第三世代ビスホスホネート製剤であるゾレドロン酸（商品名：ゾメタ）は、多発性骨髄腫患者において骨関連イベントの予防効果とは別個に全生存の改善をもたらし、骨の健常性の保持にとどまらない抗腫瘍効果を有する可能性があることが、イギリスInstitute of Cancer Research、Royal Marsden NHS Foundation TrustのGareth J Morgan氏らNational Cancer Research Institute Haematological Oncology Clinical Study Groupの検討で示された。ビスホスホネート製剤は、悪性骨病変を有する患者の骨関連イベントのリスクを低減することが確認されており、加えてゾレドロン酸は前臨床試験および臨床試験において、抗腫瘍効果を発揮する可能性が示唆されている。Lancet誌2010年12月11日号（オンライン版2010年12月4日号）掲載の報告。第一世代ビスホスホネート製剤のclodronic酸と比較する無作為化試験研究グループは、多発性骨髄腫に対する一次治療において、ビスホスホネート製剤が臨床アウトカムに及ぼす効果を評価する無作為化対照比較試験を実施した。イギリスの120施設から登録された18歳以上の新たに診断された多発性骨髄腫患者が、ゾレドロン酸4mgを3～4週ごとに静注投与する群あるいはclodronic酸1,600mg/日を経口投与する群に無作為に割り付けられた。これらの患者は、さらに強化寛解導入療法あるいは非強化寛解導入療法を施行する群に割り付けられた。担当医、医療スタッフ、患者には治療割り付け情報は知らされず、ビスホスホネート製剤および維持療法は病勢進行となるまで継続された。主要評価項目は全生存、無増悪生存、全奏効率とした。全生存と無増悪生存の解析にはCox比例ハザードモデルを用い、全奏効率はロジスティック回帰モデルで解析した。抗腫瘍効果の観点からも、ゾレドロン酸による迅速な治療を2003年5月～2007年11月までに登録された1,970例のうち1,960例がintention-to-treat解析の適格基準を満たした。ゾレドロン酸群は981例（強化療法群555例、非強化療法群426例）、clodronic酸群は979例（それぞれ556例、423例）であった。治療カットオフの2009年10月5日の時点で、病勢進行となるまでのビスホスホネート製剤の投与期間中央値は350日［四分位範囲（IQR）：137～632日］で、フォローアップ期間中央値は3.7年（IQR：2.9～4.7年）であった。ゾレドロン酸群は、clodronic酸群に比べ死亡率が16％［95％信頼区間（CI）：4～26％］低下し（ハザード比：0.84、95％CI：0.74～0.96、p＝0.0118）、全生存中央値は5.5ヵ月延長した［50.0ヵ月（IQR：21.0ヵ月～未到達） vs. 44.5ヵ月（IQR：16.5ヵ月～未到達）、p＝0.04］。ゾレドロン酸群は、clodronic酸群に比べ無増悪生存が有意に12％（95％CI：2～20％）改善し（ハザード比：0.88、95％CI：0.80～0.98、p＝0.0179）、無増悪生存中央値は2.0ヵ月延長した［19.5ヵ月（IQR：9.0～38.0ヵ月） vs. 17.5ヵ月（IQR：8.5～34.0ヵ月）、p＝0.07］。完全奏効（CR）、最良部分奏効（very good PR）、部分奏効（PR）を合わせた全奏効率は、強化療法施行例［432例（78％） vs. 422例（76％）、p＝0.43］および非強化療法施行例［215例（50％） vs. 195例（46％）、p＝0.18］ともに、ゾレドロン酸群とclodronic酸群で有意な差は認めなかった。二つのビスホスホネート製剤はいずれも全般的に良好な忍容性を示し、急性腎不全や治療によって発現した重篤な有害事象の発生率は同等であった。しかし、顎骨壊死の発生率はゾレドロン酸群が4％（35例）と、clodronic酸群の＜1％（3例）に比べ多かった。結果を受け著者は、「新規診断の多発性骨髄腫患者に対しては、骨関連イベントの予防のみならず抗腫瘍効果の観点からも、ゾレドロン酸による迅速な治療が支持される」と指摘している。（菅野守：医学ライター）

