進行慢性リンパ性白血病（CLL）で全身状態が良好な患者（すなわち併存病態の負担が少ない患者：fit patient）の1次治療として、ベネトクラクス＋抗CD20抗体オビヌツズマブの併用療法は、イブルチニブ併用の有無にかかわらず、免疫化学療法よりも優れることが、ドイツ・ケルン大学のBarbara Eichhorst氏らによる第III相非盲検無作為化試験で示された。これまでに、同患者への1次治療としてのベネトクラクスと抗CD20抗体の併用について評価した無作為化試験は行われていなかった。NEJM誌2023年5月11日号掲載の報告。15ヵ月時点の微小残存病変陰性とPFSを評価　試験はGerman CLL Study Group、HOVON CLL Study Group、Nordic CLL Study Groupによって行われ、欧州9ヵ国とイスラエルの159ヵ所で実施された。　研究グループは、TP53変異陰性の全身状態が良好なCLL患者を1対1対1対1の割合で無作為に4群に割り付け、（1）6サイクル免疫化学療法（フルダラビン＋シクロホスファミド＋リツキシマブ、またはベンダムスチン＋リツキシマブ）、（2）12サイクルのベネトクラクス＋リツキシマブの投与、（3）ベネトクラクス＋オビヌツズマブの投与、（4）ベネトクラクス＋オビヌツズマブ＋イブルチニブの投与をそれぞれ行った。イブルチニブは、微小残存病変が2回連続して検出不能（陰性）後は中止し、そうでない場合は延長可能とした。　主要評価項目は、15ヵ月時点でのフローサイトメトリーで評価した微小残存病変の陰性（感度が＜10-4［すなわちCLL細胞が1万個中1未満］）および無増悪生存期間（PFS）であった。微小残存病変陰性、免疫化学療法群52.0％、ベネトクラクス＋オビヌツズマブ群86.5％　2016年12月13日～2019年10月13日に、合計926例が4群に無作為化された（免疫化学療法群229例、ベネトクラクス＋リツキシマブ群237例、ベネトクラクス＋オビヌツズマブ群229例、ベネトクラクス＋オビヌツズマブ＋イブルチニブ群231例）。　15ヵ月時点で、微小残存病変陰性であった患者の割合は、免疫化学療法群（52.0％、97.5％信頼区間[CI]：44.4～59.5）と比べて、ベネトクラクス＋オビヌツズマブ群（86.5％、80.6～91.1）、ベネトクラクス＋オビヌツズマブ＋イブルチニブ群（92.2％、87.3～95.7）の両群で、統計学的に有意に高率であった（両群比較のp＜0.001）。ベネトクラクス＋リツキシマブ群は高率であったが有意ではなかった（57.0％、49.5～64.2、p＝0.32）。　3年PFS率は、ベネトクラクス＋オビヌツズマブ＋イブルチニブ群90.5％、免疫化学療法群75.5％であった（病勢進行または死亡に関するハザード比[HR]：0.32、97.5％CI：0.19～0.54、p＜0.001）。また、3年時のPFSはベネトクラクス＋オビヌツズマブ群でも有意に高率であった（87.7％、HR：0.42［97.5％CI：0.26～0.68］、p＜0.001）が、ベネトクラクス＋リツキシマブ群は高率ではあったが有意ではなかった（80.8％、0.79［0.53～1.18］、p＝0.18）。　Grade3/4の感染症が、免疫化学療法群（18.5％）およびベネトクラクス＋オビヌツズマブ＋イブルチニブ群（21.2％）で、ベネトクラクス＋リツキシマブ群（10.5％）やベネトクラクス＋オビヌツズマブ群（13.2％）よりも多くみられた。

　がん患者と非がん患者のCOVID-19による死亡リスクを比較した研究はあるが、そこに性差はあるのか。米国・南カリフォルニア大学・産婦人科腫瘍部門の松尾 高司氏らによる大規模コホート研究の結果が、JAMA Oncology誌オンライン版2023年4月27日号に掲載された。　研究者らは48州およびコロンビア特別区の参加病院によるHealthcare Cost and Utilization ProjectのNational Inpatient Sample（米国人口の95％以上の退院データをカバー）を用い、2020年4月～12月にCOVID-19感染の診断を受けて入院した患者を、世界保健機関（WHO）の分類コードによって特定した。データ解析は2022年11月～2023年1月にかけて行い、人口特性、併存疾患、および病院パラメータで層別化したうえで性別、がん種別にCOVID-19院内症例の死亡率を評価した。　主な結果は以下のとおり。・2020年4月1日～12月31日にCOVID-19の入院患者は162万2,755例であった。全体のCOVID-19院内症例の死亡率は12.9％、死亡までの期間中央値は5日（四分位範囲[IQR]：2～11日）であった。・162万2,755例のうち、7万6,655例（4.7％）が悪性新生物と診断された。多変量解析後、性別（男性対女性：14.5％対11.2％、調整オッズ比［aOR］：1.28、95％信頼区間[CI]：1.27～1.30）、悪性新生物診断（17.9％対12.7％）はともに死亡リスク上昇と関連していた。・女性患者群で死亡リスクが2倍以上となったがん種は、肛門がん（23.8％、aOR：2.94、95％CI：1.84～4.69）、ホジキンリンパ腫（19.5％、aOR：2.79、95％CI：1.90～4.08）、非ホジキンリンパ腫（22.4％、aOR：2.23、95％CI：2.02～2.47）、肺がん（24.3％、aOR：2.21、95％CI：2.03～2.39）、卵巣がん（19.4％、aOR：2.15、95％ CI：1.79～2.59）の5つだった。これらに続き、膵がん、骨髄性白血病、多発性骨髄腫、肝がんの4つで死亡リスクが1.5倍以上となった。・男性患者群で死亡リスクが2倍以上となったがん種は、カポジ肉腫（33.3％、aOR：2.08、95％CI：1.18～3.66）と小腸の悪性新生物（28.6％、aOR：2.04、95％CI：1.18～3.53）の2つだった。これらに続き、大腸がん、肺がん、食道がん、骨髄性白血病、膵がんの5つで死亡リスクが1.5倍以上となった。　著者らは「本コホート研究の結果、米国における2020年のパンデミック初期において、COVID-19院内症例の死亡率が高かったことが確認された。死亡リスクは女性よりも男性のほうが高かったが、がん併発による死亡リスクとの関連は女性のほうが強く、併発によって死亡リスクが2倍以上になるがん種が多かった」としている。

　新規に診断されたFLT3-ITD変異陽性急性骨髄性白血病（AML）の患者（18～75歳）において、化学療法へのキザルチニブ追加による地固め療法後、最長3年間のキザルチニブ単独療法が、同種造血幹細胞移植（allo-HCT）の有無を問わず全生存期間（OS）の改善に結び付いたことを、米国・デュークがん研究所のHarry P. Erba氏らが「QuANTUM-First試験」の結果から報告した。FLT3-ITD変異陽性AML患者の予後は不良である。キザルチニブは非常に強力な選択的2型FLT3阻害薬（経口薬）で、化学療法との併用で、新規診断のFLT3-ITD変異陽性AML患者に対する抗腫瘍活性が、許容できる安全性プロファイルと共に示されていた。今回の結果を踏まえて著者は、「QuANTUM-First試験の結果に基づき、キザルチニブは新規診断のFLT3-ITD変異陽性AML成人患者における、新しい、効果的かつ、概して忍容性が良好な治療選択肢となりうることが示された」とまとめている。Lancet誌オンライン版2023年4月25日号掲載の報告。化学療法と併用で寛解導入・地固め療法後、単剤維持療法を最長3年間継続　QuANTUM-First試験は、欧州、北米、アジア、オーストラリア、南米の26ヵ国193病院で行われた第III相無作為化二重盲検プラセボ対照試験。キザルチニブのOSへの有効性について、化学療法との併用による寛解導入・地固め療法後、単剤維持療法を行い、対プラセボで比較検討した。　研究グループは、適格基準を満たした新規診断のFLT3-ITD変異陽性AML患者（18～75歳）を、試験地域、年齢、診断時の白血球数で層別化し、双方向Web音声応答システムを用いて、1対1の割合でキザルチニブ群またはプラセボ群に割り付けた。患者、研究者、資金提供者、受託研究機関は治療の割り付けをマスキングされた。　寛解導入療法は標準的な7＋3導入レジメンで、シタラビン100mg/m2/日（または施設や地域標準に基づき200mg/m2/日を許可）持続静脈内投与（1～7日目）とアントラサイクリン（ダウノルビシン60mg/m2/日またはイダルビシン12mg/m2/日）静脈内投与（1、2、3日目）後、キザルチニブ40mgまたはプラセボを1日1回、8日目から開始し14日間経口投与した。　完全寛解および、血球数回復または血小板数回復が不完全な完全寛解の患者は、高用量シタラビン＋キザルチニブ（1日1回40mgを経口投与）またはプラセボ、allo-HCT、またはその両方による標準的な地固め療法を受け、その後にキザルチニブまたはプラセボの単剤療法を最長3年間継続した。　主要評価項目はOSで、無作為化からあらゆる原因による死亡までの期間で定義し、intention-to-treat集団で評価した。安全性は、キザルチニブまたはプラセボの投与を、少なくとも1回受けた全患者で評価した。対プラセボのOSに関するハザード比0.78で有意な延長を確認　2016年9月27日～2019年8月14日に、AML患者3,468例がスクリーニングを受け、FLT3-ITD変異陽性であった539例（男性294例［55％］、女性245例［45％］）がキザルチニブ群（268例）またはプラセボ群（271例）に無作為化された。キザルチニブ群148/268例（55％）とプラセボ群168/271例（62％）が試験を中途で終了し、主に死亡（133/148例［90％］、158/168例［94％］）、または同意撤回（12/148例［9％］、9/168例［5％］）のためであった。年齢中央値は56歳（範囲：20～75、四分位範囲[IQR]：46.0～65.0）。　追跡期間中央値39.2ヵ月（IQR：31.9～45.8）の時点で、OS中央値はキザルチニブ群31.9ヵ月（95％信頼区間[CI]：21.0～推定不能[NE]）、プラセボ群15.1ヵ月（13.2～26.2）であった（ハザード比[HR]：0.78、95％CI：0.62～0.98、p＝0.032）。　有害事象を1回以上有した患者の割合（キザルチニブ群264/265例［100％］、プラセボ群265/268例［99％］）、Grade3以上の有害事象を1つ有した患者の割合（244/265例［92％］、240/268例［90％］）は、いずれも両群で同程度であった。最も多くみられたGrade3/4の有害事象は、両群では発熱性好中球減少症、低カリウム血症、肺炎であり、キザルチニブ群では好中球減少症であった。

