2020年2月上旬に次回調剤報酬改定の個別項目の点数や割合が決まりました。対物業務から対人業務へのシフトという大きい動きがあったにもかかわらず、例年より短冊が出てからの展開が早かったような気がします。今回は、主に保険薬局に関する変更点について、変更前後を比較しながら紹介します。全体的には、中小規模のチェーン薬局に厳しい改定になるという気がしています。とくに、後述のように調剤基本料1を算定する薬局が減ることが予想できますが、その場合は地域支援体制加算でハードルの高い要件が求められるようになります。毎回算定する調剤料も7日目と14日目を中心に引き下げられ、しかも多くの患者さんは数種類の剤が処方されるため、ジワジワ苦しくなるかもしれません。今回の改定で点数が増えたのは主に対人業務に関する項目ですので、「調剤後のフォロー」に対する加算を確実に押さえていくことの重要性を感じます。そして、この流れは次回の改定でも継続・強化されそうですので、薬局や薬剤師の仕事がガラッと変わる予感がします。それでは詳しくみていきましょう。1.調剤基本料調剤基本料は、調剤基本料2（26点）や調剤基本料3（21点 ※同一グループの枚数による）の対象範囲が拡大となります。具体的には、調剤基本料2は処方箋受付回数が1,800回/月超、集中率95％超、調剤基本料3は同一グループで処方箋受付回数が3.5万回/月超となります。これに伴い、調剤基本料1（42点）の対象範囲は縮小することになるでしょう。中小規模のチェーン薬局を中心に、点数が下がる薬局のほうが多いと思われます。また、いわゆる施設内薬局が算定する特別調剤基本料が従来の11点から9点（処方箋受付1回につき）に引き下げられ、その施設基準の集中率も95％超から70％超に引き下げられます。2.地域支援体制加算地域支援体制加算は地域包括ケアを推進する中で、地域医療に貢献する薬局を評価するために2018年度の改定で新設されました。今回の改定では35点から38点に引き上げられます。変更前は、調剤基本料1さえ算定できていればほとんどの薬局が地域支援体制加算も算定できたことから、「地域医療に貢献した実績ではなく、立地と会社規模の評価」といわれていたとかいなかったとか。それが今回の改定で、地域医療への貢献に対する実績を求めるという本来の目的に立ち返るべく、以下のように変更になります。＜調剤基本料1を算定している場合の地域支援体制加算の算定要件＞多少、ハードルが上がりましたね。これだけは実績として最低限あってほしいというものがピックアップされたように思います。一方、上記で紹介したように、今回の改定によって調剤基本料1を算定できなくなる薬局が増えると予想されますが、その場合の算定要件は以下のように変更になります。＜調剤基本料1を算定していない場合の地域支援体制加算の算定要件＞地域特性で夜間の対応が難しい、麻薬指導管理加算の実績が少ないなどの意見から、算定要件9つのうち8つ以上を満たせばよいということになりました。多少現実味を帯びたかもしれませんが、全体的な難易度は変わらないと感じます。この要件は、国が示した目指すべき薬局像といえますので、次回以降の改定でも残る、もしくはもっとハードルが上がる可能性すらあると予想できます。今回調剤基本料1から外れた薬局も、諦めずにぜひ取り組んでほしいと思います。3.調剤料調剤料は、下表のように変更になります。7日目と14日目が引き下げになるって、うまいこと考えたな…と思ってしまいますが、その他の日数の調剤料についても全体的に数点引き下げられます。これは1剤ごとの点数なので、数種類の剤があればその分減算が増えることになります。調剤料の改定理由に「対物業務から対人業務への構造的な転換の観点から見直しを行う」とあり、調剤料は対物業務とされたために引き下げられたと解釈できます。4.かかりつけ薬剤師指導料かかりつけ薬剤師指導料は全体的に点数が上がります。かかりつけ薬剤師指導料は73点から76点、かかりつけ薬剤師包括管理料は281点から291点になります。こちらは施設基準として、患者さんとのやりとりが他者に聞こえないようにパーテーションなどで区切るといったプライバシー配慮要件が追加されました。5.薬剤服用歴管理指導料今回新設された、いわゆる「服薬後のフォロー」に対して算定できる加算です。がん領域、呼吸器領域、糖尿病領域、経管投与で薬学的な支援を行った場合に、それぞれ「薬剤服用歴管理指導料 特定薬剤管理指導加算2（100点、1ヵ月に1回まで）」「同 吸入薬指導加算、（30点、3ヵ月に1回まで）」「同 調剤後薬剤管理指導加算（30点、1ヵ月に1回まで）」「経管投薬支援料（100点、初回のみ）」が算定できるようになります。要件として地域支援体制加算を届け出ている薬局が対象であり、またこれらの指導を行った場合に医師などへの報告が必要です。個人的には、この薬剤服用歴管理指導料を算定する薬局が多くなり、次回の改定で算定の対象となる領域が広がってほしいなぁと思っています。6.後発医薬品関連後発医薬品の使用促進に関しては、後発医薬品の使用割合が低い場合の加算は引き下げられ、高い場合は引き上げられます。使用割合が高い薬局を評価しており、さらなる後発医薬品の使用促進を促すという意図が読み取れます。一方で、著しく後発医薬品の使用割合が低い薬局に対する減算規程は20％から40％に引き上げられます。医療機関でもこれらと同様の対応が実施され、一般名処方加算も引き上げられますので、医療機関での後発医薬品の使用促進も加速すると考えられます。2017年に閣議決定されたいわゆる「骨太の方針2017」で、2020年9月までに後発医薬品の使用割合を80％とするという目標が決まっていますが、現時点ではまだ達していません。その期限までにテコ入れできるのは今回の改定が最後ですので、個人的にはこの点数ではまだ弱いのではないかとソワソワしていますが、この最後の一押しでどうなるか見守りたいと思います。報酬改定は決められた期間で議論し結論を出すというものですので、議論には挙がったけれど変更までに至らなかった論点もあります。今回の場合、市販薬類似品の保険適用除外とフォーミュラリーがその代表格なのではないでしょうか。これらは次回までの宿題となるでしょう。この2年間で現場の薬局がどのような結果を出し、どのような議論がなされるのか、引き続き追っていきたいと思います。