2009年11月4日、セルジーン株式会社は新規免疫調節薬の１つである「レナリドミド水和物（以下、レナリドミド）」を「5番染色体長腕部異常を伴う骨髄異形成症候群（以下、MDS）による貧血治療薬」として、医薬品製造販売承認申請を行った。同日、帝国ホテルでプレスセミナーが開催され、東京医科大学内科学第1講座主任教授の大屋敷一馬氏がMDSの概要と、レナリドミドを含めた今後の治療薬について講演を行った。　なお、本年6月には「再発又は難治性の多発性骨髄腫」の治療薬としてデキサメタゾンとの併用によるレナリドミドの承認申請を行っている。MDSは血液腫瘍の一種で、血液細胞を造る骨髄中の造血幹細胞に異常を来たす疾患であり、予後が悪く、進行すると急性骨髄性白血病へ移行することもある。わが国における患者数は7,100例と推定され、60～75歳に好発し、男性にやや多い疾患である。大屋敷氏によると、わが国におけるMDSの標準治療はなく、代替治療として免疫抑制療法、ステロイド療法が行われている。化学療法の治療効果は低く、また同種幹細胞移植は65歳以下の健康状態が良好な患者が対象のため、高齢者には適応できない。また、MDSでは輸血などの対症療法が行われるが、繰り返しの輸血に伴う感染症や鉄過剰症のリスクが増大する。実際に、輸血量が多くなるにつれてMDS患者の生存率が低下することや、鉄キレート療法により生存期間が延長することが報告されている。一方、MDSの病型を分類したWHO分類では、単独の5番染色体長腕に染色体異常を認めるMDSを「5q-症候群」と分類している。5q-症候群は欧米人では多いが、日本人ではきわめて稀な病型であり、MDSの約1～2％で患者数が131例程度、年間発生率10例程度（特発性造血障害調査研究班による調査報告、平成19年）と推測されている。女性に多く、中等症～重症の貧血、血小板増多症、芽球の増加がないのが特徴である。今回、レナリドミドは、この5q-を伴うMDSによる貧血治療薬としてわが国で承認申請を行った。大屋敷氏は、レナリドミドの海外における第II相試験の結果とともに、国内における多施設共同オープン試験の結果について紹介した。対象は、5q-を伴う低あるいは中間-1リスクのMDSによる貧血症状を有する患者11例で、4週1サイクルとして、レナリドミド10mg/日を1～21日目に経口投与し、32週目に反応があった患者を最長156週まで継続した。中間解析では、約1.5ヵ月で全例が貧血改善を示し、ヘモグロビン値の中央値は、7.0g/dLから、最大値12.7g/dLと改善が見られた。有害事象については、好中球減少がGrade3/4が10例（90.9％）など、骨髄抑制が主であった。さらに大屋敷氏は、高リスク群のMDSに対する治療薬について、欧米ではすでに使用されている脱メチル化薬（アザシチジン、デシタビン）の有用性を紹介し、今後、これらの薬剤も重要な位置付けになってくると述べた。最後に大屋敷氏は、MDSの治療について、どのような患者さんにどうすれば一番よいのか、今後リスクをさらに層別化していく必要があるかもしれない、同種骨髄移植や化学療法のほか、レナリドミドや脱メチル化薬といった選択肢が増えてくることによって治療が幅広くなってきていると将来の展望を述べ、講演を締めくくった。（ケアネット　金沢 浩子）

