第51回　緩和ケアの「質」、どう評価する？医療マネジメントにおいて「質の評価」はメジャーな分野ですが、“質の高い緩和ケア”って何なのでしょう？ なかなか難しいテーマですが、考えてみたいと思います。今日の質問いろいろな分野で医療の質の重要性が議論されていると思うのですが、緩和ケアの質はどう評価するのでしょうか？「在宅看取りの数」が重要な指標とされているようですが、一概に「在宅で看取ることができたら、緩和ケアの質が高い」とも言えない気がするのです。どのように考えるとよいのでしょうか？今回は難しい質問を頂きました。「緩和ケアの質評価」という研究分野があって、さまざまな取り組みがなされています。一方、緩和ケアを提供する場は、急性期病院から慢性期病院まで、在宅医療でも自宅や施設で過ごす方などさまざまです。このように幅広い緩和ケアの在り方に共通する、唯一の指標はありません。それでもあえて設定するとしたら、緩和ケアは「QOLの向上」を目的としていますので、患者さんおよびその家族のQOLを精密に測定できるのであれば、それが妥当な指標かもしれません。QOLの評価ツールはもちろん存在するのですが、それをすべての患者さんに運用するのも現実的ではないですよね。結果として、現状では代替指標で質を評価し、改善しています。では、ベストでないまでも、現状、ある程度妥当だと思われている緩和ケアの質評価手法には、どのようなものがあるのでしょうか？ 日本の緩和ケアの「QI：Quality Indicator（質の評価指標）」に関する論文を見ると、さまざまな切り口のQIが示されています。データベースから抽出するQI診療記録から抽出するQIICUにおける終末期に関するQIナーシングホームにおける医師のケアをパフォーマンスモニタリングするインジケーター地域ベースのQIこれらを見るだけでも、冒頭で述べたように、診療の状況によってさまざまなQIが検討されていることがご理解いただけるかと思います。今回、ご質問いただいた先生は在宅医療に関わっているようですので、ナーシングホームにおける医師のQIを見てみましょう。1）患者の希望や事前指示が記録されているか2）痛みがある場合は、それが医師の記録にあり、疼痛緩和に積極的な試みがなされているか3）呼吸困難がある場合は、それが記録にあり、それを最小限にする試みがなされているか4）痛みがある場合、鎮痛治療の効果が継続評価されて、痛みが緩和されているか5）深い症状が医師の記録にあり、緩和する試みがなされているか6）心理、社会的サポートが記載されているか7）患者が望まない治療処置がされていないか8）衛生状態が医師の記録にあるか（失禁、清潔、褥瘡、尊厳）9）患者・家族が医師のカウンセリングを受けているか10）死別後のケアについて医師から提案・提供されているかいかがでしょう？ こういった指標を厳密に運用するのはなかなか大変ですし、現状の課題にマッチしたものではないなど課題もあると思います。それでも、私は時々QIを見返し、現状の改善につながる指標として活用できるものはないかと考える機会を持つようにしています。皆さんも活用方法を考えてみるとよいかもしれませんね。今回のTips今回のTips緩和ケア領域のQI指標を眺めてみよう。宮下光令ほか. Palliat Care Res. 2007;2:401-415.

第79回　英語で「臨機応変」は？I was wondering how much fluid we should give.（補液をどのくらい投与すればよいか悩んでいました）It depends on his urine output, so let’s play it by ear.（それは尿量によるから、臨機応変にやろう）《例文1》I’m not sure what time the round starts, but let’s play things by ear.（回診が何時に始まるかわからないけど、臨機応変にやろう）《例文2》She didn’t know what to do on the first day, but she played things by ear.（彼女は初日に何をすべきかわからなかったが、臨機応変に対応した）《解説》この“play it by ear”というのは、「状況に応じてやることを決めていく」、「臨機応変に対応する」という意味を持つイディオムです。このイディオムは、元々は音楽の世界から来たものです。楽器を演奏する際に、決められた音を予定どおりにきっちり演奏するには、楽譜をしっかりと目で追いかけなければならないでしょう。一方、“by ear”すなわち「耳で演奏する」という場合には、楽譜は見ないということになり、耳で聞こえる音だけを頼りにフレキシブルに演奏することになりますよね。そこから転じて、「状況に応じて臨機応変に対応する」という意味で用いられるようになりました。医療現場でも、物事が全て予定通りに進むわけではなく、患者さんの容態が突然変化した際など、状況に応じた臨機応変な対応が求められることは多いと思います。そんなとき、シンプルに“Let’s play it by ear.”（臨機応変にやろうよ）と、チームに声を掛けられれば、フレキシブルに動く心の準備ができるかもしれません。これは、院内外で耳にすることの多い表現だと思います。TPOに合わせてこのイディオムを使えれば、まるでネイティブのような“音色”を奏でられることでしょう。講師紹介

Lillyの抗Aβ抗体もアルツハイマー病患者の認知や所作の衰えを抑制Eli Lilly and Company（以下、Lilly）の抗アミロイドβ（Aβ）抗体donanemabもエーザイのlecanemabと同様に初期アルツハイマー病患者対象の第III相試験で成功を収め、認知や身のこなしの指標であるiADRSの悪化をプラセボに比べて遅らせました1）。今回の発表ではiADRSを含む各転帰の経過のプラセボとの相対的な比較結果がひとまず示され、詳しい結果は再来月7月の学会Alzheimer's Association International Conferenceで報告される見込みです。donanemab投与群の各転帰の絶対的経過や同剤の効果がアルツハイマー病患者自身やその家族が察知できるほどのものであったかどうか2）はその学会報告を受けて検討されるでしょう。安全性はどうだったかというと、発作や出血へと至りうるアミロイド関連画像病変（amyloid-related imaging abnormalities：ARIA）の懸念が専門家の間で取り沙汰されているようです。ARIAの一種である一過性の脳浮腫（ARIA-E）はdonanemab治療群のほうがプラセボ群より4倍ほど多く、それぞれ24％と6.1％に認められました。小出血や血鉄素沈着を特徴とするARIA-Hも同様にdonanemab群で多く、プラセボ群では13.6％だったのがその2～3倍多い約3例に1例（31.4％）に認められました。LillyによるとARIAのほとんどは軽～中等度で、治療によって解消するか安定化しました。ただし、重度のARIAが1.6％に生じ、うち2例はそのために死亡しました。また、別の1例が重度ARIAの後に亡くなっています。認知症治療を研究する英国の精神科医Robert Howard氏はARIAを重くみており、donanemabはエーザイのlecanemabと同じぐらい危険なようだ（Looks as dangerous as lecanemab）とTwitterに投稿しています3）。lecanemabの試験に携わったソルボンヌ大学の神経科医Nicolas Villain氏の懸念はさらに大きいようで、donanemabのほうがより有害かもしれないと心配しています4）。そのような心配の声が上がる一方で、いわゆるアミロイド仮説を支持する科学者の多くはAβがアルツハイマー病の少なくとも有意な要因であることがdonanemabの今回の第III相試験でさらに確実になったとみるでしょう4）。たとえ害を差し引いた価値がいまひとつだったとしてもアミロイド蓄積を除去あるいは防ぐより有効で安全な手段の発案へと通じると期待できます。英国成人の5人に1人が不快な音をやり過ごせない音嫌悪症英国成人の約5人に1人（18％）は他の人がくちゃくちゃ言わせて物を食べたり鼻をすすったりするなどして生じる特定の不快な音をやり過ごせずに苦しむ音嫌悪症と推定されました5）。不快な音への一般的な反応は「いらつき」ですが、音嫌悪症の人は不快な音の出どころから離れられないと行き詰まってどうしようもなくなって何も手につかなくなります。また、音に過敏すぎることは自分に非があるとして自分を責めます6）。5人に1人もが音嫌悪症と推定されたにもかかわらず、そうと自覚していた人はほとんどおらずたった2.3％のみでした。不快な音で行き詰まってしまう音嫌悪症の人をそれが自分だけではないと今回の結果は安心させるに違いありません7）。音嫌悪症がよくある現象であることを今回の結果は示しました。音嫌悪症がどれほどひどいと体に差し障るかや治療が必要になるかなどを今後の研究で調べる必要があります。参考1）Lilly's Donanemab Significantly Slowed Cognitive and Functional Decline in Phase 3 Study of Early Alzheimer's Disease / PRNewswire2）Alzheimer’s drug donanemab: what promising trial means for treatments / Nature3）Robert Howard氏Twitter投稿4）‘It’s not a miracle drug’: Eli Lilly’s antibody slows Alzheimer’s disease but safety issues linger / Science5）Vitoratou S, et al. PLoS One. March 22, 2023. [Epub ahead of print]6）About a Fifth of Us Are Hypersensitive to Sounds / MedScape7）Nearly one in five UK adults may have misophonia, experiencing significant negative responses to sounds / Eurekalert