　進行期皮膚T細胞リンパ腫（CTCL）患者に対する同種造血幹細胞移植（HSCT）は、非HSCTとの比較において無増悪生存期間（PFS）中央値を有意に延長したことが、フランス・サン・ルイ病院のAdele de Masson氏らによる前向き適合対照試験「CUTALLO試験」で示された。進行期CTCLはまれだが、大抵は難治性で致死的な疾患であり、ケースシリーズにおいて同種HSCTによる改善の可能性が示されていた。著者は、「今回の結果は、高リスクで進行期の菌状息肉症またはセザリー症候群を有し、移植前に寛解期にある患者が、同種HSCT治療を利用できるようにすべきであることを示すものである」とまとめている。Lancet誌オンライン版2023年4月24日号掲載の報告。進行期の菌状息肉症またはセザリー症候群の18～70歳を試験　研究グループは、進行期CTCL患者のアウトカムへの効果を、同種HSCTと非HSCTの治療とで比較するため、多施設共同前向き適合対照試験にて検討した。試験は30病院で実施され、進行期CTCLの患者を、兄弟姉妹や適合非血縁ドナーがいる場合は同種HSCT治療、いない場合は疾患のサブタイプなどによりHSCT以外の治療を行う群（非HSCT群）に割り付けた。　被験者は、年齢18～70歳、進行期の菌状息肉症またはセザリー症候群を有し、予後不良基準に1つ以上該当する患者とし、完全または部分寛解の認められない患者は除外した。　両群の標準化平均差を用いて共変量分布のバランスをとりながら、傾向スコア1対1マッチング置換法（非HSCT群の患者の適合回数は問わず、HSCT群の各患者と最も近い傾向スコアを持つ患者を適合させる方法）を用いて交絡因子を補正した。　主要エンドポイントは、適合intention-to-treat（ITT）集団におけるPFSだった。重篤有害イベント発生は非HSCT群67％に対しHSCT群78％　2016年6月1日～2022年3月3日に、フランスの17センターで合計99例が登録された。被験者のうち、HSCT群は55例（56％）、非HSCT群は44例（44％）だった。　生存者の追跡期間中央値は12.6ヵ月（四分位範囲[IQR]：11.0～35.2）だった。HSCT群の51例（93％）について、非HSCT群と1対1で適合した。　ITT解析において、PFS中央値はHSCT群が9.0ヵ月（95％信頼区間[CI]：6.6～30.5）と、非HSCT群3.0ヵ月（2.0～6.3）に比べて有意に延長した（ハザード比[HR]：0.38、95％CI：0.21～0.69、p＜0.0001）。　per-protocol集団で評価した重篤有害イベントの報告は、HSCT群は40例（78％）で101件、非HSCT群は29例（67％）で70件だった。両群で最も頻度の高かった重篤有害イベントは、移植片対宿主病（GVHD）以外では感染症で、HSCT群30例（59％）、非HSCT群19例（44％）で発生した。

第51回　緩和ケアの「質」、どう評価する？医療マネジメントにおいて「質の評価」はメジャーな分野ですが、“質の高い緩和ケア”って何なのでしょう？ なかなか難しいテーマですが、考えてみたいと思います。今日の質問いろいろな分野で医療の質の重要性が議論されていると思うのですが、緩和ケアの質はどう評価するのでしょうか？「在宅看取りの数」が重要な指標とされているようですが、一概に「在宅で看取ることができたら、緩和ケアの質が高い」とも言えない気がするのです。どのように考えるとよいのでしょうか？今回は難しい質問を頂きました。「緩和ケアの質評価」という研究分野があって、さまざまな取り組みがなされています。一方、緩和ケアを提供する場は、急性期病院から慢性期病院まで、在宅医療でも自宅や施設で過ごす方などさまざまです。このように幅広い緩和ケアの在り方に共通する、唯一の指標はありません。それでもあえて設定するとしたら、緩和ケアは「QOLの向上」を目的としていますので、患者さんおよびその家族のQOLを精密に測定できるのであれば、それが妥当な指標かもしれません。QOLの評価ツールはもちろん存在するのですが、それをすべての患者さんに運用するのも現実的ではないですよね。結果として、現状では代替指標で質を評価し、改善しています。では、ベストでないまでも、現状、ある程度妥当だと思われている緩和ケアの質評価手法には、どのようなものがあるのでしょうか？ 日本の緩和ケアの「QI：Quality Indicator（質の評価指標）」に関する論文を見ると、さまざまな切り口のQIが示されています。データベースから抽出するQI診療記録から抽出するQIICUにおける終末期に関するQIナーシングホームにおける医師のケアをパフォーマンスモニタリングするインジケーター地域ベースのQIこれらを見るだけでも、冒頭で述べたように、診療の状況によってさまざまなQIが検討されていることがご理解いただけるかと思います。今回、ご質問いただいた先生は在宅医療に関わっているようですので、ナーシングホームにおける医師のQIを見てみましょう。1）患者の希望や事前指示が記録されているか2）痛みがある場合は、それが医師の記録にあり、疼痛緩和に積極的な試みがなされているか3）呼吸困難がある場合は、それが記録にあり、それを最小限にする試みがなされているか4）痛みがある場合、鎮痛治療の効果が継続評価されて、痛みが緩和されているか5）深い症状が医師の記録にあり、緩和する試みがなされているか6）心理、社会的サポートが記載されているか7）患者が望まない治療処置がされていないか8）衛生状態が医師の記録にあるか（失禁、清潔、褥瘡、尊厳）9）患者・家族が医師のカウンセリングを受けているか10）死別後のケアについて医師から提案・提供されているかいかがでしょう？ こういった指標を厳密に運用するのはなかなか大変ですし、現状の課題にマッチしたものではないなど課題もあると思います。それでも、私は時々QIを見返し、現状の改善につながる指標として活用できるものはないかと考える機会を持つようにしています。皆さんも活用方法を考えてみるとよいかもしれませんね。今回のTips今回のTips緩和ケア領域のQI指標を眺めてみよう。宮下光令ほか. Palliat Care Res. 2007;2:401-415.

　新規に診断されたKMT2A再構成陽性急性リンパ芽球性白血病（KMT2A-r ALL）の乳児において、Interfant-06試験の化学療法へのブリナツモマブ追加投与は、Interfant-06試験のヒストリカルコントロールと比較し安全で有効性も高いことが確認された。オランダ・Princess Maxima Center for Pediatric OncologyのInge M. van der Sluis氏らが、多施設共同前向き単群第II相試験の結果を報告した。乳児のKMT2A-r ALLは、3年無イベント生存率が40％未満の進行性疾患で、多くが治療中に再発する。その再発率は、診断後1年以内で3分の2、2年以内では90％である。化学療法が強化されたにもかかわらず、この20数年、アウトカムは改善されていなかった。NEJM誌2023年4月27日号掲載の報告。1歳未満児を対象に、導入療法後ブリナツモマブを4週間投与　研究グループは、2018年7月～2021年7月に9ヵ国12施設にて、新たにKMT2A-r ALLと診断された1歳未満の乳児30例を登録し、Interfant-06試験で用いた導入療法を1ヵ月行った後、1コースのブリナツモマブ（体表面積1m2当たり15μg/日、4週間持続注入）を追加し、その後、Interfant-06プロトコールに従ってプロトコールIB（シクロホスファミド、シタラビン、メルカプトプリン）、MARMA（高用量シタラビン、高用量メトトレキサート、メルカプトプリン、アスパラギナーゼ）、OCTADAD（ビンクリスチン、デキサメタゾン、アスパラギナーゼ、ダウノルビシン、thioguanine、シタラビン、シクロホスファミド）、および維持療法（メルカプトプリン、メトトレキサート）を連続して行った。　主要評価項目は、臨床的に意義のある毒性（ブリナツモマブに起因する可能性のある、または確実に起因する毒性、およびブリナツモマブ投与中止または死亡に至った毒性と定義）、副次評価項目は微小残存病変（MRD）反応を含む抗白血病活性などであった。有害事象について評価し、有害事象のデータはブリナツモマブ注入開始から次のプロトコールIBの開始まで収集した。アウトカムに関するデータは、Interfant-06試験のヒストリカルコントロールと比較した。ブリナツモマブ投与終了時93％がMRD陰性または低値、2年全生存率は93.3％　追跡調査期間中央値は26.3ヵ月（範囲：3.9～48.2）で、30例全例がブリナツモマブ4週間投与を完了した。　主要評価項目の毒性イベントは発現しなかった。重篤な有害事象は9例に10件報告された（発熱4件、感染症4件、高血圧1件、嘔吐1件）。毒性プロファイルは、より年齢の高い患者で報告されたものと類似していた。　ブリナツモマブ投与終了時、30例中28例（93％）がMRD陰性（16例）またはMRD低値（＜5×10-4、正常細胞1万個当たり白血病細胞5個未満）であった。化学療法を継続した全例が、その後の治療期間中にMRD陰性となった。　2年無病生存率は81.6％（95％信頼区間[CI]：60.8～92.0）、2年全生存率は93.3％（95％CI：75.9～98.3）であった。Interfant-06試験のヒストリカルコントロール（本試験の適格基準を満たし、導入療法終了時のMRDに関するデータが得られた214例）における2年無病生存率および2年全生存率は、49.4％（95％CI：42.5～56.0）および65.8％（95％CI：58.9～71.8）であった。

