4日、先頃、発表されたONTARGET試験の発表を受けて、日本ベーリンガーインゲルハイム株式会社、アステラス製薬株式会社は、ARBテルミサルタン（販売名：ミカルディス）が心血管疾患のハイリスク患者に対して、既に心血管疾患の発症抑制効果が確立しているACE阻害薬ラミプリルと同等の効果を有することを発表し、同日、檜垣實男氏（愛媛大学大学院 病態情報内科学 教授）はその意義についてプレスセミナーにおいて講演した。ここではその内容を基にONTARGET試験に関していくつかの観点からレビューする。ONTARGET試験では心血管イベントハイリスク患者を対象にARB（ミカルディス、一般名：テルミサルタン）単独投与のACE阻害薬(一般名：ラミプリル)単独投与に対する非劣性と、テルミサルタンとACE阻害薬併用療法のACE阻害薬単独投与に対する優越性を検証された。その結果は3月31日、第57回米国心臓病学会(ACC)にて発表された。また、この内容はNew England Journal of Medicine誌4月10日号に発表される予定である(インターネット上には31日、掲載されている)。（1）ACE阻害薬とARBの併用療法はもはや有用でない　ONTARGET試験の中で、最も注目した結果は、ACE阻害薬とARBの併用療法が、ACE阻害薬単独投与に比べて優越性を示せなかったことである。ONTARGET試験では、1次評価項目として「心血管死、心筋梗塞、脳卒中、心不全による入院のいずれかの発現」と複合心血管イベントが設定されたが、その発現率は、ACE阻害薬単独投与群で16.5%、ACE阻害薬とARBの併用群で16.3%であった。1次評価項目における併用療法のACE阻害薬に対するハザード比は0.99(95%信頼区間：0.92-1.07)であり、ACE阻害薬にARBを併用しても有意な心血管系イベントの改善には至らなかったのだ。　そもそも、なぜ、この試験が行われたか。ACE阻害薬はアンジオテンシンIからアンジオテンシンIIへの変換を促進させる酵素ACEを阻害することによってアンジオテンシンIIの産生を抑制する。しかし、アンジオテンシンIIはキマーゼなどACE以外の酵素によっても産生され、完全にはレニン・アンジオテシン系（RAS）をブロックできない。ARBはアンジオテンシンII受容体を直接遮断する。したがってACE阻害薬とARBの併用によるRASのデュアルブロックによって、ACE阻害薬で証明されている数々の心血管疾患発症抑制効果がさらに増強されると期待されていた。　これまでにACE阻害薬とARBの併用療法の有用性を検証した臨床試験はONTARGET試験が初めてではない。大規模な試験としては、心筋梗塞後の左室収縮不全または心不全例に対してバルサルタン（販売名：ディオバン）とカプトプリル（カプトリル）の併用療法の有用性を検証したVALIANT試験と、慢性心不全例に対してカンデサルタン（販売名：ブロプレス）とACE阻害薬（どのACE阻害薬を選択するかは医師の判断：エナラプリル27%、リシノプリル19%、カプトプリル17%）の併用療法の有用性を検証したCHARM-Added試験がある。　これらの結果は対照的なものとなった。すなわち、VALIANT試験では併用療法がACE阻害薬単独投与に対して優越性を示せず、CHARM-Added試験では併用療法が単独療法に対して優越性を示したのである。　Yusuf氏らはONTARGET試験やVALIANT試験の対象は、他の薬剤によって治療が成功している集団であったため、ACE阻害薬とARBの最大投与量を用いたRASのデュアルブロックによる臨床ベネフィットはほとんど得られなかったのではないかと考察している。　また、安全性面に目を向けてみると、ONTARGET試験では、ACE阻害薬とARBの併用療法によって低血圧、失神、腎機能障害、高カリウム血症が有意に増加し、透析を必要とする腎不全も増加傾向にあった。これらを受け、檜垣氏は「ハイリスク例では副作用が増加するだけで、併用療法の有用性は心不全例を除いては期待できない」と述べた。　血圧値は141.8/82.1mmHgからACE阻害薬投与によって6.4/4.3mmHg降下し、ACE阻害薬とARBの併用療法によって9.8/6.3mmHg降下した。すなわち、その差は2.4/1.4mmHg。この血圧差からは4－5%のイベント抑制が期待できるとしているが、今回はそこまでの結果に至らなかった。テルミサルタンを併用しても血圧差が2.4/1.4mmHgであったこと、血圧差があったにも関わらず、一次評価項目で全く差がなかったのはなぜか、まだ疑問は残る。　