　慢性膵炎患者の治療では、早期の外科治療は内視鏡による初期治療と比較して、1.5年の期間を通じて疼痛の緩和効果が優れることが、オランダ・アムステルダム大学のYama Issa氏らDutch Pancreatitis Study Groupが行った「ESCAPE試験」で示された。研究の成果は、JAMA誌2020年1月21日号に掲載された。疼痛を伴う慢性膵炎患者では、薬物治療および内視鏡治療が不成功となるまで、外科治療は延期される。一方、観察研究では、より早期の外科治療によって、疾患の進行が抑制され、より良好な疼痛管理と膵機能の保持が可能と報告されている。疼痛緩和効果を評価するオランダの無作為化試験　本研究は、オランダの30施設が参加した無作為化優越性試験であり、2011年4月～2016年9月の期間に患者登録が行われた（オランダ保健研究開発機構などの助成による）。　対象は、膵管拡張を伴う閉塞性慢性膵炎による重度の疼痛がみられ、非オピオイド鎮痛薬では疼痛の進行を抑制できないため、オピオイド鎮痛薬の使用（強オピオイド≦2ヵ月、弱オピオイド≦6ヵ月）を開始した成人患者であった。　被験者は、無作為割り付けから6週間以内に外科的ドレナージ術を行う早期外科治療群、または至適な薬物療法が無効または許容できない有害事象が発現したため、内視鏡による初期治療を行う群（必要に応じて、体外衝撃波結石破砕術や外科治療を併用）に割り付けられた。　主要アウトカムは、18ヵ月間の追跡期間におけるIzbicki疼痛スコア（0～100点、点数が高いほど疼痛の重症度が高い）とした。副次アウトカムは、追跡期間終了時の疼痛消失、介入・合併症・入院の回数、膵機能、QOL（36-Item Short Form Health Survey［SF-36］）、死亡であった。18ヵ月間の平均Izbicki疼痛スコア：37点vs.49点　88例（平均年齢52歳、女性21例［24％］、早期外科治療群44例、内視鏡治療群44例）が登録され、85例（97％）が試験を完遂した。ベースラインの平均年齢は早期外科治療群が7歳若かった（49歳、56歳）。全体の膵管径中央値は8mm（IQR：6～10）であり、16％で膵石と膵管狭窄が、74％で膵石のみ、10％で膵管狭窄のみが認められた。　早期外科治療群の44例中41例が手術を受けた（割り付けから手術までの期間中央値40日［IQR：32～65］）。一方、内視鏡治療群の44例中2例で薬物療法が成功し、42例は成功しなかった。このうち39例（89％）が内視鏡治療を受け（施行回数中央値3回［1～4］）、24例（62％）は不成功であった。22例で体外衝撃波結石破砕術が行われ、13例（30％）が外科治療を受けた。　18ヵ月の追跡期間中の平均Izbicki疼痛スコアは、早期外科治療群が37点と、内視鏡治療群の49点に比べ有意に低かった（群間差：－12点、95％信頼区間[CI]：－22～－2、p＝0.02）。　追跡期間終了時に、疼痛の完全消失（Izbicki疼痛スコア≦10点）または部分消失（同＞10点、かつベースラインに比べ50％以上の低下）は、早期外科治療群が40例中23例（58％）、内視鏡治療群は41例中16例（39％）で達成され、両群間に有意な差はなかった（群間差：19％、95％CI：－4～41、p＝0.10）。　介入の回数は早期外科治療群で少なかった（群間差：－2回、95％CI：－3～－1、p＜0.001）。一方、死亡（0％、0～0）、入院回数（0、－1～0、p＝0.15）、膵外分泌機能不全（3、－10～15、p＞0.99）、膵内分泌機能不全（－16、－36～4、p＝0.12）、QOL（身体機能：3、－2～8、p＝0.21、心の健康：3、－2～8、p＝0.21）には、両群間に有意な差はみられなかった。　有害事象は、早期外科治療群で12例（27％）、内視鏡治療群では11例（25％）に認められた。早期外科治療群の有害事象はすべて術後の合併症であり、内視鏡治療群は7例（16％）が内視鏡治療後の合併症で、5例（38％）は外科治療後の合併症だった。　著者は、「この差の長期の持続性を評価し、これらの知見の再現性を確認するために、さらなる検討を行う必要がある」としている。

　ドイツ・ゲッティンゲン大学のCharles Timaus氏らは、2008～12年の境界性パーソナリティ障害入院患者に対する薬理学的治療戦略を評価し、1996～2004年の薬物療法との比較を行った。BMC Psychiatry誌2019年12月12日号の報告。　2008～12年にゲッティンゲン大学医療センターで入院治療を受けた境界性パーソナリティ障害患者87例を対象に、レトロスペクティブに評価を行った。入院治療ごとに、入院および退院時の薬剤を含む向精神薬療法について調査した。2008～12年の処方と1996～2004年の処方の比較を行った。　主な結果は以下のとおり。・2008～12年に入院治療を受けた境界性パーソナリティ障害の全患者のうち、94％は退院時に1剤以上の向精神薬による治療を受けていた。・すべてのクラスの向精神薬が使用されていた。・処方率が高かった薬剤は、naltrexone（35.6％）、クエチアピン（19.5％）、ミルタザピン（18.4％）、セルトラリン（12.6％）、エスシタロプラム（11.5％）であった。・1996～2004年と比較し、低力価抗精神病薬、三環系/四環系抗うつ薬、気分安定薬の使用が減少した一方、naltrexoneの使用は有意に増加していた。　著者らは「境界性パーソナリティ障害入院患者のマネジメントでは、薬物療法が中心となっている。近年の薬物療法では、古典的な抗うつ薬や低力価抗精神病薬の使用は減少し、クエチアピンが好まれる傾向にあった。また、オピオイド拮抗薬の使用が増加しており、さらなる調査で検討する必要がある」としている。

　2019年12月10日、日本糖尿病学会は「メトホルミン塩酸塩における発がん物質の検出に対する対応について」（事務連絡 令和元年12月9日 厚生労働省医薬･生活衛生局医薬安全対策課および厚生労働省医薬･生活衛生局監視指導･麻薬対策課）の発出を受け、文書を公表した。　わが国においては、今のところ従前通りにメトホルミンを服用しても問題はないとされている。日本糖尿病学会は、厚労省が出した「患者から本件について相談を受けた場合には、糖尿病に対する治療の必要性を説明するとともに、同剤の服用を中止しないように回答する」旨の事務連絡に沿った対応を呼び掛けている。　現時点では、わが国のメトホルミン製剤から、発がん性物質であるN-ニトロソジメチルアミン（NDMA）は検出されておらず、国内各企業において調査中の段階だ。メトホルミンの自主回収に着手した旨を発表したシンガポール保健科学庁は、「検出されたNDMAの量は1日許容摂取量（0.0959μg/日）を上回るものの極微量であり、回収対象となっている製剤を短期間服用したことによるリスクはきわめて低い」と報告している。また、「1日許容摂取量のNDMAを70年間毎日摂取した場合であっても、発がんリスクの上昇は懸念されない」とアナウンスしている。　なお、欧州医薬品庁（EMA）・アメリカ食品医薬品局（FDA）も同様に、医療従事者に相談なく、自己判断でメトホルミン製剤の服用を中止しないよう注意喚起を行っている。

以前のコラムで、10代の薬物依存患者の4割が市販薬を乱用しているというセンセーショナルな調査結果をお伝えしました。これは市販の中枢性麻薬性鎮咳薬などを、本来の咳止め目的以外で乱用していることを明らかにしたもので、一般紙でも広く報じられました。乱用者は複数の薬局やドラッグストアを回って購入したり、インターネットサイトなどで購入したりしているのでしょうが、副作用や依存性が大変危惧されます。そこで、この調査結果を受け、日本薬剤師会が各都道府県薬剤師会に通知を発出しました。その中では、以下のような販売に関する対策が求められています。1.複数個購入の防止乱用のおそれのある医薬品は複数個販売しない。来局者の直接手の届かない位置に陳列する。または、陳列は空箱、商品カードで対応する。2.頻回購入の防止乱用のおそれのある医薬品を販売する場合は、要指導医薬品・第一類医薬品等の販売記録に記入するとともに、薬局および店舗内での情報連携・販売管理を徹底する。3.複数薬局および店舗での購入防止乱用のおそれのある医薬品の販売を行う際には、他薬局や他店舗での購入状況、保有状況を確認し、その内容を販売記録に記載する。購入状況に応じて、適切な指導等を行う。4.若年者への不適切な販売の防止乱用の事例が多いとされる若年者には、氏名・年齢を身分証明書で確認し、必要に応じて販売しない。その旨を薬局および店舗内に掲示する。「濫用等のおそれのある医薬品の取扱いについて（お願い）」（2019年11月20日付　日本薬剤師会発）より抜粋対応としては、「まさにそのとおり！」という感じではあるのですが、この通知には具体的な商品名の記載はありません。乱用のおそれのある成分としては、エフェドリン、コデイン（鎮咳去痰薬に限る）、ジヒドロコデイン（鎮咳去痰薬に限る）、ブロモバレリル尿素、プソイドエフェドリン、メチルエフェドリン（鎮咳去痰薬のうち内用液剤に限る）の6成分が挙げられています。皆さんの薬局で扱っている一般用医薬品にこれらの成分が含まれているものがあるかどうかは、各店舗で確認する必要があります。通知まで出したのに市販薬を用いた若年層の薬物依存患者がさらに増えたとなったら、それはもう薬局や薬剤師は何をしていたのかと責められても仕方ありません。この対策をどのように運用していくのか考え、薬事の門番として毅然とした態度で対応することが求められています。濫用等のおそれのある医薬品の取扱いについて（お願い）

