果を評価する目的で、非盲検無作為化対照比較試験を行った（英国国立衛生研究所［NIHR］医療技術評価［HTA］プログラムの助成による）。本試験では、2013年11月～2018年2月の期間に、英国の18の腫瘍科病棟で参加者が募集された。　対象は、年齢18歳以上、固形腫瘍または血液腫瘍の治療で12週以上のSACTが予測され、最適なCVADに関して臨床的に不確実性が認められる患者であった。　被験者は、4つの無作為化の選択肢（Hickman対PICC対PORT［2対2対1］、PICC対Hickman［1対1］、PORT対Hickman［1対1］、PORT対PICC［1対1］）に基づいて、3つのCVADに割り付けられた。PICCとHickmanの比較では非劣性（マージン：10％）、PORTとHickmanおよびPORTとPICCの比較では優越性（マージン：15％）の評価が行われた。　主要アウトカムは、デバイスの除去、試験中止、追跡期間1年のうちいずれか先に到達した時点における合併症（デバイス関連の感染症・静脈血栓症・肺塞栓症、静脈血吸引不能、器具の故障など）の発生率とした。医療サービス提供モデルの改変が課題　1,061例が登録され、PICC対Hickmanに424例（PICC群212例、Hickman群212例）、PORT対Hickmanに556例（253例、303例）、PORT対PICCに346例（147例、199例）が割り付けられた（Hickman対PICC対PORTの患者は2つの2群間比較に含まれたため、比較対象の患者の総数は無作為化で割り付けられた患者数よりも多く、1,326例［各群の平均年齢の幅59～62歳、女性の割合の幅44～55％］となった）。　がん種は、固形腫瘍が87～97％で、このうち大腸がんが46～65％、乳がんが11～16％、膵がんが6～15％であり、血液腫瘍は3～13％で、固形腫瘍の患者のうち59～68％に転移病変が認められた。　Hickmanの留置を最も多く行ったのは放射線科医（46～48％）で、次いで看護師（23～35％）、麻酔科医（13～20％）の順であった。PICC留置の多くは看護師（67～73％）によって行われた。PORT留置は、放射線科医（59～78％）、看護師（2～24％）、麻酔科医（10～11％）の順だった。PORT群の5例が全身麻酔下にデバイスを留置されたが、これ以外はすべて局所麻酔下であった。　PICC対Hickmanの合併症発生率は、PICC群が52％（110/212例）、Hickman群は49％（103/212例）と同程度であった。両群間の差は10％未満であったが、PICCのHickmanに対する非劣性は確認されず（オッズ比[OR]：1.15、95％信頼区間[CI]：0.78～1.71）、検出力が不十分である可能性が示唆された。　PORT対Hickmanの合併症発生率は、PORT群が29％（73/253例）と、Hickman群の43％（131/303例）に対して優越性が認められた（OR：0.54、95％CI：0.37～0.77）。また、PORT対PICCでは、PORT群は32％（47/147例）の発生率であり、PICC群の47％（93/199例）に比し優れていた（0.52、0.33～0.83）。　デバイス特異的なQOLは、PICC群とHickman群に差はなく、PORT群はこの2群に比べ良好であった。一方、PICC群はHickman群よりも総費用が低かった（－1,553ポンド）が、留置期間を考慮すると、週当たりの費用の差は小さくなった（－129ポンド）。PORT群はHickman群に比べ総費用（－45ポンド）が低く、週当たりの費用も安価であった（－47ポンド）が、有意差はなかった。また、PORT群はPICC群に比し総費用が実質的に高額であった（＋1,665ポンド）が、週当たりの費用は逆に低かった（－41ポンド、有意差はない）。　著者は、「これらの知見により、固形腫瘍でSACTが行われる患者の多くは、英国国民保健サービス（NHS）の範囲内でPORT留置を受けるべきであることが示唆される」とまとめ、「現在の課題は、PORTをより適切な時期に、費用対効果が高い方法で施行できるように、医療サービス提供モデルを改変することである」としている。

三百八十五の段　オリンピック開会式ついに東京オリンピックが始まりました！　開催自体に反対する人も多数おられた上に開会式前日まで関係者のスキャンダルでグダグダが続いたわけですが、いったん始まった以上、スムーズな進行を願いたいものです。例によってテレビを持っていない私は翌日の YouTube で開会式の映像を見ました。特に驚いたのは、ドローン・パフォーマンスです。何をどうやったらあんなに凄いものができるのか？　なんでもそれぞれにLEDを取り付けた1,824機のドローンを操ってオリンピックの市松模様や地球を立体的に表現したのだとか。我知らず「見たか！　日本の技術力を」と言いそうになったのですが、実はインテル社のチームがやっていたのですね。しかも平昌オリンピックでもすでに1,218機のドローンでパフォーマンスをやっていたのだそうです。それどころか YouTube を見ると中国ではもっとすごいドローン・パフォーマンス「5200 Drone light show, Breaking 4 World Records -- High Great」が行われていました。用いられたドローンは実に5,200機！　度肝を抜かれてしまいました。何も知らなくて済みません。さて、東京でのオリンピック開催による新型コロナの拡大が懸念されています。現在の感染者は主に20代、30代ということなので、たとえ感染者数は多くても重症者数や死者数は抑えられているようです。これまでに最もコロナ死者数が多かったのが第4波の真っただ中、2021年5月で日本全国の1日あたり平均91人でした。7月になってからの1日あたり死者数は14人に減っています。これが多いか少ないかを考えるに、交通事故死者数が1つの比較対象になるかと思います。2020年の交通事故死者数は1日あたり平均8人です。なので、まだまだコロナ死者数の方が交通事故死者数よりも多いということになります。ただし、交通事故死者数が最も多かったのは1970年で1日あたりの平均が46人でした。「交通戦争」という言葉があったのを子供ながらに記憶しています。その後、徐々に交通事故死者数が減ってきました。飲酒運転の厳罰化、車の安全装置の普及、そして救命医療の進歩が影響しているのでしょう。メディアでは「生命か経済か」と、医療従事者と飲食業や観光業との対立を煽るような論調が見受けられます。医師という立場上、私自身は生命のほうが経済よりも優先だという考えです。しかし、経済を完全に抑えてまでコロナによる死者数をゼロにしようというのも現実的ではありません。なので、コロナ対策については、単なる感覚だけに頼るのではなく、交通事故死者数や自殺者数（2020年は58人/日）をはじめとした各種の数値を目安にして論じるべきかと思います。生命と経済のバランスを考える時の1つの意見としてお聞きいただければ幸いです。最後に1句五輪みて　コロナを思う　夏の夜

UpToDate®―エビデンスベースの臨床意思決定支援リソースUpToDate®は「臨床上の疑問」にすばやく答えることを目的とした臨床支援ツールで、オンラインで使える優れた2次情報源です。多数の専門家によるエビデンスに基づいた執筆・査読を経て作られており、広範な医学専門分野における多くのテーマを網羅しています。年3回、最新の知見に沿って更新されており、各トピックでエビデンスが不足しているポイントを指摘している場合もあります。多くの先行研究論文が引用され、また個々の引用論文のPubMed上のアブストラクトへのリンクも貼られており、1次情報の参照がワンクリックで可能です。難点は有料サービスであるという点ですが、大学病院をはじめとする多くの教育研修病院では施設契約しているところが多いのではないでしょうか。もし自施設で無料利用が可能でしたら、UpToDate®を是非活用してみてください。UpToDate®を活用した関連研究レビューの実際下記は、これまでにブラッシュアップしてきた、架空の臨床シナリオに基づいた下記のCQとRQ（PECO）です（第5回参照）。CQ：食事療法を遵守すると慢性腎臓病患者の腎予後は改善するのだろうか↓P：慢性腎臓病（CKD）患者E：食事療法（低たんぱく食 0.5g/kg標準体重/日）の遵守C：食事療法（低たんぱく食 0.5g/kg標準体重/日）の非遵守O：腎予後ここでは、このトピックに関連する先行研究のレビューをUpToDate®を活用して行ってみたいと思います。UpToDate®のトップページを開くと、「UpToDateを検索する」と注釈の付いた検索窓があります。UpToDate®の現行バージョンでは、英語はもちろん日本語のキーワードでもトピックの検索が可能です。それでは、われわれのRQのP（対象）の疾患である「慢性腎臓病」およびE（曝露要因）である「食事療法」という2つのキーワードを日本語で入力し検索してみます。すると、これらのキーワードに関連するトピックが関連度順に表示されますが、その筆頭にリストアップされたのは下記のトピックの標題でした。人工透析を受けていない慢性腎臓病患者に推奨する食事療法われわれのRQにぴったりマッチしたトピックですね。ちなみに日本語で表示されるのは、残念ながらトピック標題のリストアップの段階までです。本文（英語）へのリンクはトピック標題をワンクリックするだけですので、早速、内容を確認してみますと、Dietary recommendations for patients with nondialysis chronic kidney diseaseというタイトルのトピック本文が表示されます。この本文はWeb上で通読することも可能ですが、筆者はPDF形式のファイルで保存してから読み込むことが多いです。検索にヒットしたトピック本文のボリュームにもよりますが、最初から全文を精読することが時間的に厳しいこともあります。ざっくりとした内容を把握するために、まずはトピック本文末にある ”SUMMARY AND RECOMMENDATIONS” に目を通すことを、筆者はお勧めしています。早速、このトピックの ”SUMMARY AND RECOMMENDATIONS” を読んでみましょう。すると、保存期（人工透析を受けていない）CKD患者に推奨される食事療法の基準としては、下記の項目に分類して論考されているようです。1）たんぱく質摂取量2）食塩摂取量3）カリウム、カルシウム、リン摂取量4）カロリー摂取量5）その他われわれのRQは食事療法のなかでもとくに「たんぱく質摂取量」に焦点を当てています。ここでは、たんぱく質摂取量の推奨基準としては、下記の記述があります。“Among patients with eGFR

