作用が強力なステロイド外用薬の継続的使用は、用量依存的に骨粗鬆症や骨粗鬆症性骨折のリスクを増大するとの研究結果が示された。デンマーク・コペンハーゲン大学のAlexander Egeberg氏らが、2003～17年に強力もしくは非常に強力なステロイド外用薬治療を受けたデンマーク成人患者72万3,251例について後ろ向きに解析し、明らかにした。これまで内服もしくは吸入コルチコステロイドについては、継続的使用や大量使用において骨粗鬆症や骨粗鬆症性骨折リスクとの関連性があることが示唆されていたが、外用薬については大規模な検討は行われていなかった。JAMA Dermatology誌オンライン版2021年1月20日号掲載の報告。　研究グループは、強力な、もしくは非常に強力な局所コルチコステロイド（TCS）の累積曝露と主要な骨粗鬆症性骨折（MOF）リスクとの関連を調べるため、全国的な後ろ向きコホート研究を実施した。対象は、2003年1月1日～2017年12月31日に強力もしくは非常に強力なTCS治療を受けたデンマーク成人とした。　データはデンマーク全国レジストリから入手し、記入済みの処方データをモメタゾンフランカルボン酸エステル（1mg/g）に等価用量変換して評価した。患者は、モメタゾンを等価用量で累積500g以上処方されていた場合に曝露群とし、200～499gの患者を参照群とした。　主要アウトカムは、骨粗鬆症またはMOFの診断とした。Cox比例ハザード回帰モデルを用いて、年齢・性別・社会経済的状態・使用薬・併存疾患で補正後にハザード比（HR）を95％信頼区間（CI）値とともに算出して評価した。データ解析は2019年6月1日～8月31日に行われた。　主な結果は以下のとおり。・解析には、等価用量200g以上のモメタゾン治療を受けていた、計72万3,251例の成人患者が含まれた（女性52.8％、平均年齢52.8［SD 19.2］歳）。・強力もしくは非常に強力なTCSの使用増大と、骨粗鬆症およびMOFリスクとの間に用量依存の関連が認められた。・たとえば、MOFのHRは、500～999g曝露群では1.01（95％CI：0.99～1.03）、1,000～1,999g曝露群は1.05（1.02～1.08）、2,000～9,999g曝露群は1.10（1.07～1.13）、1万g以上曝露群は1.27（1.19～1.35）であった。・骨粗鬆症およびMOFの相対リスクは、いずれもTCSの累積用量が倍増するごとに3％増大した（いずれもHR：1.03［95％CI：1.02～1.04］）。・全体的な集団寄与リスクは、骨粗鬆症が4.3％（95％CI：2.7～5.8）、MOFが2.7％（1.7～3.8）であった。・危害を受ける患者が1人増えるのに要した最低曝露（454人年）は、MOFを呈した1万g以上曝露群で観察された。

1 疾患概要■ 概念・定義脳腱黄色腫症は、CYP27A1遺伝子変異を原因とする常染色体劣性の遺伝性代謝疾患である。■ 疫学「脳腱黄色腫症の実態把握と診療ガイドライン作成に関する研究班」が実施した全国調査では、2012年9月～2015年8月の3年間に日本全国で40例の脳腱黄色腫症患者の存在が確認された1）。また、これまでにわが国から約60例の本症患者の報告がある。一方、ExAC（The Exome Aggregation Consortium）のゲノムデータベースを用いた検討による本症の頻度は、東アジア人で64,267～64,712人に1人と推測されており、わが国の潜在的な患者数は1,000人以上である可能性がある。■ 病因脳腱黄色腫症の原因遺伝子であるCYP27A1は、27-水酸化酵素をコードしており、本症の患者では遺伝子変異により本酵素活性が著しく低下している。27-水酸化酵素は、肝臓における一次胆汁酸の合成に必須の酵素であり、酵素欠損によりケノデオキシコール酸などの胆汁酸の合成障害を来す（図1）。また、ケノデオキシコール酸によるコレステロール分解へのネガティブフィードバックが消失するため、コレスタノール・胆汁アルコールの産生が助長される（図1）。上昇したコレスタノールが脳、脊髄、腱、水晶体、血管などの全身臓器に沈着し、さまざまな臓器障害を惹起する。下痢や胆汁うっ滞は、ケノデオキシコール酸の欠乏や胆汁アルコールの上昇などの機序によると推測される。図1　脳腱黄色腫症の病態画像を拡大する■ 症状・分類脳腱黄色腫症の臨床症状は、腱黄色腫、新生児期の黄疸・胆汁うっ滞、小児期発症の慢性下痢、若年性白内障、若年性冠動脈疾患、骨粗鬆症といった全身症状と、精神発達遅滞・認知症、精神症状、錐体路徴候、小脳性運動失調、てんかん、末梢神経障害、錐体外路症状といった神経症状に大別される。臨床病型は、多彩な臨床症状を呈する古典型、痙性対麻痺を主徴とする脊髄型、神経症状を認めない非神経型、新生児胆汁うっ滞型に分類される（表1）。古典型は、小児期に精神発達遅滞/退行、てんかん、歩行障害、慢性の下痢、白内障などで発症することが多い。腱黄色腫（図2）は20歳代に生じることが多くアキレス腱に好発するが、黄色腫を認めない例もまれではない。表1　脳腱黄色腫症の病型画像を拡大する図2　脳腱黄色腫患者のアキレス腱黄色腫画像を拡大する（A）肉眼所見　（B）単純X線所見　（C）MRI所見　T1強調像（文献3の図1A-Cを転載）■ 予後未治療のまま経過すると進行性の神経症状により、高度の日常生活動作障害を呈する。