　透析皮膚掻痒症は50～90％の例に認められると報告され、程度が強いものは睡眠障害などで患者のADLを著しく低下させる。従来の対処法には皮膚の保湿や抗アレルギー薬、抗ヒスタミン薬などがあるが、効果は限定的で満足な治療効果は得られていないのが現状である。また、腎不全そのものの病態、すなわち尿毒症物質やCa、Pの沈着などの機序も加味することから重症で難治性の症例が多い。　掻痒の機序の一部は内因性オピオイドのβ-エンドルフィンによるμ受容体の活性化であるが、κ受容体がこの作用に拮抗し掻痒を抑制する。このたび報告されたdifelikefalinは選択的κ受容体作動薬である。有効性や有害事象は11月21日配信のジャーナル四天王の記事のとおりである。ただし、週3回透析終了後の回路からの静注で使用するので、腹膜透析患者や保存期腎不全患者には適応しにくい。保存期腎不全でも15～49％に難治性の掻痒症が見られると報告されている。difelikefalinの経口薬が保存期腎不全を対象に、現在第II相で試験が行われているようだ。末梢のκ受容体への選択性が高く、中枢性の幻覚や身体違和感などは見られていないとのことで安全性も高い。　ただし、わが国には10年以上前から同一機序のナルフラフィンが透析患者で保険適応があり、1割以上の症例で使用されている。使用が認められているのがわが国と韓国だけのようであり、その分わが国では有利な状況である。ナルフラフィンの有効率は63.5％という報告があるが、プラセボ対照無作為化二重盲検試験ではなく、しかも評価法も違うことからdifelikefalinと単純に比較はできない。また、わが国の透析患者は透析期間が長く、高齢者が多いことから欧米の透析患者とは病状が異なる。difelikefalinについては、わが国での臨床試験が必要と考えられる。また、いずれの薬剤も現時点では保存期腎不全には使用できない。保存期腎不全での適応に関する試験が行われ、保存期腎不全患者にも恩恵をもたらすことを切に願う。

　中等度～重度のかゆみを呈する透析患者において、κオピオイド選択的受容体作動薬difelikefalin投与を受けた患者は、プラセボ投与を受けた患者と比べて、12週後のかゆみの強度は有意に軽減し、かゆみに関連したQOLは有意に改善したことが示された。米国・Donald and Barbara Zucker School of Medicine at Hofstra/NorthwellのSteven Fishbane氏らによる、第III相の多施設共同プラセボ対照無作為化二重盲検試験「KALM-1」試験の結果で、NEJM誌オンライン版2019年11月8日号で発表された。difelikefalinまたはプラセボを週3回12週間静脈投与　試験は米国内56ヵ所で行われ、2018年2月～12月に登録された中等度～重度のかゆみを呈する透析患者378例を無作為に2群に分け、一方にはdifelikefalin（0.5μg/kg体重）を、もう一方にはプラセボを、それぞれ週3回12週間静脈投与した。　主要アウトカムは、かゆみのない状態を0、想像しうる最悪のかゆみを10とした24時間自己評価「WI-NRS」スコアで、ベースラインから12週後までに、週の平均値が3ポイント以上改善（低下）した患者の割合とした。　副次アウトカムは、かゆみに関連したQOLスコアのベースラインからの変化や、WI-NRSスコアが4ポイント以上改善した患者の割合、および安全性などだった。 difelikefalin群の51.9％でWI-NRSスコア3ポイント以上改善　12週後の週平均WI-NRSスコアが3ポイント以上改善した患者の割合は、プラセボ群30.9％（165例中51例）に対し、difelikefalin群は51.9％（158例中82例）だった。WI-NRSスコアが3ポイント以上改善した患者の帰属割合予測値は、それぞれ27.9％、49.1％でdifelikefalin群が有意に高率だった（p＜0.001）。　difelikefalin群は、5-DかゆみスケールおよびSkindex-10スケールで測定したかゆみに関連したQOLスコアについても、有意な改善が認められた。　WI-NRSスコアが4ポイント以上改善した患者の帰属割合予測値も、プラセボ群17.9％に対し、difelikefalin群は37.1％と有意に高率だった（p＜0.001）。　一方で、下痢やめまい、嘔吐の発現頻度が、プラセボ群よりもdifelikefalin群で高かった。

　乳がんの根治的切除術時の麻酔法として、局所的な麻酔/鎮痛（傍脊椎ブロックとプロポフォール）は、全身麻酔（揮発性麻酔［セボフルラン］とオピオイド）と比較して、乳がんの再発を抑制しないことが、米国・クリーブランドクリニックのDaniel I. Sessler氏らBreast Cancer Recurrence Collaborationの検討で示された。研究の詳細は、Lancet誌オンライン版2019年10月20日号に掲載された。手術時のストレス応答、揮発性吸入麻酔の使用、鎮痛のためのオピオイドは、がん手術の周術期因子であり、いずれも再発に対する宿主防御を減弱させるという。一方、これらの因子はすべて、局所的な麻酔/鎮痛によって改善するとされている。8ヵ国13施設が参加、2つの仮説を検証する無作為化試験　研究グループは次の2つの仮説を立て、これを検証する目的で無作為化対照比較試験を行った（アイルランド・Sisk Healthcare Foundationなどの助成による）。　（1）傍脊椎ブロックとプロポフォールを用いた局所麻酔/鎮痛は、揮発性麻酔薬セボフルランとオピオイド鎮痛による全身麻酔に比べ、治癒が期待される根治的切除術後の乳がんの再発を抑制する（主要仮説）、（2）局所麻酔/鎮痛は、乳房の持続性の術後痛を低減する（副次仮説）。　8ヵ国（アルゼンチン、オーストリア、中国、ドイツ、アイルランド、ニュージーランド、シンガポール、米国）の13病院で、治癒が期待される根治的切除術（初回）を受ける乳がん女性（85歳未満）が登録され、局所麻酔/鎮痛を受ける群または全身麻酔を受ける群に無作為に割り付けられた。　主要アウトカムは、局所または転移を有する乳がん再発とし、intention-to-treat解析を行った。副次アウトカムは、6ヵ月後と12ヵ月後の術後痛であった。再発率：10％ vs.10％、1年後の術後痛：28％ vs.27％　2007年1月30日～2018年1月18日の期間に、2,108例の女性が登録され、1,043例（平均年齢53［SD 12］歳）が局所麻酔/鎮痛群に、1,065例（53［11］歳）は全身麻酔群に割り付けられた。1,253例（59％）が北京市、404例（19％）がダブリン市、170例（8％）はウィーン市からの患者であった。　ベースラインの患者背景は両群間でバランスがよくとれていた。追跡期間中央値は、両群とも36ヵ月（IQR：24～49）だった。　乳がんの再発は、局所麻酔/鎮痛群が102例（10％）、全身麻酔群は111例（10％）で報告され、両群間に有意な差は認められなかった（補正後ハザード比[HR]：0.97、95％信頼区間[CI]：0.74～1.28、p＝0.84）。　術後痛は、6ヵ月の時点では局所麻酔/鎮痛群が856例中442例（52％）、全身麻酔群では872例中456例（52％）で報告され、12ヵ月時にはそれぞれ854例中239例（28％）、852例中232例（27％）で報告された（全体の中間補正後オッズ比：1.00、95％CI：0.85～1.17、p＝0.99）。　神経障害性の乳房痛の発生には麻酔術による差はなく、6ヵ月時には局所麻酔/鎮痛群が859例中87例（10％）、全身麻酔群は870例中89例（10％）で認められ、12ヵ月時はそれぞれ857例中57例（7％）、854例中57例（7％）にみられた。　著者は、「乳がん再発と術後痛に関しては、局所麻酔と全身麻酔のどちらを使用してもよい」としている。