レポーター紹介今年のASCOもCOVID-19の影響でVirtual meetingとなり、2年連続Web開催となった。2021年6月4日から始まったが、いつものようなワクワク感がない。今年は、肝胆膵領域でそこまで面白い演題がなかったこともあるのだが、海外の先生と接する機会もなく質問もできないので、演題を生で聞かなきゃという気持ちに焦りもなく、あとでon demandで見ようという感じになる。また、ASCO期間中に集中して行われていたmeetingも数少なくなり、ASCOが終わって1ヵ月たってもだらだらと行われている感じである。そして、気が付いたらESMO-GI（WCGC）まで終わっているという状況であり、ASCOだという華やかさがなく、寂しさを感じた。やはり顔を見ながら、お互いの意見を突き付けてdiscussionする機会が欲しい。いろんな先生と交流の機会があることで、やる気も高まってくるものである。しかも、昨年、ASCO memberは参加費が不要だったので、今年も不要になることを信じて事前登録もしていなかったため、ASCO当日、慌てて全額を支払い、Virtual meetingに参加することとなった。当日参加は1,395ドルもかかり、非常に痛い出費である。「くっそー、COVIDの野郎め」と八つ当たりしながら、ChicagoでDeep-Dish Pizzaを食べている自分をイメージして、いつものDomino’s Pizzaを食べつつ、今年のASCOを振り返りたいと思う。肝臓がんさて、本題です。まずは肝臓がんから解説します。今年の肝胆膵領域はあまり面白い演題がなかったなというのが本音である。肝細胞がん領域では、Oral presentationに2演題が選ばれていたが、Poster discussionでは1演題も採択されていなかった。また、今年発表されるであろうと期待されていたデュルバルマブ＋tremelimumabの第III相試験（HIMALAYA）やペムブロリズマブ＋レンバチニブの第III相試験（LEAP-002）、tislelizumabの第III相試験（RATIONALE-301）などの大規模試験の結果を期待していたのだが、報告されなかった。そして、今年も中国からFOLFOX肝動注化学療法の第III相試験が2演題であり、中国1国のみでいくつもの第III相試験を発表しており、どんなに肝細胞がんの患者さんがいるのだろうかと感じずにはいられなかった。進行肝細胞がんに対するオキサリプラチン＋フルオロウラシル併用肝動注療法とソラフェニブ療法の比較：ランダム化第III相試験（The FOHAIC-1 study）著者：Ning Lyu, et al.、Oral presentation本試験は、肝内腫瘍量が多い進行肝細胞がん症例に対する1次薬物療法として、FOLFOX肝動注療法の有効性を、ソラフェニブをコントロールとして検証するランダム化第III相試験（FOHAIC-1試験）である。主な適格基準はBarcelona Clinic Liver Cancer（BCLC）Stage BまたはC、Child-Pugh分類Ａ～B7、Eastern Cooperative Oncology Group（ECOG）-Performance Status（PS）0～2などで、肝動注群とソラフェニブ群に1：1で割り付けられた。FOLFOX肝動注療法は、オキサリプラチン130mg/m2、ロイコボリン（LV）200mg/m2、5-フルオロウラシル（5-FU）400mg/m2および5-FU 2,400mg/m2 46時間持続投与を3週間ごとに行い、ソラフェニブ群はソラフェニブ1回400mgを1日2回内服した。ソラフェニブ群の全生存期間（OS）の中央値を8.0ヵ月、肝動注群を14ヵ月、検出力90％、両側α＝0.05として、36ヵ月間の登録期間、最大60ヵ月の追跡期間として、247例の登録が必要となり、260例の登録を目標症例数として設定された。登録患者は肝動注群（130例）とソラフェニブ群（132例）に割り付けられた。患者背景は両群において有意な差は認めなかった。本試験の治療成績を表に示す。主要評価項目であるOSは、ソラフェニブ群と比べて肝動注群で有意に良好であった。薬物療法によるダウンステージングは、肝動注群で16例（12.3％）、ソラフェニブ群で1例（0.8％）に認めた。また、腫瘍の肝占拠割合が50％以上または門脈本幹に腫瘍栓を有する高リスク群のOSも肝動注群で有意に良好であった。RECISTv1.1による客観的奏効割合（ORR）は肝動注群で有意に良好だった（p＜0.001）。薬剤に関連したGrade3以上の有害事象はむしろソラフェニブ群で有意に多く、主な有害事象は、肝動注群のオキサリプラチン投与に伴う腹痛（40.6％）であったが、投与による有害事象で肝動注療法を中止した患者はいなかった。画像を拡大するこのように、肝内病変が進行した肝細胞がん患者を対象として、FOLFOX肝動注療法はソラフェニブと比較した第III相試験において、有意に良好なOSとORRが示された。かなり予後の厳しい肝腫瘍量が50％以上の症例や門脈本幹に腫瘍栓を有する症例でも有効であり、ダウンステージできた症例、局所療法にコンバージョンできた症例も高率に認められ、有害事象も低頻度であり、今後が期待される結果であった。しかし、本試験は中国単施設の結果で、B型肝炎の患者が90％前後を占める対象で行われた試験であり、解釈には注意が必要であることや、現在の標準治療であるアテゾリズマブ＋ベバシズマブ併用療法と比較してどうなのかなど疑問点も残っており、この試験の結果に基づきFOLFOX肝動注療法が標準治療と位置付けられるまでには至っていない。術前補助療法としてのFOLFOX肝動注療法は、ミラノ基準外の切除可能BCLC Stage A/Bの肝細胞がん患者の予後を改善させた：多施設共同ランダム化第III相試験の中間解析著者：Li S, et al.、Oral presentationミラノ基準外のBCLC Stage A/Bの切除可能肝細胞がんに対して、術前補助療法FOLFOX肝動注療法を行った患者と肝動注療法は行わずに切除した患者の有効性と安全性を、多施設共同ランダム化第III相試験にて検討した。ミラノ基準外の切除可能BCLC Stage A/Bの肝細胞がん患者に対して、術前補助療法としてFOLFOX肝動注療法を施行した群と、術前補助療法を行わずに直接手術を行う群に1：1でランダムに割り付けられた。術前肝動注群は2サイクルのFOLFOX肝動注療法を施行し、忍容性があれば抗腫瘍効果を確認し、完全奏効/部分奏効が得られていれば切除、安定であれば追加の2サイクルの肝動注療法を行い、増悪の場合には次治療へ移行した。主要評価項目は全生存期間（OS）、副次評価項目は無増悪生存期間（PFS）、無再発生存期間（RFS）と安全性とした。切除可能肝細胞がん患者208例が登録され、術前化療群99例、切除先行群100例が解析対象となった。患者背景において、両群間に差は認めなかった。本試験の治療成績を表に示す。術前化療群では、ORR 63.6％、病勢制御割合（DCR）96.0％で、88例（88.9％）で肝切除が施行された。術前化療群は、脈管浸潤の割合が11.4％であり、切除先行群（39.0％）と比べて低値であった。OSとPFSは術前化療群で有意に良好であったが、RFSは両群間に有意差はなかった。FOLFOX肝動注療法群の有害事象は、Grade1を59.6％、Grade2を26.3％に認めたが、Grade3以上の重篤な有害事象は認めなかった。なお、OSとPFSのサブグループ解析では、50歳以下の若い患者や腫瘍が単発である患者、AFPが400ng/mL以上と高い患者、HBV-DNAが低い患者においてより良好な結果が示された。画像を拡大する著者らは、FOLFOXによる肝動注療法は、肝細胞がんに対して効果的で安全であること、ミラノ基準外の切除可能BCLC A/Bの肝細胞がん患者に対して生存期間の延長効果が見込まれることを結論付けた。本試験の結果、肝細胞がんの術前補助療法として、FOLFOX肝動注療法の有用性が示された。この演題のDiscussantは、39％の症例が多発例であり、通常、切除しないような症例が多数含まれていることや中国の5施設の結果であり、B型肝炎の患者が中心である点については注意して解釈すべきであり、日常診療に取り入れる前に世界規模または欧米での検証が必要であろうとコメントしていた。このように、中国からFOLFOX肝動注療法に関連する2演題が発表された。ともに、中国1ヵ国での第III相試験であり、全世界で受け入れられるには、さらなる試験が必要である。しかし、これだけの試験を中国だけで、症例集積できることが驚きである。しかも、この試験のほかにも、昨年、sintilimab＋ベバシズマブ-バイオシミラーの第III相試験（ORIENT-32）、donafenibの第III相試験、apatinibの第III相試験など、進行がんでも中国1ヵ国で行った試験の結果が報告されており、計り知れないほど患者さんがいて、臨床試験に参加してくれる環境ができていることを考慮すると、今後の肝細胞がんの薬物療法の開発において、中国の存在が重要になってくることが改めて予想された。また、この数年、アジアを中心に肝細胞がんに対する肝動注療法の有用性を示唆する結果が報告されてきており、肝細胞がんの薬物療法において、肝動注療法が再度、見直される日が来る可能性も十分にあることが示された。余談であるが、Q＆Aセッションで、抗がん剤の投与方法についてDiscussionがあった。通常、米国では肝動注を行う場合に抗がん剤が100mL程度注入できるポンプを皮下に埋め込んで投与を行うことが多い（ポンプは結構な大きさで、皮下に埋められる米国人患者もすごいのではあるが…）。中国ではポンプの合併症はどうかという質問があり、演者らはポンプを使用していないことを説明し、腫瘍の多いところにカテーテルを挿入して投与しているとのことであった。柔軟に対応が可能で、より効率よく抗がん剤が投与できることを解説していたが、では、カテーテルを留置せず、どうやって2日間のFOLFOXを投与しているのか、私には謎であった。質問できる知り合いの先生が中国にはいなかったため答えはわからないのであるが、おそらく3週に1回、血管造影を行い、カテーテルを挿入した後は2日間、動かずに安静にして投与しているのかなと勝手に想像しているところである。胆道がん胆道がんでは、ナノリポソーマルイリノテカン（Nal-IRI）＋5-フルオロウラシル（5-FU）＋ロイコボリン（LV）と5-FU/LVを比較したランダム化第II相試験がOral presentationで1演題、取り上げられていた。非常に期待できる2次治療のレジメンが報告されたが、遺伝子異常に基づく分子標的治療薬の開発に移行していた胆道がんが、また細胞障害性抗がん剤の開発に戻るのかなと、少し不安も隠せなかった。ゲムシタビン＋シスプラチン併用療法後の転移性胆道がん患者に対するリポソーム型イリノテカンとフルオロウラシル、ロイコボリンの併用療法：多施設ランダム化比較第IIb相試験（NIFTY試験）著者：Yoo C, et al.、Oral presentation切除不能・転移性胆道がんに対してゲムシタビン＋シスプラチン療法（GC）後に進行した症例の2次治療の標準治療は確立していない。ABC-06試験によって、2次治療としてFOLFOX療法を行うことで、積極的な症状コントロールのみを行った患者と比べて、OSが延長したことが示されたが、まだその治療成績は十分とは言い難い。ゲムシタビン耐性の膵がんに対するナノリポソーマルイリノテカン（Nal-IRI）＋5-FU/ロイコボリン（LV）療法は、NAPOLI-1試験の結果、プラセボと比較してPFSとOSの延長が示された。胆道がんでも本レジメンによる治療が有効である可能性がある。1次治療でGC療法を行った転移性胆道がん患者を対象として、2次治療としてNal-IRI＋5-FU/LVと5FU/LVを比較した多施設共同非盲検ランダム化比較第IIb相試験（NIFTY試験）が行われた。対象は、1次治療でGC療法を行って病勢の進行が確認された胆道がん患者174例であった。患者は、Nal-IRI（70mg/m2、90分）＋5-FU（2400mg/m2、46時間）/LV（400mg/m2、30分）を2週に1回投与する群と、5-FU（2400mg/m2、46時間）/LV（400mg/m2、30分）を2週に1回投与する群に、1：1でランダムに割り付けられた。主要評価項目は盲検下の独立中央判定委員会によるPFSとして、副次評価項目は担当医師によるPFS、OS、ORR、安全性などであった。症例数設定は、Nal-IRI＋5-FU/LV群のPFS中央値を3.3ヵ月、5-FU/LV群の中央値を2ヵ月、検出力80％、両側α＝5％、ハザード比0.6で有意差が検出できるように設定し、総数174例が必要と判断された。患者背景において、両群に差は認めなかった。本試験の治療成績を表に示す。主要評価項目である独立中央判定委員会によるPFSはNal-IRI＋5-FU/LV群で有意に良好であった。副次評価項目である担当医師によるPFSやOSもNal-IRI＋5-FU/LV群で有意に良好であった。独立中央判定委員会によるORRは両群で有意差を認めなかったが、担当医師判定では統計学的な有意差を認めた。安全性について、好中球減少症と疲労は、5-FU/LV群と比較してNal-IRI＋5-FU/LV群に多く認められたが、膵がんに対して行われたNAPOLI-1試験の結果と同様の結果であった。画像を拡大するNal-IRI＋5FU/LV療法は、1次治療でGC療法を行った転移性胆道がん患者に対してPFS、OS、ORRを有意に改善させた。Nal-IRI＋5-FU/LV療法の有害事象は十分に管理可能で、膵がんに対するNAPOLI-1試験で示された安全性と同様の結果であった。今回の検討は韓国のみで行われた臨床試験であり、全世界に一般化できる結果ではないが、この試験の統計学的事項は十分な検出力があり、PFSやORRも中央判定で行われており、抗腫瘍効果も十分に評価できる。この試験の結果から、Nal-IRI＋5-FU/LV療法はGC療法で増悪した進行胆道がん患者に対する標準治療の1つとして考慮されるべきであると著者らは結論していた。確かに、本試験の結果はNal-IRI＋5-FU/LV療法は、GC療法の2次治療としてABC-06試験で優越性が示されたFOLFOXレジメンよりも良好なPFS、OS、ORRが示されており、かなり期待できるレジメンである。また、ランダム化第II相試験ではあるが、第III相試験と遜色のない試験デザインで行われている。演者であるYoo先生は知り合いなので、直接、試験デザインについて聞いてみたところ、症例数設定は第III相試験としても十分であるが、主要評価項目としてPFSを選択したので、第IIb相試験としたとコメントがあった。なるほど、第IIb相試験というあまり聞き慣れない相にしているのはそういうことであったか、と。そして、Yoo先生は、第III相試験と宣言して行えばよかったなと後悔されていた。しかし、仮に本試験が第III相試験であったとしても、韓国1ヵ国の試験であり、アジアの結果を米国のFDAや欧州のEMEAが受け入れるかどうかは微妙である。また、本試験でOSでも有意差があるといっても、PFSが主要評価項目であるランダム化第II相試験であり、OSを主解析として行った試験ではないため、この試験結果をもって標準治療とするには時期尚早と考える。今後、Nal-IRI＋5-FU/LVとFOLFOXのどちらが良いのかを明らかにする検討も必要であり、IDH1変異に対するIDH阻害剤、FGFR変異に対するFGFR阻害剤など、actionableな遺伝子変異を有する患者において、どちらを先行して治療すべきかなども明らかにする必要があると思われる。膵がん膵がんでは、Oral presentationに1演題も取り上げられていなかったが、Poster discussionでは6演題、取り上げられていた。膵がんにおいては薬物療法も停滞期で、なかなか次の良い薬剤が登場してこない状況である。今回のASCO2021で何らかの目を見張る結果が報告されることを期待したが、まだ突破口が見えていない現状であった。その中でも、やはり日本臨床腫瘍研究グループ（JCOG）からの発表などいくつか知っておいてほしい結果があるので、取り上げて解説する。局所進行膵がんに対するmodified FOLFIRINOXとゲムシタビン＋ナブパクリタキセル併用療法の無作為化比較第II相試験（JCOG1407）著者：Ozaka M, et al.、Poster discussionFOLFIRINOX療法とゲムシタビン＋ナブパクリタキセル併用療法（GEM＋nab-PTX療法）は、それぞれProdige4-ACCORD11試験およびMPACT試験においてゲムシタビン単剤と比較して優越性を示したレジメンである。どちらも遠隔転移膵がんのみを対象とした試験であり、局所進行膵がんに対する評価はこれまで十分に行われていない。今回、局所進行膵がん患者を対象として、FOLFIRINOX療法の5-FUの静注とイリノテカンの投与量を150mg/m2に減量し、有害事象を軽減させたmodified FOLFIRINOX（mFOLFIRINOX）療法とGEM＋nab-PTX療法の有効性と安全性を検討し、より有望な治療法を選択することを目的としてランダム化第II相試験（JCOG1407）が行われた。本試験の対象は、全身化学療法歴のない局所進行膵がん患者であり、mFOLFIRINOX療法群とGEM＋nab-PTX療法群に1：1でランダムに割り付けられた。主要評価項目はOS（1年生存割合）、副次的評価項目はPFS、無遠隔転移生存期間、ORR、CA19-9奏効割合、有害事象発生割合などであった。症例数設定は、2つの試験治療群のうち、1年生存割合が良好な群を53％、不良な群を63％と仮定し、良好な試験治療を正しく選択できる確率が85％以上となるように算出した。また、2つの試験治療群のうち、良好な群の期待1年生存割合を70％と仮定し、閾値1年生存割合を53％、片側有意水準α＝5％、検出力80％とし、必要症例数は120例と算出された。mFOLFIRINOX療法群に62例、GEM＋nab-PTX療法群に64例で、計126例が登録された。患者背景では、両群に大きな偏りは見られなかった。JCOG1407試験の結果を表に示す。1年生存割合はGEM＋nab-PTX療法群で良好だったが、2年生存割合はmFOLFIRINOX療法群で良好であり、ハザード比は1.162（95％CI：0.737～1.831）であった。PFSと無遠隔転移生存期間は有意差を認めなかったが、mFOLFIRINOX療法群で良好な傾向であった。ORRは有意差を認めなかったが、GEM＋nab-PTX療法群で良好であった。CA19-9奏効割合はGEM＋nab-PTX療法群で有意に良好であった。有害事象において、Grade3～4の好中球減少/白血球減少はGEM＋nab-PTX療法群で高率、全Gradeの悪心/嘔吐や下痢はmFOLFIRINOX療法群で高率に認められたが、治療関連死は見られなかった。画像を拡大する本試験は、局所進行膵がんに対する2つのレジメンを比較した最初のランダム化試験であった。GEM＋nab-PTX療法群の1年生存割合はmFOLFIRINOX療法群より良好であったが、mFOLFIRINOX療法群は2年生存割合が高く、その他の項目では良かったり悪かったりとなっており、どちらが良好とは言い難い結果であった。局所進行膵がんに対しては、『膵癌診療ガイドライン2019年版』でも転移性膵がんのエビデンスに基づき、mFOLFIRINOXとGem＋nab-PTXが提案されているが、しっかりしたランダム化比較試験は行われていない。今回はJCOG肝胆膵グループで行われたmFOLFIRINOXとGem＋nab-PTXを比較するランダム化第II相試験の結果は、主要評価項目である1年生存割合では、Gem＋nab-PTXが良好であったが、全体の生存曲線や2年生存割合ではmFOLFIRINOXが優勢であった。下痢、悪心、嘔吐などの消化器毒性はmFOLFIRINOX群で高頻度に認められたが、骨髄抑制や神経障害はGem＋nab-PTX群で高頻度に認められており、優劣はつけ難い結果であった。今後、長期間の追跡調査を行い、どちらを選択すべきかを明らかにしていくことが必要である。NRG1融合遺伝子陽性の膵がんや他の固形がんに対するzenocutuzumabの有効性と安全性著者：Schram AM, et al.、Oral presentation膵がんに対するNRG1融合遺伝子に対するzenocutuzumabのpreliminaryな結果が報告されていた。zenocutuzumab（MCLA-128）はADCC活性を持つHER2、HER3を阻害する二重特異性抗体で、HER3にNRG1 fusionのEGF-likeドメインの結合を阻害することで、HER2/HER3の二量体形成を阻害し、下流のPI3K/AKT/mTORシグナルによる腫瘍増殖を阻害する抗体製剤である。NRG1融合遺伝子を有する患者に有効性が期待され、開発が進んでいる。膵がんパートに登録された12例のうち5例（42％）に奏効が得られており、11例中11例全例でCA19-9の50％以上の低下が認められ、7例（64％）においては正常値まで低下したことが報告された。有害事象はGrade1～2であり、重篤な消化器や皮膚、心毒性は認めなかったことが報告され、期待されている薬剤である。膵がんにおけるNRG1融合遺伝子の頻度は1％未満といわれており、非常にまれではあるが、60歳以下の若年者やKRAS wildの患者に多く認められることを手掛かりとして、聖マリアンナ医大と国立がん研究センター東病院を中心に、NRG1のスクリーニングが行われている。術前化学放射線療法が膵がん患者の生存期間を改善させる：多施設共同第III相試験（PREOPANC）の長期治療成績著者：Van Eijck C, et al.、Poster discussion切除可能膵がんまたは切除可能境界膵がんに対して、ゲムシタビンによる術前化学放射線療法は、切除先行と比べて、R0切除割合や無病生存期間を改善させた。生存期間においては良好な傾向は示されていたが、有意な差を認めていなかった。今回、この試験を長期フォローアップすることで、生存期間への効果が検討された。結果を表に示す。R0切除割合やN0切除割合、Intention to treatによるOS、切除できた患者のOS、補助療法を受けた患者のOSにおいて、化学放射線療法群で有意に良好な結果が示された。切除可能膵がんまたは切除可能境界膵がんに対する術前治療の有効性が示されたことにより、日本ではすでに術前治療が標準治療であるが、海外でも術前治療へよりシフトすることが推測された。画像を拡大するまとめ今年のASCO2021では、肝細胞がんでは初回薬物療法として肝動注化学療法、胆道がんでは2次治療としてNal-IRI＋5-FU/LV、膵がんでは局所進行膵がんの1次治療としてmFOLFIRINOX/Gem＋nab-PTX、切除可能/切除可能境界膵がんに対する術前化学放射線療法など、少し昔の時代に戻ったかのように、主要演題には細胞障害性抗がん剤による治療が席巻していた。しかし、肝胆膵がんでは分子標的治療や免疫チェックポイント阻害薬を中心に治療開発が進んでおり、今後、新たなエビデンスはこれらの治療から生まれてくると思われる。今年のASCOでは世の中を大きく変えるような結果は出てこなかったが、世界的にも注目される重要な学会であり、Web開催であろうと、みんなが参加する学会である。ぜひ来年は、COVID-19が落ち着いて、現地でみんなと一緒にFace to Faceで談笑しながら、肝胆膵のOncologyについて語り合いたいものである。1）Ning Lyu, Ming Zhao. Hepatic arterial infusion chemotherapy of oxaliplatin plus fluorouracil versus sorafenib in advanced hepatocellular carcinoma: A biomolecular exploratory, randomized, phase 3 trial （The FOHAIC-1 study）. J Clin Oncol 39, 2021 （suppl 15; abstr 4007）2）Shaohua Li, Chong Zhong, Qiang Li, et al. Neoadjuvant transarterial infusion chemotherapy with FOLFOX could improve outcomes of resectable BCLC stage A/B hepatocellular carcinoma patients beyond Milan criteria: An interim analysis of a multi-center, phase 3, randomized, controlled clinical trial. J Clin Oncol 39, 2021 （suppl 15; abstr 4008）3）Changhoon Yoo, Kyu-Pyo Kim, Ilhwan Kim, et al. Liposomal irinotecan （nal-IRI） in combination with fluorouracil （5-FU） and leucovorin （LV） for patients with metastatic biliary tract cancer （BTC） after progression on gemcitabine plus cisplatin （GemCis）: Multicenter comparative randomized phase 2b study （NIFTY）. J Clin Oncol 39, 2021 （suppl 15; abstr 4006）4）Masato Ozaka, Makoto Ueno, Hiroshi Ishii, et al. Randomized phase II study of modified FOLFIRINOX versus gemcitabine plus nab-paclitaxel combination therapy for locally advanced pancreatic cancer （JCOG1407）. J Clin Oncol 39, 2021 （suppl 15; abstr 4017）5）Alison M. Schram, Eileen Mary O'Reilly, Grainne M. O'Kane, et al. Efficacy and safety of zenocutuzumab in advanced pancreas cancer and other solid tumors harboring NRG1 fusions. J Clin Oncol 39, 2021 （suppl 15; abstr 3003）6）Casper H.J. Van Eijck, Eva Versteijne, Mustafa Suker, et al. Preoperative chemoradiotherapy to improve overall survival in pancreatic cancer: Long-term results of the multicenter randomized phase III PREOPANC trial. J Clin Oncol 39, 2021 （suppl 15; abstr 4016）