2 診断　（検査・鑑別診断を含む）腱黄色腫、進行性の神経症状または精神発達遅滞、若年発症の白内障・下痢・冠動脈疾患・骨粗鬆症、新生児～乳児期の遷延性黄疸・胆汁うっ滞など本症を疑う症状を認めた場合、血清コレスタノールの測定を行う。血清コレスタノールは外注検査が可能であるが保険収載はされていない。血清コレスタノールが上昇しており、他疾患が否定されればProbable、さらにCYP27A1遺伝子の変異が証明されればDefiniteの診断となる。遺伝子検査は、脳腱黄色腫症の実態把握と診療ガイドライン作成に関する研究班のホームページから申し込みが可能である。2018年に改訂された本症の新しい診断基準1,2）を表2に示す。表2　脳腱黄色腫症の診断基準画像を拡大する3 治療治療の基本は、著減しているケノデオキシコール酸の補充（保険適用外）である。ケノデオキシコール酸投与により胆汁酸合成経路の律速酵素であるコレステロール7α-水酸化酵素へのネガティブフィードバック（図1）が正常化し、血清コレスタノールの上昇などの生化学的検査異常が改善する。また、その結果として組織へのコレスタノールの蓄積が抑制される。早期治療により臨床症状の改善も期待できる。ケノデオキシコール酸の投与量は成人例では750mg/日、小児例では15mg/kg/日が推奨されている2）。HMG-CoA還元酵素阻害薬（スタチン製剤、保険適用外）も血清コレスタノールの低下作用を有するが、臨床的な有用性のエビデンスは十分に蓄積されていない。LDLアフェレシス（保険適用外）も血清コレスタノールを低下させることが可能であるが、約2週間で治療前値に戻ってしまうことからケノデオキシコール酸やスタチン製剤による治療効果が不十分な例に実施を検討する。4 今後の展望現在わが国で、脳腱黄色腫症に対するケノデオキシコール酸の治験が進行中であり、近い将来保険適用になる可能性がある。わが国で実施した全国調査の結果では、本症の発症から診断までに平均で16.5±13.5年を要しており、特に小児期の未診断例が多いことが明らかになっている1）。現状では、診断の遅れにより重篤な神経系の後遺症を残している患者が多いが、発症早期に治療介入することで本症患者の予後が改善すると期待される。5 主たる診療科脳神経内科、小児神経科※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報脳腱黄色腫症の実態把握と診療ガイドライン作成に関する研究班（医療従事者向けのまとまった情報）原発性高脂血症に関する調査研究班（医療従事者向けのまとまった情報）難病情報センター　脳腱黄色腫症（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）1）Sekijima Y, et al. J Hum Genet.2018;63:271-280.2）脳腱黄色腫症の実態把握と診療ガイドライン作成に関する研究班、原発性高脂血症に関する調査研究班編. 脳腱黄色腫症診療ガイドライン 2018. 2018．3）Yoshinaga T, et al. Intern Med.2014;53:2725-2729.公開履歴初回2021年2月15日

　統合失調症の薬理学的治療の中心は、抗精神病薬である。慶應義塾大学の吉田 和生氏らは、統合失調症の薬物療法を最適化するために、抗精神病薬の有効性、安全性、死亡率との関連を明らかにするため関連文献のレビューを行った。Behavioural Brain Research誌オンライン版2021年1月5日号の報告。　統合失調症患者における抗精神病薬の用量と有効性、有害事象、死亡率との関連を調査した文献をレビューした。　主な結果は以下のとおり。・急性期統合失調症患者に対する抗精神病薬の有効性は、用量依存性が高く、各抗精神病薬で、特定の用量反応曲線を有している。・用量依存性の有無とその程度は、副作用の種類によって異なる。・用量依存性の高い副作用は、パーキンソン症候群、高プロラクチン血症、体重増加、神経認知障害であると考えられる。・少なからず用量依存性との関連の可能性がある副作用は、アカシジア、遅発性ジスキネジア、骨粗鬆症、性機能障害、糖尿病、心筋梗塞、脳卒中、血栓塞栓症、QT延長、抗コリン性副作用、傾眠、肺炎、大腿骨近位部骨折、悪性症候群であった。・用量依存性との関連の可能性が低い副作用は、脂質異常症、発作、唾液分泌過多症、好中球減少症、無顆粒球症であった。・抗精神病薬の用量と低血圧リスクとの関連は、データが不足しており、不明であった。・抗精神病薬の生涯累積用量が高いと、死亡率に影響を及ぼす可能性が考えられるが、用量依存関係を結論付けることは困難であった。　著者らは「本知見は、統合失調症患者に対する抗精神病薬治療を最適化するために、臨床医が診療におけるリスクとベネフィットのバランスを取るうえで、役立つであろう。今後は、各抗精神病薬に焦点を当てた大規模かつ頑健にデザインされた研究が求められる」としている。