　患者が訴える痛み－これを医療者が少しでも受け止め間違えると、鎮痛はうまくいかない。2019年10月11～12日、第32回日本サイコオンコロジー学会総会が開催。セミナー2「医療者が共感しにくい患者の背景に何があるのか？」において、蓮尾 英明氏（関西医科大学心療内科学講座）が「葛藤の中で生じるー症状としての心身症」について講演し、痛みを抱える患者の背景に迫った。本当は痛いのに我慢するのはなぜ？　客観的に見たらとても痛そうにしているのに、問いかけると「痛みは…大丈夫です」と答える患者に遭遇したことはないだろうか？ このような患者にこそ、実は本当の気持ち（甘えたい、辛さを共有してもらいたい…）を話したい、という感情が潜んでいることがある。しかし、医療者は「言ってくれないとわからない」と考えてしまいがちである。これについて蓮尾氏は「言語化できない、器用さを備えていない患者もいる」とし、心身症を抱えるがん患者の存在を強調した。　心身症とは、身体疾患のなかでその発症や経過に心理社会的因子が密接に関与し、器質的ないし機能的障害が認められる病態である。がん疼痛は器質的要因、がん患者の一番の痛み原因と言われる筋筋膜性疼痛症候群（MPS）は機能的要因に位置づけられる。実際、日本人の進行がん患者の31～45％がMPSを訴え、がん疼痛とMPSの併存率は64％に及ぶ1）。これについて、「がん疼痛をかばう動作から生じる二次的なMPSであることが多い」と、同氏は言及した。　この二次的なMPSはがん疼痛部の直上にできることが多く、がん疼痛が取れたとしてもMPSによる痛みを取り除けていない状況が生じてしまう。同氏は「MPS診断の参考基準に“ストレスによって悪化する”という項があることからも、MPSには心身症患者が含まれることが明らか」と特徴づけ、「医療者は心理的な部分に介入しがちだが、MPSを通して心と身体の緊張が関連していることを伝える」など、患者への寄り添い方を説明した。緊張感の感覚に気づいてもらうことが重要　疼痛コントロールがうまくいかない背景として、心身症の特性であるアレキシサイミア（失感情症）の存在を忘れてはならない。がん患者においてアレキシサイミアは約50％も存在することが明らかになっている2）。アレキシサイミアを疑うポイントは、1）感情・感覚をラベリングすることの困難さ、2）感情・感覚を他人に伝えることの困難さ、3）対外志向的考え方、4）空想力・想像力欠如、の4つであるが、いずれも本人の感情・感覚に対する“気づきの乏しさ”が問題である。たとえば、アレキシサイミアのあるがん患者の多くは、心の緊張感、身体の緊張感ともに気づきの乏しさがある。　このような患者にはMPSの存在を感じてもらうため、TP注射や虚血圧迫法などを用いて、一時的に緊張感の軽減を図ることが重要である。そこで、同氏はオピオイド不応の腰痛が直面化を促す時期に一致して増悪した患者にTP注射を実施した。その結果、「患者は処置後の緊張感の軽減に驚き、身体の緊張感の存在に気づいた」と、身体の緊張感の存在を気づかせるアプローチ法の有用性を報告した。さらに、「身体の緊張感の軽減が図れると、自然に心の緊張感の軽減が図れ、さまざまな感情の表出が増える（身体化→言語化）」と、付け加えた。　最後に同氏は、「心身症を疑うなかで、とくに感情を伴わず淡々と身体症状を訴える患者の場合、身体感覚を気づかせるためには、このような身体的アプローチが導入しやすい」と締めくくった。

第12回　痛みの治療法これまで11回にわたって、痛みの基本的概念から身体各部の痛みについて述べてまいりました。この＜痛み＞シリーズの最終回として、今回は痛みの治療法を概説いたします。痛み治療は末梢→中枢が原則、治療法は多岐に基本的な痛みの治療方針としては、神経の末梢部位から攻めていきます。たとえば神経ブロックにおきましても、罹患部分が末梢であれば痛みのトリガーポイントからブロックしていきます。効果が見られなければ、順次中枢部へと進んでいきます。末梢神経ブロックの次には、硬膜外ブロックが適応となります。その次には、脊髄や脳組織もターゲットとなります。電気神経刺激療法におきましても、体表の末梢神経から始めまして、脊髄電気刺激、脳電気刺激などへ移行し、鎮痛効果が見られなければ、神経ブロック同様に刺激部位を上位中枢へと移動していきます。大脳皮質を刺激する電気痙攣療法（ＥＣＴ）は、うつ病に効果が認められておりますが、難治性慢性疼痛の治療にも応用されています。ＥＣＴによって嫌な記憶を忘れることも、疼痛の緩和をもたらすからです。低出力レーザー治療を含む光線療法も広く応用されてきております。レーザー治療は、神経ブロックの効果には多少及ばないものの、高齢患者を想定すると副作用が少ないために安全で有用性も高いと考えられております。患者参加型の疼痛治療法も試みられております。痛みは患者本人にしかわからないために、患者が痛みを感じた時に痛み治療薬を患者自身で投与する方法です。Patient Controlled Analgesia (PCA：自己調節鎮痛法)と呼ばれておりますが、ディスポーザブルセットからコンピュータ内蔵機器まで様々な装置が使用されております。主として鎮痛薬の静脈投与ですが筋肉投与も可能です。経口投与による頓服投与スタイルもＰＣＡの一種ですが、あらかじめ基本となる鎮痛薬をベースとしまして、痛い時に使用する頓服用の鎮痛薬を、痛みが強くなるようであれば患者自身の判断で服用してもらいます。インターベンショナルな痛みの治療法も様々考案されております。そのうち、仙骨硬膜外腔癒着剥離術は腰痛治療にも応用されております。ビデオガイドカテーテルを仙骨裂孔から挿入し、ディスプレイ画面にて、癒着部を確認しながら、剥離を行っていきます。それと同時に生理食塩水で炎症部を洗浄し、発痛物質を洗い出すことによって、鎮痛を得る方法です。近年、分子生物学的手法の進展によって、痛みに関連する神経の受容体が次々と発見され、複雑な痛みの機序が徐々に解明されてきております。また、個々の患者さんによって、その疼痛機序は異なっておりますので、責任受容体や痛みの機序を容易に見つけ出すためのテストが必要になってきました。このためにドラッグチャレンジテスト（ＤＣＴ）を活用することによって有効的な薬物を見出して、より効果的な薬物療法を施行していくことが大切です。使用される薬物としては、ケタミン、ＡＴＰ（アデノシン3燐酸）、チオペンタール、ミダゾラム、モルヒネ、リドカイン、フェントラミンなどです。ケタミンはＮ-メチル‐Ｄ-アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体の拮抗薬であり、ＮＭＤＡ受容体の活性化が原因の痛みに効果的です。ＡＴＰは脊髄Ａ１受容体を介する神経調節機構に働きます。チオペンタールは、抗痙攣作用や精神的原因などの中枢神経抑制作用によって、痛みを軽減する効果を持っています。ミダゾラムも、チオペンタールと同様の作用を持っておりますが、筋緊張の改善作用もありますので、疼痛も緩和されます。モルヒネは、脊髄オピオイド受容体に作用するとともに、下行性抑制系も賦活して、強い鎮痛効果を発揮します。リドカインは、痛み神経の異常興奮を抑制する作用を有しておりますので、神経が原因となる神経障害性疼痛に効果がみられます。フェントラミンは、痛みの機構に交感神経系の関与があるときに効果があります。このようにして、それぞれの患者の痛みの機構を解明することによって、関連する薬物の投与や、脊髄・脳電気刺激療法などの適応が考慮され、治療法が重点的に応用されるために患者の負担が少なくなる上、より良い効果が早く得られるため、有効率もそれだけ高くなります。難治性疼痛の患者さんには、認知行動療法、マインドフルネスなどの心理療法も活用されております。運動療法を含む理学療法にも効果が見られております。最近、痛み患者の遺伝子の解析も試みられております。痛みが残存する人、しない人などの遺伝子の違いが解明されれば、痛み治療対象者や治療対象薬の選定にも有用となります。人生100年時代への対策の一つとして、2,000万人と言われる慢性疼痛の患者さんが、痛みを軽減することによって、患者さん自身で完結できる人生を歩んでいただければ、この上ない喜びです。＜CareNet.com編集部よりお知らせ＞本連載は、今回でいったん完結となります。2020年1月より、花岡一雄先生執筆による新連載を開始予定です。痛みの治療法をより具体的に掘り下げ、密度の濃い内容でお届けいたします。ぜひ、ご期待ください！