第1回　GLP-1受容体作動薬のNew Normalな選択GLP-1受容体作動薬（以下、GLP-1 RA）、その登場は10年前にさかのぼる。ちなみに、今年はインスリン発見から100年という、糖尿病分野において記念すべき歴史的な年である（にもかかわらず、コロナの影響で大々的なイベントは開催できていない）。それに比べ、たかだか生誕10年ではあるものの、これまでに数多くのGLP-1 RA製剤が登場し、エビデンスもそろってきており、大きな注目を集めている。ここで知識の整理として、GLP-1の生理作用を見てみよう。図1：GLP-1の多彩な生理作用（間接的作用を含む）画像を拡大する非常に多彩ではあるが、GLP-1 RAは、主に膵臓において血糖依存的にインスリン分泌を促進・グルカゴン分泌を抑制、肝臓においてグルコース産生を抑制、胃においては胃内容物排出の遅延により、血糖コントロールを行うという作用機序である。次に、分類を見てみよう。図2：GLP-1受容体作動薬の分類分類としては、まずヒトGLP-1由来かExendin-4由来かに大別され、各々1日1～2回もしくは週1回の投与方法があり、それに対応する製剤が存在する。さらに、今まではGLP-1 RAといえば注射薬という位置付けだったが、2021年に経口薬も加わったのである。これには大きな衝撃を受けた。重要な3つのポイント：適応患者の選択、合併症の管理、体重減少効果GLP-1 RAを使用するに当たって、重要なポイントが3つあるので、順に説明する。（1）作用機序から考えた適応患者の選択と早期導入この薬剤の作用機序は、「インスリン分泌促進系」の中でも「血糖依存性」に分類1)されるため、膵機能が保たれているインスリン非依存状態であることが必須である。すなわち、この薬剤の醍醐味を感じていただけるのは、罹病歴が比較的短く、内因性インスリン分泌能が保たれている、SU薬を多量に服用していない患者ということになる。一方、血糖依存性といえども万能ではなく、高血糖毒性を伴いインスリンの絶対的適応となるようなケースには不向きであることをご理解いただきたい。こういった場合は、糖毒性解除後に使用するとうまくいくことが多い。ひとつ症例で考えてみよう。63歳男性。脳梗塞で脳神経内科入院となり、救急外来時の随時血糖値283mg/dL、HbA1c 10.6％とコントロール不良の糖尿病を認め、血糖コントロール依頼で当科受診となった。未治療の患者で、体重85.0kg、BMI 31.2で、2度肥満を認めた。入院後に強化インスリン療法を開始、その後リハビリ目的にて転院となっている。リハビリ病院では混合型インスリン2回打ちに変更になり、3ヵ月後、当科に今後の治療につき相談があった。この時は随時血糖値141mg/dL、HbA1c 6.9％まで改善しており、体重79.0kg、BMI 29.0の1度肥満まで改善していた。総インスリン量は、22単位から12単位まで減量となっており、軽度の右不全マヒがあるものの、インスリン自己注射は問題なくできた。そこで主治医は、患者への負担を少しでも軽くしようと考え、インスリン分泌能も保たれていたため、週1回のGLP-1 RAへの切り替えを選択した。その後、3ヵ月間単剤での管理で3.1kgの減量に成功し、HbA1cも5.9％まで改善、患者さんも減量の成功を大変喜び、継続を希望したとのことである。この例は、GLP-1 RAの早期導入が功を奏したと考えられる。実際のところ、JDDM（糖尿病データマネジメント研究会）のデータを見ると、GLP-1 RAの処方は年々増加しているものの、HbA1cの目標到達率はインスリンと大きく変わらず、あまりよくない（私も言える立場ではないが反省の意味も込めて）。もしかしたら導入が遅いため、十分な効力が発揮できていないのかもしれない。（2）合併症抑制を考慮した治療選択治療選択の際、合併症（大血管症、細小血管症）を考慮できているだろうか？ 2008年から米国FDA（食品医薬品庁）で、新規の血糖降下薬は心血管合併症を増やさないことの証明が必須になっているが、最近はむしろ血糖コントロール改善とは異なる機序で、糖尿病合併症を抑制する薬剤が注目を集めてきている。実際、GLP-1 RAは2021年ADAのStandards of Medical Care in Diabetes2)にも記載されているように、動脈硬化性心血管疾患（ASCVD）やCKDの合併、または高リスクがある場合は、メトホルミン使用とは無関係に優先的に使用すべき薬剤の1つになっている。わが国において薬剤の使用優先順位までは決められていないが、エビデンスのある薬剤の1つとして位置付けられているため、より処方するベネフィットが大きいと考えられる。図3：2型糖尿病における血糖降下薬：総括的アプローチ（ADA2021）画像を拡大する（3）体重減少、食欲抑制に対する効果GLP-1 RAの生理作用は、糖代謝改善作用以外に、胃内容物排出の遅延作用と中枢における食欲抑制作用があり、それには消化管で産生されたGLP-1が主に迷走神経を介して中枢へ作用する系、および中枢で産生されたGLP-1が作用する系の2つが関与するといわれている3)。いずれにせよ体重減少効果は大きく、米国では抗肥満薬としても上市されている（糖尿病薬の用量とは異なる）。セマグルチドの最近のエビデンスとして、太り過ぎまたは肥満成人に対する集中的行動療法の補助として有意な体重減少をもたらし4)、また従来の薬剤の約2倍の減量効果があり5)、肥満外科手術に匹敵するといわれるほどである。近年、高齢化が進むにつれ高齢者糖尿病患者も増加し、サルコペニアの問題も大きく取り沙汰されている。体重減少効果が筋肉量の減少を誘発していないかの問題も言われる中、経口セマグルチドにおける2型糖尿病患者のエネルギー摂取量、食事の嗜好、食欲、体重の効果についての論文が発表されている6)。表1：Changes from baseline in body weight and body composition as measured by Bodpod※ and waist circumference at week 12（day 3）※Bodpod：体脂肪測定装置（イタリア・COSMED SRL社製）表によると、12週で体重2.7kg、ウエスト2.4cmが減少しており、脂肪量は－2.6kg、除脂肪量－0.1kgと、減量のほとんどを脂肪量の減少が占めた。さらに、摂取エネルギーが減少するのはもちろんのこと、高脂肪食や甘味が有意に減少していたという嗜好の変化が非常にユニークな結果であった。また、GLP-1 RAの効果について、さらに細かい話にはなるが、ショートアクティングとロングアクティングでは、作用時間だけでなく血糖降下作用も異なるといわれている。まずロングアクティングは、主にインスリン分泌促進およびグルカゴン分泌抑制を介して血糖改善効果を発揮し、ショートアクティングに比べて空腹時血糖値やHbA1cの改善効果が大きいとされる。一方、ショートアクティングは主に胃内容物排出遅延作用やグルカゴン分泌抑制を介して血糖改善効果を発揮するとされる。実際、ロングアクティングの血糖改善効果は残存膵β細胞機能に依存するのに対し、ショートアクティングでは血糖改善効果と残存β細胞機能に明確な関連性を認めない。New Normal Selection GLP-1 RAさて、今回のタイトル「GLP-1受容体作動薬のNew Normalな選択」に対して、「何だろう？」と思って読んでくれた方の疑問にお答えしよう。コロナで流行ワードとなった「New Normal」、すなわち新しい生活様式のように、あらゆる行動を時勢に合わせてアップデートして動く中で、薬物治療の新たな選択肢としてGLP-1 RAの登場、そしてこの治療の幅が非常に広がったことで、新しい糖尿病診療が始まったことを意味する。たとえば、今までWeeklyのGLP-1 RA製剤は用量調節ができなかったが、セマグルチドではDaily製剤のように用量調節ができるようになった。実際は初期投与量・維持量・コントロール困難例と分けられているものの、消化器系症状が出やすい人や体重をあまり落としたくない高齢者など、人によっては初期投与量が維持量になるなど、使用範囲が広がる。また、過体重でとにかく減量させたい人やインスリンを減量したい人に高用量を使用するといった方法もあるかと思う。さらには、注射製剤をかたくなに拒否する患者さんには経口薬を選ぶこともでき、こちらも同様に3つの規格が使用できる。注射指導にハードルを感じる非専門医にとっても、経口薬なら処方しやすいのではないかと考えられる。いずれにせよ、まさにNew Normalな世界が広がる。ぜひ、ワクワクしながらこの薬剤を使用してみてはいかがだろうか？1）日本糖尿病学会編著. 糖尿病治療ガイド2020-2021. 文光堂;2020.2）American Diabetes Association. Diabetes Care. 2021;44(Suppl 1):S111-S124.3）上野 浩晶ほか. 日本糖尿病学会誌. 2017;60:570-572.4）Wadden TA, et al. JAMA. 2021;325:1403-1413.5）Wilding JPH, et al. N Engl J Med. 2021;384:989.6）Gibbons C, et al. Diabetes Obs Metab. 2021;23:581-588.