　ω-3多価不飽和脂肪酸の中でもEPA、DHAが、心脳血管障害、がんの予防に効果があるか否かについては、議論の多いところである1）。しかしながら、ちまたではこれらのサプリメントへの嗜好が強くなっている。さらにビタミンDに関しても実臨床の中で、すでに骨粗鬆症の治療にあまねく使用されている2）。また、筋力トレーニングの運動プログラムは健康改善に寄与する3）との考えが生活の中に定着している。　このような状況の中で今回取り上げる2020年JAMA誌324巻18号に掲載されたBischoff-Ferrari HA等による論文は、有効と信じられている3つの因子を考慮した、二重盲検2×2×2要因無作為ランダム化比較試験デザインに基づく臨床研究論文である。研究対象者は、研究開始5年前から大病の既往のない70歳以上の、スイスとドイツからの健康成人2,157例であった。　介入はω-3脂肪酸投与、ビタミンD投与、筋力トレーニング運動プログラム実施のそれぞれの3因子の有/無を考慮した8グループ（コントロールを含む）で行われた。　標的アウトカムとして6項目が取り上げられた。3年間にわたる収縮期および拡張期血圧、運動能力（SPPB）、認知機能（MoCA）、非脊椎骨骨折および感染の発生頻度の6項目について評価された。2,157例（平均年齢74.9歳、女性が61.7％）中1,990例（88％）が研究を完遂した。観察期間の中央値は2.99年で、約3年にわたり、標的6アウトカムに関して個別または組み合わせ介入に対して、いずれのアームでも統計学的に有意な利便性を認めなかった。全体で25例の死亡が確認されたが、全アームにおいてもほぼ同様の結果であった。　大きな合併症のない70歳以上の成人中、ビタミンD、ω-3脂肪酸の補充療法、筋力トレーニング運動プログラムの実施グループでは、収縮期および拡張期血圧、非脊椎骨骨折、身体能力、感染率、認知機能の改善に統計学的有意差は認めなかった。これらの知見は、標的アウトカムに対する3つの介入の有効性を支持する結果と一致しなかった。　しかしながら、上記の結論を必ずしもうのみにすべきではない。　サプリメントを補充する類の研究では、対象者がビタミンD、ω-3脂肪酸欠乏、運動不足が背景にあるか否かで結果が大きく左右される。対象者がいわゆる高齢健常者である場合、欠乏状態は相対的に軽いと考えられる。このため、3つの要因のすべての組み合わせを考慮しても欠乏がわずかであれば研究対象として必ずしも適切ではなく、結果に差がないから有効でないと結論するのは早計である。　研究デザインを考えるときに、補充療法の効果を判定したければ欠乏確認済対象で研究するのが必要であり、今回の研究は3つの要因の臨床的利便性を否定するのに十分なデザインではない。本論文の結論は、欠乏の軽微な対象では効果が出にくいとのメッセージとして受け止めるべきではないか。

　5年間の内分泌療法終了後、ホルモン受容体陽性（HR+）の閉経後早期乳がん患者に対するアロマターゼ阻害薬（AI）延長投与の至適治療期間を検討したメタ解析結果が報告された。中国・北京協和医学院のJuan Chen氏らが、Breast Cancer誌オンライン版2021年1月2日号で発表した。　著者らは、適格基準を満たした無作為化比較試験を、内分泌療法の全期間に応じて3つのカテゴリーに分類（10年 vs.5年/7～8年 vs.5年/10年 vs.7～8年）。各カテゴリーについて、無増悪生存期間（DFS）と全生存期間（OS）のハザード比（HR）、および有害事象の発生率のリスク比（RR）のプール解析を実施した。　主な結果は以下のとおり。・計9件のRCT、HR陽性乳がんの閉経後女性計2万2,313例が対象とされた。・内分泌療法の治療期間を5年から7～8年に延長すると、DFSの改善がみられた（HR：0.79 [0.69～0.91]）。この傾向は特にタモキシフェンのみの投与（HR：0.40 [0.22～0.73]）、タモキシフェン後のAI投与（HR：0.82 [0.71～0.95]）、リンパ節転移陽性（HR：0.72 [0.56～0.93]）、エストロゲン受容体（ER）陽性およびプロゲステロン受容体（PR）陽性（HR：0.61 [0.47～0.78]）、および腫瘍径≧2cm（HR：0.72 [0.51～0.98]）の患者でみられた。・一方、内分泌療法の治療期間を7～8年から10年に延長しても、DFSの改善はみられなかった（HR：0.79 [0.69～0.91]）。・内分泌療法の延長はOSの改善とは関連しなかったが、骨折と骨減少症/骨粗鬆症リスクの増加と関連した。　著者らは、AIによる5年間の治療後、リンパ節転移陰性、ER+/PR-またはER-/PR+、腫瘍径2 cm未満の患者は、長期のAI延長投与を実施する必要はなく、タモキシフェンのみあるいはタモキシフェン後AIによる計5年間の治療後、リンパ節転移陽性、ER+/PR+、腫瘍径2 cm以上の患者では、2～3年のAI延長投与が必要で、期間はそれで十分である可能性が示されたと結論づけている。

第29回　「ボノテオ」の名称の由来は？販売名ボノテオ®錠50mg※ボノテオ錠1mgはインタビューフォームが異なるため、今回は情報を割愛しています。ご了承ください一般名（和名［命名法］）ミノドロン酸水和物 （JAN）効能又は効果骨粗鬆症用法及び用量通常、成人にはミノドロン酸水和物として50mgを4週に1回、起床時に十分量（約180mL）の水（又はぬるま湯）とともに経口投与する。 なお、服用後少なくとも30分は横にならず、飲食（水を除く）並びに他の薬剤の経口摂取も避けること。警告内容とその理由設定されていない禁忌内容とその理由禁忌（次の患者には投与しないこと）1.食道狭窄又はアカラシア（食道弛緩不能症）等の食道通過を遅延させる障害のある患者［本剤の食道通過が遅延することにより、食道局所における副作用発現の危険性が高くなる。］2.服用時に上体を30分以上起こしていることのできない患者3.本剤の成分あるいは他のビスホスホネート系薬剤に対し過敏症の既往歴のある患者4.低カルシウム血症の患者［血清カルシウム値が低下し低カルシウム血症の症状が悪化するおそれがある。］5.妊婦又は妊娠している可能性のある女性※本内容は2020年12月9日時点で公開されているインタビューフォームを基に作成しています。※副作用などの最新の情報については、インタビューフォームまたは添付文書をご確認ください。1）2020年10月改訂（第13版）医薬品インタビューフォーム「ボノテオ®錠50mg」2）アステラス製薬：製品情報