市販薬の中でも、風邪薬はよく売れる商品カテゴリーの1つではないでしょうか。それらの市販薬に関して、憂慮すべき事態が起こっています。2018年に薬物依存などで全国の精神科で治療を受けた10代患者の4割以上が、せき止め薬や風邪薬などの市販薬を乱用していたことが厚生労働省研究班の実態調査で分かった。（中略）「消えたい」「死にたい」などと考え、生きづらさを抱えた若者が、一時的に意欲を高めるために市販薬を乱用するケースが多いという。せき止め薬は安価で簡単に入手できる上、中枢神経興奮薬と抑制薬の両方の成分が含まれている。（2019年9月16日付　日本経済新聞）この報道は、厚生労働省の研究事業の一環である「全国の精神科医療施設における薬物関連精神疾患の実態調査」という、精神科医を中心として行われた研究結果を基にしています。本研究は、全国の入院設備のある精神科1,566施設を対象に、2018年9月～10月に薬物関連の治療を受けた患者のうち、同意が得られた2,609例を分析対象として実施されました。「10代の薬物依存患者の4割が市販薬を乱用」というかなりショッキングな内容のため、テレビや一般紙などでもこの結果が取り上げられました。情報番組『めざましテレビ』の取材では、実際に市販薬を風邪や咳止めなどの本来の目的以外で使用した経験がある10代の若者たちに直接その現状や理由を聞いており、以下のような回答が紹介されました（一部改変）。「学校の周りとかで結構います。1回でやめるつもりだったみたいだけど、どんどんハマっちゃって、どんどん飲んじゃうみたい」（友人が市販薬を過剰摂取していた10代）「追い詰められたときに薬に頼った。クラクラが気持ちいい。現実から逃げられる」（以前、市販薬を過剰摂取していた10代）このテレビ番組の街頭アンケートによると、街にいた10代～20代の107人のうち14％で本人あるいは身近な人物が市販薬を過剰摂取していたそうです。市販薬は身近な場所でいつでも購入できるというメリットがありますが、一方で購入のハードルが低く、乱用によって健康被害や依存が容易に生じうる危険もあると改めて感じます。乱用されている薬剤の第1位はブロン錠・液実際にどのような市販薬が乱用されているのでしょうか。これらも冒頭の研究結果で明らかになっています。第1位がブロン錠/ブロン液で158件と圧倒的な多さでした。第2位はパブロン/パブロンゴールド（34件）、第3位以下はウット（32件）、ナロン/ナロンエース（16件）、と続きます。これは2年前の調査から変わっていません。ブロン錠、パブロンゴールドA錠の成分を見てみると、以下のようになっています。ブロン錠：ジヒドロコデインリン酸塩、dl-メチルエフェドリン塩酸塩、クロルフェニラミンマレイン酸塩、無水カフェインパブロンゴールドA 錠：グアイフェネシン、ジヒドロコデインリン酸塩、dl-メチルエフェドリン塩酸塩、アセトアミノフェン、クロルフェニラミンマレイン酸塩、無水カフェイン、リボフラビン咳止めを目的として配合されている「ジヒドロコデインリン酸塩」は、医療用医薬品としても使用される中枢性麻薬性鎮咳薬で、モルヒネと同様の基本構造を有します。用法用量を守って服用してもせん妄や呼吸抑制などが起こることがあり、依存性があることでも知られています。なお、コデイン類含有製剤は呼吸抑制の恐れがあることから、2019年以降は12歳未満の小児への使用が禁忌となりました。販売に関しても、「原則1回1包装単位」と決められています。セルフメディケーションが推進されている中、どうやって市販薬の乱用を止められるのか、と考えましたが、現実的にはなかなか難しいと言わざるを得ません。購入時に薬剤師から質問などがあるとは思いますが、風邪のときに使用すると言って複数の薬局やドラッグストアを回れば、誰だって大量購入ができてしまいます。また、これらの医薬品はインターネット購入も可能な商品であり、薬剤師と顔を合わせることなく購入することもできます。個々の薬剤師にできることは多くはないかもしれませんが、このような市販薬の乱用が社会問題になっていることを肝に銘じて、販売品目や方法を考える必要がありそうです。

　オピオイド誘発性便秘（OIC）は、オピオイド疼痛治療で頻繁にみられる副作用だが、その発生率は報告によりさまざまで、十分に確立されているとはいえない。この発生率のばらつきは、臨床試験および横断研究におけるOICの診断基準の複数があることも要因である。　近年、大腸疾患の基準であるRome IVがOICの基準に取り入れられた。そのような中、Rome IV基準を用いた日本人がん性疼痛患者におけるOICの発生率を検討した多施設共同前向き観察研究の結果がCancer Medicine誌8月号で発表された。　対象は、オピオイド疼痛治療を行っている安定した⽇本⼈がん患者（20歳以上、ECOG PS0〜2、便秘なし）。主要評価項目はROME IV診断基準によるOIC発症割合（14日間の患者の日記入力による）。副次評価項⽬は、Bowel Function Index（BFI、スコア28.8以上）、⾃発的排便回数（［spontaneous bowel movement、以下SBM］、週3回以下）、医師診断によるOIC発症割合、および予防的便秘薬投与の有無によるOICの回数である。観察期間中の便秘治療は許容されていた。　主な結果は以下のとおり。・2017年1月5日～2018年1月31日に220例の患者が登録された。・平均モルヒネ相当量は22mg/日であった。・Rome IV基準によるOICの累積発生率は56%であった(95%CI:49.2〜62.9)。1週目の発生率は48%、2週目では37%であった。・予防的便秘薬を投与された患者のOICの累積発生率は48%(38.1〜57.5)で、投与されなかった患者65%(55.0〜74.2)に比べて低かった。・Rome IV以外の診断基準を用いた2週間累積OIC発症率は、BFIで59%（95％CI：51.9～66.0）、SBMで45％（95％CI：38.0～51.8）、医師診断61％（95％CI：54.3～68.1）であった。　オピオイド開始前の週あたりのBMの頻度は、OICの発生に最も影響力のある因子であった。便秘症に対する予防薬の利用は、OICの発生率の減少に対する中程度の効果と関連していた。報告されたOICの発生率は、関与する診断ツールに応じて変動した。