緊急事態宣言下にもかかわらず、都内で過去最多の2,848人の新型コロナウイルス感染者が確認された7月27日、菅 義偉首相は「重症化リスクを7割減らす新たな治療薬を政府で確保しているので、徹底して使用していく」と胸を張った。新たな治療薬とは、7月19日に国内初の軽症者向け治療薬として承認された「抗体カクテル療法」（商品名：ロナプリーブ）のことを指している。国内のコロナ治療薬としては4つ目。トランプ前米大統領が感染時に特別投与を受けたことでも知られるが、医療現場からは課題を指摘する声が上がっている。抗体カクテル療法は米バイオ企業のリジェネロン・ファーマシューティカルズが作った新薬で、中外製薬の親会社、スイスのロシュが開発に協力。米国食品医薬品局（FDA）が昨年11月に「緊急使用許可」を出した。日本では、国内の治験や販売を担う中外製薬が今年6月に薬事申請し、海外で先行する医薬品の審査を簡素化する「特例承認」を希望していた。日本政府は中外製薬と1年分の供給契約を結び、国が買い上げて医療機関に供与。基本的には入院患者に無料で投与される。価格は公表されていないが、米国での価格は25万円程度という。抗体カクテル療法は新型コロナの抗体薬の「カシリビマブ」と「イムデビマブ」を同時に点滴投与するもので、対象は持病や肥満などの重症化リスクの高い軽症者や、中等症の中でも症状の軽い人だ。新型コロナの重症度は「軽症」「中等症I」「中等症II」「重症」の4つに分けられており、抗体カクテル療法は「軽症」「中等症I」の治療薬に該当する。先行して承認されている3つの治療薬が「中等症I」「中等症II」「重症」をカバーしていることから、今回の承認で4分類すべてをカバーすることになる。注視すべきは日本での効果と医療機関への供給量・配分海外の臨床試験では、抗体カクテル療法が入院・死亡リスクを7割低下させる結果が報告されている。また、添付文書ではインド型（デルタ株）などの変異ウイルスにも効果があることが示唆されるとの見解を示しているという。さらに、海外の臨床治験では濃厚接触者に対する予防的な効果も報告されており、今後研究が進めば抗体カクテル療法の使われ方の幅も広がってくる可能性がある。変異ウイルスが広がる中、予防や重症化抑制ができることで、医療現場の負担軽減も期待されている。ただ、諸手を挙げて喜んでばかりもいられない。医療現場からは「海外の臨床試験での入院・死亡リスクを7割減らす効果を日本でも再現できるのか注視しなくてはならない」との慎重な意見もある。また、抗体カクテル療法が日本で製造していない治療薬であることから、「しっかりと量的な確保をしておかないといけない」との要望や「クリニックや軽症者が入院している民間病院に重点的に配分すべき」という声も挙がっている。薬剤の極端な迅速承認に潜む危うさ軽症から中等症の感染者向けの治療薬としては、グラクソ・スミスクラインの点滴薬「ソトロビマブ」や、中外製薬の経口薬「AT-527」が開発中で、国が補助金を出して後押ししている。また、塩野義製薬も経口治療薬を開発中だ。これらの新薬を、日本も米国同様、「緊急使用許可」として迅速承認するため、早ければ秋の国会、遅くとも2022年1月の通常国会で、従来の薬事承認に代わる仕組みを内容とする法案が出される見通しだ。これに対し、医療現場から「治験はきちんとやらないと薬害を引き起こす。手続きを簡略することはいくらでもできるので、科学的な審査で効果を確認できなければ、かえって薬の開発を遅らせることになるのでは」と懸念の声も聞こえてくる。現場が安心して薬剤を患者に投与するには、エビデンスに基づいた評価が必須。とにかく承認ありきの極端な迅速承認は問題だろう。政権支持率の浮揚策かと勘ぐりたくなるような政策では、逆に医療界の不信を招くだけである。

　ファイザー製ワクチン（BNT162b2）を2回接種すると、有効率は約95％だと言われている。その一方で、患者の年齢が新型コロナウイルス感染症の発生率や重症度のリスクに寄与することも知られている。そこで、オレゴン健康科学大学のTimothy A Bates氏らはファイザー製ワクチン2回接種後のUSA-WA1/2020株とP.1系統の変異株（γ株、以下、P.1変異株）に対する年齢と中和抗体価の関係を調べた。その結果、USA-WA1/2020株に対するワクチン接種後の中和抗体価は年齢と負の相関が見られた。一方で、P.1変異株に対する中和抗体価はすべての年齢で減少したが、年齢による差は小さく、全体的にワクチンの有効性に寄与する要因として年齢を特定することができなかった。JAMA誌オンライン版2021年7月21日号リサーチレターでの報告。　研究者らは、2020年12月～2021年2月、オレゴンワクチン接種ガイドラインに従って実施されたワクチン接種の参加者を対象に調査を行った。参加者はファイザー製ワクチン1回目接種の時点で本研究に登録され、血清サンプルはワクチン1回目を受ける前と2回目を受けてから14日後に収集された。SARS-CoV-2スパイク受容体結合ドメイン特異的抗体レベルを酵素免疫測定法で測定し、中和抗体50％効果濃度（EC50、ウイルス中和アッセイで50％の感染を阻害する血清希釈）を計算した。新型コロナウイルスの50％中和力価は、USA-WA1/2020株とP.1変異株の生きた臨床分離株を使用した焦点還元中和試験（FRNT50、焦点減少中和検査で50%のウイルスを中和する血清希釈）で決定した。　主な結果は以下のとおり。・50例がこの研究に登録された（女性：27例[54％]、年齢の中央値[範囲]：50.5歳[21～82]）。・すべての参加者において、ワクチン接種前のEC50は事前曝露がないことを示す定量限界未満だった。・ワクチン接種後のEC50は、年齢と有意な負の関連を示した（R2=0.19、p=0.002）。・USA-WA1/2020株に対しては、全参加者で中和抗体の強い活性が観察され、幾何平均抗体価（GMT：geometric mean antibody titer）は393（95％信頼区間[CI]：302～510）だった。一方、P.1変異株に対しての免疫応答は低く、GMTは91（95％CI：71～116）で、76.8％の減少を示した。・USA-WA1/2020株とP.1変異株の両方において、年齢はFRNT50と有意に負の相関があった（p＜0.001およびp=0.001）。・USA-WA1/2020株の場合、年少参加者ら（20～29歳、n=8）のGMTは938（95％CI：608～1447）に対し、年長参加者ら（70～82歳、n=9）のGMTは138（95％CI：74～257）と85％の減少を示した（p＜0.001）。・P.1変異株の場合、年少参加者らのGMTは165（95％CI：78～349）に対し、年長参加者らのGMTは66（95％CI：51～86）と60％の減少を示した（p=0.03）。　研究者らは「中和抗体価は感染からの保護と強く相関していると考えられる。ただし、今回の研究ではサンプル数が少ないこと、閾値がまだ正確に決定されないことを踏まえ、今後の研究では、ワクチン接種を受けた高齢者に見られる抗体レベルの低下が、同時に防御機能の低下につながるかどうかを具体的に取り上げる必要がある」としている。

　COVID-19入院患者は、若年者や既往歴がない患者も含めて院内合併症の発生率が高く、神経学的合併症は退院時のセルフケア能力の低下と関連していた。英国・エディンバラ大学のThomas M. Drake氏らが、COVID-19の合併症の程度や影響を明らかにする目的で、英国の医療機関302施設にて実施した多施設共同前向きコホート研究の結果を報告した。COVID-19は多臓器疾患で、生存患者は院内合併症を発症する可能性があるとされる。著者は、「COVID-19の合併症は、今後数年間、医療および社会的サポートにおいて大きな負担となる可能性がある。今回のデータは、COVID-19による入院患者の退院後のケアを目的としたサービスの設計や提供に役立つだろう」とまとめている。Lancet誌2021年7月17日号掲載の報告。COVID-19入院患者約8万例について前向きに院内合併症の発生を調査　研究グループは、International Severe Acute Respiratory and Emerging Infections Consortium（ISARIC）WHO Clinical Characterisation Protocol UK（CCP-UK）に登録された患者のうち、2020年1月17日～8月4日の間に入院し、RT-PCR検査でSARS-CoV-2感染が確定または強く疑われた19歳以上の成人患者について解析した。　主要評価項目は、院内合併症の発生（COVID-19の特徴に加えて、単独または追加で発生した臓器別の診断と定義）とし、これらのアウトカムと院内合併症、年齢、既往症・併存疾患との関連をマルチレベルロジスティック回帰および生存モデルにて検討した。　期間中にCCP-UKに登録された入院患者は8万388例、このうちSARS-CoV-2感染が確定または強く疑われる19歳以上の患者は7万5,276例で、アウトカムに関するデータがある7万3,197例が解析対象となった。約半数が合併症を発症　7万3,197例の背景は、平均年齢71.1歳（SD 18.7）、男性が56.0％で、81.0％（5万9,289/7万3,197例）が併存疾患を有していた。　全体の死亡率は31.5％（2万3,092/7万3,197例）、合併症発生率は49.7％（3万6,367/7万3,197例）であった。合併症発生率は、年齢とともに上昇し、女性よりも男性のほうが高率で、最も発生率が高かったのは60歳以上の男性であった（60歳以上：男性54.5％［1万6,579/3万416例］、女性48.2％［1万1,707/2万4,288例］、60歳未満：男性48.8％［5,179/1万609例］、女性36.6％［2,814/7,689例］）。　頻度が高い合併症は、腎臓系が24.3％（1万7,752/7万3,197例）、複雑な呼吸器系合併症18.4％（1万3,486/7万3,197例）、および全身性の合併症が16.3％（1万1,895/7万3,197例）であった。そのほか、心血管系が12.3％（8,973/7万3,197例）、神経系が4.3％（3,115/7万3,197例）、消化管・肝臓系が0.8％（7,901/7万3,197例）報告された。　若年者では合併症の存在が死亡リスクの増加と関連していたが、高齢者では合併症の存在による死亡率の増加は非常に小さかった。生存患者5万105例では、26.6％（1万3,309例）がCOVID-19罹患前に比べセルフケア能力が低下しており、この低下は年齢、男性、重症患者で増加した。合併症の存在は、年齢、性別、貧困、病院を調整後も退院後のセルフケア能力低下のリスク増加と関連する独立した因子であり、神経学的合併症は機能的アウトカムの悪化と最も強く関連していた。

　MRIで前立腺がんが示唆された男性に対するMRI標的生検は、標準生検に対して、臨床的に意義のある前立腺がんの検出に関して非劣性であることが、住民ベースの無作為化非劣性試験で明らかとなった。スウェーデン・カロリンスカ研究所のMartin Eklund氏らが結果を報告した。前立腺がんスクリーニングでは、過剰診断率の高さが大きな障壁となっている。MRI標的生検はこの課題を解決できる可能性が示唆されていたが、前立腺がんスクリーニングにおけるMRI標的生検の意義は不明であった。NEJM誌オンライン版2021年7月9日号掲載の報告。前立腺がんの診断について、MRI標的生検と標準生検を比較　研究グループは、スウェーデン統計局が無作為に抽出して郵送にて試験への参加を依頼したストックホルム在住の50～74歳の男性で、参加の同意を示したPSA値3ng/mL以上の参加者を、標準生検群と、MRIを実施し前立腺がんが示唆された場合には標的生検と標準生検を実施する試験生検群に、2対3の割合で無作為に割り付けた。　主要評価項目は、intention-to-treat（ITT）集団におけるグリソンスコア7以上の臨床的に意義のあるがんと診断された男性の割合で、主要副次評価項目はグリソンスコア6の臨床的に意義のないがんの検出とした。臨床的に意義のあるがんの診断は非劣性　1万2,750例の男性が参加登録し、このうちPSA値3ng/mL以上であった1,532例が無作為に標準生検群（603例）、試験生検群（929例）に割り付けられた。　ITT解析において、臨床的に意義のあるがんは試験生検群192例（21％）、標準生検群106例（18％）に認められた（群間差：3ポイント、95％信頼区間[CI]：－1～7、非劣性のp＜0.001）。一方で、臨床的に意義のないがんの検出は、試験生検群が標準生検群と比較して低かった（4％ vs.12％、群間差：－8ポイント、95％CI：－11～－5）。　なお、著者は研究の限界として、一般化の可能性に限界があること、実施されたスクリーニングが1回のみであることなどを挙げ、前立腺がんの死亡率に関してMRI標的生検と標準生検で同等かどうかについては結論付けられないとしている。

