日本血管映像化研究機構の研究が、Journal of the American College of Cardiology誌2018年6月26日号（筆頭執筆者、小松　誠：大阪暁明館病院）」に掲載された1）。300例以上の心血管疾患の診断または疑い患者の80％で、大動脈に動脈硬化性粥腫がびまん性に高密度に散在し、常に無症状の自発的破綻を起こしていることが血流維持型血管内視鏡で観察された。さらに、そのサイズは、従来考えられていたものよりもはるかに小さいものであった。大動脈の粥状硬化とコレステロール・クリスタル実臨床における多数例の大動脈内腔観察の実績から「大動脈にはおびただしい数の粥状硬化病変が認められる。粥状硬化は若年から進行し、自発的破綻を繰り返している」と児玉氏は述べる。また、多くの大動脈粥腫の破綻時に、粥腫のdebrisと共にコレステロールの結晶である「コレステロール・クリスタル」が大量に遊離されていることが、児玉氏らのDual Infusion血流維持型血管内視鏡で確認されている。これらは大動脈を通して、すべての臓器に流れていく。とくに、コレステロール・クリスタルは、末梢動脈にトラッピングを起こし、その結果、虚血性細胞死を引き起こすと考えられる。毛細血管は平均8μm、一方コレステロール・クリスタルは平均50～60μmである。毛細血管でトラッピングされる可能性はきわめて高い。実際に、コレステロール・クリスタルは「動脈血中のみに存在し、静脈血ではほとんど観察されないことから、末梢組織で濾過され、全身臓器中の毛細血管の塞栓子となっている可能性がある。大動脈がこういったごみを流し続ければ、すべての臓器に大きなダメージを引き起こす可能性がある」と児玉氏は言う。この現象は、脳、眼、耳、消化器、腎臓、筋肉、四肢などあらゆる臓器に、時間を経るに従い顕著となり、種々の悪影響を引き起こす。実際に、無症候性脳虚血、脳梗塞を併発した認知症、網膜動脈閉塞による失明、腸間膜閉塞、CKD（慢性腎臓病）、PAD（末梢動脈疾患）といった症例で、大動脈内の粥腫破綻とコレステロール・クリスタルの内視鏡所見が一致することが、児玉氏らの血流維持型血管内視鏡で確認されている。臨床研究によるエビデンス形成多くの所見が確認されているとはいえ、エビデンスを作っていく必要がある。現在、同法人の理事長 平山 篤志氏を中心に、内視鏡所見と臨床経過を突き合わせていくレジストリ研究が始まっている。また、国立循環器病研究センターに保存されている脳梗塞の標本についても再検討が始められ、コレステロール・クリスタルの存在を確認する作業が進められているという。前述のWilliam Osler博士による「人は血管と共に老いる」という言葉に対し、児玉氏は、「いまや“人は大動脈と共に老いる”ではないか」と提言する。今年で13回目となる日本血管映像化研究機構主催のTCIF（Trans Catheter Imaging Forum）が4月26日・27日に大阪で開催される。テーマは上記の「人は大動脈と共に老いる」である。近年、循環器科にとどまらず、脳神経外科、放射線科、眼科などに参加者は拡大しているという。さまざまな未知の病態が、この日本発の技術の進歩と共に解明されていくことを期待する。1）Komatsu S, et al. J Am Coll Cardiol. 2018;71:2893-2902.参考第13回 TCIF 2019関連記事世界初、大動脈プラーク破綻の撮影に成功＜＜前編に戻る

　2018年12月27日、日本動脈硬化学会は『スタチン不耐に関する診療指針2018』を同学会ホームページ上に公表した。これまで、スタチン不耐の定義が不統一であったことが症例集積の大きなハードルであったが、診療指針が作成されたことで、その頻度と臨床像を明らかにし、各個人に適切なLDL-C低下療法の実践が期待できるとのこと。なお、本指針を作成したスタチン不耐調査ワーキンググループには、日本動脈硬化学会をはじめ、日本肝臓学会、日本神経学会、日本薬物動態学会の専門家も含まれている。スタチン不耐の定義とその特徴　本指針によると、『スタチン不耐』を、「初回のスタチン投与で有害事象（筋酵素の上昇、腎機能悪化、肝機能検査値の異常、筋症状を含むスタチンが原因と推定される自覚症状など）が生じ、さらに1種類以上の異なるスタチンを投与しても有害事象が生じるため、スタチン投与の継続が困難な場合」と定義。欧米の指針とは異なり、筋障害に次いで頻度が高い有害事象である肝障害、筋症状などの自覚症状を有害事象として含めて「スタチン不耐」として取り扱っている点が特徴である。さまざまな有害事象に対する対策　本指針では、スタチン服用に伴う有害事象として、筋障害や肝障害などの影響について取り上げているほか、腎機能障害における投与量の考え方が整理されている。筋障害：スタチンによる筋有害事象、スタチン関連筋症状（SAMS）、血清クレアチニンキナーゼ（CK）について、それぞれの病態や症状が解説されている。また、筋有害事象についての評価は、SAMSの有無と血清CK値に基づき4つの区分（カテゴリーA、B、C、D）に分類され、それぞれの推奨アプローチが判別しやすいフローチャート方式で記載されている。肝障害：スタチンによる治療中に軽度の肝障害を伴うことがあるが、多くの場合は一過性で用量を変更せずに治療を継続しても回復する。まれではあるが、肝不全や自己抗体陽性の自己免疫性肝炎を発症することがあるため、ALTや総ビリルビンなどを考慮して休薬や専門医へのコンサルト、他剤変更を考慮することが推奨される。認知機能への影響：スタチンに関連した認知機能障害が疑われる場合には、神経心理検査の実施、脂溶性スタチンから水溶性スタチンへの切り替えなどを考慮する必要がある。耐糖能への影響：スタチンによる耐糖能の悪化は、用量依存性、高強度スタチンほど増加しやすいと示唆されているが、その絶対リスクは低いと言われている。また、スタチンによる心血管イベント抑制効果が耐糖能リスクを大きく上回るため、糖尿病の新規発症や耐糖能の悪化に注意を払いながら服用を継続すること、耐糖能が疑われた場合には中止せずに、減量、ほかのスタチンへの変更、他剤併用を考慮するよう記載されている。腎機能への影響：慢性腎臓病（CKD）が動脈硬化性心血管病のリスクとして重要視されているが、スタチンの服用は腎機能低下のリスクがある。CKD患者におけるスタチン使用は低用量にとどめ、減量に随時対応できるように定期的な腎機能検査の実施が推奨される。今後の課題　現段階では日本人に関するデータが不足しているため、今後も知見の蓄積と検証、それに伴う改訂の必要が見込まれる。また、超高齢化社会を見据え、CQに「高齢者におけるスタチン投与では、非高齢者と異なる対応が必要か」などが反映されるよう、今後の検討が望まれている。■参考スタチン不耐に関する診療指針2018■関連記事「スタチン不耐に関する診療指針2018」で治療中断を食い止める

　肥満は、慢性腎臓病（CKD）の有無にかかわらず、糸球体濾過量（GFR）の低下および死亡のリスク増大と関連することが明らかにされた。米国・Geisinger Health SystemのAlex R. Chang氏らが、40ヵ国のコホートを基に分析した結果で、BMJ誌2019年1月10日号で発表した。これまで肥満と末期腎疾患（ESKD）との関連は示されているが、関連の程度は試験間でばらつきがみられていた。また、CKDのコホート試験で、肥満はリスク増大とは関連せず、死亡リスクは低いことが示されていた。BMI値とCKDの関連を検討したメタ解析では、被験者データが不足しており、ウエスト囲など体幹部肥満の計測値が含まれておらず結果が限定的だった。研究グループは、肥満計測値（BMI値、ウエスト囲、ウエスト身長比）とGFR低下および全死因死亡との関連を調べた。住民39件、高心血管リスク6件、CKD 18件のコホートを分析　研究グループは、1970～2017年の40ヵ国における、39の住民コホート（被験者総数：545万9,014例）と、高心血管リスクコホート6件（同：8万4,417例）、CKDコホート18件（同：9万1,607例）を基に、肥満とGFRとの関連を検証した。　住民コホートのうち、ウエスト囲の計測値が含まれていたのは21件（同：59万4,496例）だった。　主要評価項目は、GFR低下（推算GFR値40％以上の低下、腎機能代替療法の開始、または推定GFRが10mL/分/1.73m2未満）と全死因死亡だった。GFR低下リスク、BMI値35は同値25の1.7倍　平均追跡期間8年において、住民コホートでGFR低下が認められたのは24万6,607例（5.6％）、ESKDを呈したのは1万8,118例（0.4％）、死亡は78万2,329例（14.7％）だった。　年齢、性別、人種、現喫煙で補正後、BMI値25と比較したGFR低下のハザード比は、BMI値が高くなるにつれて増大し、BMI値30が1.18（95％信頼区間[CI]：1.09～1.27）、35が1.69（同：1.51～1.89）、40が2.02（同：1.80～2.27）だった。同様の結果は、推定GFR値のすべてのサブグループで認められた。　また、同関連は併存症で補正後は減弱し、ハザード比はそれぞれ1.03（0.95～1.11）、1.28（1.14～1.44）、1.46（1.28～1.67）となった。BMI値と死亡との関連はJカーブを示し、BMI値25のリスクが最も低かった。　高心血管リスクコホート（平均追跡期間6年）とCKDコホート（同4年）では、BMI値上昇とGFR低下との関連は住民コホートより弱く、BMI値と死亡との関連はJカーブを示し、BMI値25～30のリスクが最も低かった。　全コホートにおいて、ウエスト囲やウエスト身長比の増加とGFR低下との関連は、BMI値上昇とGFR低下との関連と同様に認められた。一方、BMI値でみられたような死亡との関連はウエスト囲やウエスト身長比ではみられず、死亡リスク増大とウエスト囲やウエスト身長比の低下は関連がみられなかった。