　4つの固定用量の薬剤を含む配合剤（ポリピル）は、主要心血管イベントの予防に有効であり、服薬順守が良好で有害事象も少ないことが、イラン・Tehran University of Medical SciencesのGholamreza Roshandel氏らが行ったPolyIran試験で示された。研究の成果は、Lancet誌2019年8月24日号に掲載された。固定用量配合剤による治療（ポリピル戦略）は、心血管疾患の負担軽減の取り組みとして、とくに低～中所得国（LMIC）で提唱されている。追加効果をコホート内のクラスター無作為化試験で評価　本研究は、イラン北東部のゴレスタン州（若年死の33.9％が虚血性心疾患、14.0％が脳卒中の地域）で行われた大規模な前向きコホート研究内で実施されたクラスター無作為化試験である（Tehran University of Medical Sciencesなどの助成による）。　対象は、Golestan Cohort Study（GCS）に参加した40～75歳の集団であった。村落をクラスターとし、非薬物的な予防介入（最小ケア）に加えポリピルを1日1錠投与する群（ポリピル群）または最小ケアのみを行う群（最小ケア群）に、1対1の割合で無作為に割り付けた。無作為割り付けは、英国のバーミンガム大学の統計学者が、イランの現地の研究チームとは独立に行った。　非薬物的な予防介入（健康な生活様式に関する教育研修［低塩・低糖・低脂肪の食事、運動、体重管理、タバコや麻薬の不使用］）は、現場の医療チームが、3ヵ月時および6ヵ月時に、その後は6ヵ月ごとに行った。　ポリピルは2つの種類が用いられた。ポリピル1には、アスピリン81mg、アトルバスタチン20mg、ヒドロクロロチアジド12.5mg、エナラプリル5mgが含まれた。フォローアップ中に咳嗽が発現した患者は、エナラプリルの代わりにバルサルタン40mgを含有するポリプロ2に切り換えた。　主要アウトカムは、主要心血管イベント（急性冠症候群による入院、致死的心筋梗塞、突然死、心不全、冠動脈血行再建術、非致死的/致死的脳卒中）の発現とし、治療割り付け情報を知らされていないGCSフォローアップ・チームにより中央判定が行われた。主要心血管イベントを34％抑制、NNTは34.5　2011年2月22日～2013年4月15日の期間に、6,838例が登録された。ポリピル群が3,421例（120クラスター）、最小ケア群は3,417例（116クラスター）であった。平均年齢はポリピル群が59.3歳、最小ケア群は59.7歳、女性はそれぞれ1,761例（51.5％）、1,679例（49.1％）であった。ポリピル群の服薬順守率中央値は80.5％（IQR：48.5～92.2）だった。　フォローアップ期間中に主要心血管イベントを発症したのは、ポリピル群が3,421例中202例（5.9％）と、最小ケア群の3,417例中301例（8.8％）に比べ有意に少なかった（補正後ハザード比[HR]：0.66、95％信頼区間[CI]：0.55～0.80）。1件の主要心血管イベントを予防するのに要する治療必要数（NNT）は34.5（95％CI：25.9～56.1）であった。　ポリピル群の服薬順守が良好な集団に限定すると、主要心血管イベントのリスク低下は、最小ケア群と比較して、さらに改善され（HR：0.43、95％CI：0.33～0.55）、1件の主要心血管イベントの予防に要するNNTは20.7（95％CI：17.5～26.5）だった。　ポリピル群における主要心血管イベントの発症に関して、心血管疾患の既往歴のある集団（HR：0.61、95％CI：0.49～0.75）と既往歴のない集団（0.80、0.51～1.12）の間に、有意な交互作用は認められなかった（交互作用のp＝0.19）。　有害事象の頻度は両群でほぼ同等であった。5年のフォローアップ期間中に頭蓋内出血が21件（ポリピル群10件、最小ケア群11件）認められた。医師によって確定診断された上部消化管出血は、ポリピル群で13件、最小ケア群で9件みられた。　結果を踏まえて著者は、「ポリピル戦略は、とくにLMICにおいて、心血管疾患の管理における有効な追加要素とみなされる可能性がある」としている。

　がん慢性疼痛に処方するオピオイドの効果は、どれでも同じではないようだ。中国・雲南省第一人民病院のRongzhong Huang氏らは、Bayesianネットワークメタ解析にて、がん慢性疼痛治療について非オピオイド治療を含む有効性の比較を行った。その結果、現行のがん慢性疼痛治療の有効性には、有意な差があることが示されたという。また、特定の非オピオイド鎮痛薬と非ステロイド性抗炎症薬（NSAIDs）について、オピオイドと同程度の有効性を有する可能性が示唆されたことも報告した。がん慢性疼痛にはオピオイドが主要な選択肢となっている。一方で多くの非オピオイド鎮痛薬は現在、その有効性について公表されたエビデンスが少ないまま、がん慢性疼痛に処方されているという。Journal of Clinical Oncology誌2019年7月10日号掲載の報告。　検討は、がん慢性疼痛の治療において、あらゆる全身性薬剤による治療および/またはそれらの組み合わせを比較している無作為化対照試験（RCT）を、電子データベースを検索して行われた。　主要アウトカムは、オッズ比（OR）で報告されている全体的な有効性とし、副次アウトカムは、標準化平均差（SMD）で報告されている疼痛強度の変化とした。　主な結果は以下のとおり。・検索によりRCT81件、患者1万3例、11種の薬物治療のデータを、解析に包含した。・大部分のRCT（80％）は、バイアスリスクが低かった。・全体的な有効性が高い薬物クラスは上位から、非オピオイド鎮痛薬（ネットワークOR：0.30、95％確信区間[CrI]：0.13～0.67）、NSAIDs（0.44、0.22～0.90）、オピオイド（0.49、0.27～0.86）の順であった。・上位にランクされた薬物は、リドカイン（ネットワークOR：0.04、95％CrI：0.01～0.18、累積順位曲線下表面解析［SUCRA］スコア：98.1）、コデイン＋アスピリン（0.22、0.08～0.63、81.1）、プレガバリン（0.29、0.08～0.92、73.8）であった。・疼痛強度の低減については、プラセボに対して優越性を示す薬物クラスを見いだせなかった。・一方で、プラセボに対して優越性を示す薬物で上位にランクされたのは、ziconotide（ネットワークSMD：－24.98、95％CrI：－32.62～－17.35、SUCRAスコア：99.8）、dezocine（－13.56、－23.37～－3.69、93.5）、ジクロフェナク（－11.22、－15.91～－5.80、92.9）であった。

　オピオイド誘発性便秘（OIC）はオピオイド治療において頻度の高い有害事象の1つであり、ナルデメジン（商品名：スインプロイク）はOIC治療に承認されている末梢性μオピオイド受容体拮抗薬である。わが国の実臨床におけるナルデメジンのOIC患者に対する安全性と有効性を調査したPhase-R OIC試験の結果が、国立がん研究センター中央病院　清水 正樹氏、ガラシア病院　前田 一石氏らにより米国臨床腫瘍学会年次総会ASCO2019で発表された。ナルデメジン初回投与後71.6％が24時間以内に自発的排便　Phase-R OIC試験は、わが国の14施設の緩和ケアチーム・病棟によるリアルワールドレジストリ研究。ナルデメジンを投与したOIC合併がん患者を観察した。主要評価項目はナルデメジン初回投与後24時間以内の自発的排便（［spontaneous bowel movement、以下［SBM］）。副次評価項目はナルデメジン初回投与7日間のSBM回数と有害事象である。　ナルデメジンを投与したOIC合併がん患者の主な観察結果は以下のとおり。・2018年4月～12月に204例の患者が研究に登録され、ナルデメジン0.2mg/日の投与を7日間受け、184例（90.2％）が7日間の治療を完遂した。・患者の平均年齢は63歳、50.5％が男性、主ながん原発部位は肺（23.5％）、消化管（13.7％）、泌尿器（9.3％）であった。・オピオイド投与量の中央値は経口モルヒネ換算で30mg/日であった。・患者の76.0％が緩下剤を日常的に併用しており、頻度の高いものは酸化マグネシウム（65.2％）、センナ（17.2％）であった。・ナルデメジン初回投与後24時間以内にSBMが観察された患者は71.6％（146例）で、であった・患者の62.8％（128例）が、ナルデメジン初回投与後1週間でSBM回数が増加した（1段階改善41.7％［85例］、2段階改善21.1％［43例］）。・頻度の高いナルデメジンの有害事象は、下痢（Grade1〜2：35例、Grade3：1例）および腹痛（Grade1〜2：10例、Grade3：1例）であった。