疾患修飾薬aducanumabはこれまでと何が違うのか6月、米国の FDA によってaducanumabの承認が決定した直後から、エーザイの株価は数日ストップ高を続けた。筆者のクリニックでは幾つかの新規抗アルツハイマー病薬の治験をしているが、患者・家族の治験への姿勢も大きく変化した。つまり「治験に参加してあげてもいい」から「参加させていただけるのですか？」というトーンへと豹変したのである。これまでに5つのアルツハイマー病治療薬が承認されている。けれどもこの中の最後の薬剤は1993年に創薬された。したがってこの28年間アルツハイマー病に対する新しい治療薬開発は成功しなかった。しかも、従来の薬がsymptomatic drugs（対症療法薬）と言われるのに対して、この薬はdisease modifying drug（疾患修飾薬）と言われる。もっとわかりやすいように、世上、疾患修飾薬ではなく根本治療薬とよく言われる。それはともかく対症療法薬と疾患修飾薬の違いを図で説明してみよう。対症療法薬は、服用すればその間効果がある。けれどもある期間が過ぎて効果が切れ始めたとする。そこで薬をやめれば、急速に症状が悪化して、これまで薬を飲まなかった人と同じ状態にまで落ちていく。これに対して疾患修飾薬は、ある時点で薬を止めても、中止の時点までに得られた改善幅をその後も維持できる。画像を拡大するaducanumabにより神経細胞が100％元に戻ることはもちろんない疾患修飾薬とされるには、アルツハイマー病の病理のメカニズムの本筋に沿った薬効をもつ必要がある。本筋とは、原因物質あるいは主たる責任物質とされてきたアミロイドとタウである。アルツハイマー病と確定診断されるためにはこの両者が脳の中に確認されなくてはならない。大切なのは、アルツハイマー病がスタートするには、アミロイドが必要なことである。さてaducanumabは患者の脳の中からアミロイドβ、あるいはその集合体であるプラークなどを取り除く薬剤である。もっともこうした脳の沈着物自体が認知症の発症原因ではないことに留意が必要である。アミロイドは、単体から段階的にオリゴマー、そしてポリマーと大きくなる過程において神経毒性を発揮する。その結果、脳神経細胞が傷害されてしまうことが認知症発症の根幹となる。出刃包丁やピストルが人を殺めるように、このアミロイドあるいはタウも神経細胞を殺傷する道具だという点で共通としている。だから、aducanumabの効果は、いわばアミロイドという出刃包丁を駆逐することで神経細胞は守られることが示されたことになる。けれども本剤によって神経細胞が100％元に戻ることはもちろんない。理論的には、今残っているものがこれ以上傷害されないことで現状維持が可能だということになる。誰もが気になる効果のほどと、看過はできない副作用誰しも気になるのは効果のほどである。筆者のクリニックでは、日本における本剤の治験に関わり10名の参加者に参加していただいた。そして昨年の10月からは、第IV相試験に7名の患者さんに参加してもらっている。一方、治験とは関係なく、初診の後は、原則として半年ごとに、日本語版ADAS‐cog（Alzheimer Dementia Assessment Scale）などのテストを受験してもらっている。実は、アルツハイマー病治療薬の効果判定の世界的スタンダードはこのADAS‐cogやCDR（Clinical Dementia Rating）による点数の変化である。ところがこのテスト結果で、たとえばコントロール群よりも3点優っていたので有効と言われても普通にはピンとこない。あくまでaducanumabへの総合的な印象と当院でのテスト成績の推移から、「確かに落ちが目立たない人が多い」という私的な思いがある。雑駁な表現だが、これまでの薬が「天井から目薬」なら今度のものは「50cm上から目薬」という感じだ。なお副作用に関して、ARIA（Amyloid related Imaging abnormalities）という血管浮腫と微小出血の問題1）は看過できない。治験において、多くは無症候ながら高用量症例の41％でARIAがみられたとされる。大半が数ヵ月で改善するものの大きな障害につながりかねない怖さがある。話題沸騰の新薬であるだけに、その他の感想や質問も多い。まず年間610万円と値段が高いこと、さらに日本で承認されたら保険が適用になるのか？ という質問は多い。前者には、今後第2、第3の薬剤が出てくれば下がるだろうと思っている。実際、後続の薬剤、たとえばEli Lilly社のdonanemabはFDAのBreakthrough Therapy designation（画期的治療薬指定）を6月25日に受けたとされ、審査が始まりつつあるようだ。またこの薬をいつまで続けるのかという問題がある。これは従来の対症療法薬でも言われてきたことである。理論的には従来同様、「ずっと」が答えになるのだろう。しかし現実には、ある程度以上の人数の患者さんが使ってみて、そこで観察された効果から答えが出てくるのではなかろうか。参考文献・参考情報1）How Aducanumab will impact neurology and neuroradiology practice/Quantib

COVID-19の話題で持ち切りの昨今だが、その裏で静かに流行し続けている感染症がある。ウイルス肝炎だ。特に問題になるのは慢性化しやすいB型およびC型肝炎で、世界では3億人以上がB型、C型肝炎ウイルスに感染し、年間約140万人が死亡している。世界保健機関（WHO）は7月28日を「世界肝炎デー」と定め、ウイルス肝炎の撲滅を目的とした啓発活動を実施している。検査方法や治療薬が確立する中、ウイルス肝炎診療に残された課題は何か？今、臨床医に求められることは何か？日本肝臓学会理事長の竹原徹郎氏に聞いた。自覚症状に乏しく、潜在患者が多数―日本の肝がんおよびウイルス肝炎の発生状況を教えてください。日本では、年間約26,000人程度が肝がんで死亡しているという統計があります。その大半はウイルス肝炎によるもので、B型肝炎は約15%、C型肝炎は約50％を占めています。B型およびC型肝炎ウイルスに感染して慢性肝炎を発症しても、自覚症状はほとんど現れません。気付かぬうちに病状が進行し、肝がん発症に至るわけです。日本においてB型、C型肝炎ウイルスの感染に気付かずに生活している患者さんは数十万人程度存在すると考えられています。こうした患者さんを検査で拾い上げ、適切な医療に結び付けることが、肝がんから患者さんを救うことにつながります。検査後の受診・受療のステップに課題―臨床では、どのような場面で肝炎ウイルス検査が実施されるのでしょうか。臨床で肝炎ウイルス検査が実施される場面は様々ですが、(1)肝障害の原因を特定するために行う検査、(2)健康診断で行う検査、(3)手術時の感染予防のために行う術前検査などが挙げられます。(1)はそもそも肝障害の原因を特定するために行われているので問題ないのですが、(2)では、検査で異常が指摘されても放置される場合がありますし、(3)では、陽性が判明してもその後の医療に適切に活用されないことがあり、課題となっています。その要因は様々ですが、例えば他疾患の治療が優先され、検査結果が陽性であることが二の次になるケースや、長く診療している患者さんでは、変にその結果を伝えて不安にさせなくても良いのではないか、とされるケースもあるでしょう。また患者さんの中には、検査結果を見ない、結果が陽性であっても気にしない、陽性であることが気になっていても精密検査の受診を躊躇する、といった方も多いです。そのため医療者側にどのような事情があっても、陽性が判明した場合はその結果を患者さんに伝え、精密検査の受診を促すことが大事です。非専門の先生で、ご自身では精密検査の実施が難しいと思われる場合は、ぜひ近隣の肝臓専門医に紹介してください。そのうえで、最終的に治療が必要かどうかまで結論付け、治療が必要な場合には専門医のもとでの受療を促すことが重要です。目覚ましい進歩を遂げる抗ウイルス治療―ウイルス肝炎の治療はどのように変化していますか。近年、ウイルス肝炎の治療は劇的に変化しています。特にC型肝炎治療の進歩は目覚ましいものがあります。従来のC型肝炎治療はインターフェロン注射によるものが中心で、インターフェロン・リバビリン併用でウイルスを排除できる患者さんの割合は50％程度でした1）。また、インフルエンザ様症状やその他の副作用が多くの患者さんで出現し、治療対象の患者さんも限られていました1）,2）。しかしここ数年、経口薬である直接作用型抗ウイルス剤（DAA）が複数登場し、その様相は変化しています。まず治療奏効率は格段に向上し、ほとんどの患者さんでウイルスが排除できるようになりました。そして従来ほど副作用が問題にならなくなり3）、患者さんにとって治療がしやすい環境になっています。治療対象が高齢の患者さんや肝疾患が進行した患者さんに広がったことも、大きな変化です。B型肝炎治療では、まだウイルスを完全に排除することはできないものの、抗ウイルス治療によってウイルスの増殖を抑え、肝疾患の進行のリスクを下げることができます。このように、現在は治療に進んだ後のステップにおける課題はクリアされてきています。そのため、日本のウイルス肝炎診療の課題は、やはり検査で陽性の患者さんを受診・受療に結び付けるまでのステップにあるといえるでしょう。術前検査などで陽性が判明した患者さんがいらっしゃいましたら、ぜひ検査結果を患者さんに適切に伝え、受診・受療を促すと共に、近隣の肝臓専門医に紹介していただきたいと思います。日本肝臓学会のウイルス肝炎撲滅に向けた取り組み―日本肝臓学会では、ウイルス肝炎撲滅に向けてどのような取り組みを実施されていますか。日本肝臓学会では「肝がん撲滅運動」という活動を20年以上にわたって行ってきています。具体的には、肝炎や肝がん診療の最新情報を患者さんや一般市民の皆さまに知っていただくための公開講座を、毎年全国各地で開催しています。3年ほど前からは、肝炎医療コーディネーターを育成するための研修会も設けています。肝炎医療コーディネーターとは、看護師、保健師、行政職員など多くの職種で構成され、肝炎の理解浸透や受診・受療促進などの支援を担う人材です。また最近では、製薬企業のアッヴィ合同会社と共同で、「AbbVie Elimination Award」を設立しました。肝臓領域の臨床研究において優れた成果を上げた研究者を表彰する、研究助成事業です。「Elimination」は「排除」という意味で、一人でも多くの患者さんから肝炎ウイルスを排除したい、という意図が込められています。このように、日本肝臓学会ではウイルス肝炎撲滅に向けて、啓発活動や研究助成事業など、様々な活動に取り組んでいます。世界の先陣を切ってWHOが掲げる目標の達成を目指す―ウイルス肝炎の治療にあたる肝臓専門医の先生方に向けて、メッセージをお願いします。WHOはウイルス肝炎の撲滅に向けて「2030年までにウイルス肝炎の新規患者を90％減らし、ウイルス肝炎による死亡者を65％減らすこと」を目標に掲げています。COVID-19の流行によって、受診控えや入院の先送りなどの問題が発生し、この目標への到達は困難に感じられることもあるかもしれません。しかし、日本のウイルス肝炎診療には、国民の衛生観念がしっかりしている、肝臓専門医の数が潤沢である、行政的な施策が整備されている、など様々なアドバンテージがあります。世界の先陣を切ってWHOが掲げる目標を達成できるよう、今後も取り組んでいきましょう。肝炎ウイルス検査で陽性の患者さんは、肝臓専門医に紹介を―最後に、非専門の先生方に向けてメッセージをお願いします。従来のウイルス肝炎の治療は、副作用が問題になる、高齢の患者さんでは治療が難しい、といったイメージがあり、現在もそのように思われている先生がいらっしゃるかもしれません。患者さんも誤解している可能性があります。しかし、ウイルス肝炎の治療はここ数年で劇的に変化しています。肝炎ウイルス検査を実施して陽性が判明した場合は、患者さんにとって良い治療法があるかもしれない、と思っていただいて、ぜひ近隣の肝臓専門医に紹介してください。日本肝臓学会のHPに、肝臓専門医とその所属施設の一覧を都道府県別に掲載していますので、紹介先に迷われた際は、参考にしていただければと思います。1）竹原徹郎. 日本内科学会雑誌. 2017;106:1954-1960.2）日本肝臓学会 肝炎診療ガイドライン作成委員会 編「 C型肝炎治療ガイドライン（第8版）」 2020年7月, P16.3）日本肝臓学会 肝炎診療ガイドライン作成委員会 編「 C型肝炎治療ガイドライン（第8版）」 2020年7月, P57,63.