　大量輸血のリスクがある外傷患者において、高比率輸血戦略に4因子含有プロトロンビン複合体濃縮製剤（4F-PCC）を追加しても24時間の血液製剤消費量の有意な減少は認められず、血栓塞栓イベントの発生が有意に増加した。フランス・グルノーブル・アルプ大学のPierre Bouzat氏らが「PROCOAG試験」の結果を報告した。外傷性出血における最適な輸血戦略は不明である。最近の観察研究では、4F-PCCの早期投与と新鮮凍結血漿（FFP）の併用により、血栓塞栓イベントが増加することなく血液製剤の消費量と死亡率が低下することが示されていた。今回の試験を受けて著者は、「大量輸血のリスクを有する患者における4F-PCCの使用は支持されない」とまとめている。JAMA誌2023年4月25日号掲載の報告。24時間血液製剤消費量を4F-PCC群とプラセボ群で比較　「PROCOAG試験」は、フランスのレベルI外傷センター12施設において実施された無作為化二重盲検プラセボ対照優越性試験。　研究グループは、2017年12月29日～2021年8月31日の期間に、大量輸血が予想される外傷患者連続症例を登録し、4F-PCC群（第IX因子25 IU/kg［1mL/kg］静脈内投与）またはプラセボ群（生理食塩水1mL/kg静脈内投与）に無作為に割り付けた。全例、入院時に濃厚赤血球（PRBC）とFFPの比率が1対1から2対1の輸血を早期に受け、欧州外傷性出血ガイドラインの勧告に従って治療された。最終追跡調査日は2021年8月31日であった。　主要アウトカムは、24時間の血液製剤消費量（有効性）、副次アウトカムは動脈または静脈血栓塞栓イベント（安全性）とした。24時間血液製剤消費量に有意差なし、血栓塞栓イベントは4F-PCC群で増加　4,313例がスクリーニングされ、適格基準を満たした350例のうち327例が無作為化され、同意撤回を除く324例が解析対象となった（4F-PCC群164例、プラセボ群160例）。患者背景は、年齢中央値39歳（四分位範囲[IQR]：27～56）、Injury Severity Score中央値36（IQR：26～50［大外傷］）、入院時血中乳酸値の中央値4.6mmol/L（IQR：2.8～7.4）。入院前動脈収縮期血圧90mmHg未満の患者割合は59％（179/324例）、233例（73％）が男性、226例（69％）が緊急の出血コントロールを要した。　24時間の血液製剤消費量の中央値は、4F-PCC群12 U（IQR：5～19）、プラセボ群11 U（IQR：6～19）であり、両群間に有意差はなかった（絶対差：0.2 U、95％CI：－2.99～3.33、p＝0.72）。　少なくとも1つの血栓塞栓イベントが発現した患者は、4F-PCC群56例（35％）に対し、プラセボ群では37例（24％）で、4F-PCC群のほうが多かった（絶対差：11％［95％CI：1～21］、相対リスク：1.48［95％CI：1.04～2.10］、p＝0.03）。

　自然言語処理（NLP）は、人工知能（AI）の一分野であり、コンピュータによって人間の言語を理解、生成、操作することを可能にする技術全般を指す。NLPを使って初診の診断書を解析し、がん患者の予後を予測することが可能であることを示唆する研究が、JAMA Network Open誌2023年2月27日号に掲載された。　ブリティッシュ コロンビア大学（カナダ）のJohn-Jose Nunez氏らによる本研究では、2011年4月1日～2016年12月31日に、ブリティッシュ・コロンビア州にある6つのがんセンターのいずれかでがん治療を開始した患者のデータを使用した。死亡率データは2022年4月6日まで更新され、更新から2022年9月30日までのデータを分析した。診断から180日以内に作成された腫瘍内科医または放射線医の診断書を持つすべての患者を対象とし、診断書は診断日に最も近い文書を選択した。複数のがんで受診した患者は除外した。　初診時の診断書は、従来の言語モデルとニューラル言語モデルを用いて分析された。主要評価項目は、機械学習モデルの性能をはかる指標の1つであるAUC（曲線下面積、1に近いほど性能が高いとされる）を含む、予測モデルの性能であった。副次評価項目として、モデルがどのような単語を使用したかを調査した。　主な結果は以下のとおり。・患者5万9,800例中4万7,625例が解析対象となった。うち2万5,428例（53.4％）が女性、2万2,197例（46.6％）が男性で、平均（SD）年齢は64.9（13.7）歳であった。・初回の診察から計算して、4万1,447例（87.0％）が6ヵ月、3万1,143例（65.4％）が36ヵ月、2万7,880例（58.5％）が60ヵ月後時点で生存していた。・最良のモデルは、ホールドアウト検証において、6ヵ月生存の予測で0.856（AUC：0.928）、36ヵ月生存で0.842（AUC：0.918）、60ヵ月生存で0.837（AUC：0.918）という精度を達成した。・6ヵ月生存と60ヵ月生存の予測において、重要となる単語は異なることが判明した。　著者らは「このモデルがこれまでのがん生存予測モデルと同等かそれ以上の性能を持ち、複数のがん種において予測が可能だった。複雑なデータ処理やデータマイニングを行うことなく一般的で容易に入手できる診断書を用いて、生存率を予測できる可能性があることを示唆している。さらに複数施設のデータを用いることで一般的ながん患者集団が対象となり、より一般化できるモデルの性能を調査することができた」としている。

　血液ドナーの特性が輸血レシピエントのアウトカムに影響を及ぼす可能性を示唆する観察研究のエビデンスが増えているという。カナダ・モントリオール大学のMichael Chasse氏らは「iTADS試験」において、女性の赤血球ドナーからの輸血を受けた患者と男性の赤血球ドナーからの輸血を受けた患者で、生存率に有意差はないことを示した。研究の詳細は、NEJM誌2023年4月13日号で報告された。カナダの二重盲検無作為化試験　iTADS試験は、カナダの3施設が参加した二重盲検無作為化試験であり、2018年9月～2020年12月の期間に患者の登録が行われた（カナダ保健研究機構の助成を受けた）。　赤血球輸血を受ける患者が、男性ドナーの赤血球を輸血する群、または女性ドナーの赤血球を輸血する群に無作為に割り付けられた。無作為化は、血液供給業者による過去の配分とマッチさせるため、60対40（男性ドナー群対女性ドナー群）の割合で行われた。　主要アウトカムは生存（無作為化の日から死亡または追跡期間終了の日まで）であり、男性ドナー群が参照群とされた。　8,719例が登録され、輸血前に男性ドナー群に5,190例が、女性ドナー群に3,529例が割り付けられた。ベースラインの全体の平均（±SD）年齢は66.8±16.4歳、女性が50.7％であった。入院患者が79.9％、外来患者が11.3％、救急患者が6.9％であり、入院患者のうち外科治療が42.2％、集中治療が39.7％を占めた。MRSA感染リスクは女性ドナー群で高い　ベースラインの輸血前ヘモグロビン値は79.5±19.7g/Lであった。女性ドナー群の患者は平均5.4±10.5単位の赤血球の投与を受け、男性ドナー群の患者は平均5.1±8.9単位の投与を受けた（群間差：0.3単位、95％信頼区間[CI]：－0.1～0.7）。　平均追跡期間11.2ヵ月の時点で、女性ドナー群の1,141例、男性ドナー群の1,712例が死亡した。生存率は女性ドナー群が58.0％、男性ドナー群が56.1％で、死亡の補正後ハザード比（HR）は0.98（95％CI：0.91～1.06）であり、両群間に有意な差は認められなかった（p＝0.43［log-rank検定］）。　30日、3ヵ月、6ヵ月、1年、2年時の生存率にも、両群間に有意差はみられなかった。メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（MRSA）感染の発生率は、男性ドナー群よりも女性ドナー群で高かった（HR：2.00、95％CI：1.15～3.46）。入院患者における平均入院日数は、女性ドナー群が21.0±26.6日、男性ドナー群は20.8±27.3日だった（群間差：0.2日、95％CI：－1.1～1.5）。　著者は、「サブグループ解析では、男性ドナー群の男性患者に比べ女性ドナー群の男性患者で死亡リスクが低く（HR：0.90、95％CI：0.81～0.99）、20～29.9歳のドナーから輸血を受けた患者においては男性ドナー群に比べ女性ドナー群の患者で死亡リスクが高かった（HR：2.93、95％CI：1.30～6.64）が、これらの知見は偶然によるものと考えられる」としている。

【4月17日　世界血友病デー】〔由来〕世界中の血友病の患者団体が、血友病をはじめとする出血性疾患に対する認識と理解を深めるために、1989年に「世界血友病デー」として制定。この日は、世界血友病連盟の創立者であるフランク・シュナーベルの生誕日にちなんで選ばれた。関連コンテンツ治療が変わる！希少疾病・難病特集　～血友病～血友病A、遺伝子治療のvaloctocogene roxaparvovecが有効／NEJM血友病B、AAV5ベクターを用いた遺伝子治療が有効／NEJM血友病Aの新規治療薬、既治療重症例の出血を低減／NEJM血友病【希少疾病ライブラリ】