　2018年12月28日、日本痛風・核酸代謝学会は『高尿酸血症・痛風の治療ガイドライン（GL） 第3版』を発刊した。改訂は2010年以来8年ぶりとなる。近年、尿酸値の上昇は、痛風だけではなく、脳・心血管疾患や腎障害にも影響を及ぼすとの報告が増えているため、これらのイベント予防も目的として作成されている。高尿酸血症・痛風の治療ガイドライン第3版の特徴とは　高尿酸血症・痛風の治療ガイドライン第3版は全3章で章立てられており、第1章は作成組織・作成方針、第2章は、診療上重要度の高い7つのクリニカルクエスチョン（CQ）と、それに対するエビデンスならびに推奨度が示されている。第3章は治療マニュアルとして、リスク因子、診断、治療などが項目ごとに記載され、「医療経済」の項が新規で追加されている点などが主な特徴である。治療アルゴリズムにはこれらのCQが盛り込まれており、高尿酸血症・痛風の治療ガイドラインの集大成と言っても過言ではないそうだ。　また、これまでの病型分類は、尿酸産生過剰型と尿酸排泄低下型の2つのタイプであった。今回の高尿酸血症・痛風の治療ガイドラインには、腸からの排泄低下により血清尿酸値が上昇するという“腎外排泄低下型”の概念が追加されている。　以下に第2章の各CQのみを高尿酸血症・痛風の治療ガイドラインより抜粋して示す。第2章 クリニカルクエスチョンと推奨CQ1）急性痛風関節炎（痛風発作）を起こしている患者において、NSAID・グルココルチコイド・コルヒチンは非投薬に比して推奨できるか？CQ2）腎障害を有する高尿酸血症の患者に対して、尿酸降下薬は非投薬に比して推奨できるか？CQ3）高尿酸血症合併高血圧患者に対して、尿酸降下薬は非投薬に比して推奨できるか？CQ4）痛風結節を有する患者に対して、薬物治療により血清尿酸値を6.0mg/dL以下にすることは推奨できるか？CQ5）高尿酸血症合併心不全患者に対して、尿酸降下薬は非投薬に比して推奨できるか？CQ6）尿酸降下薬投与開始後の痛風患者に対して、痛風発作予防のためのコルヒチン長期投与は短期投与に比して推奨できるか？CQ7）無症候性高尿酸血症の患者に対して、食事指導は食事指導をしない場合に比して推奨できるか？　高尿酸血症・痛風の治療ガイドラインはCQにおいて、とくに重要なポイントはCQ2、3で、腎機能低下を抑制する目的での尿酸降下薬の使用を条件付きで推奨している（欧米のGLでは推奨されていない）。一方、心血管発症リスクの軽減を目的とした尿酸降下薬の使用は、条件付きで推奨されない。ただし、降圧薬使用中の高血圧患者では痛風や腎障害を合併しやすいため、痛風や腎障害の抑制を目的に尿酸降下薬の投与が推奨されている。

　3,000例超のさまざまな慢性腎臓病患者の集団を対象とした検討で、エクソーム解析に基づく遺伝子診断率は、10％未満であることが明らかにされた。米国・コロンビア大学のEmily E. Groopman氏らによる検討の結果で、NEJM誌オンライン版2018年12月26日号で発表された。慢性腎臓病を有する2コホート計3,315例を解析　研究グループは、慢性腎臓病の患者3,315例を含む2つのコホートを対象に、エクソーム解析と診断解析を行った。詳細な臨床データが入手できた患者について、診断率や、診断の臨床的意義、その他の医学的所見との関連を検証した。　被験者のうち、91.6％（3,037例）が21歳超で、自己申告に基づく非欧州系人種は35.6％（1,179例）を占めた。9.3％（307例）で診断変種を検出　被験者全体の9.3％（307/3,315例）で診断変種が検出され、66種の単一遺伝子病が認められた。これら単一遺伝子病のうち、39種（59％）の患者数はいずれも1例ずつだった。　エクソーム解析により検出された診断変種には、先天性/嚢胞性腎疾患（127/531例、23.9％）や、原因不明の腎障害（48/281例、17.1％）など、臨床的に定義された全カテゴリーの疾患が含まれていた。　評価対象2,187例の1.6％（34例）で、医療的に対応すべき問題が見つかり、腎障害とは関連がなく別の専門医に紹介し腎疾患マネジメントに関する情報提供を行うケースもあった。　同研究グループは、腎疾患の遺伝子診断率が9.3％であった点について「同診断率はがんの遺伝子診断率と似通った数字で、がんでは日常的に遺伝子診断が行われている」とし、その有用性を評価している。

　eGFRの低下を伴う腎機能異常を合併した2型糖尿病患者における血糖降下薬の選択は、日常臨床で頭を悩ます問題の1つである。血糖降下薬の多くは腎排泄型であるため腎機能に応じて投与量の調節が必要となる。DPP-4阻害薬の1つであるリナグリプチンは数少ない胆汁排泄型の薬剤であり、腎機能に応じた投与量の調節が不要であるため腎機能異常を合併した患者に投与されることが多い。　これまでにDPP-4阻害薬の安全性を評価した心血管アウトカム試験CVOTでは、サキサグリプチンのSAVOR-TIMI 53、アログリプチンのEXAMINE、シタグリプチンのTECOSが発表されている。リナグリプチンの安全性を評価した本試験の報告により、DPP-4阻害薬の安全性を評価したすべてのCVOTが出そろったことになる。本試験の最大の特徴は、リナグリプチンが胆汁排泄型であることに基づいて、これまで報告されたCVOTの中で最多の腎機能異常合併2型糖尿病患者を組み入れた点にある。　6,979例がエントリーされたが、その半数以上がeGFR＜60mL/min/1.73m2であり、eGFR＜30mL/min/1.73m2の患者も約15％含まれていた。主要評価項目は心血管死、非致死性心筋梗塞、非致死性脳卒中からなる3-point MACEであったが、副次評価項目にはESRDへの移行、腎関連死、ベースラインから40％以上のeGFRの低下の持続からなる腎複合エンドポイントが含まれている。中央値2.2年の観察期間において、プラセボ群の3-point MACE発症率は5.63/100人年であり、これまで実施されたCVOTの中で最も高リスクであった。このことは腎機能異常合併2型糖尿病患者の心血管リスクがきわめて高いことを示している。既報のDPP-4阻害薬のCVOTと同様に、主要評価項目ではプラセボ群に対する非劣性が証明されたが優越性は証明されなかった。期待された腎複合エンドポイントでも優越性は証明されなかった。多くの探索的アウトカムexploratory outcomeの中でプラセボ群と有意差を認めたのはアルブミン尿の進展HR 0.86（0.78～0.95、p＝0.003）、複合細小血管エンドポイントHR 0.86（0.78～0.95、p＝0.003）のみであった。重症低血糖の頻度もプラセボ群との間に有意差を認めなかった。また観察期間中のHbA1cはリナグリプチン群で0.36％有意に低下した。　本試験も含めて既報のCVOTはすべて非劣性試験non-inferiority trialであり、その結果をどのように解釈して日常臨床に適用すればよいのだろうか？ 確かにすべての非劣性試験は製薬企業が新たな薬剤を販売するための臨床試験であり、われわれ臨床家にとっても患者にとってもメリットはないとの指摘にも一理ある1）。非劣性試験で証明されるのは、対象である新たな血糖降下薬（試験薬）が既存の血糖降下薬と比較して3-point MACEなどの心血管イベントを非劣性マージン（多くはハザード比の95％信頼区間の上限が1.3に設定される）を超えて増加させないことのみである。これをクリアすればその試験薬は「安全な血糖降下薬」としてのお墨付きを当局から得られる。つまり心血管イベントを29％増加させる可能性があっても血糖降下薬としては許容されることになる（この点については議論があるが本稿では割愛する）。そうであれば何も高価な新薬（試験薬）を使う必要はなく、プラセボ群で使用された従来の安価な血糖降下薬を使えばよいではないか、との反論も当然あるだろう。　血糖降下薬を投与する目的は心血管イベントなどの真のアウトカムを改善することにあり、HbA1cなどはあくまで代用のアウトカムsurrogate outcomeである。HbA1cを低下させれば腎症を含めた細小血管障害リスクが低下することはこれまでに証明されている。つまり将来の細小血管障害リスクを低下させるためにHbA1cを低下させることは正当化される。