　終末期緩和ケアを受けているがん患者において、併発している疾患への薬物療法はどうなっているのか。フランス・Lucien Neuwirth Cancer InstituteのAlexis Vallard氏らは、前向き観察コホート研究を行い、緩和ケア施設に入院した終末期がん患者に対する非抗がん剤治療が、一般的に行われていることを明らかにした。著者は「それらの治療の有益性については疑問である」とまとめている。Oncology誌オンライン版2019年6月20日号掲載の報告。　研究グループは、緩和ケア施設のがん患者に対する抗がん剤治療および非抗がん剤治療の実態と、非抗がん剤治療を中止するか否かの医療上の決定に至る要因を明らかにする目的で調査を行った。　2010～11年に緩和ケア施設に入院したがん患者1,091例のデータを前向きに収集し、解析した。　主な結果は以下のとおり。・緩和ケア施設入院後の全生存期間中央値は、15日であった。・緩和ケア施設入院後、4.5％の患者を除き、最初の24時間以内に特定の抗がん剤治療は中止されていた。・非抗がん剤治療については、患者が死亡するまで、強オピオイド（74％）、副腎皮質ステロイド（51％）、および抗うつ薬（21.8％）について十分に投与が続けられていた。・抗潰瘍薬（63.4％）、抗菌薬（25.7％）、血栓症予防療法（21.8％）、糖尿病治療薬（7.6％）、輸血（4％）もしばしば、継続して処方されていた。・多変量解析の結果、ECOG PS 4は、モルヒネについては継続の独立した予測因子であり、副腎皮質ステロイド、プロトンポンプ阻害薬、糖尿病治療薬、予防的抗凝固療法については中止の独立した予測因子であった。・感染症症状はパラセタモール継続の、麻痺および触知可能ながん腫瘤は副腎皮質ステロイド中止の、脳転移は抗潰瘍薬中止の、出血は予防的抗凝固療法中止の、それぞれ独立した予測因子であった。

　ゾルピデムとベンゾジアゼピン、抗うつ薬、オピオイド鎮痛薬との併用が、ゾルピデム単独投与と比較して、自殺リスクを増加または自殺を誘導するかについて、韓国・成均館大学校のHi Gin Sung氏らが検討を行った。Social Psychiatry and Psychiatric Epidemiology誌オンライン版2019年4月29日号の報告。　韓国国民健康保険サービス－全国サンプルコホートデータベースを用いて、ケースコントロール研究およびケースクロスオーバー研究を行った。対象は、2004～13年の間に自殺歴を有する20歳以上の症例（ICD-10：X60～X84［故意の自傷および自殺］とY87.0［故意の自傷の続発・後遺症］の国際統計分類の自傷行為）。ケースコントロール研究では、対照群10例について年齢、性別、インデックス年、地域、所得、健康保険の種類で各ケースをマッチさせた。ケースクロスオーバー研究では、ハザード期間を60日と設定し、同じ長さの対照期間の対応するセッション5つに割り当てた。自殺前60日間のゾルピデムとベンゾジアゼピン、抗うつ薬、オピオイド鎮痛薬との併用およびゾルピデム単独投与について評価した。オッズ比（OR）および95％信頼区間（CI）を推定するため、条件付きロジスティック回帰分析を行った。主な結果は以下のとおり。・ケースコントロール研究では、ゾルピデムとベンゾジアゼピンや抗うつ薬を併用した場合、ゾルピデム単独投与と比較し、自殺リスクが2.80倍高かった（調整OR：2.80、95％CI：1.38～5.70）。・しかし、ケースクロスオーバー研究では、自殺リスクに有意な差は認められず（粗OR：0.92、95％CI：0.55～1.52）、統計学的に検出力不足であった。　著者らは「ケースコントロール研究では、ゾルピデムにベンゾジアゼピンや抗うつ薬を併用すると、ゾルピデム単独投与と比較して自殺リスクの増加が示唆されたが、個人内比較デザインでは、リスクに有意な差は認められなかった」としている。

　日本でも転移のない去勢抵抗性前立腺がん（nmCRPC）患者の治療薬として承認されたアンドロゲン受容体阻害薬アパルタミド（商品名：アーリーダ）に関して、転移を有する去勢感受性前立腺がん（mCSPC）を対象にアンドロゲン除去療法（ADT）と併用するプラセボ対照無作為化比較第III相臨床試験TITANの結果を、BC Cancer and Vancouver Prostate CentreのKim N. Chi氏が米国臨床腫瘍学会年次総会（ASCO2019）で報告した。アパルタミド群で無増悪生存期間に有意な延長　同試験の対象はドセタキセル投与歴や限局性前立腺がん治療にかかわらず、ADT継続中に1ヵ所以上の転移巣を認めたPS0～1の前立腺がん患者1,052例。登録患者はベースのADTにアパルタミド（240mg/日経口）を併用したアパルタミド群525例とプラセボを併用したプラセボ群527例に割り付けられた。主要評価項目は画像診断上の無増悪生存期間（rPFS）と全生存期間（OS）、副次評価項目は化学療法開始までの期間、痛みの増悪までの期間、オピオイドの慢性使用までの期間、骨関連事象までの期間。　rPFS中央値はアパルタミド群が未到達、プラセボ群で22.1ヵ月と、アパルタミド群で有意な延長が認められた（HR：0.48、95％CI：0.39～0.60、p＜0.0001）。24ヵ月時点でのrPFS率はアパルタミド群が68％、プラセボ群が48％だった。rPFS延長効果は人種差、年齢、ドセタキセル治療歴の有無、がんの大きさなどといったサブグループ別にかかわらず認められた。　24ヵ月時点でのOS率はアパルタミド群が82％、プラセボ群が74％で、アパルタミド群で有意な延長が認められた（HR：0.67、95％CI：0.51～0.89、p＝0.0053）。　副次評価項目はアパルタミド群、プラセボ群いずれも未到達だが、化学療法開始までの期間はアパルタミド群で有意な延長が確認され（p＜0.0001）、その一方で痛みの増悪までの期間はで両群間で有意差は認めなかった（p＝0.1173）。　有害事象発現頻度はアパルタミド群が96.8％、プラセボ群が96.6％、Grade3以上の有害事象発現頻度はアパルタミド群が42.2％、プラセボ群が40.8％でほぼ同等であった。　FACT-Pで測定した健康関連QOLは両群間で違いは認められなかった。なお、この結果を受けて同試験の独立データモニタリング委員会は、プラセボ＋ADT群の患者に対しては、アパルタミド＋ADTへの切り替え機会を提供するよう勧告している。　今回の結果についてKim氏は「ドセタキセルによる前治療歴の有無などにかかわらず、広範囲なmCSPC患者でADTに加えてアパルタミドの併用が支持される」との結論を述べた。