　治療中止に関連する未知の因子の特定は、自然言語処理（NLP）のテクノロジーを用いて精神科電子カルテのテキスト情報を分析および整理することにより可能であると考えられる。千葉大学の伊豫 雅臣氏らは、NLPのテクノロジーを用いたMENTATによるデータベースを使用し、ブレクスピプラゾールの治療継続率および治療中断に影響を及ぼす因子の評価を試みた。その結果、ブレクスピプラゾールの治療中止と関連する可能性のある、8つの潜在的な新たな因子が特定された。著者らは、今後の統合失調症患者に対する治療戦略や治療継続率の改善につながるとまとめている。Schizophrenia Research誌オンライン版2023年3月27日号の報告。　2018年4月18日～2020年5月15日に新たにブレクスピプラゾール治療を開始した統合失調症患者を対象に、レトロスペクティブ観察研究を実施した。ブレクスピプラゾール初回投与から180日間フォローアップを行った。ブレクスピプラゾールの治療中止に関連する因子は、構造化および非構造化された患者データを用いて評価した（2017年4月18日～2020年12月31日）。　主な結果は以下のとおり。・分析対象患者は515例（平均年齢：48.0±15.3歳、男性の割合：47.8％）。・カプランマイヤー分析では、ブレクスピプラゾールの180日間の累積継続率は、29％（推定値：0.29、95％信頼区間[CI]：0.25～0.33）であった。・単変量Cox比例ハザード分析では、ブレクスピプラゾールの治療中止に関連する16の独立した因子を特定し、多変量Cox比例ハザード分析を実施した。・多変量解析で特定されたブレクスピプラゾールの治療中止に関連する8つの因子は以下のとおりであった。　●身体合併症を有する（ハザード比[HR]：0.592、95％CI：0.46～0.76、p＜0.001）　●入院期間が長い（HR：0.998、95％CI：0.997～0.999、p＜0.001）　●過去1年間の抗精神病薬の投与量がクロルプロマジン等価換算量で200～400mg/日（vs.200mg/日以下、HR：0.626、95％CI：0.42～0.93、p＝0.020）　●電気けいれん療法の治療歴（HR：1.655、95％CI：1.01～2.70、p＝0.044）　●主な連絡先情報の入手が可能（HR：1.523、95％CI：1.14～2.03、p＝0.004）　●犯罪歴（HR：1.367、95％CI：1.10～1.70、p=0.005）　●ブレクスピプラゾール用量2mgまでの増量期間が28日超（HR：1.600、95％CI：1.26～2.03、p＜0.001）　●陽性症状以外の症状の出現・悪化（HR：2.120、95％CI：1.52～2.96、p＜0.001）

　オーストラリア・メルボルン大学のLaure F. Pittet氏らが、オーストラリア、オランダ、スペイン、英国およびブラジルで実施した医療従事者を対象とする無作為化二重盲検プラセボ対照試験「BCG Vaccination to Reduce the Impact of COVID-19 in Healthcare Workers：BRACE試験」の結果をプラセボと比較すると、BCGワクチン接種による新型コロナウイルス感染症（COVID-19）のリスク低下は認められなかった。BCGワクチンには、免疫調節のオフターゲット効果があり、COVID-19に対する保護作用があると仮定されていた。NEJM誌2023年4月27日号掲載の報告。医療従事者を対象、BCGワクチン接種後のCOVID-19発症と重症化をプラセボと比較　研究グループは2020年5月14日～2021年4月1日に、医療従事者をBCG-Denmarkワクチン接種群またはプラセボ（生理食塩水投与）群に無作為に割り付け追跡調査した。被験者の適格基準は、SARS-CoV-2感染歴、COVID-19ワクチン接種歴、過去1年以内のBCGワクチン接種歴、過去1ヵ月以内の他の弱毒生ワクチンの接種歴がないこととした。　主要アウトカムは、無作為化後6ヵ月時までの症候性COVID-19および重症COVID-19の発生で、ベースラインでSARS-CoV-2検査が陰性の参加者（修正intention-to-treat[ITT]集団）を解析対象とした。　3,988例が無作為化された時点で、COVID-19ワクチンが利用可能となり、計画されたサンプル数に達する前に募集中止となった。追跡調査は6ヵ月、またはCOVID-19ワクチン初回接種またはCOVID-19を発症したか確認できない場合は打ち切られた。BCGワクチン接種で6ヵ月以内のCOVID-19リスクは低下せず　無作為化された3,988例中、14.1％がベースライン時にSARS-CoV-2血清陽性であり、修正ITT集団は84.9％（BCG群1,703例、プラセボ群1,683例）であった。　無作為化後6ヵ月間に症候性COVID-19はBCG群で132例（補正後推定リスク：14.7％）、プラセボ群で106例（12.3％）発生した（群間差：2.4ポイント、95％信頼区間[CI]：－0.7～5.5、p＝0.13）。また、重症COVID-19は、BCG群で75例（補正後推定リスク：7.6％）、プラセボ群61例（6.5％）発生した（群間差：1.1ポイント、95％CI：－1.2～3.5、p＝0.34）。　本試験で定義された重症COVID-19を満たした症例の大多数は、入院はしていなかったが、少なくとも連続3日間就労不可能であった。保守的ではない打ち切りルールを用いた補足分析および感度分析では、リスク差は類似していたが、信頼区間の幅はより狭まった。COVID-19による入院は、各群5例であった（プラセボ群で1例死亡）。　プラセボ群と比較した、BCG群のあらゆるCOVID-19エピソードのハザード比は1.23（95％CI：0.96～1.59）であった。　安全性の懸念は特定されなかった。