「骨太の方針」は国や財務省が考える医療リストラ策こんにちは。医療ジャーナリストの萬田 桃です。医師や医療機関に起こった、あるいは医師や医療機関が起こした事件や、医療現場のフシギな出来事などについて、あれやこれや書いていきたいと思います。この週末、ぼんやりとオリンピックの開会式を観ていたのですが、最終聖火ランナーの中に、何度か取材したことのある、多摩ファミリークリニック院長の大橋 博樹氏が「クルーズ船で対応にあたった」という紹介とともに突然登場したのには驚きました。それも、長嶋 茂雄氏、王 貞治氏、松井 秀喜氏から聖火を引き継ぐ形で。一緒に聖火をつないだのは、大規模クラスターが発生し、現場対応で大変な苦労をされた永寿総合病院の看護師の方とみられます。いわゆる“コロナ医療枠”というわけですが、どういう経緯でコロナに関わる数多くの医師の中から大橋氏（日本プライマリ・ケア連合学会の副理事長でもあります）が選ばれたのか、今度取材する機会があったらうかがってみたいと思います。さて、今回は約1ヵ月前の6月18日に、政府が閣議決定した「経済財政運営と改革の基本方針2021」（「骨太の方針2021」）について、気になったことを書きたいと思います。「骨太の方針」とは、政府としての経済・財政運営の基本的な方針や重要政策をまとめたものです。内閣府の重要政策に関する会議の一つである経済財政諮問会議（議長は首相、経済財政担当相、財務相、民間議員らで構成）において、通常年明けから主要テーマを決めて検討します。最終的に、例年6月に経済財政諮問会議で決定された後、政府の正式な決定として閣議決定されます。「骨太」と言われる所以は、2001年1月、省庁再編により内閣府に設置された経済財政諮問会議が開催され、当時の宮沢 喜一財務相が「骨太」と命名したため、と言われています。基本策、つまり「骨や軸」を諮問会議で決めた後、中身の具体策を財務省などで決めていく流れです。宮沢財務相は、「太くてしっかりした骨組み」という意味合いを込めて「骨太」と表現したようです。ではなぜ、毎年「骨太の方針」の内容が医療関係者を悩ませるのか。それは、国の予算の4割近くを社会保障費が占めているからです（2021年度予算案の国の一般会計歳出106.6兆円のうち社会保障費は35.8兆円［33.6% ］）。社会保険料等も含めた社会保障給付費全体は2020年度で126.8兆円、うち医療費は40.6兆円で32%を占めています。つまり、医療関係者から見る「骨太の方針」とは、国や財務省が考える、医療リストラ策の方針そのものなのです。「かかりつけ医」と「地域医療連携推進法人」をフィーチャー「骨太の方針2021」では、感染症拡大の緊急時の対応を、より強力な体制と司令塔の下で推進する考えが示されました。中でも医療提供体制については、感染症に対応するため、医療定休体制の「平時」と「緊急時」の体制を迅速・柔軟に行うべきとしています。注目されるのは、上記の具体的方策として「かかりつけ医」と「地域医療連携推進法人」がフィーチャーされた点です。かかりつけ医については、「第3章　感染症で顕在化した課題等を克服する経済・財政一体改革」の章で、「かかりつけ医機能の強化・普及等による医療機関の機能分化・連携の推進」と明記されました。これは、社会保障制度の見直しについて議論する財政制度等審議会・財政制度分科会が今年4月、医療や介護、年金など社会保障制度の改革についての考え方を示した中で提言した、「かかりつけ医機能」の制度化を、やや表現をマイルドにしてもってきたものと言えます。この提言については以前の本連載でも紹介しました（第59回　コロナ禍、日医会長政治資金パーティ出席で再び開かれる？ “家庭医構想”というパンドラの匣）。4月の時点で財務省は、「かかりつけ医機能」の制度化について、紹介状なしで大病院外来を受診した患者から定額負担を徴収する仕組みと共に推進し、外来医療の機能分化と連携につなげることを求めていました。日医はかかりつけ医制度化に「反対」を再度表明「骨太」では「制度化」という言葉は使わず、「かかりつけ医機能の強化・普及等」になっています。とはいえ閣議決定された文書に明記されたのだから何らかのアクションあるはず、と思いますですが、なかなかそうは問屋が卸さないようです。日本医師会の中川 俊男会長は6月23日の定例記者会見で、「骨太の方針2021」に対する日医の見解を説明しています。その中で、「かかりつけ医機能の強化・普及」について、「かかりつけ医は患者が選ぶものであり、その際には、国民皆保険の柱であるフリーアクセスを担保する必要がある」と、定番の「フリーアクセス」を持ち出して制度化反対を表明しました。さらに、日医がこれまで「かかりつけ医機能研修制度」を創設し、地域住民から信頼される「かかりつけ医」の養成・普及に努めてきたことを説明し、その上で「今後は、医療費抑制のためにフリーアクセスを制限するような仕組みを制度化するのではなく、『骨太の方針』にも記載されているとおり、上手な医療のかかり方を啓発し、かかりつけ医を普及していくことが重要である」と話したとのことです。以前の回でも書いたように、相変わらずののらりくらり振りです。中川会長は、「俺たち医師側はちゃんとしている。患者側に上手な医療のかかり方を啓発しろ」と言っているわけですが、これでは議論放棄です。コロナワクチン接種を巡っては、「通ったことがある」とかかりつけ医の個別接種を希望した人が、受診回数や頻度が少ないので「あなたは、うちのかかりつけではない」と断られるケースが各地で頻発しました。これも「かかりつけ医」の定義が曖昧であることから起こっているのですが、そうした現場での混乱について中川氏は特段コメントしていません。中医協でも本格議論始まる「骨太の方針2021」を受ける形で、7月に入り中央社会保険医療協議会（中医協）でも、かかりつけ医の評価を2022年の診療報酬改定にどう反映させるかについての議論が始まっています。7月7日に開かれた総会では、診療・支払各側の委員が共にかかりつけ医推進の重要性を言及しています。もっとも、支払側の委員が「いわゆるゲートキーパー的な機能を患者は求めている。特定の領域に偏らず、幅広い疾患をまずは診療できるという医師と患者が1対1の関係でしっかりした関係を構築し、安心、安全で質の高い医療を提供できる場合に評価するような医療費の配分を次期改定でぜひ行っていくべき」と患者視点のかかりつけ医の必要性を述べたのに対し、診療側（日医常任理事）はかかりつけ医の制度化について「フリーアクセスということは担保されるべき。日本医師会としては明確に反対させていただく」と述べたとのことです。何度聞いても日医の言う「フリーアクセス」とは、患者のためのものではなく、質が悪い医師のところにも一定の患者が来るようにしておくための仕組みとしか思えないのですが、どうでしょう。なお、この場で支払側委員は「次期診療報酬改定において、かかりつけ医機能を評価する診療報酬項目の要件をゼロベースで見直し、再構築すべき」とも提案しています。医療の質を、会員全体で担保できないからでは？日医側の、かかりつけ医関係の診療報酬は上げて欲しいが、その診療報酬を得るための「かかりつけ医の制度化」は嫌だ…、というのは本当に虫のいい話です。なぜ、日医は制度化を嫌がるのでしょうか。それは、かかりつけ医（言い換えれば総合診療のプロ）としての医療の質を、会員全体で担保することができないからではないでしょうか。普通に考えれば、日医が自慢げに話す「かかりつけ医機能研修制度」を今回の制度化のベースにもってくればいい気がします。ただ、研修内容の中身や応用研修受講者延べ3万9,073名、修了者数6,009名（2020年3月現在）という規模では、報酬の恩恵を多くの会員が受けられず、診療報酬算定の要件として提案できそうにありません。「かかりつけ医の制度化で、医療の質の面には踏み込んで欲しくない。だって実力も自信もないから。でも報酬は上げてくれ」というのが彼らの本心なのかもしれません。ちなみに、冒頭で触れた大橋先生が所属する日本プライマリ・ケア連合学会の家庭医の認定制度のカリキュラム内容は、当然ながら日医の研修制度よりも充実しています。患者の立場にたてば、かかりつけ医、家庭医を自称し報酬増も望むからには、これくらいの質の担保は欲しいところです。財務省は現時点ではやる気まんまんかかりつけ医については、医療法等改正で新たに始まる外来機能報告制度の中身を議論する「外来機能報告等に関するワーキンググループ」（「第8次医療計画等に関する検討会」の下部組織）でも議論される予定です。7月20日付のメディファクスには、医療・介護の予算を担当する財務省主計局の一松 旬主計官（厚生労働係第1担当）のインタビューの概要が掲載されています。同記事によれば、一松主計官は、2022年度診療報酬改定に向けて 「医療提供体制の改革なくして改定なし」の姿勢で臨む考えを示すとともに、かかりつけ医を普及・定着させるには、 要件を定めて認定することや、 患者による登録促進といった「制度化は必ず必要」と述べたとのことです。さらに、かかりつけ医の診療報酬上の評価は「包括払いがなじむ」とも語ったとのことです。患者が登録して包括払いとなると、財務省は以前の回でも紹介した英国のNHS（National Hearth Service）の家庭医制度に近い仕組みをイメージしているのかもしれません。仮にそうならば、日医の反対運動は相当なものになるでしょう。今秋から冬にかけ、かかりつけ医の制度化に向けての動きから、目が離せません。次回は、「骨太」の中でもう一つ気になった「地域医療連携推進法人」について考えてみたいと思います（この項続く）

インドで見つかって世界で広まるデルタ変異株にもPfizer/BioNTechの新型コロナウイルス感染症（COVID-19）ワクチンBNT162b2が有効なことが先週21日にNEJM誌に掲載された英国Public Health Englandの試験で示されました1)。その効果を得るには決まりの2回接種が必要であり、デルタ変異株感染の発症の予防効果はBNT162b2接種1回では僅か36％ほどでした。2回接種の予防効果は大幅に上昇して88％となりました。一方、イスラエル保健省の先週木曜日の発表によると、デルタ変異株が広まる同国でのBNT162b2のここ最近1ヵ月程のCOVID-19発症予防効果は心配なことに約41％（40.5％）に低下しています2)。ただし、被験者数が少なくて対象期間も短いためかなり不確実な推定であり、今後更なる慎重な解析が必要です3)。仮に感染予防効果が落ちているとしても重症化は防げており、COVID-19入院の88％と重度COVID-19の91％を予防しました。BNT162b2はデルタ変異株感染による重症化を予防する効果も恐らく高く、先月発表された英国Public Health Englandの報告によるとデルタ変異株COVID-19入院の96％を防いでいます4)。BNT162b2は中国の武漢市で見つかったSARS-CoV-2元祖株を起源とするにも関わらず少なくとも変異株感染重症化を確かに防ぎ、2回接種すると効果が跳ね上がるのはなぜなのか？ 抗体やT細胞などの標的特異的な免疫反応のみならず感染源に素早く手当たり次第より広く攻撃を仕掛ける自然免疫を引き出す力がその鍵を握るのかもしれません。SARS-CoV-2への免疫の研究やニュースといえば主に抗体で、T細胞がたまに扱われるぐらいです。スタンフォード大学の免疫学者Bali Pulendran氏のチームはそういう免疫のパーツではなくそれらを含む免疫系全体に目を向け、BNT162b2が接種された56人の血液検体を調べてみました。その結果、抗体やT細胞の反応が他の研究と同様に認められたことに加え、強力な抗ウイルス防御を担うにもかかわらずワクチン開発で見過ごされがちな効果・自然免疫の増強が判明しました5)。自然免疫の大幅な増強は2回目の接種後のことであり、インターフェロン応答遺伝子（ISG）を発現する単球様の骨髄細胞の一群・C8細胞が1回目接種1日後には血液細胞の僅か0.01％ほどだったのが2回目接種1日後には100倍多い1％ほどに増えていました。2回目接種1日後の血中インターフェロンγ（IFN-γ）濃度は高く、C8細胞の出現と関連しており、C8細胞の誘導にはIFN-γが主たる役割を担っているようです。SARS-CoV-2のみならず他のウイルスの防御にも働きうるC8細胞は新型コロナウイルス感染自体ではどうやら生じないようです5,6)。C8細胞を引き出すためにも1回のBNT162b2接種で十分とは思わず、他の多くの試験でも支持されている通り2回目も接種すべきでしょう7)。ModernaのワクチンもBNT162b2と同様にmRNAを中身とします。Modernaのワクチンも恐らくはBNT162b2と同様の反応を引き出すと想定されますが定かではありません。実際のところどうかを調べるべくPulendran氏はそれらワクチン2つの比較研究を始めています7)。参考1）Lopez Bernal J,et al.N Engl J Med. 2021 Jul 21. [Epub ahead of print] 2）Concentrated data on individuals who have been vaccinated with two vaccine (HE) doses before 31.1.2021 and follow up until 10.7.2021 / gov.il 3）Israeli Data Suggests Possible Waning in Effectiveness of Pfizer Vaccine / New York Times4）Effectiveness of COVID-19 vaccines against hospital admission with the Delta (B.1.617.2) variant / PHE5）Arunachalam PS, et al.. Nature . 2021 Jul 12. [Epub ahead of print]6）Study shows why second dose of COVID-19 vaccine shouldn't be skipped / Eurekalert.7）How the Second mRNA Vaccine Bolsters Immunity / TheScientist

　非浸潤性乳がんのバイオマーカーとしての腫瘍浸潤リンパ球（TIL：Tumor Infiltrating Lymphocyte）の役割を検討するため、ベルギー・Universite Libre de BruxellesのRafael Caparica氏らは、非浸潤性乳がん患者の予後へのTILレベルの影響についてメタ解析で評価した。その結果、高TILの患者は、局所再発（浸潤性または非浸潤性）が起こりやすいが、非浸潤性乳がんでは浸潤性局所再発の可能性は低いことが示された。Breast誌オンライン版2021年7月9日号に掲載。　著者らは、系統的文献検索により、非浸潤性乳がん患者のTILレベル（高vs.低）による局所再発を評価している研究を特定し、局所再発（浸潤性および非浸潤性）ごとのサブグループ解析を実施した。副次評価項目は、TILレベルと非浸潤性乳がんのサブタイプ、年齢、グレード、壊死との関連だった。各研究からオッズ比（OR）と95％信頼区間（CI）を抜き出し、ランダム効果モデルを用いてプール解析を実施した。　主な結果は以下のとおり。・7つの研究（3,437例）でメタ解析を実施した。・高TILの場合、局所再発の可能性が高いが（浸潤性または非浸潤性、2,941例、OR：2.05、95％CI：1.03～4.08、p＝0.042）、浸潤性局所再発の可能性は低かった（1,722例、OR：0.69、95％CI：0.49～0.99、p＝0.042）。・高TILは、トリプルネガティブ乳がん（OR：3.84、95％CI：2.23～6.61、p＜0.001）、HER2陽性乳がん（OR：6.27、95％CI：4.93～7.97、p＜0.001）、高グレード（OR：5.15、95％CI：3.69～7.19、p＜0.001）、壊死（OR：3.09、95％CI：2.33～4.10、p＜0.001）と関連していた。

＜先週の動き＞1.米国の平均寿命1.5年短縮、第二次世界大戦以来／CDC2.診療所へのワクチン接種加算、8月以降も継続3.総接種回数7,000万回突破、高齢者の8割超が1回目接種済み4.モデルナと来年の追加供給を契約、ワクチン不足への対応急ぐ5.海外渡航に必要なワクチンパスポート受付、26日から開始6.5年以内に供給不足の後発品企業、新規薬価収載見送りへ／厚労省1.米国の平均寿命1.5年短縮、第二次世界大戦以来／CDC米国疾病予防管理センター（CDC）は、2020年のアメリカ人の平均寿命が77.3歳と、2019年から2020年にかけて1.5歳短くなったことを公表した。最大の要因は、新型コロナウイルスによる死者数の増加である。平均寿命が短縮したのは、第二次世界大戦中の1943年（2.9歳短縮）以来のこと。これまで延長していた平均寿命は、20年近くも後退した。また、今回の平均寿命短縮を人種別で見ると、ヒスパニック系は81.8歳から78.8歳と-3.0歳、黒人は74.7歳から71.8歳と-2.9歳でそれぞれ短くなった一方、白人は78.8歳から77.6歳と1.2歳の短縮に留まり、人種差が再び広がる傾向が見られた。（参考）新型コロナの影響で米国の平均寿命が1.5歳短く　第2次大戦以来の落ち込み（東京新聞）米CDC “平均寿命1歳半短く 新型コロナによる死者増が主要因”（NHK）Provisional Life Expectancy Estimates for 2020（CDC）2.診療所へのワクチン接種加算、8月以降も継続政府は、7月末までに新型コロナウイルスのワクチン接種を加速させるため、これまで診療所に支援してきた特例加算を継続することとした。8月以降も、週100回以上の接種を4週間以上行う診療所には1回につき2,000円、週150回以上の場合は3,000円を上乗せして補助する。11月までに、希望者全員にワクチン接種の完了を目指す。（参考）ワクチン接種 診療所への費用上乗せ支援策 来月以降も継続へ（NHK）3.総接種回数7,000万回突破、高齢者の8割超が1回目接種済み政府は、7月19日時点で、国内の新型コロナウイルスワクチンの総接種回数が7,000万回を超えたと公表した。1回の接種を受けた人の割合は総人口の33.5％となり、65歳以上の高齢者では81.7％、2回目まで完了した高齢者は57.9％となった。なお、7月23日時点で、2回目の接種率は総人口の19.6％であり、欧米と比べた遅れがまだ挽回できていない。また、都道府県別の接種率を見ると、上位は25％を超える中、下位には千葉県17.4％、埼玉県16.7％、東京都16.6％、栃木県16.4％、沖縄県14.5％など、感染拡大が続いている大都市圏が並び、さらなる接種の推進が求められる。（参考）新型コロナワクチンについて（内閣府）ワクチン接種1回目終了 高齢者全体の8割超（NHK）国内ワクチン接種、7000万回超す　7月19日公表分までで（日経新聞）4.モデルナと来年の追加供給を契約、ワクチン不足への対応急ぐ厚労省は20日、新型コロナウイルスワクチンについて、2022年の初頭から5,000万回分の追加供給を受けることをモデルナと正式契約したことを明らかにした。また、菅 義偉首相は23日に、来日しているファイザーのアルバート・ブーラ最高経営責任者（CEO）と会談し、10月以降に予定していたワクチン供給の前倒しを要請した。さらに、米・ノババックスとも、来年前半から1億5,000万回分のワクチン供給について協議を進めている。政府は、ワクチン供給不足による接種計画の遅れに対する国民の声に対して、早期のワクチン接種完了を急ぐ。（参考）米モデルナとワクチンの追加契約　22年以降の5000万回分（毎日新聞）ワクチン供給、前倒し要請　首相、ファイザーCEOと会談（日経新聞）5.海外渡航に必要なワクチンパスポート受付、26日から開始政府は、海外へ渡航する人が新型コロナウイルスワクチンの接種済みを証明する「ワクチンパスポート（予防接種証明書）」の申請受け付けを、26日から各市町村で開始することを明らかにした。イタリア、オーストリア、トルコ、ブルガリア、ポーランドの5ヵ国に入国する際に利用可能となる。なお、発行に当たっては、海外渡航にワクチンパスポートが必要な場合に限って申請が認められ、国内での使用は想定していない。（参考）ワクチン接種証明書 発行手続　第1回自治体向け説明会（内閣官房副長官補室）同 第2回自治体向け説明会（同）「ワクチンパスポート」26日から受け付け開始 「経済活動再開の第一歩」「差別につながる」と賛否渦巻く（J-CAST）「ワクチンパスポート」発行テスト 26日から申請受け付け（NHK）6.5年以内に供給不足の後発品企業、新規薬価収載見送りへ／厚労省厚労省は、後発医薬品の出荷調整や回収による欠品発生を防止する目的で、薬価収載日から5年経過していない後発品で供給不足を起こした企業が新たな薬価基準収載希望書を提出する際には、「安定供給義務が守れない品目があった場合には以後2回分の収載を見送る」との念書を提出するよう求めた。今回の通知は8月16日までに製造販売承認を受け、20日までに薬価収載希望書の受け付けが済んだ医薬品が対象となる。今年12月収載予定からの運用となる見込み。これにより、医療機関や調剤薬局が直面している欠品による調達困難の改善や後発品への不安を取り除くのが狙い。（参考）欠品で1年間の収載見送り～後発品に対する規制強化【厚生労働省】（薬読）