第49回　「AYA世代」の緩和ケア、特有の難しさって？緩和ケアを提供する患者さん、高齢の方が大半、というケースが多いのではないでしょうか。しかし、長く緩和ケアに関わっていると、終末期の若年者をケアする機会も出てきます。こうしたケースでは、高齢者へのケアとは異なる難しさを感じる方も多いのではないかと思います。今日の質問30歳の子宮頸がん患者さんへの訪問診療の依頼がありました。大学病院に通っていたそうですが、病状の進行に伴い訪問診療が必要になったとのこと。まだお子さんが5歳と小さく、多方面の支援が必要になりそうです。こうした若い方への緩和ケアは、どのような観点から考えればよいでしょうか？若年の終末期患者さんに対するケア、支援者自身が負担を感じることも多いでしょう。私も同世代のがん患者さんや、年下の患者さんを受け持った経験があり、今でも時々思い出します。若年患者は、がん領域ではしばしば「AYA（Adolescent and Young Adult：アヤ）世代」と呼ばれ、このカテゴリーで議論されることも多くあります。一般的には思春期の15歳ごろから30代までを指します。日本においては、年間約2万人のAYA世代ががんに罹患するとされ、罹患全体の2％程度を占めています。割合としてはそれほど多くないものの、総数はそれなりになるので、大学病院やがんセンター勤務でなくても、若年のがん患者さんと接する機会のある方は多いでしょう。AYA世代のがんとして多いのは、白血病などの血液腫瘍や生殖細胞から発生する胚細胞腫瘍・性腺腫瘍、脳腫瘍など小児に多い腫瘍や、乳がん・子宮頸がんなどの婦人科腫瘍です。希少がんと呼ばれる悪性腫瘍も含まれます。こうした点から基幹病院の専門医との連携も重要になります。また、今回のご質問のように、患者さんが小さい子供を抱えていたり、収入基盤が脆弱だったりすることもしばしばです。とくに「子供にどう病状を伝えるか」について、誰にも相談できずにいるというケースが多くあります。AYA世代の患者さんは、小さなお子さんを含めた家族や周囲の方との関わり方、仕事や収入の確保、時には通学といった、高齢者ではあまり経験しない幅広い支援が必要になることが特徴です。基幹病院や大学病院であれば、認定看護師や臨床心理士など、経験ある専門職と連携してケアに取り組むことができますが、プライマリ・ケアの現場では現実的に難しいことも多いでしょう。つまり、日常的に対応しない方ほど、この分野についてあらかじめ学んでおく必要があるのです。この機会に国立がん研究センターが運営するサイト「がん情報サービス」を確認するだけでも、とても役立つと思います。今回のTips今回のTipsAYA世代の緩和ケア、日常的に対応しない人ほど勉強が必要。

　一般社団法人AYAがんの医療と支援のあり方研究会は、5月13～14日に『第5回 AYAがんの医療と支援のあり方研究会学術集会』を開催する。今回は、「Co-Creation ―対話からはじめる共創―」とし、長期的健康管理や身体活動性の維持、新規就労など社会とのつながりにおける課題、AYA世代と家族、終末期医療などAYA世代のがん医療を取り巻く多様な課題について取り上げる。大会長の渡邊 知映氏（昭和大学 保健医療学部）は、「この学術集会を通して、当事者と家族・医療者・支援者それぞれが向き合いながら、ときには立場を超えた対話をすることに挑戦したい」としている。　本研究会は、思春期・若年成人（Adolescent and Young Adult,：AYA）のがん領域の学術活動、教育活動、社会啓発および人材育成などを行うことにより、わが国の思春期・若年成人がん領域における医療と支援の向上に寄与することを目的としている。　開催概要は以下の通り。【日時】現地開催：2023年5月13日（土）～14日（日）オンデマンド配信：5月下旬～6月末 予定※一部プログラムをオンデマンド配信【会場】昭和大学上條記念館〒142-0064 東京都品川区旗の台1丁目1番地20アクセスはこちら【会長】渡邊 知映氏（昭和大学 保健医療学部）【テーマ】Co-Creation ―対話からはじめる共創―【参加登録】下記URLから参加登録が可能https://eat-sendai.heteml.net/jcs/ayaken-cong5/regist/index.html【プログラム（抜粋）】会期前日5月12日(金) 19:00～20:30 ライブ配信（後日オンデマンド配信あり）市民公開講座　「AYA研ラジオ」AYA世代でがんを経験した患者さんから、そのエピソードを大会長と副大会長をMCに進行する予定。オンラインでどこからでもつながることができる。また、スペシャルなゲストも招く企画も進行中のため、乞うご期待！＜5月13日(土)＞シンポジウム1　「AYAがん患者における運動器障害マネジメント～がんであっても動きたい！」塚本 泰史氏（大宮アルディージャクラブアンバサダー 事業本部 社会連携担当）五木田 茶舞氏（埼玉県立がんセンター整形外科/希少がん・サルコーマセンター）岡山 太郎氏（静岡県立静岡がんセンター リハビリテーション科）パネルディスカッション1　「AYA世代がん患者と家族　親との関わりに着目して」前田 美穗氏（日本医科大学）山本 康太氏（東京ベイ・浦安市川医療センター 事務部総務課）枷場 美穂氏（静岡県立静岡がんセンター 緩和医療科）国際連携委員会企画米国におけるAYAがん支援プログラムの活動体制、支援内容、活動評価についてProf. Bradley J. Zebrack氏（University of Michigan School of Social Work）＜5月14日（日）＞シンポジウム2　「青年期および若年成人（AYA）がんサバイバーの長期的健康管理」三善 陽子氏（大阪樟蔭女子大学 健康栄養学部健康栄養学科 臨床栄養発育学研究室）志賀 太郎氏（がん研究会有明病院 腫瘍循環器・循環器内科）理事長企画おばさん（おじさん）どもに思春期なんてわかるもんか～コロナ世代のコミュニケーションと未来～大野 久氏（立教大学名誉教授）【主催】一般社団法人AYAがんの医療と支援のあり方研究会【お問い合わせ】運営事務局　第5回AYAがんの医療と支援のあり方研究会学術集会E-mail: ayaken-cong.5@convention.co.jp

　インヒビターを保有する重症血友病AまたはB患者において、fitusiranの予防的皮下投与は、年間出血率を統計学的有意に改善し、被験者の3分の2において出血を認めなかったことが、米国・南カリフォルニア大学のGuy Young氏らによる第III相多施設共同非盲検無作為化試験「ATLAS-INH試験」で示された。fitusiranは、アンチトロンビンを標的とする新規開発の短鎖干渉RNA（siRNA）治療薬で、インヒビター保有の有無を問わず血友病AまたはB患者の止血バランスを調整する。本検討は、fitusiranの予防的投与の有効性と安全性を評価したもので、結果を踏まえて著者は、「fitusiranの予防的投与が、血友病患者の治療管理を改善する可能性がある」と述べている。Lancet誌オンライン版2023年3月29日号掲載の報告。fitusiran予防的投与とBPA出血時投与で平均年間出血率を比較　ATLAS-INH試験は、12ヵ国26ヵ所の医療機関（主に第2次・3次医療センター）で実施された。第VIII因子または第IX因子に対するインヒビターを保有する重症血友病AまたはBで、出血時にバイパス製剤（BPA）投与を受けている12歳以上の男性患者を、fitusiran（80mg/月）を予防的に皮下投与する群（fitusiran予防的投与群）、出血時にBPA投与を継続する群（BPA出血時投与群）に2対1の割合で無作為に割り付けた。投与期間は9ヵ月だった。　主要エンドポイントは、有効性判定期間（29～246日目）のITT集団における平均年間出血率で、負の二項分布モデルで推定した。安全性については、副次エンドポイントとして安全性集団を対象に評価した。平均年間出血率はfitusiran群1.7％、BPA群18.1％　2018年2月14日～2021年6月23日に、85例がスクリーニングを受け、うち57例（67％）が無作為化を受け全例が試験を完了した（ITT集団、年齢中央値27.0歳［四分位範囲：19.5～33.5］、BPA出血時投与群19例［33％］、fitusiran予防的投与群38例［67％］）。安全性集団は、60例（BPA出血時投与群19例、fitusiran予防的投与群41例［無作為化を受けずにfitusiranの予防的投与を受けた3例を含む］）を対象とした。　負の二項分布モデルで推定した平均年間出血率は、BPA出血時投与群18.1％（95％信頼区間[CI]：10.6～30.8）に対し、fitusiran予防的投与群は1.7％（1.0～2.7）と有意に低率で（p＜0.0001）、fitusiran予防的投与は年間出血率を90.8％（95％CI：80.8～95.6）低下させた。　治療を要する出血が認められなかったのは、BPA出血時投与群1例（5％）に対し、fitusiran予防的投与群は25例（66％）だった。　fitusiran予防的投与群で最も多くみられた治療中に発現した有害事象は、アラニンアミノトランスフェラーゼ増加で、13/41例（32％）に認められた。同有害事象はBPA出血時投与群では認められなかった。また、血栓イベントの疑いまたは確定例は、fitusiran予防的投与群で2例（5％）認められた。試験期間中の死亡は報告されなかった。