本試験においてリナグリプチンは代用のアウトカムであるHbA1cと、同じく代用のアウトカムである尿アルブミンを有意に減少させたが、これはHbA1cの低下による可能性が高い。一方、心血管イベントについては、RCTのメタ解析によると厳格な血糖管理により非致死性心筋梗塞を含めた冠動脈疾患は減少するが、脳卒中、全死亡は減少しないと報告されている2）。つまり将来の心血管イベントリスクを低下させるためにHbA1cを低下させることは、細小血管障害の場合と同じ程度に正当化されるとは言い難い。　CVOTでは、血糖降下作用とは独立した心血管イベントリスクの上昇の有無を検証するために、試験デザインとしてプラセボ群と試験薬群とのglycemic equipoise（血糖コントロールつまりHbA1cが両群で試験期間中に同等であること）が要求されている。しかし本試験も含めた既報のすべてのCVOTにおいては試験薬群のHbA1cが有意に低下している。この点について、プラセボ群で血糖管理が強化されなかったのは倫理的に問題であるとの意見もあるが、筆者の見解は少しく異なる。実際にはCVOTに組み入れられたようなきわめて心血管イベント高リスクの患者で、かつ、すでに複数の血糖降下薬を併用してHbA1cが8.0％程度の患者において、インスリンを増量、SU薬を増量、他の血糖降下薬を追加することはACCORDの結果が報告されて以降、容易ではないのが現実ではないだろうか。血糖降下薬を増量、追加して血糖管理を強化するbenefitとharmを天秤に掛けると、clinical inertiaとの批判もあるが、現状維持を選択する判断になることが多い。さらに本試験に組み入れられたような腎機能異常を合併した患者においては、より一層その傾向が顕著である。つまりプラセボ群では血糖管理を強化しなかったのではなく、従来の血糖降下薬では強化できなかったのが事実に近いだろう。言い方を変えれば、試験薬により血糖管理を少しではあるが強化できたと言ってよい。そのような条件下においても、リナグリプチンが心血管イベントリスクを増加させずに血糖降下作用を発揮できることは本試験において証明されたと考えてよい。　非劣性試験は前述したように、患者にとって真のアウトカムの改善をもたらす薬剤を生み出す試験ではない。CVOTにおいて優越性を示した血糖降下薬はこれまでに複数存在するが、特殊な対象患者群、短い観察期間を考えるとすべての2型糖尿病患者にbenefitをもたらすかは不明である。今後はCVOTで優越性を示した薬剤を用いて、幅広い患者群に対する長期間の優越性試験superiority trialが実施されることを期待したい3）。

　今、2型糖尿病の新規治療薬SGLT2阻害薬の評価が医師の間で大きく分かれている。一方は積極的に処方すべしという循環器科医師たち、もう一方は慎重であるべきという糖尿病治療の専門医師たちである。　自らの専門の立場によって分かれる理由は、このレビューを読み込むとよくわかる。そして一般臨床医は個々の症例にどのように処方すべきか、あるいは処方すべきでないかが理解できる内容である。　このレビューはSGLT2阻害薬に関して、これまでに発表された3つの大規模臨床試験、EMPA-REG、CANVAS Program、DECLARE-TIMI58を結果について独立した立場から俯瞰し、レビューした論文である。　総じて、SGLT2阻害薬は動脈硬化疾患既往例における心血管イベント抑制には効果が期待でき、とくに心不全や腎疾患例では動脈硬化疾患の有無にかかわらず、再入院予防や末期腎不全への進展予防に有用である可能性が示されている。　しかし半面、脳卒中や心筋梗塞など動脈硬化性疾患の既往のない例では、心血管イベントや心血管死の予防には有用性が認められないことも明らかにしている。　3つのトライアルには、以下のような違いがある。1.EMPA-REG試験は動脈硬化性疾患（脳卒中や虚血性心疾患）既往例が100％を占めているのに対して、DECLAREは40.6％にすぎない。このバックグラウンドの違いは結果に大きく影響している。2.そして、EMPA-REG試験では動脈硬化性疾患既往での心不全入院、心血管死予防における効果がDECLARE試験よりも2倍も大きい。3.EMPA-REG試験とCANVAS試験では動脈硬化疾患既往例のMACE（心筋梗塞、脳卒中、心血管死）予防効果は認められたのに対して、DECLARE試験では認められなかった。　上記3項目は各々の試験の対象バックグラウンドの違いと、後で述べる用量の違い＊がこの結果に影響していると思われる。4.心不全入院、心血管死予防効果は、EMPA-REG試験では、心不全既往のない例で顕著だったが、心不全既往例では認められなかった。一方、DECLARE試験では心不全既往のあるなしにかかわらず予防効果はあってもわずかである。5.腎機能障害例での心不全入院予防効果はEMPA-REG試験とCANVAS試験では認められたが、DECLARE試験ではみられなかった。6.AMPUTATIONと骨折のリスク増加はCANVAS（カナグリフロジン）のみにみられ、他の2剤ではみられなかった。共通点1.動脈硬化疾患既往を有さない2型糖尿病では、いずれの薬剤もMACEの予防効果や心不全入院、心血管死の抑制効果はなかった。つまり再発予防にのみ有用であって、脳卒中や心筋梗塞既往のない例でのMACE予防にはあまり効果は期待できない。2.動脈硬化疾患既往例での腎機能悪化予防と腎臓死抑制効果は3剤とも非常に大きい。心不全入院予防と腎不全悪化予防効果は、心不全や腎不全の既往にかかわらず3剤とも認められる傾向がある。3.心不全入院、腎不全の悪化予防効果の機序としては、HbA1c低下作用は、いずれのSGLT2阻害薬もプラセボ群との間の差が0.4～0.6％にすぎないことから、血糖抑制作用よりも、SGLT2阻害薬が有するナトリウム利尿作用が大きく関与していると思われる。まとめ　SGLT2阻害薬は動脈硬化性疾患既往例では、心不全入院と心血管死の予防効果とMACEの発症予防に対して有用性は期待できるが、すべての試験が日本での適用用量でのエビデンスではない。　動脈硬化性疾患既往のない高リスクだけの2型糖尿病例では、有用性は期待できない。このことは、動脈硬化性疾患既往歴が半数以下しか含まれていないDECLARE試験では、MACE予防効果は認められず、心不全入院や心血管死の予防効果も軽度にとどまることから明らかである。＊用量についての補足説明　CANVAS試験で用いられた薬剤用量が、わが国の最大適用用量をかなり上回っていることは注意すべきである。すなわち、CANVAS試験ではカナグリフロジン300mg/日まで用いられており、日本で保険収載の最大用量（100mg）を大幅に超えている。

　二次性副甲状腺機能亢進症（SHPT）を伴わない維持血液透析患者において、経口ビタミンD受容体作動薬（VDRA）アルファカルシドールは、心血管イベントのリスクを低減しないことが、大阪市立大学大学院医学研究科の庄司 哲雄氏らが行った「J-DAVID試験」で示された。研究の成果は、JAMA誌2018年12月11日号に掲載された。慢性腎臓病患者は、ビタミンD活性化が障害されるため心血管リスクが増大する。血液透析患者の観察研究では、活性型ビタミンDステロールは、副甲状腺ホルモン（PTH）値にかかわらず、全死因死亡のリスクを抑制することが報告されている。VDRAの有効性を評価する日本の無作為化試験　J-DAVIDは、維持血液透析を受けているSHPTを伴わない患者における、VDRAの心血管イベントおよび総死亡の改善効果の評価を目的とする日本の多施設共同非盲検エンドポイント盲検化無作為化試験である（日本腎臓財団の助成による）。　対象は、年齢20～80歳の維持血液透析を受けている患者であった。血清インタクトPTH値は180pg/mL以下とした。　被験者は、アルファカルシドール0.5μgを毎日経口投与する介入群または非投与（対照）群に無作為に割り付けられた。全例が、診療ガイドラインで推奨される標準的な薬物療法を受けた。　主要アウトカムは、48ヵ月のフォローアップ期間中に発生した、（1）致死的または非致死的心血管イベント（心筋梗塞、うっ血性心不全による入院、脳卒中、大動脈解離/破裂、虚血による下肢切断、心臓突然死）、（2）冠動脈血行再建（バルーン血管形成術、ステント留置）またはバイパス移植術、（3）下肢動脈血行再建（バルーン血管形成術、ステント留置）またはバイパス移植術の複合とした。副次アウトカムは全死因死亡であった。心血管イベント、全死因死亡とも有意差なし　2008年8月18日～2011年1月26日の期間に、全国の108の透析施設で976例が登録された。964例（年齢中央値65歳、女性386例［40.0％］）がintention-to-treat解析に含まれ、944例（97.9％）が試験を完遂した。フォローアップ期間中央値は4.0年だった。　心血管イベントの主要複合アウトカムは、介入群では488例中103例（21.1％）に発生し、対照群の476例中85例（17.9％）に比べむしろ高率であったが、両群間に有意な差は認めなかった（絶対差：3.25％、95％信頼区間[CI]：－1.75～8.24％、ハザード比[HR]：1.25、95％CI：0.94～1.67、p＝0.13）。　