レポーター紹介2021 ASCO Virtual Scientific ProgramCOVID-19の影響で昨年に引き続きバーチャル開催となったASCO2021。この1年でわれわれもバーチャル開催の学会に随分慣れてしまった感があります。将来、現地開催が復活した時にはどのように感じるのでしょうか。本年のPresidential Themeは“Equity: Every Patient. Every Day. Everywhere.”ということで、いまや全世界に蔓延しているCOVID-19を強烈に意識してのことでしょうか。何はともあれ急速に進歩していくがん治療をさらに推進することももちろん重要ですが、時には足下を見直して、がん患者のケア・治療・研究の偏在をなくし、世界中の人々に平等なアクセスを可能にする努力も忘れてはならないことだと思います。さて、Scientific Programの中から注目の演題をピックアップして紹介するこのレポート、前立腺がん領域では昨年に引き続きPSMA-PET関連の重要な報告が、尿路上皮がんと腎細胞がんでも引き続き免疫チェックポイント治療の話題が中心となっています。米国におけるアフリカ系米国人の若年男性におけるPSA検診の増加は前立腺がんの転帰を改善する（Abstract #5004）上記のPresidential Themeに合致するように、racial disparityをテーマとしたアブストラクトが取り上げられています。背景として、アフリカ系米国人の男性は、前立腺がんの罹患率・死亡率ともに多人種に比べて高いことが知られています。つまり、開始年齢や頻度などスクリーニングを強化すべき対象であると考えられます。実際に家族歴などの他のリスク因子も有する場合には、アフリカ系米国人のPSA検診開始推奨年齢は40歳とされています。にもかかわらず、PSA検診に関する研究への参加者におけるアフリカ系米国人の占める割合が低いことなどがしばしば指摘され、本集団に対する適切な受診勧奨の妨げになってきました。今回の研究では55歳未満のアフリカ系米国人男性におけるPSA検診の頻度と診断時の前立腺がんリスクおよび前立腺がん特異的死亡率（PCSM）との関連を調べるために、退役軍人保健局（Veterans Health Administration、退役軍人に対する健康保険プログラムがあるため医療受給に対するバリアが低いこと、病歴情報へのアクセスが可能なシステムが構築されていること、などから本研究のような解析に適している）が有する登録データを用いて、2004～17年に前立腺がんと診断された40〜55歳のアフリカ系米国人男性を特定しました。前立腺がん診断からさかのぼること最長5年間に受けたPSA検診の頻度を算出し、診断時の転移の有無と、PCSMについてその関連を解析しました。前立腺がんと診断されたアフリカ系米国人男性が4,654例特定され、その平均年齢は51.8歳、毎年のPSA検診受診率は平均で53.2％でした。平均値を境にPSA検診受診頻度の高かったグループと低かったグループとに分けて比較すると、低グループでは高グループよりも診断時に転移を有する患者の割合が高かったとのことです（3.7％ vs.1.4％、p＜0.01）。PSA検診率の増加は診断時の有転移率の低下（オッズ比：0.61、95％信頼区間[CI]：0.47～0.81、p＜0.01）およびPCSMのリスクの低下（サブ分布ハザード比：0.75、95％CI：0.59～0.95、p＝0.02）と有意に関連していました。若年アフリカ系米国人男性に対するPSA検診は早期前立腺がん検出を促し、その転帰を改善する可能性があるという仮説を支持しています。ただし、前向きコントロール研究ではないこと、過剰診断・過剰治療の問題など、まだ解決すべき課題は残されているといえるでしょう。mCRPCに対するルテチウム-177-PSMA-617の効果：VISION Trial（Late-breaking abstract #LBA4）PSMAを標的にβ線を発する177Luを腫瘍微小環境に送達する標的放射性リガンド療法のmCRPCに対する効果を検証した国際ランダム化非盲検第III層試験（VISION Trial, NCT03511664）の結果が公表されました。対象は少なくとも1剤の新規ARシグナル阻害薬と1剤のタキサン系抗がん剤に抵抗性となったmCRPC患者で、事前に68Ga-PSMA-11 PETでPSMA陽性が確認されました。参加者は標準治療に加えて1回7.4GBqの177Lu-PSMA-617を6週間ごとに6サイクル投与する治験薬群と標準治療のみの群（標準治療群）とに2：1の割合で無作為割り付けされました。主要評価項目は、PCWG3 criteriaに基づき、独立した中央レビューによる画像評価によって判定されたrPFSと、OSでした。計831例が治験薬群（551例）あるいは標準治療群（280例）に割り付けられ、観察期間の中央値は20.9ヵ月でした。治験薬群は、標準治療群と比較して有意に長いrPFSを示しました（rPFS中央値：8.7ヵ月vs.3.4ヵ月、HR：0.40、99.2％CI：0.29～0.57、p＜0.001、片側）。OSも治験薬群では標準治療群と比較して有意に延長されました（OS中央値：15.3ヵ月vs.11.3ヵ月、HR：0.62、95％CI：0.52～0.74、p＜0.001、片側）。治験薬群ではGrade3以上の有害事象の発生率が標準治療群と比較して高くなりましたが（52.7％ vs.38.0％）、治療の忍容性は良好でした。177Lu-PSMA-617治療は忍容性の高いレジメンであり、既存治療に対して抵抗性を獲得したPSMA陽性mCRPC患者において、標準治療単独と比較して、rPFSおよびOSの延長効果を示しました。わが国では、放射性医薬品規制の面で解決すべき課題があるものの、今後、本セッティングにおける標準治療として承認されることが期待されます。mCSPCに対する新規ARシグナル阻害薬治療時代の局所療法：PEACE-1 Trial （Abstract #5000）mCSPC患者に対する局所放射線照射は、低腫瘍量（low metastatic burden）の患者でOSベネフィットを示しており、NCCNガイドラインでも低腫瘍量患者において推奨されています。しかしこれらの根拠となった臨床試験（HORRADやSTAMPEDE）における全身治療はADTが標準でした。しかし現在、リスクにかかわらずmCSPC患者に対する全身治療はADTに新規ARシグナル阻害薬を上乗せすることが推奨されています。PEACE-1試験（NCT01957436, Abstract #5000）は、mCSPC患者に対するベースラインADT治療にアビラテロン（プレドニゾン併用）と局所放射線治療（EBRT）のいずれかあるいは両方を追加することがOSの延長につながるかどうかを、2×2の分割デザインで検証しようというものです。途中ドセタキセルの併用が許容されるなどのプロトコール変更があり、やや複雑となっていますが、基本的なデザインはmCSPC患者をADT治療のみあるいは、アビラテロンとEBRTのいずれかあるいは両方を追加する4群に無作為割り付けするというものです。主要評価項目はrPFSとOSで、今回はEBRTの有無にかかわらず、アビラテロンの有無がrPFSに与える影響を解析した結果が報告されました。アビラテロン（±EBRT）群はADT（±EBRT）群と比較してrPFSを有意に延長（HR：0.54［0.46～0.64］、p＜0.0001、中央値2.2年vs.4.5年）し、その効果はドセタキセル併用群でも一貫していました（HR：0.38［0.31～0.47］、p＜0.0001、中央値1.5年vs.3.2年）。今回の結果は既存のSTAMPEDE試験の結果などにそれほどの新規知見を加えるわけではありませんが、今後EBRTの有無によるrPFSあるいはOSの延長効果の解析結果が待たれるところです。腎細胞がん患者の術後補助療法としてのペムブロリズマブの効果：KEYNOTE-564 Trial（Late-breaking abstract #LBA5）淡明細胞型腎細胞がん（ccRCC）におけるペムブロリズマブの術後再発予防効果を検証した、プラセボ対照ランダム化二重盲検第III相試験（KEYNOTE-564 Trial, NCT03142334）の結果が公表されました。これまでに、ccRCCにおいて術後補助療法として明確な再発予防効果やOS延長効果を示した薬剤は存在しませんでした。本試験は、組織学的に診断された術後再発リスクの高いccRCC患者を対象として実施されました。術後再発の高リスクは、（1）pT2N0M0でグレード4あるいは肉腫様コンポーネントを有する、（2）pT3-4N0M0（組織学的悪性度は問わない）、（3）pTanyN1M0（組織学的悪性度は問わない）、（4）M1 NED（腎摘除術後1年以内に再発巣あるいは軟部組織転移巣が完全切除され残存病変を認めない）と定義されました。3週ごとのペムブロリズマブあるいはプラセボ投与は術後1年間（計17回投与）続けられました。主要評価項目は無再発生存（DFS）で全生存（OS）は副次的評価項目とされました。計994例がペムブロリズマブ群（496例）あるいはプラセボ群（498例）に割り付けられ、観察期間の中央値（範囲）は24.1ヵ月（14.9～41.5ヵ月）でした。事前に計画されていた第1回目の中間分析で、主要評価項目であるDFSにおいてペムブロリズマブ群の優位性が示されました（両群とも中央値未到達、HR：0.68、95％CI：0.53～0.87、p＝0.0010、片側）。24ヵ月での推定DFS率は、ペムブロリズマブ群で77.3％、プラセボ群で68.1％でした。全体として、ペムブロリズマブ群のDFSに対する効果はサブグループ間で一貫していました。OSイベントが観察されたのは51例（ペムブロリズマブ群で18例、プラセボ群で33例）とまだ少なく、両群間のOSに統計学的な有意差は認めませんでした（両群とも中央値未到達、HR：0.54、95％CI：0.30～0.96、p＝0.0164、片側）。24ヵ月での推定OSは、ペムブロリズマブ群で96.6％、プラセボ群で93.5％でした。Grade3以上の有害事象の発生頻度はペムブロリズマブ群で32.4％、プラセボ群で17.7％でした。ペムブロリズマブ群における治療関連死亡は報告されませんでした。ペムブロリズマブは、術後再発リスクの高いccRCCの患者において、プラセボと比較して、統計学的に有意かつ臨床的に意義のあるDFS延長効果を示しました。OSに関しては追加のフォローアップが計画されています。今回、KEYNOTE-564試験は、RCCの術後補助療法として免疫チェックポイント阻害薬を用いた第III相試験としては初めて主要エンドポイントを満たしました。今後、本セッティングにおける新たな標準治療として期待が持てる結果といえるでしょう。長期フォローアップでOSの延長効果も示すことができるかが重要なポイントであると考えます。また、長期フォローの結果、プラセボ群の無再発生存率がどれくらいでプラトーに達するのか（プラセボ群での無再発生存率が高いということは不必要なアジュバント治療を受ける患者が多いことを示しており、対象患者のさらなる最適化が望ましいということになります）という点にも注目したいと思います。このほか腎がん領域では、上記のほかにKEYNOTE-426試験（NCT02853331）の長期（42ヵ月）フォローアップデータ（Abstract #4500）が公表されました。筋層浸潤性膀胱がん（MIBC）における選択的膀胱温存療法：3つのP II試験の結果（Abstracts #4503/#4504/#4505）MIBCの標準治療はネオアジュバント化学療法に続く根治的膀胱全摘ですが、以前から膀胱を温存しながら根治を目指す治療が一部患者で可能であることは知られています。しかし、膀胱温存可能な患者の治療前からの予測が難しいこと、臨床的CRの基準が曖昧であること、そして救済膀胱全摘の意義が不明であることなどから、適応の是非が未確定な状態が続いています。今回は3つの第II相試験の結果がOral sessionで報告されています。1つ目はHCRN GU 16-257試験（NCT03558087, Abstract #4503）で、本試験ではシスプラチン適格なcT2-T4aN0M0の膀胱尿路上皮がん患者をエントリーし、ゲムシタビン＋シスプラチン（GC）にニボルマブを上乗せしたレジメンを4コース施行後に画像検査（CT/MRI）、尿細胞診、経尿道的生検/切除によって再評価を行っています。いずれの検査でもがんなしと判断された場合（Ta腫瘍の残存は許容）には、cCRと判断しニボルマブを2週間隔で8回投与した後に経過観察となります。主要評価項目はcCRの達成率に加え、cCRによる2年無転移性生存（MFS）の予測能となっています。また、副次的評価項目としてcCRによるMFS予測において初回TUR-BT組織を用いて解析した遺伝子変異プロファイル（TMB、ERCC2変異、FANCC変異、RB1変異、ATM変異）の有用性も評価されました。今回はcCR達成率と1年の中間解析の結果が報告されました。76例（男性79％、年齢の中央値69歳、cT2：56％、cT3：32％、cT4：12％）がエントリーされ、うち64例（84％）が4サイクルのGC＋ニボルマブ治療後の再評価を受けました。64例中31例（48％、95％CI：36～61％）がcCRと判定されました。TMB≧10 mutations/Mb（p＝0.02）、ERCC2変異（p＝0.02）がCRと関連していました。今後より長期の観察に基づくアウトカムに期待を持たせる結果と考えられます。2つ目は放射線治療も組み合わせた、いわゆるTrimodality therapyの第II相試験（NCT02621151, Abstract #4504）で、これもcT2-T4aN0M0のMIBC患者が対象ですが、こちらは膀胱全摘拒否または不耐患者が対象となっています。シスプラチン適/不適は不問でeGFR＞30mL/minが条件となっています。治療プロトコールは、ペムブロリズマブの初回投与の2～3週間後にTURによる可及的切除を行い、さらに膀胱に寡分割照射によるEBRT（52Gy/20回、IMRTを推奨）と同時に週2回（×4週間）のゲムシタビン（27mg/m2）と3週ごとのペムブロリズマブを3回投与するというものです。EBRTの12週後に画像検査（CT/MRI）、尿細胞診、経尿道的生検/切除による効果判定を実施します。その後も画像検査（CT/MRI）、尿細胞診、膀胱鏡によるフォローアップを行いました。最初の6例が安全性評価の対象となり、さらに48例が治療効果評価の対象となりました。主要評価項目は2年の膀胱温存無病生存（BIDFS）でした。本研究でも腫瘍検体およびPBMCを用いた解析が行われています。予定されていた54例がエントリーされ、ステージの内訳はcT2が74％、cT3が22％、cT4が4％でした。安全性評価の対象となった最初の6例全例が治療プロトコールを完遂しました。治療効果評価の対象となった48例のうち1例（2％）がEBRTとゲムシタビンを、2例（4％）がゲムシタビンを、4例（8％）がペムロリズマブを主に副作用を理由に中断しました。48例の観察期間の中央値（範囲）は11.7ヵ月（0.6～32.2ヵ月）で、12例（25％）が何らかの様式で再発を来しました（NMIBC 6例、MIBC 0例、所属リンパ節2例、遠隔転移4例）。Grade3以上の有害事象は35％の症例で観察され、ペムブロリズマブに限るとGrade3以上の有害事象発生率は6％でした。ここまでのところ、有害事象は既報と同等で、2年フォローアップの最終解析と、バイオマーカー探索の結果が報告される予定になっています。3つ目はIMMUNOPRESERVE-SOGUG trial試験（NCT03702179, Abstract #4505）で、本試験でもcT2-T4aN0M0の膀胱尿路上皮がんを有し、膀胱全摘拒否または不耐患者が対象となっています。治療プロトコールは、まずTUR-BTを先行し、それに続くデュルバルマブ（1,500mg/body）+トレメリムマブ（75mg/body）を4週間ごとに3回投与しました。治療開始2週間後には、小骨盤に46Gy、膀胱に64～66Gyの線量で正常分割EBRTを開始しています。腫瘍残存あるいは再発例に対しては救済膀胱全摘を推奨しています。主要評価項目は経尿道的生検による筋層浸潤がんの消失によって定義されるCR達成率でした。最初の12例で6例以上がCRを達成した場合にさらに20例を追加する2段階デザインが採用されました。32例がエントリーされ、臨床病期の内訳はT2が28例（88％）、T3が3例（9％）、T4が1例（3％）でした。全例が少なくとも2コースのデュルバルマブ+トレメリムマブ治療を受け、膀胱への照射線量の中央値（範囲）は64Gy（60～65）でした。経尿道的生検によるCR達成率は81％でした。観察期間の中央値（範囲）は6.1ヵ月（2.5～20.1）で、BIDFS、DFS、OSはそれぞれ76％（95％CI：61～95％）、80％（95％CI：66～98％）、93％（95％CI：85～100％）でした。Grade3以上の有害事象は31％の症例で観察されています。前二者に比べてT2症例の割合が比較的高いものの、本レジメンも良好な成績を残しているといえるでしょう。今回の報告のほかにもさまざまなレジメンが膀胱温存療法として試されており、今後どのような治療レジメンが標準治療として残ってくるのか不透明な状態ですが、バイオマーカー探索などにより、対象症例とレジメンの最適化が進めば、MIBC患者にとって福音となることが期待されます。このほか尿路上皮がん領域ではKEYNOTE-052試験（NCT02335424, Abstract #4508）およびKEYNOTE-045試験（NCT02256436, Abstract #4532）の5年フォローアップデータが発表されております。おわりに総じて、前立腺がんではPSMA-PET関連の話題が昨年に引き続き大きなインパクトをもって報告されています。腎がんでは術後アジュバント、尿路上皮がんではネオアジュバントあるいは膀胱温存と、免疫チェックポイント阻害薬を絡めた治療が着実にEarly lineに食い込んできています。とくに尿路上皮がんではそのタイミングや併用薬、放射線治療の有無など、治療プロトコールが多様化しており、今のところは混沌としています。ゲノム関連を中心としたバイオマーカーによる個別化に進むか、それを凌駕する効果的な治療法が開発されるか、いずれにしても今後どのように最適化されてくるのか注視したいと思います。