大日本住友製薬株式会社は10月16日、天然型インターフェロン－α製剤「スミフェロン」について、新たな効能・効果「C型代償性肝硬変におけるウイルス血症の改善（セログループ1ノ血中HCV RNA量が高い場合を除く）」の追加承認を取得したと発表した。スミフェロンは、1987年に腎癌・多発性骨髄腫の効能・効果で発売され、その後、肝疾患領域においては、「HBe抗原陽性でかつDNAポリメラーゼ陽性のB型慢性活動性肝炎のウイルス血症の改善」「C型慢性肝炎におけるウイルス血症の改善（血中HCV RNA量が高い場合を除く）」の効能・効果を取得し、B型・C型慢性肝炎の治療薬として広く使われている。スミフェロンは、C型代償性肝硬変患者を対象とした臨床試験において、原因ウイルスであるHCV RNAの陰性化および肝機能の改善が確認され、また、皮下または筋肉内投与が可能であることから、C型代償性肝硬変の新たな治療薬選択肢として、医療に貢献できる薬剤であると期待されているという。詳細はプレスリリースへhttp://www.ds-pharma.co.jp/news/pdf/ne20081016.pdf

これまで、高用量治療の適応とならない多発性骨髄腫に罹患した患者の標準治療はメルファラン＋プレドニゾン（MP）療法であったが、08年6月に米国FDAは新たに、再発多発性骨髄腫やマントル細胞リンパ腫の治療剤として使用されていたボルテゾミブ（国内販売名：ベルケイド）を多発性骨髄腫の第一選択薬として承認した。本稿は、サラマンカ大学病院（スペイン）のJesus F. San Miguel 氏らによる第III相臨床試験の結果。NEJM誌2008年8月28日号に掲載された。MP療法群とボルテゾミブ併用群にランダム割り付け試験は、多発性骨髄腫の患者で未治療の682例を、標準治療であるMP単独療法群（メルファラン9mg/m2体表面積、プレドニゾン60mg/m2体表面積）と、MP＋ボルテゾミブ（1.3mg/m2体表面積）の併用療法群にランダムに割り付け行われた。試験期間はMP療法での標準治療期間である6週間を1サイクルとする9サイクルとし、1～4サイクルは1、4、8、11、22、25、29、32日目に、5～9サイクルは1、8、22、29日目に投与した。第一エンドポイントは無増悪期間とした。無増悪期間、完全寛解率ともボルテゾミブ併用群で著効試験の結果、MP＋ボルテゾミブ併用群（ボルテゾミブ群）の無増悪期間は24.0ヵ月であったのに対し、MP単独群（対照群）は16.6ヵ月だった（ボルテゾミブ群のハザード比：0.48、P

厚生労働省は、多発性骨髄腫の適応で承認申請されているサリドマイド製剤（製品名：サレドカプセル１００）について、市販後安全対策案を公表、パブリックコメントを開始した。今回の案では、妊娠回避の徹底などを明記。また使用の際は登録制をとり、診察や処方の都度、企業に報告を求めるなどの厳格な内容となっている。　「サリドマイド製剤安全管理基準書（案）」に関する意見募集はこちらhttp://search.e-gov.go.jp/servlet/Public?CLASSNAME=Pcm1010&BID=495080109&OBJCD=100495&GROUP=

体重超過（過体重：BMI 25～29.9kg/m2および肥満：BMI≧30 kg/m2）は、食道癌、膵癌、結腸・直腸癌、閉経後乳癌などの一般的に見られる癌の発症と関連することが示されている。今回、英国Manchester大学癌研究部門外科のAndrew G Renehan氏らが行った28万例を超える癌患者を対象としたメタ解析により、比較的まれな癌もBMIの増加と関連しており、性差や人種差が見られる癌も存在することが明らかとなった。Lancet誌2008年2月16日号掲載の報告。体重と癌の関連を検討した28万2,137例のデータを解析研究グループは、2007年11月までにMedlineおよびEmbaseに登録された文献から体重と15部位20種の癌の関連についてプロスペクティブに検討した研究を系統的に検索した。BMIの5 kg/m2増加と発癌リスクの関連を評価するために、変量効果（random-effect）のメタ解析およびメタ回帰分析を用いた。141論文の221のデータセットが抽出され、解析対象は28万2,137例（男性：15万4,333例、女性：12万7,804例）、フォローアップは1億3,300万人年以上に達した。