全死因死亡の発生率は、介入群が18.2％と、対照群の16.8％よりも高かったが、有意差はみられなかった（HR：1.12、95％CI：0.83～1.52、p＝0.46）。　主要複合アウトカムのうち、心血管イベント（HR：1.26、95％CI：0.88～1.79）、冠動脈血行再建/バイパス移植術（1.20、0.64～2.25）、下肢動脈血行再建/バイパス移植術（1.40、0.64～3.05）のいずれにも有意な差はなかった。また、主要複合アウトカムのHRは、per-protocol解析では1.32（0.96～1.82、p＝0.09）、修正per-protocol解析では1.34（0.97～1.83、0.07）に上昇したが、いずれも有意差はなかった。　重篤な有害事象は、介入群では心血管関連が199例（40.8％）、感染症関連が64例（13.1％）、悪性腫瘍関連が22例（4.5％）に、対照群ではそれぞれ191例（40.1％）、63例（13.2％）、21例（4.4％）に認められた。　著者は、「これらの知見は、SHPTを伴わない維持血液透析患者におけるVDRAの使用を支持しない」と結論したうえで、既報の観察研究と異なる結果となった理由の1つとして、副甲状腺機能や骨代謝回転がVDRAの心血管作用を修飾する可能性に言及し、「VDRAは副甲状腺機能亢進症や骨代謝回転が亢進した患者に処方されるのに対し、本研究ではインタクトPTH≦180pg/mLの患者を対象としていることから、VDRAは骨からのリン/カルシウムの動員を抑制することでSHPTの患者にのみ便益をもたらしている可能性がある」と指摘している。

1 疾患概要■ 概念・定義顕微鏡的多発血管炎（microscopic polyangiitis：MPA）は、抗好中球細胞質抗体（anti-neutrophil cytoplasmic antibody：ANCA）が陽性となる中小型血管炎である。欧米と比べ、わが国ではプロテイナーゼ3（proteinase3：PR3）ANCA陽性患者が少なく、ミエロペルオキシダーゼ（myeloperoxidase：MPO）陽性患者が多く、欧米よりも高齢患者が多いのが特徴である1,2）。多発血管炎性肉芽腫症（granulomatosis with polyangiitis：GPA、旧ウェゲナー肉芽腫症）、好酸球性多発血管炎性肉芽腫症（eosinophilic granulomatosis with polyangiitis：EGPA、旧チャーグ・ストラウス症候群）とともに、ANCA関連血管炎（ANCA associated vasculitis：AAV）に分類される。■ 疫学平成28年度の指定難病受給者は9,610人であった。Fujimotoらは、AAV発症の地理的な相違を明らかにするために、日本と英国でのAAV罹患率の比較を行った。AAVとしては、100万人当たりの年間罹患率は、日本22.6、英国21.8で同等であったが、日本ではAAVの約80％をMPAが占める一方で、英国では6.5％のみであり、GPAが最も多く約65％であった3）。男女比は1:1～1:1.2とされている。■ 病因1）遺伝的背景日本人のMPAでは、HLA-DRB1*09:01陽性例が50％にみられ、健康対照群に比べて有意に多いことが報告されている1,4）。このHLA-DRB1*09:01は日本人の29％に認められるなどアジア系集団で高頻度に認められるが、欧州系集団やアフリカ系集団にはほとんど存在しない1,4,5）。このことが、日本でMPAやMPO-ANCA陽性例が多い遺伝的背景の1つと考えられる。さらにその後、DRB1*09:01とDQB1*03:03の間に強い連鎖不平衡が認められ、この両者がMPAと関連すること、逆に、DRB1*13:02はMPAとMPO-ANCA陽性血管炎の発症に対し抵抗性に関与している（MPO-ANCA陽性血管炎群に有意に減少している）ことが明らかとなった5,6）。2）血管炎発症のメカニズムBrinkmannらは、phorbol myristate acetate（PMA）で刺激された好中球が細胞死に至る際に、DNAを網状の構造にし、MPOやPR3などの抗菌タンパクやヒストンとともに放出する現象を見出し、その構造物を好中球細胞外トラップ（neutrophil extracellular traps：NETs）と呼んだ7,8）。NETsは細菌などを殺し、自然免疫に関与しているが、その後ANCA関連血管炎患者の糸球体の半月体の部分に存在することが確認された8,9）。Nakazawaらは、プロピルチオウラシル（抗甲状腺剤）添加により生成されたNETsが、NETsの分解酵素であるDNase Iで分解されにくいこと、さらにこれを投与したラットがMPO-ANCA陽性の細胞増殖性糸球体腎炎を発症することを報告した8,10）。さらに、MPO-ANCAを有するMPA患者のIgGは、全身性エリテマトーデス患者や健常者よりも強くNETsを誘導すること、NETs誘導の強さは疾患活動性やMPO-ANCAのMPOへの結合性と相関していること、MPA患者血清のDNase I活性が低下していることが報告された8,11）。これらをまとめ、岩崎らは、MPA患者はDNase I活性低下などNETsを分解しにくい素因があり、感染や薬剤（プロピルチオウラシル、ミノサイクリン、ヒドラジンなど）1）が加わり、NETsの分解障害が起こり、NETsの構成成分であるMPOに対する抗体（MPO-ANCA）が産生されること、さらにANCAがサイトカインや補体第2経路によりプライミングされた好中球表面のMPOに強固に結合し、Fcγ受容体を介してさらに好中球を活性化させてNETsを放出し、血管壁を壊死させるメカニズムを提唱している8）。■ 分類腎型、肺腎型、全身型に分類されるが、わが国では、肺病変のみの症例も多数認められる。■ 症状発熱、食思不振などの全身症状、紫斑などの皮膚症状、関節痛、間質性肺炎、急速進行性糸球体腎炎などを来す。わが国では、欧米に比べ間質性肺炎の合併頻度が高い12）。EGPAほど頻度は高くないが、神経障害も認められる。■ 予後初回治療時の寛解率は90％以上で、24ヵ月時点での生存率も80％以上である。わが国では高齢患者が多いため、感染症死が多く、治療では免疫抑制をどこまで強くかけるかというのが常に問題になる。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）検査所見としては、炎症所見、血尿、蛋白尿、円柱尿、血清クレアチニン上昇、MPO-ANCA陽性などを認める。診断には、厚生労働省の診断基準（1998年）が使用される（表）。表　MPAの診断基準〈診断基準〉確実、疑い例を対象とする【主要項目】1） 主要症候（1）急速進行性糸球体腎炎（2）肺出血、もしくは間質性肺炎（3）腎・肺以外の臓器症状：紫斑、皮下出血、消化管出血、多発性単神経炎など2） 主要組織所見細動脈・毛細血管・後毛細血管細静脈の壊死、血管周囲の炎症性細胞浸潤3） 主要検査所見（1）MPO-ANCA陽性（2）CRP陽性（3）蛋白尿・血尿、BUN、血清クレアチニン値の上昇（4）胸部X線所見：浸潤陰影（肺胞出血）、間質性肺炎4） 判定（1）確実（definite）（a）主要症候の2項目以上を満たし、組織所見が陽性の例（b）主要症候の（1）および（2）を含め2 項目以上を満たし、MPO-ANCAが陽性の例（2）疑い（probable）（a）主要症候の3項目以上を満たす例（b）主要症候の1項目とMPO-ANCA陽性の例5） 鑑別診断（1）結節性多発動脈炎（2）多発血管炎性肉芽腫症（旧称：ウェゲナー肉芽腫症）（3）好酸球性多発血管炎性肉芽腫症（旧称：アレルギー性肉芽腫性血管炎/チャーグ・ストラウス症候群）（4）川崎動脈炎（5）膠原病（SLE、RAなど）（6）IgA血管炎（旧称：紫斑病血管炎）【参考事項】1）主要症候の出現する1～2週間前に先行感染（多くは上気道感染）を認める例が多い。2）主要症候（1）、（2）は約半数例で同時に、その他の例ではいずれか一方が先行する。3）多くの例でMPO-ANCAの力価は疾患活動性と平行して変動する。4）治療を早期に中止すると、再発する例がある。5）除外項目の諸疾患は壊死性血管炎を呈するが、特徴的な症候と検査所見から鑑別できる。（吉田雅治ほか. 中・小型血管炎の臨床に関する小委員会報告.厚生省特定疾患免疫疾患調査研究班難治性血管炎分科会.平成10年度研究報告書.1999:239-246.）3 治療　（治験中・研究中のものも含む）わが国では厚生労働省の血管炎に関わる3研究班合同のAAV診療ガイドラインと13,14）、腎障害を伴うAAVについての厚生労働省難治性腎疾患研究班によるエビデンスに基づく急速進行性腎炎症候群（RPGN）診療ガイドがあり15）、欧米では、英国リウマチ学会（BSR）によるAAV診療ガイドラインがある16,17）。その後、3研究班合同のAAV診療ガイドライン18）が改訂された。■ 寛解導入療法厚生労働省3班のAAV診療ガイドラインでのMPAの治療アルゴリズムを図に示す。基本的には、ステロイド（GC）とシクロホスファミド（CY、［商品名：エンドキサン］）の併用療法であるが、経口CYよりも静注CY（IVCY）が推奨されている。