1 疾患概要■ 定義血小板無力症（Glanzmann thrombasthenia：GT）は、1918年にGlanzmannにより初めて報告された1）一般的な遺伝性血小板障害（Inherited platelet disorders：IPD）であり、その中でも最もよく知られた先天性血小板機能異常症である。血小板インテグリンαIIbβ3（alphaIIbbeta3：いわゆる糖蛋白質［glycoprotein：GP］IIb/IIIaとして知られている）の量的欠損あるいは質的異常のため、血小板凝集機能の障害により主に中等度から重度の粘膜皮膚出血を伴う出血性疾患である。インテグリンαIIbβ3機能の喪失により、血小板はフィブリノーゲンや他の接着蛋白質と結合できなくなり、血小板による血栓形成不全、および多くの場合に血餅退縮が認められなくなる。 ■ 疫学血液凝固異常症全国調査では血液凝固VIII因子の欠乏症である血友病Aが男性出生児5,000人に約1人，また最も頻度が高いと推定される血漿蛋白であるvon Willebrand factor（VWF）の欠損症であるvon Willebrand病（VWD）については出生児1,000人に1人2、3）と報告される（出血症状を呈するのはその中の約1％と考えられている）。IPDは、これらの遺伝性出血性疾患の発症頻度に比べてさらに低くまれな疾患である。UK Haemophilia Centres Doctors Organisation（UKHCDO）に登録された報告2）では、VWDや血友病A・Bを含む凝固障害（87％）に比較して血小板数・血小板機能障害（8％）である。その8％のIPDの中ではGTは比較的頻度が高いが、明らかな出血症状を伴うことから診断が容易であるためと想定される（GT：5.4％、ベルナール・スーリエ症候群：3.7％、その他の血小板障害：90.1％）。凝固異常に比較して、IPDが疑われる症例ではその分子的な原因を臨床検査により正確に特定できないことも多く、その他の血小板障害（90.1％）としてひとくくりにされている。GTは、常染色体潜性（劣性）遺伝形式のために一般的にホモ接合体変異で発症し、ある血縁集団（民族）ではGTの発症頻度が高いことが知られている。遺伝子型が同一のGT症例でも臨床像が大きく異なり、遺伝子型と表現型の相関はない1、4）。血縁以外では複合ヘテロ接合によるものが主である。■ 病因（図1）図1　遺伝性血小板障害に関与する主要な血小板構造画像を拡大するインテグリンαIIbサブユニットをコードするITGA2B遺伝子やβ3サブユニットをコードするITGB3遺伝子の変異は、インテグリンαIIbβ3複合体の生合成や構造に影響を与え、GTを引き起こす。片方のサブユニットの欠落または不完全な構造のサブユニット生成により、成熟巨核球で変異サブユニットと残存する未使用の正常サブユニットの両方の破壊が誘導されるが、例外もありβ3がαvと結合して血小板に少量存在するαvβ3を形成する5）。わが国における血小板無力症では、欧米例とは異なりβ3の欠損例が少なく、αIIb遺伝子に異常が存在することが多くαIIbの著減例が多い。また、異なる家系であるが同一の遺伝子異常が比較的高率に存在することは単民族性に起因すると考えられている6）。このほかに、血小板活性化によりインテグリン活性化に関連した構造変化を促す「インサイドアウト」シグナル伝達や、主要なリガンドと結合したαIIbβ3がさらなる構造変化を起こして血小板形態変化や血餅退縮に不可欠な「アウトサイドイン」シグナル伝達経路を阻害する細胞内ドメインの変異体も存在する。細胞質および膜近位ドメインのまれな機能獲得型単一アレル変異体では、自発的に受容体の構造変化が促進される結果、巨大血小板性血小板減少症を引き起こす。「インサイドアウト」シグナルに重要な役割を果たすCalDAG-GEFI（Ca2+ and diacylglycerol-regulated guanine nucleotide exchange factor）［RASGRP2遺伝子］およびKindlin-3（FERMT3遺伝子）の遺伝子変異により、GT同様の臨床症状および血小板機能障害を発症する。この機能性蛋白質が関与する他の症候としては、CalDAG-GEFIは他の血球系、血管系、脳線条体に存在し、ハンチントン病との関連も指摘されており、Kindlin-3の遺伝子変異では、白血球接着不全III（leukocyte adhesion deficiency III：LAD-III）を引き起こす。LAD-III症候群は常染色体潜性（劣性）遺伝で、白血球減少、血小板機能不全、感染症の再発を特徴とする疾患である5）。■ 症状GTでは鼻出血や消化管出血など軽度から重度の粘膜皮膚出血が主症状であるが、外傷・出産・手術に関連した過剰出血なども認める。男女ともに罹患するが、とくに女性では月経や出産などにより明らかな出血症状を伴うことがある。実際、過多月経を訴える女性の50％がIPDと診断されており、さらにIPDの女性は排卵に関連した出血を起こすことがあり、子宮内膜症のリスクも高いとされている7）。■ 分類GTの分類では、インテグリンαIIbβ3の発現量により分類される。多くの症例が相当するI型では、ほとんどαIIbβ3が発現していないため、血小板凝集が欠如し血餅退縮もみられない。発現量は少ないがαIIbβ3が残存するII型では、血小板凝集は欠如するが血餅退縮は認める。また、非機能的なαIIbβ3を発現するまれなvariant GTなどがある1、5）。■ 予後GTは、消化管出血や血尿など重篤な出血症状を時折引き起こすことがあるが、慎重な経過観察と適切な支持療法により予後は良好である。GTの出血傾向は小児期より認められその症状は顕著であるが、一般的に年齢とともに軽減することが知られており、多くの成人症例で本疾患が日常生活に及ぼす影響は限られている。診断された患者さんが出血で死亡することは、外傷や他の疾患（がんなど）など重篤な合併症の併発に関連しない限りまれである1）。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）血小板機能障害は1次止血の異常であり、主に皮膚や粘膜に発現することが多い。出血症状の状況（部位や頻度、期間、再発傾向、出血量）および重症度（出血評価ツール）を評価することは、出血症状を呈する患者の評価における最初の重要なステップである。出血の誘因が年齢や性別（月経）に影響するかどうかを念頭に、患者自身および家族の出血歴（術後または抜歯後の出血を含む）、服薬状況（非ステロイド性抗炎症薬）について正確な問診を行う。また、IPDを疑う場合は、出血とは無関係の症状、たとえば眼病変や難聴、湿疹や再発性感染、各臓器の形成不全、精神遅滞、肝腎機能など他器官の異常の可能性に注意を払い、血小板異常機能に関連した症候群型の可能性を評価できるようにする7）。【遺伝性血小板障害の診断】症候学的特徴（出血症状、その他症状、家族歴）血小板数/形態血小板機能検査（透過光血小板凝集検査法）フローサイトメトリー免疫蛍光法、電子顕微鏡法分子遺伝学的解析（Boeckelmann D, et al. Hamostaseologie. 2021;41:460-468.より作成）出血症状に対するスクリーニング検査は、比較的簡単な基礎的な臨床検査で可能であり非専門施設でも実施できる。血液算定、末梢血塗抹標本での形態観察、血液凝固スクリーニング、VWDを除外するためのVWFスクリーニング（VWF抗原、VWF活性［リストセチン補因子活性］、必要に応じて血液凝固第VIII因子活性）などを行う（図2）。上記のスクリーニング検査でIPDの可能性を検討するが、IPDの中には血小板減少を伴うものもあるので、短絡的に特発性血小板減少性紫斑病と診断しないように注意する。末梢血塗抹標本の評価では、血小板の大きさ（巨大血小板）や構造、他の血球の異常の可能性（白血球の封入体）について情報を得ることができ、これらが存在すれば特定のIPDが示唆される。図2　遺伝性血小板障害（フォン・ヴィレブランド病を含む）での血小板凝集のパターン、遺伝子変異と関連する表現型画像を拡大する血小板機能検査として最も広く用いられている方法は透過光血小板凝集検査法（LTA）であり、標準化の問題はあるもののLTAはいまだ血小板機能検査のゴールドスタンダードである。近年では、全自動血液凝固測定装置でLTAが検査できるものもあるため、LTA専用の検査機器を用意しなくても実施できる。図3に示すように、GTではリストセチンを除くすべてのアゴニスト（血小板活性化物質）に対して凝集を示さない。GTやベルナール・スーリエ症候群などの血小板受容体欠損症の診断に細胞表面抗原を測定するフローサイトメトリー（図4）は極めて重要であり、インテグリンαIIbβ3の血小板表面発現の欠損や減少が認められる。インテグリンαIIbβ3活性化エピトープ（PAC-1）を認識する抗体では、活性化不全が認められる8）。図3　血小板無力症と健常者の透過光血小板凝集検査法での所見（PA-200を用いて測定）画像を拡大する図4　血小板表面マーカー画像を拡大するGTでは臨床所見や上記の検査の組み合わせで確定診断が可能であるが、その他IPDを診断するための検査としては、顆粒含有量および放出量の測定（血小板溶解液およびLTA記録終了時の多血小板血漿サンプルの上清中での血小板因子-4やβトロンボグロブリン、セロトニンなど）のほか、血清トロンボキサンB2（TXB2）測定（アラキドン酸由来で生理活性物質であるトロンボキサンA2の血中における安定代謝産物）、電子顕微鏡による形態、血小板の流動条件下での接着および血栓形成などの観察、細胞内蛋白質のウェスタンブロッティングなどが参考となる。遺伝子検査はIPDの診断において、とくに病態の原因と考えられる候補遺伝子の解析を行い、主に確定診断的な役割を果たす重要な検査である。今後は、次世代シーケンサーの普及によるジェノタイピングにより、遺伝子型判定を行うことが容易となりつつあり、いずれIPDでの第一線の診断法となると想定される。ただしこれらの上記に記載した検査については、現段階では保険適用外であるもの、研究機関でしか行えないものも数多い。3 治療　（治験中・研究中のものも含む）予防や治療の選択肢は限られているため、日常生活での出血リスクを最小限に抑えること、出血など緊急時の対応に備えることが必要である（図5）。図5　出血性疾患に対する出血の予防と治療画像を拡大する罹患している病名や抗血栓薬など避けるべき薬剤などの医療情報（カード）を配布することも有効である。この対応方法は、出血性疾患でおおむね同様と考えられるが、たとえばGTに対しては血小板輸血による同種抗体生成リスクを可能な限り避けるなど、個々の疾患において特別な注意が必要なものもある。この抗血小板抗体は、輸血された血小板除去やその機能の阻害を引き起こし、輸血効果を減弱させる血小板不応の原因となる。観血的手技においては、出血のリスクと処置のベネフィットなど治療効率の評価、多職種（外科医、血栓止血専門医、看護師、臨床検査技師など）による出血に対するケアや止血評価、止血対策のためのプロトコルの確立と遵守（血小板輸血や遺伝子組み換え活性化FVII製剤、抗線溶薬の使用、観血術前や出産前の予防投与の考慮）が不可欠である。IPD患者にとって妊娠は、分娩関連出血リスクが高いことや新生児にも出血の危険があるなどの問題がある。最小限の対策ですむ軽症出血症例から最大限の予防が必要な重篤な出血歴のある女性まで状況が異なるために、個々の症例において産科医や血液内科医の間で管理を計画しなければならない。重症出血症例に対する経膣分娩や帝王切開の選択なども依然として難しい。4 今後の展望出血時の対応などの臨床的な役割を担う医療機関や遺伝子診断などの専門的な解析施設へのアクセスを容易にできるようにすることが望まれる。たとえば、血友病のみならずIPDを含めたすべての出血性疾患について相談や診療可能な施設の連携体制の構築すること、そしてIPD診断については特殊検査や遺伝子検査（次世代シーケンサー）を扱う専門施設を確立することなどである。遺伝性出血性疾患の中には、標準的な治療では対応しきれない再発性の重篤な出血を伴う若い症例なども散見され、治療について難渋することがある。こうした症例に対しては、遺伝性疾患であるからこそ幹細胞移植や遺伝子治療が必要と考えられるが、まだ選択肢にはない。近い将来には、治療法についても革新的技術の導入が期待される。5 主たる診療科血液内科（血栓止血専門医）※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報小児慢性特定疾病情報センター　血小板無力症（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）国立成育医療研究センター　先天性血小板減少症の診断とレジストリ（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）大阪大学‐血液・腫瘍内科学　血小板疾患研究グループ山梨大学大学院 総合研究部医学域　臨床検査医学講座（医療従事者向けのまとまった情報）1）Nurden AT. Orphanet J Rare Dis. 2006;1:10.2）Sivapalaratnam S, et al. Br J Haematol. 2017;179:363-376.3）日笠聡ほか. 日本血栓止血学会誌. 2021;32:413-481.4）Sandrock-Lang K, et al. Hamostaseologie. 2016;36:178-186.5）Nurden P, et al. Haematologica. 2021;106:337-350.6）冨山佳昭. 日本血栓止血学会誌. 2005;16:171-178.7）Gresele P, et al. Thromb Res. 2019;181:S54-S59.8）Gresele P, et al. Semin Thromb Hemost. 2016;42:292-305.公開履歴初回2023年3月30日