一方、わが国で保存期腎不全例を対象にACE阻害薬（トランドラプリル）とARB（ロサルタン）の併用療法は、それぞれの単独療法に比べ腎不全への進行を抑制することができたことがCOOPERATE試験より証明されており、我々もLancet誌発表直後に著者の中尾尚之氏に独占インタビューした。心血管疾患発症抑制ではなく、腎疾患の進展抑制における併用療法の効果について期待できるかもしれない。　2007年6月に弊社が独自に調査した結果によると、高血圧症例を10例/月に診察している医師(n=503)がCa拮抗薬およびARBが投与されている例で降圧効果が不十分な場合、増量、切り換え、追加などの中から、ACE阻害薬を追加投与し、3剤併用を選択する割合は平均5.2%であった。まだ、臨床においてはARBとACE阻害薬の併用投与が行われている。今回のONTARGETの結果は、ハイリスク患者における心血管疾患発症抑制を目的としたACE阻害薬とARBの併用療法の臨床意義は期待できないことを証明したといえる。　次回は「ARB投与による冠動脈疾患発症抑制」についてレビューする。

スタチンは、慢性腎疾患（CKD）患者の心血管死を一般人口と同程度にまで低減することが、無作為化試験のメタ解析の結果から明らかとなった。オーストラリアSydney大学公衆衛生学腎臓臨床研究センターのGiovanni F M Strippoli氏らが、BMJ誌2008年3月22号（オンライン版2008年2月25日版）で報告した。CKD患者は心血管病のリスクが増大している。スタチンは一般人口において心血管死や全原因死亡を低減することがわかっているが、CKD患者におけるスタチンの役割については不明な点が多い。CKDを対象としたスタチンの無作為化/準無作為化対照比較試験を抽出研究グループは、CKD患者（血清クレアチニン上昇、透析、腎移植）に対するスタチンのベネフィットおよび有害作用の評価を目的としたメタ解析を実施した。データベース（Cochrane Central Register of Controlled Trials、Medline、Embase、Renal Health Library）を検索して、CKDを対象にスタチンをプラセボあるいは他のスタチンと比較した無作為化/準無作為化対照比較試験を抽出した。2名の研究者が別個に、個々の試験の症例選択基準や得られたデータを検討し、試験の質を評価した。見解が異なる場合は協議により解決した。治療効果は、変量効果モデル（random effects model）を用いて相対リスクあるいは加重平均差（WMD）で表し、95%信頼区画を算出した。心血管イベントが低下、全原因死亡の改善効果は不明50試験に登録された3万144例が解析の対象となった。プラセボに比べ、スタチンは総コレステロール、LDL-コレステロール、蛋白尿を低下させたが、糸球体濾過値は改善しなかった。致死的および非致死的心血管イベントもスタチンにより低下したが、全原因死亡に対する有意な効果は認めなかった。メタ回帰分析では、CKDのステージによる有意な治療効果の差は確認されなかった。また、スタチンの副作用プロフィールはプラセボと同等であった。解析した試験の多くが小規模で質が高いものではなく、死亡に関するデータの拠出は少数の大規模試験に限られた。Strippoli氏は、「スタチンは、CKD患者の心血管死をステージにかかわりなく一般人口と同程度にまで低減する」と結論し、「腎保護効果が明確にならなかった原因は、相対的なデータ不足およびアウトカム報告バイアスによると考えられる。全原因死亡の改善効果や1次予防効果は現在進行中の無作為化試験（SHARP、AURORA）の結果によりある程度明らかになるだろう」と考察している。（菅野守：医学ライター）

アプロチニン（商品名：トラジロール、バイエル社）は、冠動脈バイパス術（CABG）において出血を抑えるために投与されるが、この治療によって死亡率が高まることを示唆するエビデンスが次々と寄せられた。バイエル社はすでに2007年11月5日、同製剤の一時販売停止を発表。日本国内でも同11月7日付けで商品名「トラジロール5万単位」が一時販売停止となっている。本論は、ハーバード大学医学部ブリガム＆ウィメンズ病院のSebastian Schneeweiss氏らによる報告で、NEJM誌2008年2月21日号に掲載された。3タイプの解析法で死亡率を検討Schneeweiss氏らの研究は、CABG施行日にアプロチニン投与またはアミノカプロン酸投与が確認された患者を対象に行われた。対象の死亡退院者数を表数化し、3タイプの解析法を実施。1つは一次解析として「多変量ロジスティック回帰分析」を、2つ目がサブ患者コホートでの「傾向スコア分析」。