手術直後の女性患者への準強制わいせつ罪を問われた執刀医が、逮捕・勾留・起訴された事件。一審では無罪判決が言い渡されたが、検察は控訴し、争いは現在も続いている。この事件に関しては、ネットを中心として被害者とされる女性に対するバッシングと、医療者に対するバッシングがそれぞれ見られる。しかし、本件では「麻酔（注：本件ではプロポフォールやセボフルラン、笑気等が使用されていた）の影響で幻覚を体験した可能性がある」 として無罪判決が下されており、事件の本質からすると、女性も医師もある意味で被害者といえる。担当弁護人の1人である水沼 直樹氏に、実際に法廷で論じられた2つの争点について、前・後編で解説いただく本企画。前編に引き続き、今回は術後せん妄の有無についての裁判の経過と、このような事案を防ぐために考えられる医療安全対策を取り上げる。後編：術後せん妄か否かをめぐり、何が争点となったのか1.麻酔薬による術後せん妄の可能性本件の良性腫瘍摘出術では、麻酔薬としてプロポフォール200mgのほか、笑気ガスとセボフルランを継続的に投与し、鎮痛薬としてペンタゾシン5mg、坐薬等を投与していました（患者：30代前半、体重約50kg）。患者には、せん妄の準備因子の1つである脳の器質的障害は認められませんでしたが、誘発因子の1つとされる疼痛については、患者が術後に痛みを訴えています。また、直接因子とされる手術侵襲や上記の麻酔薬、オピオイド（ペンタゾシン）の使用も本件ではあります。弁護側証人は、乳房手術は全身麻酔後の覚醒時せん妄リスクが高い（オッズ比：5.19）と報告1）されていることを証言し、また、検察側証人がせん妄の可能性が低い理由の1つとして若年者であることを挙げたことに対し、せん妄の発症には必ずしも年齢による有意差があるわけではないと証言しました。実際に、小児麻酔においても術後せん妄が問題となり2）、学会等でも取り上げられていることも言及しています。麻酔薬と性的幻覚の症例報告は世界中にあり3）、プロポフォールについていえば、同薬により生々しい性的幻覚を見たという症例が世界中で報告されています4-7）。2.医師のDNAが患者の乳房に付着する可能性執刀医は、手術前に病室で患者の両胸を触診し、術前マーキングを実施していました。また、手術室内でも再度触診し、上級医と術式確認をしながら切開部を狭めるための再マーキングを行っています。これらの際、医師は通常どおり素手で触診しました。3.裁判所の判断患者が痛みを訴えていたことや術後にバイタルチェックを受けたこと等の記憶が無いこと、専門家の証言等を総合した結果、患者が「せん妄状態に陥っていた可能性は十分にあり、また、せん妄に伴って性的幻覚を体験していた可能性が相応にある」と判断しました。また、現場に臨場した警察官が、左胸以外の他の部分からも付着物を採取していれば、何らかの事実が判明でき真相解明につながった可能性がある、という旨が述べられました。なお、顔と両胸が写されていたこと等から、性的興味があったのではないかと検察官が指摘した医師が撮影した写真も、すべてマーキングされたものです。裁判所は、医師が医学的な目的以外で撮影したとはいえないと判断しました。詳細については、拙稿となりますが『医療判例解説 Vol.079』8）にも経緯をまとめています。4.医療安全対策この事件から得られた対策は、3つ考えられるでのはないでしょうか。1つは、患者の回診（とくに女性患者の回診）には、医療者１人で訪室しないことです。あらぬ疑いをかけられたり、また実際に犯行の機会を作ったりせずに済むからです。家族の立ち会いを求めるのも一案です。2つ目は、せん妄の診断基準としてはDSMやICD等がありますが、簡易版のスクリーニングツールも複数あります。CAMは、(1)急激な発症・症状の変動、(2)注意の障害、(3)解体した思考、(4)意識の障害の4項目から構成されるツールで、(1)(2)があり、かつ(3)または(4)があればせん妄と診断するという簡便なツールとなっています。これらを活用し、患者のせん妄を早期に医療機関が把握し、放置しないことが重要です。最後に、せん妄の可能性を患者や家族に対して、あらかじめ説明しておくことも重要です。英国立医療技術評価機構（NICE）のガイドラインや、厚生労働省制作の、せん妄に関する啓発動画9）を活用することも一案かと思います。参考1）Lepousé C et al. Br J Anaesth. 2006;96:747-53.2）Morgan E et al. Plast Reconstr Surg. 1990;86:475-8; discussion 479-480.3）Schneemilch C et al. Anaesthesist. 2012 ;61:234-41.4）Balasubramaniam B et al. Anaesthesia. 2003;58:549-53.5）Yang Z et al. J Anesth. 2016;30:486-8.6）Martínez Villar ML et al. Rev Esp Anestesiol Reanim. 2000;47:90-2.7）Marchaisseau V et al. Therapie. 2008;63:141-4.8）医療判例解説Vol.079 . 医事法令社;2019.9）厚生労働省委託緩和ケア普及啓発事業企画制作/日本サイコオンコロジー学会企画制作協力.『あれ？いつもと様子が違う＝せん妄とは？』講師紹介

　短時間作用型オピオイド系鎮痛薬トラマドールは、一般に他の同種のオピオイドに比べ安全性が高いと考えられているが、相対的にリスクが低いことを支持するデータはないという。米国・メイヨークリニックのCornelius A. Thielsらは、術後の急性疼痛の治療にトラマドール単剤を投与された患者では、退院後の長期オピオイド使用のリスクが、他の同種のオピオイドよりも、むしろわずかに高いことを示した。研究の成果はBMJ誌2019年5月14日号に掲載された。診療報酬データベースを用いて長期使用リスクを後ろ向きに評価　本研究は、米国の診療報酬データベースを用いた後ろ向き観察研究である（メイヨークリニック以外からの助成は受けていない）。　米国の民間保険およびMedicare Advantageの保険請求が登録されたOptumLabs Data Warehouseの、2009年1月1日～2018年6月30日のデータを用いた。対象は、待機的手術を受けたオピオイド投与歴のない患者であった。　術後にトラマドール単剤の投与を受けた患者と、他の短時間作用型オピオイドの投与を受けた患者で、退院後の長期的なオピオイド使用のリスクを比較した。「長期オピオイド使用」の定義は、文献上で一般的に使用されている次の3つを用いた。　（1）追加オピオイド使用（additional opioid use）：術後90～180日における1回以上のオピオイドの調剤、（2）継続オピオイド使用（persistent opioid use）：術後180日以内に開始され、90日以上持続する任意の期間のオピオイド使用、（3）CONSORT定義（CONSORT definition）：術後180日以内に開始され、90日以上の期間に及ぶオピオイド使用のエピソードで、オピオイドの10回以上の調剤または120日分以上の補給のいずれか。他剤に比べ追加使用6％、継続使用47％、CONSORT 41％増加　適格基準を満たした44万4,764例のうち、35万7,884例が退院時に1剤以上のオピオイドを処方された。　術後に最も多く処方されたオピオイドはhydrocodone（1剤のオピオイドを調剤された患者の53.0％）であり、次いで短時間作用型オキシコドン（37.5％）、トラマドール（4.0％）、コデイン（3.1％）、ヒドロモルフォン（1.2％）、propoxyphene（1.2％）の順であった。　術後の長期オピオイド使用の未調整リスクは、追加オピオイド使用が7.1％（3万1,431例）、継続オピオイド使用が1.0％（4,457例）であり、CONSORT定義を満たしたのは0.5％（2,027例）だった。　トラマドール単剤の処方により、他の短時間作用型オピオイドの投与を受けた患者と比較して、追加オピオイド使用のリスクが6％有意に増加した（罹患率比の95％信頼区間[CI]：1.00～1.13、リスク差：0.5ポイント、p＝0.049）。また、継続オピオイド使用の調整リスクは47％有意に増加し（1.25～1.69、0.5ポイント、p＜0.001）、CONSORTの長期使用エピソードの調整リスクも41％有意に上昇した（1.08～1.75、0.2ポイント、p＝0.013）。　術後にトラマドールと他の短時間作用型オピオイドが処方された場合は、CONSORT定義のリスクが40％有意に増加し（p＝0.022）、長時間作用型オピオイドの処方では、継続オピオイド使用のリスクが18％（p＝0.029）、CONSORT定義のリスクが69％（p＜0.001）上昇した。　著者は、「連邦政府機関はトラマドールの再分類を考慮すべきである。急性疼痛にトラマドールを処方する際は、他の短時間作用型オピオイドと同様、十分に注意を払う必要がある」と指摘している。