　本邦初となる『Onco-cardiologyガイドライン』が第87回日本循環器学会学術集会の開催に合わせて3月10日に発刊された。これまで欧州ではESC（European Society of Cardiology、欧州心臓病学会）などがガイドラインを作成・改訂しており、国内でもガイドライン発刊が切望されていたことから、日本臨床腫瘍学会と日本腫瘍循環器学会が協働しMindsに準拠したものを作成した。今回、学術集会の会長企画シンポジウム6「OncoCardiology：診断と治療Up-to-Date」において、Onco-cardiologyガイドラインのポイントについて発表された。Onco-cardiologyガイドラインは重要臨床課題10項目を選定　Onco-cardiologyガイドラインの目的は、（1）がん診療において心機能を正確に評価し、心血管疾患を適切に管理すること、（2）がん治療を中断することなく可能な限り継続することで、本ガイドラインの利用によってがん患者の全生存率とQOL改善が期待される。　Onco-cardiologyガイドラインは重要臨床課題を以下のように10項目を選定し、がん患者が薬物治療を行う過程からその後のがん治療関連心血管毒性（静脈血栓塞栓症、肺高血圧症、心不全）発現時の対応方法に関するquestionが盛り込まれている（p.9 総説1-9参照）。＜重要臨床課題＞1）がん薬物療法中の心機能のモニター2）心血管イベントを発症した患者に対する薬物療法の選択3）トラスツズマブのマネジメント4）血管新生阻害薬のマネジメント5）プロテアソーム阻害薬のマネジメント6）免疫チェックポイント阻害薬のマネジメント7）がん薬物療法における静脈血栓塞栓症のマネジメント8）がん薬物療法における肺高血圧症のマネジメント9）心毒性を有するがん薬物療法のマネジメント10）がん薬物療法における心血管イベントの予防　上記の2）を担当した矢野 真吾氏（東京慈恵会医科大学腫瘍・血液内科 診療部長/教授）は、「がん薬物療法中の心血管イベントを理由にがん薬物療法を中止することは再発率の増加や全生存期間の短縮につながることから、『Background question（BQ）2：がん薬物療法中に心血管イベントを発症した患者に対して、がん薬物療法を継続することは推奨されるか？』を設定した」とコメント。また、「欧米のガイドラインと比較して、Onco-cardiologyガイドラインはエビデンスのあるquestionはシステマティックレビューを行いCQとしたが、エビデンスのないquestionはBQまたはfuture research question（FRQ）にした点に注目してほしい」と述べ、「がん薬物療法が有効でかつ治療継続が可能と判断できる場合は、モニタリングと対症療法を行いながらがん治療の継続を検討する。治療継続が困難な場合は代替療法について検討することをこのBQのステートメントにした」と説明した。Onco-cardiologyガイドラインにICIと心筋炎の関係性　Onco-cardiologyガイドラインで、免疫チェックポイント阻害薬（ICI）と心筋炎の関係性について解説した庄司 正昭氏（国立がん研究センター中央病院総合内科・循環器内科）は、「ICIによる心筋炎は直接的なものと間接的なものがあるが、いずれもスクリーニングにはトロポニンや心電図などが重要」と話し、「トロポニンはICI心筋炎患者の94％で上昇を認めたが、トロポニンが上昇しても臨床的な心筋障害を認めないケースも報告されている。また、心電図異常はICI心筋炎患者の89％で認められた1）」と述べた（FRQ6-1：ICI投与中の心筋障害診断のスクリーニングは有用か？）。　さらに、心筋障害発生時のステロイドの使用（BQ6-2：ICIによる心筋障害発生時、その治療としてステロイド療法は有用か？）について、「使用すべき種類・投与経路・用量は定まっていないが有用な可能性があるため、ステロイドを選択しない手はない」とコメントし、座長ならびに演者を務めた阿部 純一氏（MDアンダーソンがんセンター 教授）からの“ICIで発症リスクの高い虚血性心疾患との鑑別”に関する問い対して、同氏は「虚血性心疾患では胸痛などの症状が見られることから、それらの患者の訴えにしっかり耳を傾けることがスクリーニング検査とともに重要」と回答した。Onco-cardiologyガイドラインにがん患者の高血圧治療　高血圧の視点からOnco-cardiologyについて解説した赤澤 宏氏（東京大学医学部付属病院 循環器内科）によると、がん患者における高血圧の管理や治療に関するエビデンスがほとんどない状況だという。実際に、高血圧治療ガイドライン2019（JSH2019）では『第7章：他疾患を合併する高血圧』にも項目立てられておらず、『第13章：二次性高血圧－薬剤誘発性高血圧 4）その他』の1つとして、がん分子標的薬、主として血管新生阻害薬（抗VEGF抗体医薬あるいは複数のキナーゼに対する阻害薬など）により高血圧が誘発される。発症率については薬剤、腫瘍の種類などにより異なるが、これらの薬剤使用時には血圧変化に注意する。通常の降圧薬を用いた治療を行うと、ESCのポジションペーパー同様の記載がなされている。このような現状を踏まえ、「JSH2025年改訂版には腫瘍循環器としてのCQを提案していきたい」と意気込んだ。なお、Onco-cardiologyガイドラインでは、『BQ4：血管新生阻害薬投与中の患者に対し、血圧管理が必要か？』が設定されており、血管新生阻害薬投与中の患者においても、非がん患者と同等の血圧コントロールをすることが望ましく、「がん患者における高血圧治療のエビデンスは乏しく、降圧治療の適応や強度は、がんの治療内容や予後、パフォーマンスステイタス、年齢や併存疾患、臓器障害、脳心血管リスクなどのさまざまな背景を考慮して、個別に対応する必要がある」と強く訴えた。

　サノフィは2023年3月7日、米国食品医薬品局（FDA）が血液凝固第VIII因子製剤efanesoctocog alfaを承認したと発表した。米国におけるefanesoctocog alfaの適応症は、血友病Aの成人患者と小児患者における定期補充療法、出血管理を目的とする出血時補充療法、ならびに周術期管理。血友病Aに対する第VIII因子製剤の課題　血友病Aは、生涯続く希少疾患であり、血液凝固因子が欠乏する。その結果、血液凝固能の低下による関節での出血によって、関節障害や慢性疼痛が引き起こされ、生活の質（QOL）が低下する恐れがある。　これまで、第VIII因子製剤は何の加工もないと半減期が12時間程度であり、2日に1回の注射でもトラフを1％保つことが困難だった。第VIII因子の半減期はvon Willebrand因子（VWF）の半減期に規定されており、第VIII因子をいくら加工しても半減期の上限があり、既存の半減期延長製剤では半減期は一律1.5倍程度である。　efanesoctocog alfaは、VWFによる半減期の上限を克服するためVWFの一部を第VIII因子に結合させるという発想のもと設計された新たなクラスの第VIII因子製剤である。週1回の投与で1週間の大半にわたり血液凝固因子の活性レベルを正常値もしくは正常値に近い（40％以上）範囲に維持することができ、従来の第VIII因子製剤に比べ有意に優れた出血抑制効果が期待される。efanesoctocog alfaのXTEND-1試験は日本を含む19ヵ国で実施　重症血友病A患者に対するefanesoctocog alfaの有効性、安全性、薬物動態の評価を目的とするXTEND-1試験1)は、第VIII因子補充療法を受けた経験のある12歳以上の重症血友病Aの患者（159例）を対象に、efanesoctocog alfaの週1回投与の安全性、有効性、薬物動態の評価を目的とした第III相非盲検介入試験であり、日本を含む19ヵ国48施設で患者の登録が行われた。　被験者はefanesoctocog alfa（50 IU/kg体重）の週1回静脈内投与による定期補充療法を52週間行うA群（133例）、efanesoctocog alfa（50 IU/kg体重）のオンデマンド療法を26週間施行後に同薬（50 IU/kg体重）の週1回の定期補充療法を26週間行うB群（26例）の2つの群に分けられた。　主要エンドポイントは、A群の平均年間出血回数（annualized bleeding rate：ABR）とされた。主な副次エンドポイントは、A群における定期補充療法中のABRと、試験開始前の第VIII因子製剤による定期補充療法中のABRとの患者内比較であった。　主要評価項目であるA群のABRの平均値は0.70（95％信頼区間[CI]：0.5～1.0）、ABRの中央値は0.0（Q1、Q3：0.0、1.0）であった。また、試験開始前の第VIII因子製剤による定期補充療法との患者内比較ではABRが77％減（95％CI：58～87）と有意な減少を示した。　関節内出血の抑制効果も認められ、出血が繰り返し発生する関節（例：膝、足首、肘）を対象とした評価では、efanesoctocog alfaにより100％の標的関節消失効果が得られた。　安全性プロファイルは許容できるものであった。第VIII因子インヒビターの発現は認められず、比較的高頻度（10％超）で認められた副作用は、頭痛と関節痛であった。efanesoctocog alfaは血友病患者の生活を変える薬剤　efanesoctocog alfaは世界で初めての週1回の投与で出血抑制効果が得られる血液凝固因子製剤である。　efanesoctocog alfaは2022年5月にFDAによって、第VIII因子製剤として初のブレークスルーセラピー（画期的治療薬）に指定されており、2021年にはファストトラック審査の対象であった。EUにおける承認申請は、2023年下半期の予定。日本での承認申請が待たれる。