コロナ禍で注目されるオンライン診療。関連サービスを提供している企業とオンライン診療を行っている医療機関が11月7日、都内で開かれた「現場からの医療改革推進協議会」シンポジウムのセッションで、現状と課題を報告した。そこから診療報酬点数、医療機関の体制づくりや医師の意識、システム上の課題などが明らかになった。最初に登壇した北村 直幸氏（霞クリニック院長）は、遠隔画像診断システム「LOOKREC」を今年4月から無償提供しているエムネス（広島市）の副会長を務める。北村氏は、開業医が新型コロナの疑いがある患者の診断に迷った時、LOOKRECがあれば遠隔地の専門医と画像を共有し相談できるが、医師の反応は乏しかったという。なぜだろうか。オンライン診療に関する調査によると、「常勤で自施設の遠隔読影・治療計画が不可能」との回答が約7割に上った。その理由として、「遠隔読影の体制を整えたいが、病院上層部や医療情報部の理解・協力が得られない」「遠隔診断環境構築を診療報酬で評価してほしい」「遠隔診断を導入すれば、平時でも24時間読影対応を要求されそうで踏み出せない」といった意見が挙げられた。それでも北村氏は、オンライン診療により、高度診断技術をへき地にも提供できたり、産休育休中の医師が在宅で読影できれば医師不足の緩和に繋がったりすると指摘。コロナ禍でリモートワークが一気に広がったように、遠隔画像診断もスタンダードになることを信じて模索を続けているという。次に登壇した多田 絵梨香氏は、オンライン診療サービス「クロン」を提供しているMICIN（東京都千代田区）のパブリックアフェアーズ部プロデューサー。クロンは、予約から問診・受診、決済、処方箋の受け取りまでスマホを使ってオンラインで完結できるサービスである。多田氏によれば、オンライン診療自体は2018年度の診療報酬改定で保険適用されたものの、利活用は進まなかったという。その原因として、（1）診療報酬上の対象疾患の制約（2）点数の低さ（3）厳格な実施要件（4）服薬指導の対面原則―を挙げた。しかし今年2月以降、順次、疾患制限が撤廃されたり、初診でのオンライン診療が可能になったりしたことで受診者は増加傾向にあり、これまで利用できなかった小児科、皮膚科、婦人科、精神科の受診者が増えているという。調査によれば、医師側は、患者の不要不急の外出を防ぎ、医師やスタッフの感染リスクを抑えられたことに新たな価値を見出し、患者側の9割超が診療に安心感を持ち、8割が対面診療以上に相談がしやすかったと回答したという。多田氏は「さらなる技術革新により、診療の質を高める部分にもアプローチが可能になる」と述べた。コロナ禍による引きこもりの影響で、中高生の妊娠が増えていると言われる中、医療法人社団鉄医会（東京都立川市）の久住 英二理事長は、首都圏に展開するナビタスクリニックで行っている緊急避妊薬（アフターピル）のオンライン診療について紹介した。まず、ベンダーごとに一長一短がある点を指摘。月額固定料金の有無、スマホやタブレットに特化/パソコンでも利用可能か、電子カルテとのパッケージなどによる差異を挙げた。また、クレジットカード決済がメインなので、未成年者や低所得者のオンライン診療はクレジットカード登録がハードルだと指摘。「たとえば、LINE Payで支払うことができれば、中高生でも利用できる」と述べた。今回のシンポジウムで上がった診療現場の声の多くは、山積するオンライン診療の課題の指摘だったが、解決できれば急拡大に転じるヒントでもある。国はこうした声に真摯に耳を傾け、体制整備を急いでほしい。コロナや来年の五輪開催など、先延ばしできる猶予はどれほどもない。

　日本整形外科学会（理事長：松本 守雄氏［慶應義塾大学医学部整形外科学教室 教授］）は、ロコモティブシンドローム（ロコモ）の段階を判定するための臨床判断値に新たに「ロコモ度3」を設定したことを公表し、記者説明会を開催した。「ロコモ度3」を新しい臨床判断値として制定　「ロコモティブシンドローム」とは運動器の障害のため、移動機能が低下した状態を指す。運動器の障害は高齢者が要介護になる原因の1位であり、40代以上の日本人の4,590万人が該当するという。ロコモが重症化すると要介護状態となるが、その過程で運動器が原因の「身体的フレイル」を経ることがわかり、「身体的フレイル」に相当するロコモのレベルを知り、対策をとることが重要となっている。　整形外科学会では全年代におけるロコモ判定を目的として2013年に「ロコモ度テスト」を発表、2015年にロコモ度テストに「ロコモ度1」「ロコモ度2」からなる「臨床判断値」を制定した。その後、ロコモがどの程度進行すれば投薬や手術などの医療が必要となり、医療によってロコモがどのように改善するかの検証を行ってきた。