サブ患者コホートには、試験薬を全量投与受けた者で、試験期間中50例以上のCABGを行った外科医により施術を受けた者、手術が入院3日目以降だったため共変量に関する10の追加情報が入手可能だった者の条件に見合った者が選択された。3つ目が「操作変数因子分析」で、担当外科医の嗜好が2つの試験薬の選択時に強くあらわれていた患者からのデータを対象としたもの。患者・外科医の特性、交絡因子補正後もアプロチニンの死亡率の高さは変わらずアプロチニン投与患者は総計33,517例、アミノカプロン酸投与患者は総計44,682例で、死亡はそれぞれ1,512例（4.5%）、1,101例（2.5%）だった。患者および病院特性41項目補正後の推定死亡リスクは、アプロチニン投与群でアミノカプロン酸投与群より64%高かった（相対リスク1.64）。また手術後7日間のアプロチニン投与群の院内死亡リスクは1.78。傾向スコア法による相対リスクは1.32だった。そして操作変数因子分析から、アプロチニンの使用は、患者100人あたり1.59件の超過死亡リスクと関連していることが判明した（95%信頼区間：0.14～3.04）。術後の血管再生と透析の施行も、アプロチニン投与群のほうがアミノカプロン酸投与群より頻度が高かった。以上からSchneeweiss氏らは、「アミノカプロン酸よりもアプロチニン投与を受けた患者のほうが死亡率は高率だった。患者あるいは外科医の特性による差異は見られず、対照群との交絡因子を調整するいかなる解析を試みた結果でも変わりはなかった」と結論づけた。（朝田哲明：医療ライター）

手術の際、出血抑制（組織の接着・閉鎖）に使用される線溶系抑制剤アプロチニンは近年、心臓手術に用いた際の腎毒性の有無が議論となっているが、「ACE阻害薬服用者にoff-pumpで手術を施行した場合にのみ、アプロチニンは術後腎障害リスクを増加させる」可能性を指摘する論文が、Lancet誌2008年2月9日号に掲載された。英国Bristol Royal InfirmaryのRonelle Mouton氏らによるレトロスペクティブ（振り返り）観察研究である。単一施設における成績のレトロスペクティブ解析解析対象となったのは、Bristol Royal Infirmaryにて2000年1月から2007年9月の間に心臓手術を受けた9,875例中、アプロチニン、またはトラネキサム酸を使用、あるいは線溶系抑制剤非使用で、かつACE阻害薬併用の有無と術前の腎機能が明らかだった9,106例。術後腎機能低下オッズ比（vs. 線溶系抑制剤非使用 ［対照］ 群）を、on-pump術群（5,434例）とoff-pump群（3,672例）別にアプロチニン群とトラネキサム酸群に分け、さらに術前ACE阻害薬服用歴の有無で2分して比較した。対照群とのマッチングにあたっては、propensityスコアを用いて予後因子の均一化を図った。術後「腎機能低下」は「血清クレアチニン2.26mg/dL（200μmol/L）以上」かつ「術前からの1.5倍以上増加」とした。もっともな主張と思われるが…結果は以下の通り──・術後腎機能低下は7%に認められ、そのうち20%で透析が必要となった。・腎機能低下オッズ比が対照群に比べて有意に増加していたのは「ACE阻害薬服用例に対するoff-pump手術＋アプロチニン」（オッズ比：2.87、95%信頼区間：1.25～6.58）のみだった。・残りの群も全て、対照群に比べ術後腎機能低下オッズ比は増加傾向を示したが（1.14～1.93）、いずれも有意ではなかった。以上よりMouton氏らは、「アプロチニン自体は心臓外科手術後の腎機能低下要因ではない可能性がある」と結論し、「ACE阻害薬服用例にoff-pump手術をする場合、アプロチニンの使用は避けるべきだ」と主張している。もっともな主張と思われるが、「off-pump手術をするならばACE阻害薬服用を、特に腎機能低下例では中止すべきだ」というのはいかがなものだろうか──。（宇津貴史：医学レポーター）

　透析あるいは腎移植を要する慢性腎不全患者は世界で約130万人に上る。これらの患者は、より頻回の血液透析を行えば生存率およびQOLの双方が改善される可能性があるが、イギリスにはそれを可能にするcapacityがほとんどないという。そこで、Andrew Davenport氏（ロンドン大学、Royal　Free and University College　Hospital Medical School）らは、新たな透析手段として着用して使用する透析機を開発、その安全性および有効性を評価するパイロット試験を実施した。Lancet誌12月15日号掲載の報告。