※本症例は、患者さんのプライバシーに配慮し一部改変を加えております。あくまで臨床医学教育の普及を目的とした情報提供であり、すべての症例が類似の症状経過を示すわけではありません。《今回の症例》年齢・性別60代・女性主訴労作時息切れ現病歴5年前に発熱を契機に慢性骨髄性白血病（chronic myeloid leukemia: CML）と診断された。BCR::ABLチロシンキナーゼ阻害薬（tyrosine kinase inhibitor: TKI）としてイマチニブの投与が行われたが、血球減少のため不耐と判断され、3年前にニロチニブに変更された。その後BCR::ABLコピー数が上昇傾向にあったため、2年前よりダサチニブに変更された。1ヵ月前より労作時息切れを自覚し、精査が行われた。現症血圧 124/72mmHg、脈拍数 96bpm 整、SpO2 98%（酸素投与なし）、結膜貧血なし、頚静脈怒張あり、心音I音正常範囲、II音亢進、III/IV音なし、収縮期心雑音（胸骨左縁第3肋間で最強）、呼吸音清、下腿浮腫軽度採血白血球数 3520/μL、ヘモグロビン量 10.2g/dL、血小板数 13.8万/μL、尿素窒素 12mg/dL、クレアチニン 0.60mg/dL、総ビリルビン 0.4mg/dL、AST 31U/L、ALT 30U/L、LDH 222U/L、ALP 250IU/L、CRP 0.08mg/dL、BNP 30.5pg/mL、Major BCR::ABL IS 0.0053%胸部X線心胸郭比 52%、両側肺門部陰影拡大、肺うっ血/浸潤影なし、胸水なし、心電図：洞調律、II誘導P波先鋭増高、II・III・aVF誘導で軽度ST低下、QTc＝409ms（図1）画像を拡大する息切れ出現後の心電図（上段）では、1年前（下段）と比較しII誘導でP波の先鋭増高を認め、右房負荷が疑われる。心エコー心室壁運動異常なし、左室拡張末期径/収縮末期径 45/27mm、心室中隔/後壁厚 8/8mm、左室駆出率 71%、心嚢液貯留なし、軽度僧帽弁閉鎖不全症、中等度三尖弁閉鎖不全症、三尖弁逆流最大血流速 （圧較差）3.2m/s（40mmHg）、下大静脈径 22mm、呼吸性変動低下【問題】本患者の診療に関する下記の選択肢について、間違っているものはどれでしょうか？ 2つ選んでください。a.第2世代BCR::ABL TKIの投薬前後には定期的な心電図検査が必要である。b.ダサチニブの投薬前後には心エコー評価が必要である。c.診断のため右心カテーテル検査を行う。d.心エコー所見を基に肺血管拡張薬を開始する。e.CMLの病勢コントロールが良好であることからダサチニブを同量で継続する。CMLの治療成績はBCR::ABL TKIの登場により大きく向上し、多くの症例で分子遺伝学的奏効が得られるようになりました。第2世代以降のBCR::ABL TKIでは第1世代のイマチニブと比較し高い治療効果が期待できますが、長期毒性はイマチニブより重篤なものが多く、副作用管理が重要になります。第2世代のダサチニブはとくに胸水貯留や肺高血圧症の発症頻度が高く、多数のキナーゼをoff-targetとして阻害することが有害事象の頻度が高い原因と推測されています1,5,6）。ダサチニブは、Tリンパ球、単球 / マクロファージによる血管周囲の炎症や、活性酸素によるアポトーシス、内皮障害などにより肺血管抵抗上昇を来すと考えられています4）。心エコーにより肺高血圧症が疑われる頻度はイマチニブでは0.5～2.7%であるのに対しダサチニブでは5～13.2%と大きな差があり7,8）、イマチニブには肺血管抵抗低下効果も観察されています9）。両薬剤による肺高血圧症の発症頻度の違いの理由として、ダサチニブではイマチニブと異なり、非受容体チロシンキナーゼファミリーの一つであるSrcの阻害作用が強いことが可能性として挙げられますが、ダサチニブはSrc阻害とは無関係に内皮細胞機能障害を引き起こすことも報告されており4）、同じBCR::ABL TKIであるダサチニブとイマチニブが肺血管に対して異なる反応を示すことに対する明確な機序は解明されていません。（図2）肺血管におけるダサチニブとイマチニブの対照的効果 10）画像を拡大するダサチニブによる肺高血圧症のリスク因子として、年齢、心肺合併症、TKI投薬期間、3次治療以降のダサチニブの使用などが挙げられます8,11）。とくにこれらに該当する患者に対しては遅滞なく心エコーを行い、肺高血圧症の早期発見に努める必要があります。（謝辞）本文の作成に際し、九州大学病院 血液・腫瘍・心血管内科 森 康雄先生に監修いただきました。1）Lyon AR, et al. Eur Heart J. 2022;43:4229-4361.2）Humbert M, et al. Eur Heart J. 2022;43:3618-3731.3）日本循環器学会. 肺高血圧症治療ガイドライン（2017年改訂版）4）Guignabert C, et al. J Clin Invest 2016;126:3207-3218.5）Jacobs JA, et al. Pulm Circ. 2022;12:e12075.6）Weatherald J, et al. Eur Respir J. 2020;56:2000279.7）Cortes JE, et al. J Clin Oncol. 2016;34:2333-2340.8）Minami M, et al. Br J Haematol. 2017;177:578-587.9）Hoeper MM, et al. Circulation. 2013;127:1128-1138.10）Ryan JJ. JACC Basic Transl Sci. 2016;1:684-686. 11）Jin W, et al. Front Cardiovasc Med. 2022;9:960531.講師紹介

　NEJM誌2023年2月23日号に血友病Aと血友病Bの遺伝子治療の結果が同時に掲載され、「NEJM、粋なことをするなぁ」と世界中が思っているはずだが、注目ポイントはdurability（耐久性）とanti-AAV5 capsid antibodiesの存在だ。　valoctocogene roxaparvovecはBioMarin Pharmaceuticalが開発したAAV5ベースの血友病Aの遺伝子治療で、2022年に欧州医薬品庁（EMA）に承認されRoctavianという商品名で販売許可を得ている。残念ながら2023年3月11日時点では米国食品医薬品局（FDA）からの承認は得ていない。　etranacogene dezaparvovecはAAV5ベースの血友病Bの遺伝子治療で、2022年11月にFDA、2023年2月にはEMAに承認された。Hemgenixが商品名だ。HemgenixはuniQureが開発し、2021年5月、CSL Behringが全世界で商業化する独占権を提供するライセンス取引を完了している。　Hemgenixは18ヵ月までのデータを掲載しており、第IX因子活性のレベル（合成基質法）は6ヵ月目平均16.5±8.8％、12ヵ月17.9±10.1％、18ヵ月19.7±11.7％と観察期間は短いものの平均活性値は安定しており、長期のデータが楽しみになる結果だった。　一方、Roctavianは260週（5年）までのデータが掲載されており、第VIII因子活性のレベル（合成基質法）は2年目平均22.3±29.7、3年目16.9±25.0、4年目13.6±22.4、5年目11.8±21.0と低下傾向にある。以前の報告から1年目の平均活性値は42.9±45.5％（合成基質法）なので（Ozelo MC, et al. N Engl J Med. 2022;386:1013-1025.）、5年でだいぶ活性が低下するようで、durabilityが心配になる結果かもしれない。　遺伝子治療のdurabilityを規定する要素は明確にはなっていないが、遺伝子治療そのものの要素はもちろんあるものの、AAV5がターゲットとする肝臓細胞の健康をいかに保つかという点も知られている。アセトアミノフェンの使用や飲酒を制限する必要があるとされており、飲酒か遺伝子治療か選ぶ、なんていうICをする日が来るかもしれない。　また、Roctavianはexclusion criteriaにanti-AAV5 capsid antibodies陽性を規定しているが、Hemogenixは規定していない（anti-AAV5 capsid antibodiesがあろうがなかろうが治験に参加できる）。さすがにanti-AAV5 capsid antibodies titerの高い患者のFIX活性は低値傾向だったことから、筆者が米国で実際に見てきたHemgenixの添付文書は実施前に抗体価測定を推奨するような書きっぷりだった。が、投与前にanti-AAV5 capsid antibodiesが陽性の場合、投与もできないRoctavianとは大きな違いだ。