CYは年齢、腎機能などで減量を考慮する。欧米では、リツキシマブ（RTX、［同：リツキサン］）がIVCYと同じポジションであるが、わが国では高齢患者が多いためにIVCYが推奨された。また、患者の状態によりメトトレキサート（MTX、［同：リウマトレックス］）、ミコフェノール酸モフェチル（MMF、［同：セルセプト］）、血漿交換なども推奨されている。GCの減量速度はAAVの再発に大きく関わっており、あまりに急速な減量は避けるべきである19）。図　MPA治療アルゴリズム（厚生労働省3班AAV診療ガイドライン）画像を拡大する*1GC＋IVCYがGC＋POCYよりも優先される。*2ANCA関連血管炎の治療に対して十分な知識・経験をもつ医師のもとで、RTXの使用が適切と判断される症例においては、GC＋CYの代替として、GC＋RTXを用いてもよい。*3GC＋IVCY/POCYがGC＋RTXよりも優先される。*4POCYではなくIVCYが用いられる場合がある。*5AZA以外の薬剤として、RTX、MTX＊、MMF＊が選択肢となりうる。＊保険適用外■ 寛解維持療法厚生労働省3班のAAV診療ガイドラインでは、GC＋アザチオプリン（AZA、［同：イムラン、アザニン］）を推奨しており、そのほかの免疫抑制薬としてRTX、MTX、MMFが推奨されている。一方、難治性腎疾患研究班のRPGNガイドラインではRTXのかわりにミゾリビン（MZR、［同：ブレディニン］）が推奨されている。やはりわが国のAAVは高齢者が多いこと、腎機能が低下するとMZRの血中濃度が上昇し、よい効果が得られることなどがその理由として考えられる。4 今後の展望2023年5月に改訂されたAAV診療ガイドラインによる治療の変化（とくにアバコパンについて）補体活性化の最終段階で産生される C5aRを選択的に阻害する経口薬アバコパン（商品名：タブネオス）は、ADVOCATE試験20）によりAAVに対する有効性および安全性を確認し、「顕微鏡的多発血管炎、多発血管炎性肉芽腫症」を適応症として2022年6月に発売された。その後、2023年5月に改訂されたAAV診療ガイドラインにおいて、MPA/GPAの寛解導入治療でCYまたはRTXを用いる場合、高用量GCよりもアバコパンの併用を提案することが明記された。その他の薬剤ではMPA/GPAの寛解導入治療として、GC単独よりもGC+IVCYまたは経口CYを、GC+経口CYよりもGC+IVCYを、GC+CYと同列にGC+RTXを、GC+CYまたはRTXを用いる場合はGCの通常レジメンよりも減量レジメンを提案することが明記された18）。なお、アバコパンの添付文書には重大な副作用として肝機能障害が記載されている。その多くは投与開始から3ヵ月以内の発現であるが、それ以降に発現しているケースも報告されていることから、定期的なモニタリングが必要である。5 主たる診療科膠原病内科、リウマチ科、腎臓内科、呼吸器内科、皮膚科、神経内科※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報難病情報センター　顕微鏡的多発血管炎（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）1）日本循環器学会. 血管炎症候群の診療ガイドライン（2017年改訂版）. 2018;54-60.2）佐田憲映.ANCA関連血管炎　顕微鏡的多発血管炎.日本リウマチ財団 教育研修委員会編. リウマチ病学テキスト 改訂第2版. 診断と治療社;2016.p.265-267.3）Fujimoto S, et al. Rheumatology. 2011;50:1916-1920.4）Tsuchiya N, et al. J Rheumatol. 2003;30:1534-1540.5）川崎 綾.顕微鏡的多発血管炎（1）疫学・遺伝疫学.有村義宏 監. 日本臨牀 増刊号 血管炎（第2版）―基礎と臨床のクロストーク―. 日本臨牀社;2018.p.215-219.6）Kawasaki A, et al. PLoS ONE. 2016;11:e0154393.7）Brinkmann V, et al. Science. 2004;303:1532-1535.8）岩崎沙理ほか.小型血管炎（2）顕微鏡的多発血管炎の病理・病態.有村義宏 監. 日本臨牀 増刊号 血管炎（第2版）―基礎と臨床のクロストーク―. 日本臨牀社;2018.p.220-225.9）Kessenbrock k, et al. Nat Med. 2009;15:623-625.10）Nakazawa D, et al. Arthritis Rheum. 2012;64:3779-3787.11）Nakazawa D, et al. J Am Soc Nephrol. 2014;25:990-997.12）Sada KE, et al. Arthritis Res Ther. 2014;16:R101.13）有村義宏ほか 編. ANCA関連血管炎診療ガイドライン2017. 診断と治療社;2017.14）Nagasaka K, et al. Mod Rheumatol. 2018 Sep 25.[Epub ahead of print]15）厚生労働科学研究費補助金難治性疾患等政策研究事業 難治性腎疾患に関する調査研究班 編. エビデンスに基づく急速進行性腎炎症候群（RPGN）診療ガイドライン2017. 東京医学社;2017.16）Ntatsaki E, et al. Rheumatology. 2014;53:2306-2309.17）駒形嘉紀.顕微鏡的多発血管炎（4）治療.有村義宏 監. 日本臨牀 増刊号 血管炎（第2版）―基礎と臨床のクロストーク―.日本臨牀社;2018.p.232-237.18）針谷正祥、ほか. ANCA関連血管炎診療ガイドライン2023.診断と治療社:2023.19）Hara A, et al. J Rheumatol. 2018;45:521-528.20）Jayne DRW, et al. N Eng J Med. 2021;384:599-609.公開履歴初回2018年12月25日更新2024年7月11日

　食の欧米化や糖質制限の流行、高齢者の低栄養が問題となる昨今、日本人における食事療法の見直しが迫られている。2018年11月5日、日本糖尿病学会が主催する「食事療法に関するシンポジウム」が、5年ぶりに開催された。講演には、座長に羽田 勝計氏（「糖尿病診療ガイドライン2016」策定に関する委員会委員長）と荒木 栄一氏（「糖尿病診療ガイドライン2019」策定に関する委員会委員長）を迎え、5名の糖尿病専門医らが登壇した。　また、パネルディスカッションには、さまざまな観点からの意見を求めるべく、5つの団体（日本老年医学会、日本腎臓学会、日本動脈硬化学会、日本肥満学会、日本病態栄養学会、日本糖尿病協会）の代表が参加した。　本稿では講演の概要をお届けする。糖尿病食事療法でのBMI 22を基準としたエネルギー設定の問題点　宇都宮 一典氏（食事療法に関する委員会委員長）は「総エネルギー摂取量設定法をめぐる課題」をテーマに講演を行った。宇都宮氏は、食事療法の目的は、糖尿病の代謝異常の是正による合併症の抑制にあるとし「患者の条件を考慮した個別化の検討が必要」と述べた。なかでも、エネルギー設定が最も重要であることから、「これまで、標準体重を基に一律に総エネルギー摂取量を設定してきたが、エネルギー必要量には個人差が著しく、個々のさまざまなデータ（脂質、血圧など）の改善度を評価し、順守性もみながら設定すべき」と、改めて強調した。　また、死亡率の低いBMI 22を、標準体重としてエネルギー設定することの問題点として、海外と日本のデータを基にコメント。1）患者の死亡率が低いBMIは20～25の幅があり、また、75歳以上の後期高齢者の場合、そのBMIは25以上2）体重が増えるほど消費エネルギーは増加し、肥満者ほどエネルギー設定との乖離が増す3）国際的には実体重当たりで表記されており、比較することが難しいなどを挙げた。ただし、日本ではBMI 22を標準体重とすることが広く普及しており、十分なコンセンサスの形成が必要、と結んだ。糖尿病患者の食事療法におけるエネルギー必要量は？　勝川 史憲氏（慶應義塾大学スポーツ医学研究センター）は「糖尿病患者のエネルギー必要量：エビデンスと歴史的経緯について」を講演した。　糖尿病患者の体重当たりの総エネルギー必要量に対して、「根拠となるデータが公表されていない」と指摘する勝川氏は、エネルギー消費量の計算においてゴールデンスタンダードな二重標識水法について解説。この方法は、自由行動下のエネルギー消費量を精度高く測定する方法であるが、コストが高く多人数の測定が困難であるという。　同氏がこの方法を用いた海外を含む4つの文献データを基に、総エネルギー消費量とBMIをプロットしたところ、「糖尿病患者のエネルギー必要量は健康な人と差がない、もしくは5～6％程度高め」という結果となった。これを踏まえ、食事療法における過少なエネルギー処方が、減量の不良や高齢者の虚弱に繋がることを指摘した。