　新規に診断されたKMT2A再構成陽性急性リンパ芽球性白血病（KMT2A-r ALL）の乳児において、Interfant-06試験の化学療法へのブリナツモマブ追加投与は、Interfant-06試験のヒストリカルコントロールと比較し安全で有効性も高いことが確認された。オランダ・Princess Maxima Center for Pediatric OncologyのInge M. van der Sluis氏らが、多施設共同前向き単群第II相試験の結果を報告した。乳児のKMT2A-r ALLは、3年無イベント生存率が40％未満の進行性疾患で、多くが治療中に再発する。その再発率は、診断後1年以内で3分の2、2年以内では90％である。化学療法が強化されたにもかかわらず、この20数年、アウトカムは改善されていなかった。NEJM誌2023年4月27日号掲載の報告。1歳未満児を対象に、導入療法後ブリナツモマブを4週間投与　研究グループは、2018年7月～2021年7月に9ヵ国12施設にて、新たにKMT2A-r ALLと診断された1歳未満の乳児30例を登録し、Interfant-06試験で用いた導入療法を1ヵ月行った後、1コースのブリナツモマブ（体表面積1m2当たり15μg/日、4週間持続注入）を追加し、その後、Interfant-06プロトコールに従ってプロトコールIB（シクロホスファミド、シタラビン、メルカプトプリン）、MARMA（高用量シタラビン、高用量メトトレキサート、メルカプトプリン、アスパラギナーゼ）、OCTADAD（ビンクリスチン、デキサメタゾン、アスパラギナーゼ、ダウノルビシン、thioguanine、シタラビン、シクロホスファミド）、および維持療法（メルカプトプリン、メトトレキサート）を連続して行った。　主要評価項目は、臨床的に意義のある毒性（ブリナツモマブに起因する可能性のある、または確実に起因する毒性、およびブリナツモマブ投与中止または死亡に至った毒性と定義）、副次評価項目は微小残存病変（MRD）反応を含む抗白血病活性などであった。有害事象について評価し、有害事象のデータはブリナツモマブ注入開始から次のプロトコールIBの開始まで収集した。アウトカムに関するデータは、Interfant-06試験のヒストリカルコントロールと比較した。ブリナツモマブ投与終了時93％がMRD陰性または低値、2年全生存率は93.3％　追跡調査期間中央値は26.3ヵ月（範囲：3.9～48.2）で、30例全例がブリナツモマブ4週間投与を完了した。　主要評価項目の毒性イベントは発現しなかった。重篤な有害事象は9例に10件報告された（発熱4件、感染症4件、高血圧1件、嘔吐1件）。毒性プロファイルは、より年齢の高い患者で報告されたものと類似していた。　ブリナツモマブ投与終了時、30例中28例（93％）がMRD陰性（16例）またはMRD低値（＜5×10-4、正常細胞1万個当たり白血病細胞5個未満）であった。化学療法を継続した全例が、その後の治療期間中にMRD陰性となった。　2年無病生存率は81.6％（95％信頼区間[CI]：60.8～92.0）、2年全生存率は93.3％（95％CI：75.9～98.3）であった。Interfant-06試験のヒストリカルコントロール（本試験の適格基準を満たし、導入療法終了時のMRDに関するデータが得られた214例）における2年無病生存率および2年全生存率は、49.4％（95％CI：42.5～56.0）および65.8％（95％CI：58.9～71.8）であった。

　大量輸血のリスクがある外傷患者において、高比率輸血戦略に4因子含有プロトロンビン複合体濃縮製剤（4F-PCC）を追加しても24時間の血液製剤消費量の有意な減少は認められず、血栓塞栓イベントの発生が有意に増加した。フランス・グルノーブル・アルプ大学のPierre Bouzat氏らが「PROCOAG試験」の結果を報告した。外傷性出血における最適な輸血戦略は不明である。最近の観察研究では、4F-PCCの早期投与と新鮮凍結血漿（FFP）の併用により、血栓塞栓イベントが増加することなく血液製剤の消費量と死亡率が低下することが示されていた。今回の試験を受けて著者は、「大量輸血のリスクを有する患者における4F-PCCの使用は支持されない」とまとめている。JAMA誌2023年4月25日号掲載の報告。24時間血液製剤消費量を4F-PCC群とプラセボ群で比較　「PROCOAG試験」は、フランスのレベルI外傷センター12施設において実施された無作為化二重盲検プラセボ対照優越性試験。　研究グループは、2017年12月29日～2021年8月31日の期間に、大量輸血が予想される外傷患者連続症例を登録し、4F-PCC群（第IX因子25 IU/kg［1mL/kg］静脈内投与）またはプラセボ群（生理食塩水1mL/kg静脈内投与）に無作為に割り付けた。全例、入院時に濃厚赤血球（PRBC）とFFPの比率が1対1から2対1の輸血を早期に受け、欧州外傷性出血ガイドラインの勧告に従って治療された。最終追跡調査日は2021年8月31日であった。　主要アウトカムは、24時間の血液製剤消費量（有効性）、副次アウトカムは動脈または静脈血栓塞栓イベント（安全性）とした。24時間血液製剤消費量に有意差なし、血栓塞栓イベントは4F-PCC群で増加　4,313例がスクリーニングされ、適格基準を満たした350例のうち327例が無作為化され、同意撤回を除く324例が解析対象となった（4F-PCC群164例、プラセボ群160例）。患者背景は、年齢中央値39歳（四分位範囲[IQR]：27～56）、Injury Severity Score中央値36（IQR：26～50［大外傷］）、入院時血中乳酸値の中央値4.6mmol/L（IQR：2.8～7.4）。入院前動脈収縮期血圧90mmHg未満の患者割合は59％（179/324例）、233例（73％）が男性、226例（69％）が緊急の出血コントロールを要した。　24時間の血液製剤消費量の中央値は、4F-PCC群12 U（IQR：5～19）、プラセボ群11 U（IQR：6～19）であり、両群間に有意差はなかった（絶対差：0.2 U、95％CI：－2.99～3.33、p＝0.72）。　少なくとも1つの血栓塞栓イベントが発現した患者は、4F-PCC群56例（35％）に対し、プラセボ群では37例（24％）で、4F-PCC群のほうが多かった（絶対差：11％［95％CI：1～21］、相対リスク：1.48［95％CI：1.04～2.10］、p＝0.03）。