そして、ロコモとフレイルの関係性を研究した成果をもとに、新しい臨床判断値として今回「ロコモ度3」を制定した。ロコモ度3は社会参加に支障を来している段階　松本氏は、現在の運動器障害の疫学として、ロコモ度1以上の人は4,590万人、ロコモ度2の人は1,380万人、運動器疾患が原因の要介護者は152万人が推定されると説明した。また、現在ロコモ度1と判定されれば運動の習慣付けと食事療法が、ロコモ度2と判定されれば整形外科医受診の勧奨がなされる。　今回設定された「ロコモ度3」は、移動機能の低下が進行し、社会参加に支障を来している段階。その判定として、「立ち上がりテスト」では両脚で30cmの台から立つことができない、「2ステップテスト」の値は0.9未満、「ロコモ25」の得点は24点以上とされ、年齢に関わらずこれら3項目のうち、1つでも該当する場合を「ロコモ度3」と判定する。「ロコモ度3」では、自立した生活ができなくなるリスクが非常に高く、何らかの運動器疾患の治療が必要になっている可能性があるので、整形外科専門医による診療を勧めるとしている。　今回のロコモ度3設定の背景として、腰部脊柱管狭窄症や変形性関節症に対する手術を受けた患者の多くが術前にはロコモ度3に該当し、術後には多くがこの基準により改善すること、機能的にみて運動器が原因の身体的フレイルの基準に相当すること、運動器不安定症のレベルに近いことなどが挙げられるという。　松本氏は「ロコモの医療対策の根拠や高齢者検診から医療への橋渡しが期待される」と展望を語り、ロコモ度3の説明会を終えた。

　近年、EBM普及推進事業Mindsの掲げるガイドライン作成マニュアルが普及したこともあり、各学会でガイドラインの改訂が活発化している。さまざまな専門分野の医師が集結する抗加齢医学においても同様であるが、病気を防ぐための未病段階の研究が多いこの分野において、ガイドライン作成は非常にハードルが高い。Healthy Statement－ガイドライン作成の第一歩　そこで、日本抗加齢医学会は第20回総会を迎える節目の今年、ワーキング・グループを設立し、今後のガイドライン作成、臨床への活用を目的にコンセンサス・レポートとしてHealthy Statement（以下、ステートメント）の作成を始めた。ステートメントの現況は、9月25日（金）～27日（日）に開催された第20回日本抗加齢医学会の会長特別プログラム1「Healthy Agingのための学会ステートメント（ガイドライン）作成に向けて」にて報告された。　ステートメントは健康寿命の延伸に関して科学的なエビデンスが蓄積されつつある４つの分野（食事、運動、サプリメント、性ホルモン）が検討されており、今回、新村 健氏（兵庫医科大学内科学総合診療科）、宮本 健史氏（熊本大学整形外科学講座）、阿部 康ニ氏（岡山大学脳神経内科学）、堀江 重郎氏（順天堂大学大学院医学研究科泌尿器外科学/日本抗加齢医学会理事長）らが、各部門の作成状況を発表した。各分野、抗加齢に特化したデータ抽出進む　『食事・カロリー制限とアンチエイジング』について講演した新村氏は、「抗加齢医学の領域において、食事療法・カロリー制限に関するエビデンスは十分と言えず、ガイドライン・診療の手引きを作成するだけの材料が揃っていないのが現状」とし、「食事療法の選択としては日本人での実行性と重要性を重視し、健常者または重篤な疾患を持たない者を対象者に想定している」と述べた。さらに今後の方針として「1つの食事療法に対して、複数のアウトカムから評価し、アンチエイジング医学の多様性を意識する」と話した。　『運動・エクササイズとアンチエイジング』については宮本氏がコメント。「運動介入と高齢者の骨密度、認知症や寿命延伸に関するデータをまとめ、CQを作成した。とくに運動介入は高齢者の骨密度の軽度の増加、認知症予防に強く推奨される。また要介護化の予防に中等度、寿命・健康寿命の延伸には弱く推奨される」など話した。　『サプリメント・機能性表示WGからの報告』について阿部氏が講演。「本ワーキング・グループは感覚器、歯科、循環器、消化器/免疫、皮膚科、脳神経の6領域において活動を行っている。サプリメントは分類上では機能性表示食品に該当するが、医薬品のように観察研究や介入研究が多くデータが豊富に揃っていた。評価文、根拠文献、評価上の要点、エビデンスグレードの各案が出揃い、完成近い品目もある」と解説した。このほか、アルツハイマー病治療において、アミロイドβの根本治療が全滅している現在、サプリメント活用のメリットにも言及した。　『テストステロン（男性ホルモン）』については堀江氏が既存のエビデンスとして、テストステロン低値の人の早逝、内蔵脂肪との関連、そのほか低テストステロンが惹起する身体機能の低下や合併症について説明。「テストステロンはメタボリックシンドローム、耐糖能異常、うつ病、フレイルなどの疾患との関連において十分なエビデンスが存在する。これらのデータを踏まえ、テストステロンは未病のための明日の健康指標になる。さらには、社会参画や運動量など人生のハツラツ度に影響するホルモンであることから、今日の健康指標にもつながる」とし、「今後、性ホルモン分野としてエストロゲン、テストステロンの両方について報告していく」と締めくくった。抗加齢医学の目標、ステートメント完成は2021年を目処　講演後、大会長の南野氏は「抗加齢医学は集団も然り、研究疾患もヘテロである。このヘテロジェナイティを認識したうえで、足りないエビデンスをわれわれで補うことが最終目標である」と述べた。これに堀江氏は「われわれは疾患ではなく、疾患に至る前段階を捉えて研究を行っている。診療ガイドラインの疾患アウトカムと異なるエビデンスが必要であり、それゆえ研究対象も従来の研究とは異なる。たとえば、高齢者の認知機能ではなく40歳くらいの若年者の機能探索がその1つである」と補足し、今後の抗加齢医学会の進むべき道について強調した。Healthy Statementは来年6月頃までにまとめられ、2021年の本学術集会にて発表される予定である。　なお、本講演は10月８日（木）～21日（水）の期間限定でケアネットYouTubeにて配信している。