また、種々の食事調査と二重標識水法による総エネルギー消費量を評価した研究結果を挙げ、「太った人の食事調査ほど当てにならない」とコメントした。　最後に、時代変遷と食品の変化について語った同氏は、「昭和から平成にかけて食事のポーションサイズが大きくなっている」と述べ、「戦後間もない時代はMサイズの卵が80kcal/個だったのが、現在は同サイズが100kcal/個へと大きくなっている」と現状に適したわかりやすいエネルギー単位の検討について訴えた。高齢者糖尿病の食事療法の目的にフレイル・サルコペニアの予防　荒木 厚氏（東京都健康長寿医療センター/日本老年医学会）は「健康寿命を目指した高齢者糖尿病の食事療法」について、J-EDIT試験を中心に講演を行った。　高齢者糖尿病の食事療法の目的は、過剰摂取だけではなく、合併症予防やQOLの維持・向上、そして、これからは老年症候群と言われる認知症やサルコペニア、フレイルなどの予防が重要となる。荒木氏はさまざまな国内外の文献を示しながら、糖尿病患者のフレイル・サルコペニアのリスクを提示し、筋肉量、筋力や歩行速度の低下を指摘。同氏は、「ビタミンD低下はサルコペニア、ビタミンB2やカロチン摂取低下は認知機能低下、タンパク質摂取低下は筋肉量および下肢機能低下などのフレイルに関連する」と述べ、「タンパク質1.0g～1.5g/kg体重の摂取がサルコペニアの予防に大切である」と解説した。このほか、ロイシンを考慮した食事療法も推奨した。　J-EDIT試験の結果を踏まえ同氏は、「後期高齢者はタンパク質摂取が低い群で死亡リスクが高くなる。さらに、「緑黄色野菜の摂取量がHbA1cや中性脂肪値にも影響する」と、栄養成分ごとのリスクについて訴えた。糖尿病の食事療法で肥満患者以外へのカロリー制限を中止　“現在の糖尿病診療ガイドラインの食事法は根拠がない”と訴える山田 悟氏（北里大学北里研究所病院糖尿病センター）は「エビデンスで考える（日本人）2型糖尿病の食事療法」をテーマに講演した。　かつて、同氏が所属する病院でも、カロリー制限や脂質制限を推奨してきた。しかし、2016年にカロリー食によるサルコペニアリスクを示す論文報告を受けたのを機に、肥満患者以外へのカロリー制限を中止したという。　そもそも、欧米の糖尿病患者は太っていることが多い。一方で、日本人の糖尿病患者はBMI 24前後の患者が多く、体重管理のためのエネルギー処方は不要と考えられる。同氏は、「現在の治療法は、高血糖ではなく肥満の治療法である。非肥満患者に肥満治療食が提供されていてナンセンスである」とコメント。また、カロリー制限では脂質・タンパク質摂取によるインクレチン分泌を利用できないため、血糖管理には向かない。「理論的意義も実際の有効性も安全性も担保されていない」と、指摘した。　現在、ハーバード大学におけるメタボリックドミノの新モデルでは、糖質の過剰摂取が最上流として着目されており、実際、日本国内外で糖質制限食のエビデンスはそろっている。今後の糖尿病診療ガイドライン改訂に向けて同氏は、「日本人の糖尿病食事療法にエビデンスのある、多様な食事法の導入を目指していくべき」と提言した。糖尿病食事療法のための食品交換表は食事の実態と乖離　綿田 裕孝氏（「食品交換表」編集委員会委員長）が「糖尿病食事療法の指導状況の調査ー食品交換表の使用実態を中心にー」をテーマに講演した。　2013年11月に改訂された「糖尿病食事療法のための食品交換表 第7版」は、現在の食品成分を緻密に反映した内容となっており、患者が摂取した食品を正確に把握すれば食事療法の実践に有効である。一方で、「現代社会において簡単に使いやすい、いろいろな食習慣・環境の人が使えるという定義どおりのものになっているかどうかは疑問が残る」と同氏は指摘。　この食品交換表の活用における実態を把握するために、今年6月に日本糖尿病学会に所属する管理栄養士らを対象にアンケート調査が行われた。その結果、食品交換表をあまり使用しない、まったく使用しないと回答した人が約40％に上り、その理由として、食事療法の対象となる患者のうち、調理する習慣がない、調理ができなくなった、中食・外食・コンビニ利用者が約90％占めるなど、現代の患者背景を考えると、調理を基盤とした食品交換表を使用するのが困難である、といった問題が浮き彫りとなった。　この結果より、同氏は、「食品交換表が食事の実態や指導したい内容と乖離している点が問題である。一方、写真が多い表は好まれて使用されているので、これらの結果を踏まえて検討していきたい」と締めくくった。■関連記事糖尿病発症や最適な食事療法を個別提示糖尿病食事療法の選択肢を増やす「緩やかな糖質制限」ハンドブック

　心血管および腎リスクが高い2型糖尿病の成人患者では、通常治療と選択的DPP-4阻害薬リナグリプチンの併用療法は、主要な心血管イベントのリスクがプラセボに対し非劣性であることが、米国・Dallas Diabetes Research Center at Medical CityのJulio Rosenstock氏らが行ったCARMELINA試験で示された。研究の成果は、JAMA誌オンライン版2018年11月9日号に掲載された。2型糖尿病は心血管リスクの増加と関連する。これまでに実施された3つのDPP-4阻害薬の臨床試験では、心血管への安全性が示されているが、これらの試験に含まれる高い心血管リスクおよび慢性腎臓病を有する患者の数は限定的だという。心血管・腎アウトカムへの影響を評価するプラセボ対照非劣性試験　研究グループは、心血管および腎イベントのリスクが高い2型糖尿病患者において、心血管および腎アウトカムに及ぼすリナグリプチンの影響の評価を目的に、プラセボ対照無作為化非劣性試験を行った（Boehringer IngelheimとEli Lillyの助成による）。　対象は、HbA1cが6.5～10.0％で、高い心血管リスク（冠動脈疾患、脳卒中、末梢血管疾患の既往、微量・顕性アルブミン尿［尿中アルブミン/クレアチニン比（UACR）＞30mg/g］）および腎リスク（推定糸球体濾過量［eGFR］が45～75mL/分/1.73m2かつUACR＞200mg/g、またはUACRにかかわらずeGFRが15～45mL/分/1.73m2）を有する2型糖尿病患者であった。末期腎不全（ESRD）患者は除外された。　被験者は、通常治療に加え、リナグリプチン（5mg、1日1回）を投与する群またはプラセボ群に無作為に割り付けられた。臨床的必要性および参加施設のガイドラインに基づき、他の血糖降下薬およびインスリンの使用は可能とされた。　主要心血管アウトカムは、心血管死、非致死性心筋梗塞、非致死性脳卒中の複合の初回発生までの期間とした。非劣性の判定基準は、リナグリプチンのプラセボに対するハザード比（HR）の両側95％信頼区間（CI）の上限値が1.3未満の場合とした。副次腎アウトカムは、腎不全による死亡、ESRD、eGFRのベースラインから40％以上の低下の持続とした。　2013年8月～2016年8月の期間に、27ヵ国605施設に6,991例が登録され、6,979例（リナグリプチン群3,494例、プラセボ群3,485例）が1回以上の試験薬の投与を受けた。このうち98.7％が試験を完遂した。主要心血管アウトカム：12.4％ vs.12.1％、副次腎アウトカム：9.4％ vs.8.8％　ベースラインの全体の平均年齢は65.9歳、eGFRは54.6mL/分/1.73m2、UACR＞30mg/gの患者の割合は80.1％であった。57％が心血管疾患を有し、74％が腎臓病（eGFR＜60mL/分/1.73m2あるいはUACR＞300mg/gCr）であり、33％が心血管疾患と腎臓病の双方に罹患しており、15.2％はeGFR＜30mL/分/1.73m2であった。　フォローアップ期間中央値2.2年における主要心血管アウトカムの発生率は、リナグリプチン群が12.4％（434/3,494例）、プラセボ群は12.1％（420/3,485例）で、100人年当たりの絶対発生率差は0.13（95％CI：－0.63～0.90）であり、リナグリプチン群はプラセボ群に対し非劣性であった（HR：1.02、95％CI：0.89～1.17、非劣性のp＜0.001）。優越性には、統計学的に有意な差はなかった（p＝0.74）。　副次腎アウトカムの発生率は、リナグリプチン群が9.4％（327/3,494例）、プラセボ群は8.8％（306/3,485例）で、100人年当たりの絶対発生率差は0.22（95％CI：－0.52～0.97）であり、優越性に関して統計学的に有意な差は認めなかった（HR：1.04、95％CI：0.89～1.22、p＝0.62）。　有害事象の発生率は、リナグリプチン群が77.2％（2,697/3,494例）、プラセボ群は78.1％（2,723/3,485例）であった。低血糖エピソードが1回以上発現した患者の割合は、それぞれ29.7％（1,036例）、29.4％（1,024例）であり、急性膵炎は0.3％（9例）、0.1％（5例）に認められた。　著者は、「本試験全体の高い主要心血管イベントの発生率（5.63/100人年）は、これまでの血糖降下薬の心血管アウトカムに関する検討の中でも最もリスクの高いコホートの1つを登録したこの試験が、2型糖尿病治療薬の心血管安全性の評価に関するFDAの必要条件に従って実施され、腎障害への臨床的影響を明らかにしたことを示すものである」としている。