　睡眠障害と認知機能障害は、統合失調症でみられる持続的な症状である。これまでのエビデンスにより、統合失調症患者は健康対照者と比較し、睡眠依存性の記憶の定着が損なわれている可能性が示唆されている。トルコ・Dokuz Eylul UniversityのCemal Demirlek氏らは、統合失調症における睡眠依存性の記憶の定着に関するシステマティックレビューおよびメタ解析を実施した。その結果、健康成人においては睡眠が記憶の定着を改善するが、統合失調症患者では睡眠依存性の記憶の定着が不足していた。Schizophrenia Research誌2023年4月号の報告。　PRISMAガイドラインに従ってシステマティックレビューを実施した。エフェクトサイズ（Hedge's g）の算出には、変量効果モデルを用いた。定量的レビューでは、健康対照者、統合失調症患者、健康対照者と統合失調症患者の比較における手続き記憶（procedural memory）について、3つの個別のメタ解析を実施した。さらに、最も一般的に使用される指タッピング運動シークエンス課題（finger tapping motor sequence task）について、別のメタ解析を実施した。　主な結果は以下のとおり。・システマティックレビューには、14研究（統合失調症患者304例、健康対照者209例）を含めた。・睡眠依存性の手続き記憶の定着に関するランダム効果モデル分析では、各エフェクトサイズは、統合失調症患者で小さく（g＝0.26）、健康対照者で大きく（g＝0.98）、健康対照者と統合失調症患者の比較では中程度（g＝0.64）であった。・finger tapping motor sequence taskを用いた研究のメタ解析では、各エフェクトサイズは、統合失調症患者で小さく（g＝0.19）、健康対照者で大きく（g＝1.07）、健康対照者と統合失調症患者の比較では中程度（g＝0.70）であった。・定性的レビューでは、統合失調症患者は健康対照者と比較し、睡眠依存性の陳述記憶（declarative memory）の定着も損なわれていた。・健康成人においては、睡眠が記憶の定着を改善するが、統合失調症患者では睡眠依存性の記憶の定着が損なわれていることが、本結果により支持された。・記憶のサブタイプごとに睡眠依存性の定着を調査するため、精神病性障害のさまざまな段階において睡眠ポリグラフを用いた研究が求められる。

呼吸不全が多発したアルファ株・デルタ株オミクロン株になってから、めっきり減った重症のCOVID-19。ちらほら当院にもまだ入院が続いていますが、軽症例がほとんどであり、中等症I・IIはおろか、重症例は非常にレアな疾患となってしまいました。新型コロナワクチン接種率が高いだけでなく、既感染率が高いこと、ウイルスが変異したことが病毒性に大きな影響を及ぼしているとされています。さて、私の勤務する大阪府ではアルファ株の第4波のときが最も呼吸不全例が多い状況で、入院してくる症例のほとんどが中等症IIというありさまでした。戦乱のようなコロナ禍では、当院では稼働病床60床のうち30床がARDSという状況で、悪化を待っていられないという症例にステロイドを多用していたのも事実です。酸素不要で入院したのに短期間で呼吸不全になるケースが本当に多く、ほかに有効な手がありませんでした。ステロイドパルス療法は正しかったかそんな重症COVID-19に対して本当にステロイドパルス療法はよかったのかどうか、大阪大学の社会医学講座公衆衛生学を中心としたグループによる、日本全国のCOVID-19入院患者約6万7,000例の医療データの分析結果が報告されました1）。私たちが苦労したアルファ株・デルタ株の時期も含まれています。結果、重症例におけるステロイドパルス療法（1日当たりのメチルプレドニゾロン500mg以上）は、低用量ステロイドやステロイド非使用例と比較すると、院内死亡リスク低下と関連していることが示されました。反面、比較的軽症患者に対するステロイドパルス療法は死亡リスクを増加してしまうということも本研究で明らかにされています。子細なデータをみると、メチルプレドニゾロン40mg/日でさえも死亡リスクの上昇に関連しているので、気管挿管を必要としない症例では全身性ステロイド投与はかなり慎重になったほうがよいということになります。ステロイドパルス療法というのは、諸外国ではメチルプレドニゾロン250mg/日程度を指すことが多いと思いますが2）、日本の場合1,000mg/日とかなり多い量を投与することがあります。ウイルス性肺炎でステロイド受容体を飽和する以上の用量が本当に必要なのかどうか、国内外でもう少し腹を割った議論が必要と考えています。参考文献・参考サイト1）Moromizato T, et al. Intravenous methylprednisolone pulse therapy and the risk of in-hospital mortality among acute COVID-19 patients: Nationwide clinical cohort study. Crit Care. 2023 Feb 8;27(1):53.2）Edalatifard M, et al. Intravenous methylprednisolone pulse as a treatment for hospitalised severe COVID-19 patients: results from a randomised controlled clinical trial. Eur Respir J. 2020 Dec 24;56(6):2002808.