第19回　高齢者の肥満、特有の問題と予後への影響はQ1 高齢者の肥満、若年者とはちがう特徴とは？最近、高齢糖尿病患者でも肥満症が増えています。我が国の65歳以上の高齢糖尿病患者でBMI 25㎏/m2以上の頻度は2000年から2012年で28.4％から33.0％に増加したという報告もあります1）。こうした高齢者の肥満症の増加は1）加齢に伴う身体活動量の低下2）基礎代謝量の低下3）高齢者の食習慣の欧米化などが関係しているのでないかと思われます。高齢者の肥満症にはいくつかの特徴があります。加齢とともに内臓脂肪は増加し、除脂肪量（骨格筋量）が低下するという体組成の変化が起こり、BMI高値を伴わない腹部肥満、いわゆる隠れ肥満やメタボリックシンドロームが増加します。また、高齢者のBMIは体脂肪量を正確に反映しないことがあります。身長が低下することで、BMIは見かけ上増加することもあります。したがって、高齢者の肥満症の評価にはBMIだけでなく、ウエスト周囲長も測ることが大切です。ウエスト周囲長やウエスト・ヒップ比の高値の方がBMIよりも死亡のリスクの指標となることも知られています。また、高齢期の肥満症では死亡や心血管疾患のリスクが逆に減少するというobesity paradoxがみられる場合があります。これは、BMI低値の方が悪性疾患、サルコペニア、慢性感染症などの併存疾患によるリスクが増加することで、BMI高値におけるリスクが相対的に小さくなることが原因として考えられます。加齢とともに、肥満とサルコペニアが合併したサルコペニア肥満が増えます2）。サルコペニア肥満は糖尿病やメタボリックシンドロームの発症リスクも高いので、高齢者糖尿病でも注意すべきです。サルコペニア肥満では筋肉内の脂肪蓄積によるインスリン抵抗性、炎症、ビタミンD低下などが骨格筋量や筋力の減少をもたらし、身体機能低下をきたすと考えられ考えられています。サルコペニア肥満は、単なる肥満症と比べ、フレイル、ADL低下、転倒、骨粗鬆症、認知機能低下、および死亡をきたしやすいことが特徴です3）。サルコペニア肥満の定義は定まっていませんが、肥満の方は体脂肪％、ウエスト周囲長などで定義しています。われわれの調査では高齢糖尿病患者におけるDXA法による四肢骨格筋量と体脂肪量で定義したサルコペニア肥満の頻度は16.7％という結果でした2）。Q2 高齢者の肥満は身体機能や認知機能、死亡にどのような影響を及ぼしますか？高齢者のBMI 30kg/m2以上の肥満や腹部肥満は、ADL低下、歩行困難、フレイル、易転倒性などの身体機能低下と関連しています。Study of Osteoporosis Fracturesにおける高齢糖尿病患者でも家事や2～3ブロックの歩行が約2～2.5倍障害されると報告されています4）。また、高齢糖尿病患者がフレイルをきたしやすいことも腹部肥満によって一部説明できると報告されています5）。BMI 25kg/m2以上の肥満がある糖尿病患者では複数回の転倒を約3.5倍起こしやすくなります6）。とくにインスリン治療と過体重が重なると、何度も転倒しやすいとされています。中年期の肥満は認知症発症リスクになりますが、高齢期の肥満は認知症発症リスクに抑制的に働くことが知られています。しかしながら、高齢者の肥満患者の体重変化と認知症発症とはJカーブの関連が見られ、体重減少と体重増加の両者がリスクとなっています（図1）。画像を拡大する高齢糖尿病患者でも、BMI低値、体重減少（10％以上）と体重増加（10％以上）が認知症発症の危険因子であると報告されています7）。高齢糖尿病患者ではそれ自体が認知症発症のリスクですが、認知症発症のリスクとなる４つの肥満の中で、体重減少を伴った高齢者の肥満、メタボリックシンドローム（腹部肥満）、サルコペニア肥満に注意する必要があります（図2）。画像を拡大する一方、12の論文のメタ解析により、生活習慣の改善による意図的な体重減少は記憶力と注意力・遂行機能を改善することが明らかになっています8）。 Look Ahead研究では高齢者を含む2型糖尿病患者でもエネルギー制限と運動療法による介入によって、過体重の患者で認知機能の改善が見られています9）。糖尿病初期の肥満症患者を対象にリラグルチド1.8㎎/日を4ヵ月間投与した介入群と対照群で認知機能の変化を検討したRCTでは、両群とも７％の体重減少が得られたが、リラグルチド投与群では短期記憶と記憶複合スコアの有意な増加を認めたと報告されています10）。減量自体の効果よりも、GLP-1の脳のブドウ糖代謝の改善、可溶性AβによるIRS-1のセリンのリン酸化阻害によるインスリン情報伝達障害の改善などによる認知機能の改善効果の可能性もあります。