部位別の平均フォローアップ期間は、8.4年（乳癌）～14.4年（多発性骨髄腫）であった。生物学的メカニズムの研究に有益な情報を提供BMIの5 kg/m2増加と強い相関を示した腫瘍として、男性では食道癌（リスク比：1.52、p＜0.0001）、甲状腺癌（1.33、p＝0.02）、結腸癌（1.24、p＜0.0001）、腎癌（1.24、p＜0.0001）が、女性では子宮内膜癌（1.59、p＜0.0001）、胆嚢癌（1.59、p＝0.04）、食道癌（1.51、p＜0.0001）、腎癌（1.34、p＜0.0001）が確認された。BMIの増加と弱い相関（リスク比＜1.20）を示した腫瘍として、男性では直腸癌、悪性メラノーマが、女性では閉経後乳癌、膵癌、甲状腺癌、結腸癌が確認された。また、白血病、多発性骨髄腫、非ホジキンリンパ腫は、男女ともに弱い相関が見られた。結腸癌とBMI増加の関連は女性よりも男性で有意に強かった（p＜0.0001）。北米、ヨーロッパ、オーストラリア、アジア太平洋地域の試験において、BMIの増加と特定の腫瘍の関連性は全般に類似していたが、アジア太平洋地域では他の地域に比べBMI増加と閉経前乳癌に強い相関を認め（p＝0.009）、閉経後乳癌にも相関の傾向が見られた（p＝0.06）。Renehan氏は、「BMIの増加は一般的な癌だけでなく、比較的まれな癌とも相関し、いくつかの癌ではBMI増加との関連に性差や人種差が認められた」と結論し、「これらの疫学的観察データは、肥満が発癌と関連する生物学的メカニズムの探索的研究に有益な情報を提供するものである」と指摘している。（菅野守：医学ライター）

　サリドマイドの構造的類似体であるlenalidomideは、より強力な生物学的活性をもち、抗癌剤として開発され欧米では用いられている。アテネ大学医学部のMeletios Dimopoulos氏らの研究グループによる本報告は、再発または難治性の多発性骨髄腫の治療における、lenalidomideとデキサメタゾンの併用療法のプラセボ対照第3相試験の結果。NEJM誌2007年11月22日号に掲載された。2剤併用群とデキサメタゾン単独群を盲検比較　過去に少なくとも1回、多発性骨髄腫治療を受けたことのある351例の患者を、経口lenalidomide 25mg投与群（176例）とプラセボ投与群（175例）にランダムに割り付け、1サイクル28日間の1～21日目に投与した。さらに全例に対して、最初の4サイクルは経口デキサメタゾン40mgを1～4日目、9～12日目、17～20日目に投与し、その後のサイクルでは1～4日目のみ投与した。　本試験は患者に疾患の増悪または容認できない毒性作用が発生するまで続けられた。主要エンドポイントは疾患増悪までの期間。2剤併用群で寛解率、生存期間とも有意に向上　症状進行までの期間は、lenalidomide＋デキサメタゾン投与群（lenalidomide群）がプラセボ＋デキサメタゾン投与群（プラセボ群）より有意に長かった（中央値11.3ヵ月 vs 4.7ヵ月、P

1960年代から多発性骨髄腫の治療に用いられてきたメルファラン＋プレドニゾン（MP）療法は、大量化学療法が施行できない高齢患者の標準治療として現在も広範に使用されている。一方、サリドマイドは再発あるいは治療抵抗性の多発性骨髄腫に対して実質的な抗腫瘍効果を示すことが報告されているが、新規例における有効性は明らかにされていない。　フランス骨髄腫研究グループ（IFM）のThierry Facon氏らは、未治療の高齢患者を対象に、MP療法、MP＋サリドマイド（MPT）療法、中等量メルファラン（100mg/m2）＋自家造血幹細胞移植（MEL100）（ミニ移植）の有用性を比較検討するために無作為化試験（IFM 99-06）を実施した。10月6日付Lancet誌掲載の報告から。65～75歳の症例を3つの治療群に無作為割り付け対象は、未治療のstage II～III（Durie-Salmon判定基準）の多発性骨髄腫で、年齢65～75歳の症例とした。