　タイプ2炎症は、主に2型ヘルパーT細胞（Th2細胞）や2型自然リンパ球（ILC2）が産生するIL-4、IL-5、IL-13などの2型サイトカインが作用する炎症である。気道・肺疾患と密接な関係にあり、診断や治療に直結する。とくに、生物学的製剤の治療選択や効果予測に重要な役割を果たすことから、近年注目を集めている。そのような背景から、「タイプ2炎症バイオマーカーの手引き」が2023年4月3日に発刊された1）。第63回日本呼吸器学会学術講演会において、本書の編集委員長を務めた松永 和人氏（山口大学大学院医学系研究科呼吸器・感染症内科学講座 教授）が「タイプ2炎症バイオマーカーが切り拓く未来」と題し、主に「喘息の診断と管理効率の向上」「疾患修飾による喘息寛解の展望」について、解説した。タイプ2気道炎症は喘息の診断、管理に有用　喘息の補助診断には、血中好酸球数、呼気NO濃度（FeNO）、IgEが有用である。そこで「タイプ2炎症バイオマーカーの手引き」では、血中好酸球数とFeNOについて、喘息の補助診断に関するカットオフ値が設定された1）。　血中好酸球数については、タイプ2炎症の有無を鑑別するカットオフ値が220cells/μLであったという報告2）、一般住民における75パーセンタイル値が210cells/μLであり、210cells/μL以上では喘息を有する割合が高かったという報告3）などがある。以上などから、喘息を疑う症状のある患者における、喘息の補助診断のカットオフ値は220cells/μL（喘息診断を支持）に設定された1）。詳細は、手引きを参照されたい。　FeNOについては、タイプ2炎症の有無を鑑別するカットオフ値が20ppbであったという報告2）、本邦で喘息患者と非喘息患者を鑑別する際のカットオフ値が22ppb（感度91％、特異度84％）であったという報告4）などがある。ただし、FeNO値22ppbを適用すると非喘息患者の約15％もこの範囲に当てはまってしまう。そこで、FeNO値37ppbを適用すると特異度は99％となる4）。以上などから、吸入ステロイド薬（ICS）未使用の喘息を疑う症状のある患者における、喘息の補助診断のカットオフ値は22ppb（喘息の可能性が高い）、35ppb（喘息診断の目安）に設定された1）。詳細は、手引きを参照されたい。　なお、血中好酸球数、FeNOを補助診断に用いる場合、いずれも最終的な喘息の診断は、治療による反応性、治療効果の再現性などの臨床経過や症状・呼吸機能の変動を含め総合的に判断する。　また、FeNOと血中好酸球数は喘息管理においても有用である。そこで「タイプ2炎症バイオマーカーの手引き」では、喘息管理における解釈に関するカットオフ値も設定された1）。　ICSによる治療前後のFeNOの変化と気流制限、気道過敏性には相関があり、治療効果予測への有用性が指摘されている5）。ICS/長時間作用性β2刺激薬（LABA）による治療中はFeNOが低下し、治療を中止するとFeNOが上昇することが報告されているため、FeNOによる炎症モニタリングは、アドヒアランスやステロイド抵抗性の評価にも有用とされる6）。また、現在の治療ステップにかかわらず、増悪歴やリスク因子（症状、呼吸機能など）に加えて血中好酸球数とFeNOが高値の患者では将来の増悪リスクが高いことが近年報告されている7）。　以上から、喘息管理におけるFeNOのカットオフ値は20ppb、35ppbに設定され、血中好酸球数のカットオフ値は150cells/μL、300cells/μLに設定された。症状がなく、これらに基づくタイプ2炎症が低レベルであれば、抗炎症治療は適切と考えられ、抗炎症薬の減量が考慮可能である。一方、高レベルであれば症状がなくとも、服薬アドヒアランス・吸入手技の不良や、抗炎症薬の減量で症状が悪化する可能性がある。また、現在の治療でも症状が続いており炎症が高レベルであれば、増悪や呼吸機能低下のリスクが高いため、抗炎症治療の強化が考慮される1）。詳細は、手引きを参照されたい。タイプ2炎症への早期介入で疾患修飾・喘息寛解の達成へ　タイプ2炎症と気道機能障害は喘息の治療可能な臨床特性（Treatable Traits）であることが、近年提唱されている8）。とくに、タイプ2炎症型の重症喘息では、タイプ2炎症が強いほど喘息が重症化するという知見も得られている。重症喘息はICS抵抗性であることが多いことから、さまざまな生物学的製剤が開発され、使用可能となっている。　同じく複数の生物学的製剤の適応がある関節リウマチの治療戦略では、Bio-free-remission（生物学的製剤での早期介入によりdeep remission［臨床的寛解、機能的寛解、免疫学的寛解のすべて］を達成し、生物学的製剤なし、もしくは投与間隔を長くする）が目指されており、エビデンスも集積されつつある。しかし、重症喘息では生物学的製剤の中止に関する臨床研究のエビデンスが乏しいのが現状である。したがって、松永氏らの研究グループは、まず生物学的製剤による「疾患活動性の抑制」を達成し、「deep remission」を達成した患者ではBio-free-remissionを目指せる可能性を提唱している9）。　松永氏らの研究グループは1年間の生物学的製剤の使用により、喘息の臨床的寛解が69％、deep remissionが32％で達成できたこと、deep remissionが達成された患者の特徴は、早期かつ呼吸機能が保たれている段階での生物学的製剤の使用であったことを2023年4月に報告している10）。そのため、松永氏は「バイオマーカーを活用しながら、呼吸機能が保たれている患者に対して早期に生物学的製剤を導入し、疾患修飾をかけてほしい」と強調した。タイプ2炎症バイオマーカーの手引きはバイオマーカーと疾患を網羅　「タイプ2炎症バイオマーカーの手引き」は、タイプ2炎症のバイオマーカーとそれに関連する疾患を網羅した1冊となっている。松永氏は「さまざまな気道・肺疾患の診断や治療方針の決定に直結するため、タイプ2炎症が注目されている。本書は、実臨床の具体的な状況において簡便に活用できる臨床指針を提供することで、タイプ2炎症評価の適正な普及につなげ、気道・肺疾患のさらなる管理効率の向上を目指して作成したため、ぜひ活用いただきたい」とまとめた。タイプ2炎症バイオマーカーの手引き編集：タイプ2炎症バイオマーカーの手引き作成委員会/日本呼吸器学会肺生理専門委員会定価：3,190円（税込）発行日：2023年4月20日A4変型判・120頁■参考文献1）タイプ2炎症バイオマーカーの手引き作成委員会/日本呼吸器学会肺生理専門委員会編集. タイプ2炎症バイオマーカーの手引き. 南江堂;20232）McGrath KW, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2012;185:612-619.3）Hartl S, et al. Eur Respir J 2020;55:1901874.4）Matsunaga K, et al. Allergol Int. 2011;60:331-337.5）Ichinose M, et al. Eur Respir J. 2000;15:248-253.6）Bardsley G, et al. Respir Res. 2018;19:133.7）Couillard S, et al. Thorax. 2022;77:199-202.8）Shaw DE, et al. Lancet Respir Med. 2021;9:786-794.9）Hamada K, et al. J Asthma Allergy. 2021;14:1463-1471.10）Oishi K, et al. J Clin Med. 2023;12:2900.

　2021年7月より新型コロナワクチンの有効性を長期的に評価するために開始された多施設共同サーベイランス研究「VERSUS study [Vaccine Effectiveness Real-time Surveillance for SARS-CoV-2]」1）の最新の結果について、4月28～30日に開催された第97回日本感染症学会総会・学術講演会/第71回日本化学療法学会学術集会合同学会にて、長崎大学の前田 遥氏が発表した。本結果により、国内の高齢者に対するオミクロン対応2価ワクチンの発症予防および入院予防の有効性が、国内の若年者および欧米のデータよりも高いことが示唆された。　本発表では、2022年9月末に国内で接種開始されたBA.1対応、および10月中旬に開始されたBA.4/5対応のモデルナ製またはファイザー製のオミクロン対応2価ワクチンの有効性について、2022年10月1日～2023年2月28日の期間における研究結果が報告された。オミクロン対応2価ワクチンの発症予防と入院予防に対する有効性をtest-negative designを用いた症例対照研究で評価した。発症予防の有効性については、全国10都府県15施設にて、新型コロナウイルス感染症を疑う症状で受診し、新型コロナウイルス検査を受けた16歳以上が対象となった。入院予防の有効性については、9都府県11施設にて、呼吸器感染症を疑う症状が2つ以上、または肺炎像を認め入院し、新型コロナウイルス検査を受けた16歳以上が対象となった。　主な結果は以下のとおり。【発症予防における有効性】・解析対象者は7,347例で、検査陽性3,304例、検査陰性4,043例。年齢中央値43歳（四分位範囲[IQR]：29～61）、男性3,410例（46.4％）、基礎疾患を有する人が1,969例（26.8％）であった。・対象者のワクチン接種歴は、ワクチン未接種10.0％、従来型ワクチンのみ接種（2回以上）46.2％、オミクロン対応2価ワクチン接種（14日以上経過）9.8％であった。・発症予防における未接種者と比較した場合のオミクロン対応2価ワクチンの有効性は、16～64歳では54.7％（95％信頼区間[CI]：40.3～65.6）、65歳以上では75.2％（54.4～86.5）であった。・発症予防におけるオミクロン対応2価ワクチンの相対的な有効性は、16～64歳において、従来型ワクチンのみ接種者（接種後4～6ヵ月経過）と比較した場合は27.2％（95％CI：3.1～45.3）、従来型ワクチンのみ接種者（接種後7ヵ月以上経過）と比較した場合は36.1％（18.6～49.9）、65歳以上において従来型ワクチンのみ接種者と比較した場合は34.0％（0.3～56.3）であった。【入院予防における有効性】・解析対象者は1,017例で、検査陽性306例、検査陰性711例。年齢中央値82歳（IQR：73～89）、男性617例（60.7％）、基礎疾患を有する人が753例（74.0％）であった。解析対象者の約90％が65歳以上であった。・対象者のワクチン接種歴は、ワクチン未接種11.9％、従来型ワクチンのみ接種（2回以上）30.1％、オミクロン対応2価ワクチン接種（14日以上経過）10.7％であった。・入院予防における未接種者と比較した場合のオミクロン対応2価ワクチン有効性は84.9％（95％CI：65.7～93.3）であった。・入院予防におけるオミクロン対応2価ワクチンの相対的な有効性は、従来型ワクチンのみ接種者（接種後4～6ヵ月経過）と比較した場合は50.4％（95％CI：－18.4～79.2）、従来型ワクチンのみ接種者（接種後7ヵ月以上経過）と比較した場合は57.4％（－3.3～82.4）であった。　前田氏は、本結果は米国や英国の報告と比較して、未接種者と比較したオミクロン対応2価ワクチンの有効性に関して、16～64歳の発症予防の有効性はほぼ同等であるが、高齢者の発症予防および入院予防の有効性はより高値であったとし、その要因として、国内の高齢者は、若者や欧米人よりも感染による抗体保有率が低いことが影響している可能性を指摘した。国内のデータは欧米と異なる可能性が示唆されるため、引き続き国内での検証が重要だとしている。