標準的透析治療を受けている末期腎不全患者が着用透析機を装着　対象は、週に3回の標準的な血液透析を受けている末期腎不全患者8例（男性5例、女性3例、平均年齢51.7歳、平均透析期間17.9年）。これらの患者が新たに開発された着用透析機（重量約5kg）を1日に4～8時間装着し、標準の透析法と同様に抗凝固薬として未分画ヘパリンを投与された。　心血管系への重大な影響や血清電解質、酸塩基のバランスの変化は認めなかった。いずれの症例でも臨床的に有意な溶血のエビデンスは得られなかった。より長時間の装着が可能となるよう改良を重ねるべき　平均血流量は58.6mL/分、透析液流量は47.1mL/分であった。また、平均血漿尿素クリアランスは22.7mL/分、クレアチニンクリアランスは20.7mL/分であった。これらのデータは従来の透析法に比べ低値であるが、透析の時間および期間を延長できれば従来法よりも改善されることが示唆された。　ヘパリン用量が低下した際に2例に血管穿刺部位の血液凝固がみられたが、2例とも部分トロンボプラスチン時間は正常域へと回復した。1例で穿刺針の脱落がみられたが安全装置により失血は防止され、穿刺針を取り換えて治療が継続された。　これらの結果により、Davenport氏は「新開発の着用して使用する透析機器は安全性および有効性ともに有望な結果が得られた」と結論している。また、「これらの知見をより多くの症例で検証する試験が必要である。今後は、有効性を高めるために、より長時間の装着が可能となるよう改良を重ねれば、末期腎不全患者の透析回数をふやす実用的な手段となる可能性がある」と指摘している。

　透析患者および非透析患者の慢性腎臓疾患（CKD）に伴う貧血の治療薬として、Mircera（methoxy polyethylene glycol-epoetin beta）が米国食品医薬品局（ＦＤＡ）より承認を受けた。Mirceraは貧血治療薬としてＦＤＡが２週間に１回の投与方法で承認した初めてのＥＳＡ。CKD患者で月１回または２週間に１回の投与でヘモグロビン濃度を安定させるＥＳＡとしても、唯一ＦＤＡが承認した。

血漿ホモシステイン濃度の上昇が死亡率と血管疾患の危険因子であることは慢性腎臓病患者の観察研究で明らかになっている。ホモシステイン濃度を下げる葉酸とビタミンB群の投与が、慢性腎臓病と末期腎不全患者の予後を改善するか否かをテーマに無作為化対照試験が実施され、その結果がJAMA誌9月12日号に掲載された。葉酸40mg、ビタミンB6100mgなどを毎日投与高用量葉酸とビタミンB群の毎日投与が慢性腎臓病患者の死亡率を減少させるかどうかを判定するため、Rex L. Jamison氏らのグループは米国退役軍人省医療センターの36病院で二重盲検無作為化対照試験（2001～2006年）を行った。追跡期間の中央値は 3.2年、21歳以上の進行性慢性腎臓病（推算クレアチニンクリアランス30mL/分以下、n=1,305）あるいは末期腎不全（n=751）で、かつ高ホモシステインレベル（15μmol/L）の患者計2,056例。参加者は葉酸40mg、ピリドキシン塩酸塩（ビタミンB6）100mg、シアノコバラミン（ビタミンB12）2mgを含むカプセルまたはプラセボを毎日投与された。主要評価項目は全原因死亡率。第2評価項目は心筋梗塞、脳卒中、下肢の全部または一部の切断、そしてこれら3つと複合死亡率、透析開始までの期間と血液透析患者の動静脈アクセスの血栓症に至る期間とした。生存率、血管系疾患発病率減少のいずれも効果なし平均のホモシステイン濃度は、ビタミン投与群が24.0μmol/L、プラセボ投与群は24.2μmol/L。3ヵ月で、ビタミン投与群は 6.3μmol/L（25.8%、P＜0.001）、プラセボ投与群は0.4μmol/L（1.7%、P=0.14）低下したが、死亡率に明らかな影響はなかった（ビタミン投与群448対プラセボ投与群436、ハザード比：1.04、95%信頼区間：0.91－1.18）。第2 評価項目または有害事象においても明らかな影響は示されなかった。心筋梗塞はビタミン投与群129例対プラセボ群150例（同0.86、0.67－ 1.08）、脳卒中はビタミン群37対プラセボ群41（同0.90、0.58－1.40）、そして下肢切断はビタミン群60対プラセボ群53だった（同 1.14、0.79－1.64）。さらに、死亡率を加えた心筋梗塞、脳卒中、切断の複合、透析に至る期間（P=0.38）と、血液透析患者の血栓症に至る期間（P=0.97）は、ビタミン群とプラセボ群で違いがなかった。これらから、高用量葉酸とビタミンB群の投与は生存率の向上、あるいは進行性慢性腎臓病と末期腎不全患者の血管疾患の発病率低下のいずれにも効果がなかったと結論づけている。（朝田哲明：医療ライター）