　日本では過去に静脈血栓塞栓症 （肺塞栓症および深部静脈血栓症、以下VTE）の患者を対象とした多施設共同の大規模観察研究：COMMAND VTE Registry（期間：2010年1月～2014年8月、対象：3,024例）が報告されていた。しかしながら、同研究はワルファリン時代のデータベースであり、抗凝固薬の88％がワルファリンであった。現在はVTE患者の治療には直接経口抗凝固薬（DOAC）が広く普及しており、そこでDOAC時代における日本のVTE診療の実態を明らかにすることを目的としたCOMMAND VTE Registry-2が実施され、3月10～12日に開催された第87回日本循環器学会学術集会の「Late Breaking Cohort Studies Session」にて、同研究班の金田 和久氏（京都大学大学院医学研究科 循環器内科学）が、その主解析の結果を報告した。DOAC時代のVTE患者を対象とした大規模な観察研究　COMMAND VTE Registry-2は、日本の31施設において2015年1月～2020年8月の期間に、急性の症候性の肺塞栓症および深部静脈血栓症と診断された患者5,197例を登録した多施設共同の観察研究である。本研究の特徴は、1）DOAC時代に特化したデータベースであること、2）世界的にみてもDOAC時代を対象とした最大規模のリアルワールドデータであること、3）詳細な情報収集かつ長期的なフォローアップが実施されたレジストリであることだ。　日本循環器学会が発行するガイドライン（「肺血栓塞栓症および深部静脈血栓症の診断、治療、予防に関するガイドライン」2017年改訂版）では、VTE再発リスクを3つのグループに分類し検討されていたが、近年は国際血栓止血学（ISTH）よりさらなる詳細なリスク層別化が推奨され、世界中の多くの最新のVTEガイドラインでは、VTE再発リスクに応じて5つのグループに分類している（メジャーな一過性リスク群［大手術や長期臥床、帝王切開など］、マイナーな一過性リスク群［旅などで長時間姿勢保持、小手術、ホルモン療法、妊娠など］、VTE発症の誘因のない群、がん以外の持続的なリスク因子を有する群［自己免疫性疾患など］、活動性のがんを有する群）。　今回の主解析では、ISTHで推奨されている詳細な5つのグループに分類し、患者背景、治療の詳細、および予後が評価された。　DOAC時代における日本のVTE診療の実態を明らかにすることを目的としたCOMMAND VTE Registry-2の主な結果は以下のとおり。・全対象者は5,197例で、平均年齢は67.7歳、女性は3,063例（59.0％）、平均体重は58.9kgだった。・PE（肺塞栓症）の症例は、2,787例（54.0％）で、DVTのみの症例は2,420例（46.0％）であった。・初期治療において経口抗凝固薬が使用されたのは4,790例（92.0％）で、そのうちDOACが処方されたのは4,128例（79％）だった。DOACの処方状況は、エドキサバン2,004例（49％）、リバーロキサバン1,206例（29％）、アピキサバン912例（22％）、ダビガトラン6例（0.2％）であった。・治療開始1年間の投与中止率は、グループ間で大きく異なっていた（メジャーな一過性リスク群：57.2％、マイナーな一過性リスク群：46.3％、VTE発症の誘因のない群：29.1％、がん以外の持続的なリスク因子を有する群：32.0％、活動性のがんを有する群：45.6％、p＜0.001）。・メジャーな一過性リスク群（n＝475［9％］）はVTE再発リスクの5年間の累積発生率が最も低かった（2.6％、p＜0.001）。・マイナーな一過性リスク群（n＝788［15％］）では、メジャーな一過性リスク群と比較するとVTE再発リスクの5年間の累積発生率が比較的高かった（6.4％、p＜0.001）。・VTE発症の誘因のない群（n＝1,913［37％］）では長期にわたり再発リスクがかなり高かった（5年時点にて11.0％、p＜0.001）。・活動性のがんを有する群（n＝1,507、29％）では再発リスクが高く（5年時点にて10.1％、p＜0.001）、また、大出血の5年間の累積発生率は最も高く（20.4％、p＜0.001）、抗凝固療法の中止率も高かった。　発表者の金田氏は「欧米の最新のVTEガイドラインでもマイナーな一過性リスク群に対する抗凝固療法の投与期間は、短期vs.長期で相反する推奨の記載があるが、今回の結果を見る限り、日本人でも出血リスクの低い患者においては長期的な抗凝固療法を継続するベネフィットがあるのかもしれない。欧米のVTEガイドラインでは、VTE発症の誘因のない群では、半永久的な抗凝固療法の継続を推奨しているが、日本人でも同患者群での長期的な高い再発リスクを考えると、出血リスクがない限りは長期的な抗凝固療法の継続が妥当なのかもしれない。活動性がんを有する患者では、日本循環器学会のガイドラインでもより長期の抗凝固療法の継続が推奨されているが、DOAC時代となっても出血イベントなどのためにやむなく中止されている事が多く、DOAC時代となっても今後解決すべきアンメットニーズであると考えられる」と述べた。　最後に同氏は「今回、日本全国の多くの共同研究者のご尽力により実施されたDOAC時代のVTE患者の大規模な観察研究により、日本においても最新のISTHの推奨に基づいた詳細な再発リスクの層別化が抗凝固療法の管理戦略に役立つ可能性があり、一方で、より長期の抗凝固療法の継続が推奨されるようになったDOAC時代においては、その出血リスクの評価が益々重要になっていることが明らかになった」と話し、「本レジストリは非常に詳細な情報収集を行っており、今後、さまざまなテーマでのサブ解析の検討を行い共同研究者の先生方とともに情報発信を行っていきたい」と結論付けた。　なお、本学術集会ではCOMMAND VTE Registry-2からサブ解析を含めて総数20演題の結果が報告された。（下記、一部を列記）―――Actual Management of Venous Thromboembolism Complicated by Antiphospholipid AntibodySyndrome in Japan. From the COMMAND VTE Registry-2久野 貴弘氏（群馬大学医学部附属病院 循環器内科）Risk Factors of Bleeding during Anticoagulation Therapy for Cancer-associated Venous Thromboembolism in the DOAC Era: From the COMMAND VTE Registry-2平森 誠一氏（長野県厚生連篠ノ井総合病院 循環器科）Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension after Acute Pulmonary Embolism in the Era of Direct Oral Anticoagulants: From the COMMAND VTE Registry-2池田 長生氏（東邦大学医療センター大橋病院 循環器内科）Clinical Characteristics and Outcome of Critical Acute Pulmonary Embolism Requiring Extracorporeal Membrane Oxygenation: From the COMMAND VTE Registry-2高林 健介氏（枚方公済病院 循環器内科）Clinical Characteristics, Anticoagulation Strategies and Outcomes Comparing Patients with and without History of Venous Thromboembolism: From the COMMAND VTE Registry-2土井 康佑氏（京都医療センター 循環器内科）Risk Factor for Major Bleeding during Direct Oral Anticoagulant Therapy in Patients with Venous Thromboembolism: From the COMMAND VTE Registry-2上野 裕貴氏（長崎大学循環病態制御内科学）Utility and Application of Simplified PESI Score for Identification of Low-risk Patients withPulmonary Embolism in the Era of DOAC西川 隆介氏（京都大学医学研究科 循環器内科学）Management Strategies and Outcomes of Cancer-Associated Venous Thromboembolism in the Era of Direct Oral Anticoagulants: From the COMMAND VTE Registry-2茶谷 龍己氏（倉敷中央病院 循環器内科）Clinical Characteristics and Outcomes in Patients with Cancer-Associated Venous Thromboembolism According to Cancer Sites: From the COMMAND VTE Registry-2坂本 二郎氏（天理よろづ相談所病院 循環器内科）Direct Oral Anticoagulants-Associated Bleeding Complications in Patients with Gastrointestinal Cancer and Venous Thromboembolism: From the COMMAND VTE Registry-2西本 裕二氏（大阪急性期・総合医療センター 心臓内科）Influence of Fragility on Clinical Outcomes in Patients with Venous Thromboembolism and Direct Oral Anticoagulant: From the COMMAND VTE Registry-2荻原 義人氏（三重大学 循環器内科学）Comparison of Clinical Characteristics and Outcomes of Venous Thromboembolism（VTE）between Young and Elder Patients: From the COMMAND VTE Registry-2森 健太氏（神戸大学医学部附属病院 総合内科）Off-Label Under- and Overdosing of Direct Oral Anticoagulants in Patients with VenousThromboembolism: From the COMMAND VTE Registry-2辻 修平氏（日本赤十字社和歌山医療センター 循環器内科）The Association between Statin Use and Recurrent Venous Thromboembolism: From theCOMMAND VTE Registry-2馬渕 博氏（湖東記念病院 循環器科）Clinical Characteristics and Outcomes of Venous Thromboembolism Comparing Patients with and without Initial Intensive High-dose Anticoagulation by Rivaroxaban and Apixaban大井 磨紀氏（大津赤十字病院 循環器内科）Initial Anticoagulation Strategy in Pulmonary Embolism Patients with Right Ventricular Dysfunction and Elevated Troponin Levels: From the COMMAND VTE Registry-2滋野 稜氏（神戸市立医療センター中央市民病院 循環器内科）Current Use of Inferior Vena Cava Filters in Japan in the Era of DOACs from the COMMAND VTE Registry-2高瀬 徹氏（近畿大学 循環器内科学）Patient Characteristics and Clinical Outcomes among Direct Oral Anticoagulants for Cancer Associated Venous Thromboembolism: From the COMMAND VTE Registry-2末田 大輔氏（熊本大学大学院生命科学研究部 循環器内科）―――

解説今回は、まれな査定を見過ごすところだったと他院から教えていただいた事例です。調剤薬局の請求誤りが医療機関の誤りではないかとして「突合点検結果連絡書（兼 処方箋内容不一致連絡書）」（以下「連絡書」）が届いたという事例です。「連絡書」は、「院外処方箋を調剤した調剤レセプトと医療機関レセプトを突き合わせて差異が認められる場合に、医療機関の責であれば次月の診療報酬から相殺しますよ」という連絡です。事例では、何らかの事情で調剤薬局側から過剰投与量の請求が行われていました。審査の結果として適正量まで査定となったものです。これが医療機関の責ではないかとの問合せでした。「連絡書」が届いたときには、「また傷病名漏れで相殺か」と考えられていたようです。数日後に改めて見返すと、院外処方箋と一致していないことがわかり、慌てて不一致の連絡手続きが行われたそうです。支払基金では不一致の連絡を受理すると、調剤した保険薬局から当該処方箋を取り寄せ再度の突合点検を行い審査されます。この手続きは、「連絡書」を受け取った月の18日（休日の場合は翌営業日）までに、「連絡書」の「請求内容」欄に記載された該当医薬品に「〇」印を付け、「処方箋内容不一致連絡書」として所轄の支払基金に郵送しなければなりません。期日までに不一致の連絡が支払基金に到着しないと、次月の診療報酬から査定額が相殺されてしまいます。「連絡書」は交付した院外処方箋にかかる調剤報酬の査定を連絡していただけるものです。無用な報酬相殺を避けるためにも、必ず当院の責の有無を点検することが必要です。