いずれにせよ、高齢者の肥満症の患者では体重減少が意図的か否かに注意する必要があります。高齢糖尿病患者における肥満症と心血管疾患の発症や死亡に関しては、一致した結果が得られていません。肥満症合併の高齢糖尿病患者を対象に生活習慣改善と体重減少の介入を行ったLook AHAED研究では心血管疾患発症の減少は見られなかったと報告されています11）。我が国のJDCS研究とJ-EDIT研究の糖尿病患者のプール解析では、BMI 18.5未満の群で死亡リスクが上昇し、BMI 25㎏/m2以上の群では死亡リスクは増加していませんでした12）。とくに75歳以上ではBMI18.5未満の群の死亡リスクが8.1倍と75歳未満と比べてさらに高くなり、最も死亡リスクが低いBMIは25前後となりました。すなわち、低栄養による死亡リスクの方が増加し、肥満による死亡リスクが相対的に低下したと考えられます。1）Miyazawa I, et al. Endocr J. 2018;65:527-536.2）荒木 厚、周赫英、森聖二郎：日本老年医学会雑誌．2012;49：210-213．3）Batsis JA, et al. J Am Geriatr Soc. 2013;61:974-980.4）Gregg EW, et al. Diabetes Care. 2002; 25: 61-67.5）Volpato S, et al. J Gerontol A BiolSci Med Sci.2005; 60: 1539-1545.6）García-Esquinas E, et al. J Am Med Dir Assoc. 2015;16:748-754.7）Nam GE, et al. Diabetes Care. 2019;42:1217-1224.8）Siervo M, et al. Obes Rev. 2011;12:968-983.9）Espeland MA, et al. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2014;69:1101-1108.10）Vadini F, et al. Int J Obes (Lond). 2020 Jun;44:1254-1263.11）Wing RR, et al. N Engl J Med. 2013;369:145-154.12）Tanaka S, et al. J Clin Endocrinol Metab. 99: E2692-2696, 2014.

男性ホルモン・テストステロンを女性ホルモン・エストロゲン（エストラジオール）に変える酵素・アロマターゼを発現している脳領域が雄マウスの性欲を支える原動力の一翼を担うと分かりました1,2）。脳に限ってアロマターゼを発現しない雄マウス（脳アロマターゼ欠損雄マウス）を調べたノースウエスタン大学の今回の成果はテストステロンが性欲を増進させる仕組みを初めて明らかにしました。雄マウスは雌マウスと一緒にいると正常であれば雌マウスを追いかけて交尾を試みます。しかし脳アロマターゼ欠損雄マウスは性活動に熱心ではなく、血中のテストステロン濃度が充分にもかかわらず正常マウスの半分しか性活動に取り組みませんでした。交尾の頻度は低下し、著者曰く性に“無関心”になっていました。脳アロマターゼ欠損雄マウスを去勢してテストステロンを投与しても性行動の完全な回復は認められませんでした。一方テストステロンとエストラジオールの両方を投与すると性活動が完全に回復し、脳のアロマターゼがテストステロンを発端とする雄の完全な性活動に必要なことが裏付けられました。今回の結果によると病的な性欲衝動を抑えるのに既存のアロマターゼ阻害剤が有効かもしれません。しかし骨粗鬆症などの副作用の心配があります。脳のアロマターゼ遺伝子プロモーター領域のみ抑制する薬が将来的に開発できれば既存のアロマターゼ阻害剤につきものの副作用を引き起こすことなく目当ての効果を引き出すことができそうです。また、逆にアロマターゼ活性を上げる治療は性欲減退に有効かもしれません。性欲減退はよくあることであり、うつ病を治療する選択的セロトニン再取り込み阻害薬（SSRI）などの広く使われている薬剤で生じることもあります。そのような性欲減退に対してアロマターゼ活性を底上げする性欲増進治療が可能かもしれないと今回の研究を率いたSerdar Bulun氏は言っています。男性の性機能改善薬の先駆けバイアグラ発売時の熱狂ぶりがわかる映画ところで男性の性活動を助ける薬といえばおよそ20年前の1998年に米国FDAに承認されたPfizer（ファイザー）のバイアグラ（Viagra）3）が先駆けです。実話に基づく2011年の映画「ラブ＆ドラッグ」ではバイアグラの米国での発売時の熱狂ぶりを垣間見ることができます4）。物語はバイアグラのセールスマンと若くしてパーキンソン病を患う女性を中心に進み、アン・ハサウェイが演じる女性・マギーはパーキンソン病患者やその家族の困難や希望を映し出します。性的な描写があるR15+指定（15歳以上鑑賞可）の映画で一緒に見る相手を選びますし好みが分かれると思いますが、美男美女2人の恋愛成就までの道のりを通じてバイアグラ発売の頃のアメリカの医療の実際を伺い知ることができる作品となっています。参考1）Site of male sexual desire uncovered in brain / Eurekalert2）Brooks DC,et al. Endocrinology. 2020 Oct 01;161.3）VIAGRA PRESCRIBING INFORMATION4）「ラブ＆ドラック」公式ホームページ