　既存の片頭痛予防の2～4つのクラスを用いた治療に奏効しなかった慢性片頭痛または反復性片頭痛患者に対するフレマネズマブの月1回または四半期ごと投与の有効性を評価するため、チェコ・Vestra ClinicsのLadislav Pazdera氏らは、検討を行った。Cephalalgia誌オンライン版2021年5月14日号の報告。　既存の片頭痛予防の2～4つのクラスを用いた治療に奏効しなかった慢性片頭痛または反復性片頭痛患者をフレマネズマブ四半期ごと投与群、フレマネズマブ月1回投与群、プラセボ群にランダムに割り付けられ、12週間の二重盲検治療を実施したランダム化二重盲検プラセボ対照第IIIb相臨床試験であるFOCUS試験のデータを分析した。既存の片頭痛予防薬による治療に奏効しなかったクラス数により事前に定義したサブグループについて、12週間の二重盲検期間中における1ヵ月当たりの片頭痛日数のベースラインからの変化および有害事象を評価した。　主な結果は以下のとおり。・奏効しなかったクラス数ごとの患者数の内訳は、2クラス414例、3クラス265例、4クラス153例であった。・いずれのサブグループにおいても、12週間における1ヵ月当たりの片頭痛日数のベースラインからの変化は、プラセボ群と比較し、有意な改善が認められた。それぞれの、対プラセボ最小二乗平均差および95％信頼区間（CI）は以下のとおりであった。　【2クラス】　●フレマネズマブ四半期ごと投与：－2.9（95％CI：－3.83～－1.98）、p＜0.001　●フレマネズマブ月1回投与：－3.7（95％CI：－4.63～－2.75）、p＜0.001　【3クラス】　●フレマネズマブ四半期ごと投与：－3.3（95％CI：－4.65～－1.95）、p＜0.001　●フレマネズマブ月1回投与：－3.0（95％CI：－4.25～－1.66）、p＜0.001　【4クラス】　●フレマネズマブ四半期ごと投与：－5.3（95％CI：－7.38～－3.22）、p＜0.001　●フレマネズマブ月1回投与：－5.4（95％CI：－7.35～－3.48）、p＜0.001・いずれのアウトカムにおいても、サブグループと治療の交互作用（treatment-by-subgroup interaction）は観察されなかった（各々：p interaction＞0.20）。・有害事象は、プラセボ群と同等であった。　著者らは「4つのクラスの既存の片頭痛予防薬を用いた治療に奏効しなかった片頭痛患者の場合でも、フレマネズマブは、プラセボと比較し、統計学的に有意な効果が認められた」としている。

　心血管疾患の1次予防において、スタチンの有害事象リスクは心血管疾患の予防効果を上回るものではなく、有益性と有害性のバランスは概して良好であることが示唆された。一方で、安全性の懸念を考慮し治療開始前にスタチンの種類や投与量を調整することを支持するエビデンスは限定的だったという。英国・オックスフォード大学のTing Cai氏らが、ネットワークメタ解析によるシステマティックレビューの結果を報告した。現行のスタチンの種類および投与量に関する推奨事項は、異なるレジメンの多様な有害事象は考慮せず、脂質低下効果に基づくものとなっていることから、研究グループは心血管疾患の1次予防におけるスタチンと有害事象の関連性、種類や投与量別にどのような関連性があるのかを調べた。BMJ誌2021年7月14日号掲載の報告。無作為化比較試験62件、約12万例についてメタ解析　研究グループは、過去のシステマティックレビューおよび2020年8月までに発表された論文をMedline、Embase、Cochrane Central Register of Controlled Trialsで検索し、心血管疾患の非既往成人を対象に、スタチンvs.非スタチン治療を検討した、または種類や投与量が異なるスタチン治療を比較した無作為化比較試験を特定した。　主要評価項目は、一般的な有害事象（自己申告の筋症状、臨床的に確認された筋障害、肝機能障害、腎機能不全、糖尿病、眼症状）、副次評価項目は有効性の指標としての心筋梗塞、脳卒中、心血管疾患による死亡であった。　ペアワイズメタ解析を行い、スタチンvs.非スタチンの各評価項目のオッズ比（OR）と95％信頼区間（CI）を算出し、1年間の治療を受けた患者1万人当たりのイベント数の絶対リスク差を推定した。また、異なる種類のスタチンの有害事象を比較するため、ネットワークメタ解析を行うとともに、各スタチンの有害事象の用量反応性をEmaxモデルに基づくメタ解析を行い評価した。　計62件の無作為化比較試験、12万456例が解析に組み込まれた。追跡期間は平均3.9年であった。肝機能障害リスクのORは1.33、眼症状は1.23　スタチンは、臨床的に確認された筋障害ならびに糖尿病との関連は認められなかったが、自己申告の筋症状（21試験、OR：1.06［95％CI：1.01～1.13］、絶対リスク差：15［95％CI：1～29］）、肝機能障害（21試験、1.33［1.12～1.58］、8［3～14］）、腎機能不全（8試験、1.14［1.01～1.28］、12［1～24］）、眼症状（6試験、1.23［1.04～1.47］、14［2～29］）のリスク増加がみられた。ただし、リスクの増加は、主要心血管イベントのリスク減少を上回るものではなかった。　アトルバスタチン、lovastatin、ロスバスタチンはそれぞれ、いくつかの有害事象と関連していたが、スタチンの種類による有意差はほとんど認められなかった。肝機能障害に対するアトルバスタチンの効果については用量反応性が認められたが、他のスタチンについては有害事象の用量反応性について結論が得られなかった。

　ブリストル マイヤーズ スクイブは、2021年7月16日、プラチナ療法に適格な再発または転移のある頭頸部扁平上皮がん（SCCHN）患者の1次治療としてニボルマブ（製品名：オプジーボ）とイピリムマブ（製品名：ヤーボイ）の併用療法をEXTREMEレジメン（セツキシマブ＋シスプラチン／カルボプラチン＋フルオロウラシルと）と比較した第III相CheckMate-651試験の最新情報を発表した。　オプジーボとヤーボイの併用療法は、のPD-L1陽性（CPS20以上）患者における全生存期間で明確かつ肯定的な改善傾向を示したが、主要評価項目は達成できなかった。　同試験における同併用療法の安全性プロファイルは、これまでの固形腫瘍ので報告と一貫していた。　ニボルマブの単剤療法は、これまでにプラチナ製剤を含む治療後の再発または転移のあるSCCHN成人患者を対象としたCheckMate-141試験において生存ベネフィットを示している。これらの結果に基づき、米国食品医薬品局（FDA）および欧州医薬品庁（EMA）は、2016年にこの適応症でニボルマブを承認した。

　1980～2019年の世界の小児期ワクチン接種率の動向を分析した結果、2010年以降は頭打ち、もしくは後退の情勢が明らかになったという。米国・ワシントン大学のStephen S. Lim氏ら、世界の疾病負担研究（Global Burden of Diseases, Injuries, and Risk Factors Study［GBD］）2020共同研究グループが、世界や地域、各国における小児期予防接種実施率についてシステマティックに分析し報告した。Lancet誌オンライン版2021年7月15日号掲載の報告。204の国と地域の11ルーチン小児期予防接種実施率を推定　研究グループは、1980～2019年の国、コホート、実施年、ワクチンの種類、ワクチン投与量の別に、5万5,326のルーチン小児期予防接種の実施データを集めて解析した。時空間ガウス過程回帰モデルを用いて、同期間の204の国と地域における、実施場所・年別の11ルーチン小児期予防接種の実施率を推算した。国が報告したデータは、在庫切れや供給停止の報告に基づき補正を行った。　世界・地域別のワクチン接種率や、DTP三種混合ワクチン未接種の“ゼロ接種児”の数の傾向、世界ワクチン接種行動計画（GVAP）の目標値への進捗、ワクチン接種率と社会人口学的発展との関連性について、それぞれ分析を行った。GVAP目標値達成は11ヵ国にとどまる　2019年までに、世界のDTPワクチンの3回目接種率は81.6％（95％不確実性区間[UI]：80.4～82.7）と、1980年の推定接種率39.9％（37.5～42.1）に比べ約2倍に増加した。同様に、麻疹ワクチン含有ワクチンの初回接種率も、1980年の38.5％（35.4～41.3）から2019年の83.6％（82.3～84.8）へと倍増した。　ポリオワクチン3回目接種率も、1980年の42.6％（95％UI：41.4～44.1）から2019年の79.8％（78.4～81.1）へと増加した。さらに、より新しい種類のワクチン接種率も、2000年から2019年にかけて急増が認められた。　“ゼロ接種児”の数は、1980年の5,680万児（95％UI：5,260万～6,090万）から2019年の1,450万児（1,340万～1,590万）へと、75％近く減少した。　一方で、直近10年の世界のワクチン接種率は頭打ちとなっており、94の国と地域ではDTPワクチン3回目接種率が2010年以降減少した。　GVAPの目標値である全評価済みワクチン接種率90％以上を達成していたのは、2019年時点で11の国と地域のみだった。　著者は、「今回の調査結果は、ルーチンの予防接種戦略とプログラムによるアプローチを再検討し、公平で十分なサービスを受けられていない人々にサービスを提供することの重要性を明らかにするものである」と分析し、GVAPと予防接種アジェンダ2030（Immunization Agenda 2030）が進行中であることを踏まえて「今後2030年に向けて、すべての子供がワクチンの恩恵を受けられるよう、ワクチンデータとモニタリングシステムを強化することが極めて重要だ」と述べている。