カビっぽい教室だと生徒の肺機能が悪くなるUnsplashより使用小児喘息の多くは、ハウスダストなどのアレルギーが関連しており、衛生仮説における議論の余地はあるものの、抗原に曝露され続けるよりも、喘息の悪化を回避するほうが重要かもしれません。Vesper SJ, et al.HEPA filtration intervention in classrooms may improve some students' asthma.J Asthma. 2023 Mar;60(3):479-486.これは、喘息を持つ生徒がいる教室において、環境相対カビ指数（Environmental Relative Moldiness Index：ERMI）を用いて定量化したカビレベルに対するHEPAフィルターによるろ過の介入の効果と、生徒の喘息がどのくらい改善するかを見た稀有な研究です。150例の喘息小児を対象に、教室と家庭内から、学年の始めに介入前サンプルとしてダストの捕集を行いました。HEPAフィルターあるいは偽フィルターの介入を行い、その後のダストの捕集を行いました。さらに、介入前と介入終了時に、スパイロメトリー検査によって各生徒の肺機能を評価し、％1秒量を測定しました。結果、介入前の教室のカビレベルが自宅よりも高いグループの生徒94例については、％1秒量の結果が教室のカビレベルと有意に逆相関していました（p＜0.05）。HEPAフィルターを用いた介入によって、カビの量が減少し、その後％1秒量の平均値は偽フィルター介入と比べて4.22％高くなることも示されました。すなわち、喘息児童を見ていく上で、とくにカビレベルが高い教室では、積極的にHEPAフィルターによる除去を目指したほうが良いと考えられます。また、中長期的には喘息児童の肺機能を低下させることにつながるので、将来のためにもできるだけダストの除去を心掛けるほうが良いのでしょう。

第78回　英語で「脂っこい食べ物」は？How can I control my cholesterol?（コレステロールをコントロールするにはどうしたらよいですか？）That is a good question. Don't eat greasy food too much.（良い質問ですね。脂っこいものを食べ過ぎないようにしましょう）《例文1》My stomach pain gets worse when I eat greasy food.（脂っこいものを食べると、お腹の痛みが悪化します）《例文2》How often do you eat greasy food?（どれくらいの頻度で脂っこいものを食べますか？）《解説》“greasy”は馴染みのない単語かもしれませんが、「脂っこい」「ギトギトした」という意味の単語で、“greasy food”は「脂っこい食べ物」を表します。発音は「グリースィー」で、“r”の発音に注意して話すと伝わりやすくなります。患者さんへの栄養指導や、食事摂取歴を聞く際によく使います。“oily”や“fatty”も同様に「脂っこい」という意味の単語ですので、一緒に覚えておくとよいでしょう。米国では日本のコンビニのように安くヘルシーな食べ物を入手できる場所が少なく、安い食べ物はピザやハンバーガー、フライドポテトなどの“greasy food”ばかり…。生活水準の差が肥満や糖尿病などの健康問題に直結している印象です。講師紹介

第1回：肺がん遺伝子検査の実態って？パーソナリティ日本鋼管病院 呼吸器内科 部長　田中 希宇人 氏ゲスト近畿大学病院 腫瘍内科　高濱 隆幸 氏関連サイト専門医が厳選した、肺がん論文・ニュース「Doctors'Picks」（医師限定サイト）講師紹介

適格なヒトの糞から集めた細菌を成分とするクロストリジオイデス・ディフィシル（C. difficile）感染症（CDI）の再発予防経口薬・Vowst（SER-109）が米国FDAに承認されました1,2）。米国でCDIは最も一般的な医療関連感染症の1つで、毎年1万5,000人～3万人がそのために亡くなっています。人の腸には数百万種もの微生物がいます。抗菌薬の服用などによってその共存の均衡が崩れてはびこったC. difficileが分泌する毒素が下痢、腹痛、発熱、果ては臓器不全や死をもたらします。CDIはひとたび回復しても再発することがあり、再発が増えるごとに再発しやすさも上昇するという悪循環があり、残念ながら再発CDIの治療は限られています。先週4月26日に承認されたVowstのような糞中微生物の補給は腸微生物の均衡回復を助けてCDIの再発を予防すると考えられています。米国のバイオテクノロジー企業であるSeres Therapeutics社が開発したVowstはヒトの糞から集めた生きた細菌を含むカプセル剤です。1日1回4カプセルを3日間連続して服用することでCDI再発を予防します。その効果は先立つ1年間にCDIを3回以上経験し、標準的な抗菌薬治療でひとまず症状が収まっている患者を募った第III相試験3）で裏付けられています。試験には182例が参加し、Vowst投与群89例の8週間のCDI再発率は12％でした。すなわち9割近い88％が8週時点を再発なしで迎えることができました。一方、プラセボ群では半数近い40％が8週後までに再発し、無再発患者の割合は60％でした。よってVowst投与群の無再発率は差し引きでプラセボ群を28％上回りました。Vowst投与群の再発率はその後も低いままで、6ヵ月経っても約8割（79％）の被験者が無再発を保っていました。プラセボ群では半数を超える53％が6ヵ月後までに再発しています。Vowstの原料である糞やその糞の提供者に伝染性病原体一揃いが含まれていないことは検査されますが、感染源の混入の恐れはあります。また、食物アレルギー源を含んでいるかもしれません。とはいえ幸いなことに試験でVowstと関連する重篤な有害事象は認められていません。世界に名立たる食品メーカーNestlé（ネスレ）の栄養科学事業Nestlé Health ScienceがSeres社と協力してVowstを米国で販売します。排泄物から作るとはいえ開発費や製造などの諸々の手間を考慮すると安上がりとは言えないらしく、3日間の同剤治療の値段は1万7,500ドル（240万円ほど）です4）。ヒトの糞から集めた微生物が成分の薬の承認はVowstが初めてではありません。スイスのFerring社のCDI再発予防薬Rebyotaが昨年の暮れに米国承認に至っています5,6）。ただしRebyotaは浣腸薬であり、経口薬のVowstの方が使いやすいかもしれません。また、第III相試験での単回のRebyota浣腸の8週間無再発率は71％でプラセボとの差し引きの効果増分は13％であり7）、間接比較なのであまり頼りになりませんが上述したVowstの第III相試験での効果増分28％の方が見栄えします。参考1）FDA Approves First Orally Administered Fecal Microbiota Product for the Prevention of Recurrence of Clostridioides difficile Infection / PRNewswire2）Seres Therapeutics and Nestl? Health Science Announce FDA Approval of VOWSTTM （fecal microbiota spores, live-brpk） for Prevention of Recurrence of C. difficile Infection in Adults Following Antibacterial Treatment for Recurrent CDI / BUSINESS WIRE3）Feuerstadt P, et al. N Engl J Med. 2022;386:220-229.4）Seres and Nestl? take on Ferring in C diff / Evaluate5）FDA Approves First Fecal Microbiota Product / PR Newswire6）Ferring Receives U.S. FDA Approval for REBYOTA®（fecal microbiota, live-jslm） - A Novel First-in-Class Microbiota-Based Live Biotherapeutic / BusinessWire7）Khanna S, et al. Drugs. 2022;82:1527-1538.