●今回のPoint1）ABCの安定が最優先！　気管挿管の適応を正しく理解しよう！2）治療の選択は適切に！　胃洗浄、血液浄化の適応は限られる。3）検査の解釈は適切に！　病歴、バイタルサイン、身体所見を重視せよ！【症例】42歳女性の意識障害：これまたよく遭遇する症例42歳女性。自室のベッド上で倒れているところを、同居している母親が発見し、救急要請。ベッド脇には空のPTP（press through pack［薬のシート］）が散在していた。救急隊接触時のバイタルサインは以下のとおり。どのようにアプローチするべきだろうか？●搬送時のバイタルサイン意識：200/JCS血圧：102/58mmHg　脈拍：118回/分（整）　呼吸：18回/分　SpO2：97％（RA）体温：36.9℃　瞳孔：3/3mm ＋/＋この症例、誰もが急性薬物中毒を考えると思います。患者の周りには薬のシートも落ちているし、おそらくは過量に内服したのだろうと考えたくなります。急性薬物中毒の多くは、経過観察で改善しますが、ピットフォールを理解し対応しなければ、痛い目に遭いかねません。「どうせoverdose（薬物過量内服）でしょ」と軽視せず、いちいち根拠をもって鑑別を進めていきましょう。重度の意識障害で意識することは？（表1）このコーナーの10's Ruleの「1）ABCの安定が最優先！」を覚えているでしょうか。重度の意識障害、ショックでは気管挿管を考慮する必要がありました。意識の程度が3桁（100～300/JCS）と重度の場合には、たとえ酸素化の低下や換気不良を認めない場合にも、確実な気道確保目的に気管挿管を考慮する必要があることを忘れてはいけません。薬物中毒に伴う重度の意識障害、出血性ショック（消化管出血、腹腔内出血など）症例が典型的です。考えずに管理をしていると、目を離した際に舌根沈下、誤嚥などを来し、状態の悪化を招いてしまうことが少なくありません。来院時の酸素化や換気が問題なくても、バイタルサインの推移は常に確認し、気管挿管の可能性を意識しておきましょう。●Rule1　ABCの安定が最優先！●Rule8　電解質異常、アルコール、肝性脳症、薬物、精神疾患による意識障害は除外診断！画像を拡大する薬物中毒のバイタルサイン内服した薬剤や飲酒の併用の有無によってバイタルサインは大きく異なります。覚醒剤やコカインなど興奮系の薬剤では、血圧や脈拍、体温は上昇します。それに対して、頻度の高いベンゾジアゼピン系薬に代表される鎮静薬ではすべて逆になります。飲酒もしている場合には、さらにその変化が顕著となります。瞳孔も重要です。興奮系では一般的に散瞳し、オピオイドでは縮瞳します。救急外来では明らかな縮瞳を認める場合には、脳幹病変以外にオピオイド、有機リン中毒を考えます。「目は口ほどにものを言う」ことがあります。自身で必ず瞳孔所見をとることを意識しましょう。薬物中毒の基本的な対応は？急性薬物中毒の場合には、意識障害が遷延することが少なくないため、内服内容、内服時間をきちんと確認しましょう。内服してすぐに来院した場合と、3時間経過してから来院した場合とでは対応が大きく異なります。薬物過量内服においても初療における基本的対応は常に一緒です。“Airway、Breathing、Circulation”のABCを徹底的に管理します。原因薬剤が判明している場合には、拮抗薬の有無、除染・排泄促進の適応を判断します。拮抗薬など特徴的な治療のある中毒は表2のとおりです。最低限これだけは覚えておきましょう。除染や排泄促進は、内服内容が不明なときにはルーチンに行うものではありません。ここでは胃洗浄の禁忌、血液透析の適応を押さえておきましょう。画像を拡大する胃洗浄の禁忌意識障害患者において、確実な気道確保を行うことなしに胃洗浄を行ってはいけません。誤嚥のリスクが非常に高いことは容易に想像がつくでしょう。また、酸やアルカリを内服した場合も腐食作用が強く、穿孔のリスクがあるため禁忌です。胃洗浄を行い、予後を悪くしてはいけません。意識状態が保たれ、内服内容が判明している場合に限って行うようにしましょう。もちろん薬物が吸収されてしまってからでは意味がないため、原則内服から1時間を経過している場合には適応はないと考えておいてよいでしょう。CTを撮影し薬塊などが胃内に貯留している場合には、胃洗浄が有効という報告もありますが、薬物中毒患者全例に胸腹部CTを撮影することは現実的ではありません1）。エコー検査で明らかに胃内に貯留物がある場合には、考慮してもよいかもしれません。活性炭の投与もルーチンに行う必要はありません。胃洗浄の適応症例には、洗浄後投与すると覚えておけばよいでしょう。血液透析の適応となる中毒体内に吸収されたものを、体外に除去する手段として血液透析が挙げられますが、これもまたルーチンに行うべきではありません。多くの薬物は血液透析では除去できません。判断する基準として、分布容積と蛋白結合率を意識しましょう。分布容積が小さく、蛋白結合率が低ければ透析で除去しえますが、そういったものは表3のような中毒に限られます。診療頻度の高いベンゾジアゼピン系薬や非ベンゾジアゼピン系薬（Z薬）、三環系抗うつ薬は適応になりません。ベンゾジアゼピン系薬、Z薬の過量内服は遭遇頻度が高いですが、それらのみの内服であれば過量に内服しても、きちんと気道を確保し管理すれば、一般的に予後は良好であり透析は不要なのです。画像を拡大する薬物中毒の検査は？1）心電図心電図は忘れずに行いましょう。QT延長症候群など、薬剤の影響による変化を確認することは重要です。内服時間や意識状態を加味し、経時的に心電図をフォローすることも忘れてはいけません。以前の心電図の記録が存在する場合には、必ず比較し新規の変化か否かを評価しましょう。2）血液ガス酸素化や換気の評価、電解質や血糖値の評価、そして中毒に伴う代謝性アシドーシスを認めるか否かを評価しましょう。3）尿中薬物検査キットトライエージDOAなどの尿中薬物検査キットが存在し、診療に役立ちますが、結果の解釈には注意しなければなりません。陽性だから中毒、陰性だから中毒ではないとはいえないことを覚えておきましょう。偽陽性、偽陰性が少なくないため、病歴と合わせ、根拠の1つとして施行し、結果の解釈を誤らないようにしましょう。薬物中毒疑い患者の実際の対応“10's Rule”にのっとり対応することに変わりはありません。Ruleの1～4）では、重度の意識障害であるため、気管挿管を意識しつつ、患者背景を意識した対応を取ります。薬物過量内服患者の多くは女性、とくに20～50代です。また、薬物過量内服は繰り返すことが多く、身体所見では利き手とは逆の手にリストカット痕を認めることがあります。意識しておくとよいでしょう。バイタルサインがおおむね安定していれば、低血糖を否定し、頭部CTを撮影します。この場合には、脳卒中の否定以上に外傷検索を行います。薬物中毒の患者は、アルコールとともに薬を内服していることもあり、転倒などに伴う外傷を併発する場合があるので注意しましょう。また、採血では圧挫に伴う横紋筋融解症＊を認めることもあります。適切な輸液管理が必要となるため、CK値や電解質、腎機能は必ず確認しましょう。アルコールの関与を疑う場合には、浸透圧ギャップからアルコールの推定血中濃度を計算すると、診断の助けとなります。詳細は、次回以降に解説します。＊急性中毒の3合併症：誤嚥性肺炎、異常体温、非外傷性圧挫症候群急性薬物中毒の多くは、特異的な治療をせずとも時間経過とともに改善します。また、繰り返すことが多く、再来した場合には軽視しがちです。そのため、確立したアプローチを持たなければ痛い目をみることが少なくないのです。外傷や痙攣、誤嚥性肺炎の合併を見逃す、アルコールとともに内服しており、症状が遷延するなどはよくあることです。根拠をもって確定、除外する意識を常に持ちながら対応しましょう。症例の経過本症例では空のPTPの存在や40代の女性という背景から、第一に薬物過量内服を疑いながら、Ruleにのっとり対応しました。母親から病歴を聴取すると、来院3時間前までは普段どおりであり、その後患者の携帯電話の記録を確認すると、付き合っている彼氏とのメールのやり取りから、来院2時間ほど前に衝動的に薬を飲んだことが判明しました。内服内容もベンゾジアゼピン系の薬を中心としたもので致死量には至らず、採血や頭部CTでも異常がないことが確認できたため、モニタリングをしながら、家族付き添いの下、入院管理としました。時間経過とともに症状は改善し、翌日には意識清明、独歩可能となり、かかりつけの精神科と連携を取り、退院となりました。本症例は典型的な薬物中毒症例であり、基本的なことを徹底すれば恐れることはありません。きちんと病歴や身体所見をとること、バイタルサインは興奮系か抑制系かを意識しながら解釈し、瞳孔径を忘れずに確認すればよいのです。次回は、アルコールによる意識障害のピットフォールを、典型的なケースから学びましょう。1）Benson BE, et al. ClinToxicol(Phila). 2013;51:140-146.