65歳未満でも大量化学療法適応外の症例およびstage Iのうち高リスクstage Iの基準を満たす症例は試験に含めた。2000年5月～2005年8月までに447例が登録され、MP群に196例、MPT群に125例、MEL100群に126例が無作為に割り付けられた。主要評価項目は全生存率、副次評価項目は奏効率、無増悪生存期間（PFS）、病勢進行後の生存期間、有害事象とした。MPにサリドマイドを併用すると、生存期間がMPよりも約1.5年延長フォローアップ期間（中央値）51.5ヵ月の時点における生存期間中央値は、MP群が33.2ヵ月、MPT群が51.6ヵ月、MEL100群が38.3ヵ月であった。PFSは、MP群が17.8ヵ月、MPT群が27.5ヵ月、MEL100群が19.4ヵ月であり、病勢進行後の生存期間はそれぞれ11.4ヵ月、13.4ヵ月、14.1ヵ月であった。生存期間は、MPTレジメンがMP（ハザード比：0.59、p＝0.0006）およびMEL100（同：0.69、p＝0.027）よりも有意に優れていた。MEL100とMPの間には有意な差は認めなかった（同：0.86、p＝0.32）。Facon氏は、「MP＋サリドマイド療法を未治療の高齢多発性骨髄腫患者の治療の基準とすべき強力なエビデンスがもたらされた」と結論し、「標準的MP療法よりも優れた治療法を発見する試みは40年間も失敗してきたが、MPT療法は高齢患者に対し進歩の時代を開くものだ」と記している。（菅野 守：医学ライター）

これまで、進行や転帰の因子が明らかにされていなかった「くすぶり型多発性骨髄腫」について、新たな知見が報告された。同疾患は形質細胞の増殖異常疾患で自覚症状に乏しく、症候性多発性骨髄腫やアミロイドーシスへの進行リスクが高いとされてきたが、その進行リスクの度合いと診断基準の指標である骨髄形質細胞の割合および血清Mタンパク量との関連が見出され、予後の異なる3つのリスク層化モデルが作成できたことを、Robert A. Kyle氏らメイヨークリニックの研究グループが報告した。詳細はNEJM誌6月21日号に掲載された。276例の全経過を追跡調査この研究は、骨髄腫の国際的な研究グループIMWG（International Myeloma Working Group）が策定した、くすぶり型多発性骨髄腫の診断基準を満たした患者の診療記録を検討したもの。対象は、メイヨークリニックで1970～1995年の26年間に多発性骨髄腫と診断された3,549例のうち、くすぶり型の診断指標である骨髄形質細胞≧10％あるいは血清Mタンパク量≧3g/dLを満たす276例（8%）。診断時の年齢中央値64歳（範囲：26～90歳）、40歳以下8例、男女比62％対38％。診断指標に基づき3つのグループ（下記参照）を作り、骨髄穿刺液と生検検体の調査、および死亡に至る疾患の全過程の経過が調べられた。・グループ1（骨髄形質細胞≧10％、血清Mタンパク量≧3g/dL）・グループ2（≧10％、＜3g/dL）・グループ3（＜10％、≧3g/dL）骨髄形質細胞割合と血清Mタンパク量が予後に関係追跡調査は累積2131人－年行われ（範囲：0～29、中央値6.1）、そのうち163例（59％）が、症候性多発性骨髄腫（57％）またはアミロイドーシス（2％）を発症していた。疾患の全体的な進行の危険度は、最初の5年が10％/年、次の5年が3％/年、最後の10年が1％/年。進行の累積確率は、5年時51％、10年時66％、15年時73％だった。進行に関与する重大なリスク因子は、血清Mタンパクの量とタイプ、尿中L鎖の存在、骨髄形質細胞の割合、免疫グロブリンの減少にあることが明らかとなった。そして、くすぶり型から症候性への疾患進行リスクの度合いは、グループ1（106例）の進行の累計確率が15年時87％、進行までの時間は2年（中央値）、グループ2（142例）は70％、8年、グループ3（27例）は39％、19年だった。（武藤まき：医療ライター）