　喘息症状の発現や増悪には冷気の吸入、大気汚染物質やアレルゲンの吸入などが関連していることが知られている。気温の高さが喘息による入院の増加に関連するという報告も存在し、日本では姫路市の住民を対象とした研究において、夏季に気温が高くなると夜間の喘息増悪による来院が増加したことが報告されている1）。しかし、研究間で結果は一貫していない。また、年齢や性別、時間（日時）、地理的な要因による違いや交絡因子の影響は明らかになっていない。そこで、英国・インペリアル・カレッジ・ロンドンのGaryfallos Konstantinoudis氏らは、イングランド全土における2002～19年の夏季の喘息による入院を調査した。その結果、交絡因子を調整しても夏季の気温上昇が喘息による入院リスクを上昇させ、その影響は16～64歳の男性で大きく、時間の経過と共に小さくなる傾向にあることが示された。Thorax誌オンライン版2023年4月17日号の報告。　英国・国民保健サービス（National Health Service：NHS）Digitalが提供するHospital Episode Statistics（HES）の2002～19年のデータから、夏季の喘息による入院のデータを抽出した。また、1km×1km解像度の日平均気温をUK Met Officeから取得し、喘息による入院との関連を検討した。交絡因子として、気象条件（相対湿度、降水量、風速）と祝祭日（平日と入院率が異なり、屋外にいる人が多く、気温への曝露が大きくなる可能性があるため）を選択した。年齢（5～15歳、16～64歳、65歳以上）、性、期間（2002～07年、2008～13年、2014～19年）、地域（イングランドの9地域）別のサブグループ解析を実施した。　主な結果は以下のとおり。・2002～19年において、5歳以上のイングランド住民における夏季の喘息による入院は、22万5,480件報告された。・交絡因子を調整後、夏季の喘息入院リスクは日平均気温1℃上昇当たり1.11％（95％信用区間[CrI]：0.88～1.34）上昇した。・夏季の気温上昇が喘息による入院に及ぼす影響は、16～64歳の男性において最も大きかった（調整リスク変化率：2.10％［95％CrI：1.59～2.61］）。・時間の経過とともに、夏季の気温上昇が喘息による入院に及ぼす影響は小さくなる傾向にあり（r＝－0.22［95％CrI：－0.26～－0.17］）、2002～07年における日平均気温1℃上昇当たりの調整リスク変化率は2.96％（95％CrI：2.56～3.37）であった。　性、年齢別のサブグループ解析の結果は以下のとおり。【男性】（日平均気温1℃上昇当たりの調整リスク変化率［95％CrI］）・全体：1.66％（1.30～2.03）・5～15歳：1.44％（0.83～2.05）・16～64歳：2.10％（1.59～2.61）・65歳以上：0.16％（－0.85～1.17）【女性】（日平均気温1℃上昇当たりの調整リスク変化率［95％CrI］）・全体：0.73％（0.43～1.02）・5～15歳：1.44％（－0.12～1.39）・16～64歳：0.98％（0.62～1.34）・65歳以上：－0.24％（－0.92～0.45）

　出産回数の多さや初産の年齢の高さが女性の認知症リスクと関連しているとされ、妊娠に伴う生理学的な変化への曝露と説明されてきた。しかし、社会経済学的およびライフスタイルの要因が関連しているとも考えられ、男性でも同様のパターンがみられる可能性がある。デンマーク・Statens Serum InstitutのSaima Basit氏らは、女性の出産回数の多さや初産の年齢の高さと認知症リスクとの関連性について、男女両方に当てはまるかを検討した。その結果、子供の数や親になる年齢と認知症リスクとの関連性が男女間で同様であることから、社会経済学的およびライフスタイルの要因が認知症リスクと関連している可能性が示唆された。BMC Neurology誌2023年3月1日号の報告。　対象は、1994～2017年にデンマークで40歳以上であった女性（222万2,638人）および男性（214万1,002人）。Cox回帰を用いて、子供の数および初産の年齢と認知症リスクとの関連を男女別に評価した。　主な結果は以下のとおり。・フォローアップ期間中の認知症発症は女性8万1,413人、男性5万3,568人、診断時の年齢中央値は女性83.3歳、男性80.3歳であった。・子供が2人以上の家庭は、子供1人の家庭と比較し、男女ともに全体的な認知症リスクがわずかに低かった（ハザード比[HR]範囲：0.82～0.91、p difference men vs.women＝0.07）。・子供がいない場合の全体的な認知症リスクとの関連性は、男性と女性で統計学的な差が認められたが、その違いはわずかであった（男性のHR：1.04［95％CI：1.01～1.06］、女性のHR：0.99［95％CI：0.97～1.01］、p＝0.002）。・親になる年齢と全体的な認知症リスクとの関連性も男女間で類似していたが、40歳以上の高齢での初産の場合は例外的であった（男性のHR：1.00［95％CI：0.96～1.05］、女性のHR：0.92［95％CI：0.86～0.98］、p＝0.01）。・認知症のサブタイプと発症時期によるサブグループ解析では、いくつかの例外を除き、パターンおよび効果の大きさ（effect magnitude）は、男女間で同様であった。・通常の妊娠による生理学的な変化よりも、ライフスタイルや社会経済学的な要因が認知症リスクと関連している可能性が高いことが示唆された。