　骨吸収抑制剤であるビスホスホネート製剤（以下BP製剤）は1990年代に登場した骨粗鬆症治療薬であり、確実な骨密度上昇効果と骨折予防効果によって主要な治療薬の地位を得た。一方、15年ほど前から、ある程度長く本剤を服用している者の中に大腿骨の骨幹部の非外傷性骨折がみられることが注目されてきた。このために、欧米においては本剤の使用を控える傾向がみられ、それまで減少傾向にあった大腿骨近位部骨折頻度が減り止まるという現象すらみられた。骨粗鬆症による代表的な骨折である大腿骨の骨折は大腿骨頸部や大腿骨転子部などの大腿骨近位部に発症する（hip fracture、以下HF）。これに対してBP製剤との関連で注目される大腿骨骨折は転子下、とくに骨幹部に発症するため、非定型大腿骨骨折（atypical femur fracture、以下AFF）と呼ばれている。　さて、本論文は、BP製剤とAFFとの関連を米国のKaiser Permanente Southern California health care systemに登録された大規模データをもとに詳細に検討したものである。本論文ではBP製剤の中でも最も汎用されるアレンドロン酸の効果をみているが、本剤によって予防されるHFの数と副作用によって生ずると思われるAFFの数とを比べている。その結果、白人とアジア人の両方で前者が後者を上回り、AFFという副作用を考慮してもアレンドロン酸による治療が有用であることが確認された。ただし骨粗鬆症によるHF発症頻度はアジア人よりも白人のほうが多いことが知られているが、AFFはその逆で白人よりもアジア人に多いため、アレンドロン酸の実質的な効果は白人よりもアジア人において小さいことも示されている。なお、黒人においてはAFFの発生数がきわめて少ないため、人種間の比較対象にはなっていない。骨粗鬆症による骨折、とくにHFの予防は高齢者人口が全世界的に増え続けている今日、より重要性が増しているものの、発生率や治療薬の効果には人種差も考慮する必要があること示す重要な論文である。

　非定型大腿骨骨折リスクは、ビスホスホネートの使用期間とともに上昇するが、使用中止後は速やかに減少することが、米国・カリフォルニア大学サンフランシスコ校のDennis M. Black氏らによる検討の結果、示された。また、リスクはアジア人のほうが白人よりも高いことや、非定型大腿骨骨折の絶対リスクは、ビスホスホネート使用に伴う大腿骨近位部骨折およびその他の骨折リスクの減少と比べると、非常に低いままであることも明らかにされた。ビスホスホネートは、大腿骨近位部および骨粗鬆症骨折を抑制する効果がある。しかし、非定型大腿骨骨折への懸念からビスホスホネートの使用が大幅に減少しており、大腿骨近位部骨折が増加している可能性が示唆されていた。NEJM誌2020年8月20日号掲載の報告。非定型大腿骨骨折と、ビスホスホネートおよびその他リスク因子の関連を評価　研究グループは、不確実性が残っている非定型大腿骨骨折とビスホスホネートおよびその他リスク因子との関連を明らかにする検討を行った。　2007年1月1日～2017年11月30日に、カイザーパーマネンテ南カリフォルニア医療システムの会員で、ビスホスホネートを処方された50歳以上の女性を追跡評価した。　主要アウトカムは非定型大腿骨骨折で、ビスホスホネートの使用を含むリスク因子データは電子健康記録から入手。骨折についてはX線画像で判定し、多変量Coxモデルを用いて解析を行った。　ビスホスホネートのリスク-ベネフィットのプロファイルを、使用期間1～10年でモデル化し、使用に関連する非定型骨折と、使用により予防したその他の骨折を比較した。ビスホスホネートの非定型骨折リスク、アジア人は白人の4.84倍　ビスホスホネートを処方された被験者女性は総数19万6,129人で、追跡期間中に発生した非定型大腿骨骨折は277件だった。多変量補正後の非定型骨折リスクは、ビスホスホネートの使用期間が長期になるほど上昇し、3ヵ月未満と比較したハザード比（HR）は、3～5年未満の使用では8.86（95％信頼区間[CI]：2.79～28.20）、8年以上では43.51（13.70～138.15）だった。　その他のリスク因子としては、アジア人種（対白人種HR：4.84、95％CI：3.57～6.56）、身長、体重（いずれも高い・重いほど上昇）、グルココルチコイドの使用などだった。　一方で、ビスホスホネートの使用中止により、非定型骨折リスクは急速に低下することが示された。　リスク-ベネフィットについては、ビスホスホネートを1～10年使用中の骨粗鬆症骨折・大腿骨近位部骨折リスクの低下は、白人については非定型骨折リスクの上昇を大幅に上回っていた。アジア人についても、大腿骨近位部骨折などビスホスホネートの予防効果は非定型骨折リスク増加を上回っていたが、白人ほど顕著ではなかった。具体的には、ビスホスホネート使用3年後の時点で、白人では大腿骨近位部骨折が149件予防され、ビスホスホネート関連の非定型骨折の発生は2件だった。これに対してアジア人ではそれぞれ、91件と8件だった。