　RAS遺伝子野生型の転移を有する切除不能大腸がんの1次治療において、標準的な化学療法に抗EGFR抗体薬パニツムマブを併用すると、抗VEGF抗体薬ベバシズマブを併用した場合と比較して、原発巣が左側大腸の患者と、全患者（原発巣が左側または右側大腸）の双方で、全生存期間（OS）が有意に延長したことが、横浜市立大学附属市民総合医療センターの渡邉 純氏らが実施した「PARADIGM試験」で示された。研究の成果は、JAMA誌2023年4月18日号に掲載された。日本の197施設の第III相臨床試験　PARADIGM試験は、日本の197施設が参加した非盲検無作為化第III相臨床試験であり、2015年5月～2017年6月の期間に患者の登録が行われ、2022年1月にフォローアップが終了した（Takeda Pharmaceutical の助成を受けた）。　年齢20～79歳で、化学療法による治療歴がなく、全身状態が良好（ECOG PSスコア0/1）なKRAS/NRAS遺伝子野生型の転移を有する切除不能大腸がん患者が、標準化学療法（フルオロウラシル/l-ロイコボリン＋オキサリプラチン［mFOLFOX6］）に加え、パニツムマブまたはベバシズマブの投与を受ける群に、1対1の割合で無作為に割り付けられた。すべての薬剤の投与は14日ごとに行われた。　主要評価項目はOSであり、はじめに原発巣が左側大腸の患者で解析が行われ、有意差が認められた場合に、全患者の解析が実施された。PFSには差がない　as-treated集団として、802例（年齢中央値66歳、女性35.2％）が登録された。パニツムマブ群に400例（原発巣：左側 312例［78％］、右側 84例［21％］、両側の複数病変 4例［1％］）、ベバシズマブ群に402例（292例［73％］、103例［26％］、7例［2％］）が割り付けられた。フォローアップ期間中央値は61ヵ月だった。　OS中央値は、原発巣が左側の患者では、パニツムマブ群が37.9ヵ月、ベバシズマブ群は34.3ヵ月（ハザード比[HR]：0.82、95.798％信頼区間[CI]：0.68～0.99、p＝0.03）、全患者ではそれぞれ36.2ヵ月および31.3ヵ月（0.84、0.72～0.98、p＝0.03）であり、いずれもパニツムマブ群で有意に延長した。　無増悪生存期間（PFS）中央値は、原発巣が左側の患者では、パニツムマブ群が13.1ヵ月、ベバシズマブ群は11.9ヵ月（HR：1.00、95％CI：0.83～1.20）、全患者ではそれぞれ12.2ヵ月および11.4ヵ月（1.05、0.90～1.24）であった。　奏効（完全奏効＋部分奏効）率は、原発巣が左側の患者では、パニツムマブ群が80.2％、ベバシズマブ群は68.6％（群間差：11.2％、95％CI：4.4～17.9）、全患者ではそれぞれ74.9％および67.3％（7.7％、1.5～13.8）であり、奏効期間中央値は、原発巣が左側の患者では、それぞれ13.1ヵ月および11.2ヵ月（HR：0.86、95％CI：0.70～1.10）、全患者では11.9ヵ月および10.7ヵ月（0.89、0.74～1.06）であった。　また、治癒切除（R0）の割合は、原発巣が左側の患者では、パニツムマブ群が18.3％、ベバシズマブ群は11.6％（群間差：6.6％、95％CI：1.0～12.3）、全患者ではそれぞれ16.5％および10.9％（5.6％、1.0～10.3）だった。原発巣が右側の患者では全生存期間に差がない　Grade3以上の有害事象は、パニツムマブ群が71.8％、ベバシズマブ群は64.9％、試験薬関連の重篤な有害事象はそれぞれ17.8％および10.8％、試験薬の投与中止をもたらした有害事象は23.8％および18.4％で発現した。　パニツムマブ群で頻度が高い有害事象として、にきび様皮膚炎（74.8％ vs.3.2％）、爪周囲炎（52.0％ vs.4.9％）、乾燥肌（46.0％ vs.9.6％）、低マグネシウム血症（30.0％ vs.1.7％）が、ベバシズマブ群で頻度の高い有害事象として、高血圧（1.7％ vs.18.9％）、鼻出血（3.2％ vs.19.9％）が認められ、末梢神経障害（70.8％ vs.73.7％）と口内炎（61.6％ vs.40.5％）は両群とも高頻度にみられた。　著者は、「サブグループ解析では、原発巣が右側の患者では両群間に全生存期間の有意な差は認められず、パニツムマブ群の全患者における全生存期間の有益性は主に原発巣が左側の患者で得られたと示唆された」と指摘し、「本試験では、左側腫瘍でも生存曲線は28ヵ月までは両群間に明確な差はなかったことから、左側と右側の腫瘍の差を説明する可能性があるBRAF、ERBB2（HER2）、マイクロサテライト不安定性などのバイオマーカーについて、さらに検討を進める必要がある」としている。

　サル痘（mpox）は、これまでは主にアフリカ中央部から西部を常在国として発生してきたが、2022年5月以降は欧米を中心に世界各地で8万6,000例以上が報告されている（2023年3月24日時点）。潜伏期間は通常6～13日（最大5～21日）で、発熱、頭痛、リンパ節腫脹などの症状に続いて発疹が出現するが、常在国以外での感染例では、これまでのサル痘の症状とは異なる所見が報告されている。　そこで、韓国・慶煕大学校のHyunju Yon氏らの研究グループは、サル痘に伴う臨床的特徴を調べ、その病態生理や特徴を把握することを目的として、システマティックレビューとメタ解析を行った。これはサル痘のすべての臨床的特徴を検討した最初の国際的かつ包括的な研究であるという。Reviews in medical virology誌オンライン版2023年4月13日号掲載の報告。　本研究では、2022年9月16日までに公表された研究を、PubMed/MEDLINE、Embase、CINAHL、Google Schola、Cochrane Database of Systematic Reviewsで検索した。ランダム効果モデルを用いてプールされた有病率と95％信頼区間（CI）を算出した。異質性の評価にはI2統計、出版バイアスの評価にはEgger's test、不確実性のレベルの判定には95％予測区間、バイアスリスクの評価にはNewcastle-Ottawa ScaleとJoanna Briggs Instituteが用いられた。　主な結果は以下のとおり。・5大陸19ヵ国の26研究より、18項目の特有の臨床的特徴を有する5,472例のサル痘患者が解析の対象となった。・サル痘の臨床的特徴のプールされた発現率は下記のとおりであった。　-発疹　85.7％（95％CI：68.3～94.3、k＝21）　-悪寒　77.8％（95％CI：70.5～83.7、k＝3）　-発熱　62.3％（95％CI：51.3～71.6、k＝25）　-リンパ節腫脹　58.6％（95％CI：47.2～69.2、k＝21）　-無気力または疲労　46.8％（95％CI：30.7～63.5、k＝14）　-そう痒　40.6％（95％CI：28.5～54.0、k＝5）　-筋肉痛　36.0％（95％CI：24.3～49.7、k＝16）　-頭痛　34.6％（95％CI：23.4～47.8、k＝17）　-皮膚潰瘍　31.1％（95％CI：18.6～47.1、k＝7）　-腹部症状　24.2％（95％CI：17.9～31.9、k＝11）　-咽頭炎　23.0％（95％CI：12.7～37.9、k＝14）　-呼吸器症状　19.5％（95％CI：6.8～44.1、k＝6）　-悪心または嘔吐　13.0％（95％CI：4.6～31.9、k＝3）　-陰嚢または陰茎浮腫　10.7％（95％CI：6.3～17.7、k＝4）　-結膜炎　7.1％（95％CI：2.4～18.9、k＝6）　-死亡　0.9％（95％CI：0.4～2.0、k＝26）　これらの結果より、研究グループは「この研究は、現在発生しているサル痘の包括的な理解を提供するものであり、病理学的メカニズムや疫学に関する研究のための重要なデータとなりうる」とまとめた。