　SGLT2阻害薬は、アテローム動脈硬化性心血管疾患や心不全の既往にかかわらず、心不全による入院や腎疾患進行リスクを低減するベネフィットがあることが示された。主要有害心血管イベントリスクについては、ベースライン時にアテローム動脈硬化性心血管疾患が認められた場合に限り、低減効果が認められた。米国・ブリガム＆ウィメンズ病院のThomas A. Zelniker氏らが、システマティックレビューとメタ解析を行い明らかにし、Lancet誌オンライン版2018年11月9日号で発表した。SGLT2阻害薬の心血管および腎アウトカムへの特異的効果の程度や、不均一性がベースライン特性に基づくものかどうかは明らかになっていなかった。SGLT2阻害薬の効果をアテローム動脈硬化性心血管疾患の有無などで階層化　研究グループは、PubMedやEmbaseで2018年9月24日までに発表された、2型糖尿病患者を対象としたSGLT2阻害薬に関する無作為化比較試験を検索し、システマティックレビューとメタ解析を行った。データ検索と抽出には標準化されたデータ形式を使用し、矛盾点はコンセンサスで解決した。　有効性アウトカムは、主要有害心血管イベント（心筋梗塞・脳卒中・心血管死）、心血管死・心不全による入院の複合、および腎疾患の進行（eGFR低下、ESRD、腎機能廃絶などを含む標準化複合腎アウトカム）だった。　解析対象とした試験をプールし、ハザード比（HR）と95％信頼区間（CI）を算出し、有効性アウトカムについては、ベースライン時のアテローム動脈硬化性心血管疾患や心不全の有無、腎機能の程度により層別化した。SGLT2阻害薬は重症腎疾患の人ほど、心不全入院リスクの低減効果が大　解析の対象としたのは3試験で、被験者総数は3万4,322例、うちアテローム動脈硬化性心血管疾患が認められたのは60.2％だった。主要有害心血管イベントは3,342件、心血管死または心不全による入院は2,028件、腎疾患の進行は766件発生した。　メタ解析の結果、SGLT2阻害薬は主要有害心血管イベントを11％抑制したことが認められた（HR：0.89、95％CI：0.83～0.96、p＝0.0014）。ただし、この抑制効果はベースライン時にアテローム動脈硬化性心血管疾患の認められた人に限られ（HR：0.86、95％CI：0.80～0.93）、同疾患のなかった人では抑制効果はみられなかった（同：1.00、0.87～1.16、交互作用のp＝0.0501）。　一方でSGLT2阻害薬は、心血管死または心不全による入院リスクを23％減少した。同効果はベースライン時のアテローム動脈硬化性心血管疾患や、心不全の有無にかかわらず認められた（HR：0.77、95％CI：0.71～0.84、p＜0.0001）。また、SGLT2阻害薬は、腎疾患の進行リスクを45％減少し、同効果もベースライン時のアテローム動脈硬化性心血管疾患の有無にかかわらず認められた。　SGLT2阻害薬の効果の程度は、ベースライン時の腎機能によって異なり、より重症の腎疾患の人ほど、心不全による入院リスクの低減効果が大きく（交互作用のp＝0.0073）、腎疾患進行リスクの低減効果は小さかった（交互作用のp＝0.0258）。

　近年、心不全のマーカーとして血中B型（脳性）ナトリウム利尿ペプチド（BNP）が広く使用されているが、腎不全患者ではあまり有用でないこともある。そこで、炎症や繊維化に関するバイオマーカーである可溶性ST2（soluble suppression of tumorigenesis-2）が予後予測や心不全の管理に使われることが増えている。その有用性について、イタリアのMichele Emdin氏らがJournal of American College of Cardiology誌2018年11月号に報告しているので紹介したい。可溶性ST２は併存症の影響を受けにくい　慢性心不全の予後予測やリスクの層別化にさまざまなバイオマーカーが提唱されている。ACC/AHAのガイドラインでは予後の層別化にナトリウム利尿ペプチドとトロポニンがclass I、可溶性ST2などの心筋障害や繊維化のマーカーがClass IIbとして推奨されている。ナトリウム利尿ペプチドは主に心筋壁ストレス、血行動態機能を反映するが、トロポニンは進行中の心筋ストレスや傷害を反映する。可溶性ST2は炎症や前繊維化の経路と関連し、ナトリウム利尿ペプチドが抱えるバイオマーカーとしてのいくつかの問題点を回避できる。具体的には、可溶性ST2は年齢や性別、BMIおよび腎不全などの併存症による影響を受けにくい。本研究の目的は、可溶性ST2の慢性心不全の予後予測因子としての価値を評価することであった。4,268例の心不全患者からデータを抽出　慢性心不全でのリスク予測因子として、N末端プロ脳性ナトリウム利尿ペプチド（NT-proBNP）と高感度トロポニンTと共に可溶性ST2を評価した研究から、個々の患者のデータを収集した。計4,268例が評価され、患者の年齢中央値は68歳、75%が男性で、65%が虚血性心不全、87%が左室駆出率（LVEF）40%未満であった。NT-proBNP、高感度トロポニンT、可溶性ST2はそれぞれ1,360ng/L (四分位範囲：513～3,222ng/L)、18ng/L（9～33ng/L）、そして27ng/L（20～39ng/L）であった。追跡期間中央値2.4年において、全死亡は1,319例（31％）、心臓血管関連死亡は932例（22%）であった。データが入手可能であった4,118例（96%）のうち、1,029例（24%）が少なくとも2.2年の間に1回以上心不全の増悪で入院した。可溶性ST2の全死亡、心臓血管関連死亡そして心不全による入院に対するカットオフ値は28ng/mLで、カプランマイヤー生存曲線でも良好な結果を示した（log-rank：117.6/61.0/88.6、 全てでp＜0.001）。可溶性ST2はほとんどのサブグループにおいて独立した予後予測因子　年齢、性別、BMI、虚血性心疾患、LVEF、NYHAクラス、糸球体濾過率、心不全に対する薬物療法、NT-proBNPそして高感度トロポニンTを含むモデルにおいて、可溶性ST2が2倍になるごとに全死亡、心臓血管関連死亡、心不全による入院がそれぞれ26%、25%、30%増えていた。可溶性ST2はほとんどのサブグループにおいて独立した予後予測因子であった。たった1回の可溶性ST2の測定は全死亡、心臓血管関連死亡、心不全による入院に対して、併存症や心不全の機序、左室機能、腎機能、NT-proBNP、高感度トロポニンTに関わらず予後の予測因子であった。　筆者らは慢性心不全患者において、可溶性ST2はNT-ProBNPと高感度トロポニンTと共にマーカーの1つとして考慮されるべきであると結論づけている。（Oregon Heart and Vascular Institute　河田 宏）関連コンテンツ循環器内科　米国臨床留学記

　2018年11月2日、ヤンセンファーマ株式会社は、都内において難治性皮膚疾患である「掌蹠膿疱症（しょうせきのうほうしょう）」に関するプレスセミナーを開催した。セミナーでは、国内に患者が13万人ともいわれる本症の概要、疫学、治療法について説明が行われた。なお、同社では、既存の乾癬治療薬グセルクマブ（商品名：トレムフィア）の掌蹠膿疱症への適応追加につき、厚生労働省薬事・食品衛生審議会に11月8日に報告を行っている。掌蹠膿疱症は乾癬とは区別される慢性皮膚疾患　「掌蹠膿疱症」をテーマに村上 正基氏（愛媛大学大学院医学系研究科分子機能領域 皮膚科学 准教授）を講師に迎え、本症の概要についてレクチャーが行われた。　掌蹠膿疱症は、手掌や足底に生じる無菌性の膿胞を主徴とする慢性皮膚疾患であり、乾癬とは区別され、わが国では1958年よりこの疾患概念で診療が行われている（海外では膿疱性乾癬の限局型と捉えられ、世界的なコンセンサスは現在も得られていない）。　疫学情報として、男性よりもやや女性に多く、男女ともに30～50歳代で好発し、地域差はなく、特徴として女性患者の約9割、患者全体では約8割が喫煙者であるという。全国で約13万人の患者がいると推定されている。　掌蹠膿疱症の原因としては、病巣感染（歯周病、扁桃炎、中耳炎など）、喫煙、TNF-α阻害薬などの誘因が挙げられているが、明確な機序はわかっていない。患者の訴えでは、身体が疲労し、免疫力が落ちている状態のときに発症または悪化するという声も多い。　皮膚病変では、手掌や足底に最初に小水疱が生じ、膿疱に変化する。その後、周囲の皮膚にも紅斑、鱗屑がみられるようになり、紅斑落屑局面が混じった状態になる。周期的に良悪を繰り返し、痒み、ひび割れ、痛みを生じさせる。夏季に悪化することが多く、患者では落屑などから外見への精神的負担が大きいため、社会生活が阻害される例もある。また、足底などに症状が出た場合、歩行が困難となりQOLにも多大な影響を及ぼすケースもある。経過中に肘や膝、足背などに乾癬様皮疹を生じる掌蹠外病変も散見され、爪病変を伴うこともある。そのほか合併症では、胸鎖肋関節痛や甲状腺疾患、糖尿病、IgA腎症を伴うこともある。乾癬と間違いやすい掌蹠膿疱症の診断の手掛かりは多数　掌蹠膿疱症の診断では、視診による手掌や足底の水疱・膿疱の所見確認を行う。ダーモスコープによる診断では、水疱と膿疱が混在し、水疱の中央に小膿疱のあるpseudo-vesicleがみられる。掌蹠膿疱症は一見、乾癬とよく似ているが、皮疹を拡大すると、肉眼的に観察されにくい小膿疱も確認でき、この点で区別できるという。また、臨床検査所見では、特異的な指標となるものはないが、そのため除外診断で役立つ。鑑別疾患では、足白癬、汗疱、膿疱性乾癬などの疾患との鑑別が必要とされる。　掌蹠膿疱症の治療では、発症や悪化因子が明確な場合、根治を目指して病巣感染の治療などを行う。皮疹に対しては、外用薬が基本となる。　外用薬による治療では、手掌や足底の水疱・膿疱へステロイド外用薬と活性型ビタミンD3外用薬を併用する（軽症では活性型ビタミンD3外用薬単独）。治療中は2～4週に1回はフォローアップし、もし皮膚への刺激感が認容できない場合は中止する。内服薬ではレチノイドが処方されるが、催奇形性があるので処方では注意が必要。また、中波長紫外線療法では、外用薬の効果が限られる場合に行われ、ナローバンドUVBやエキシマを使用し、週1～3回行われる。以上が現在保険適用とされている治療となる。　これら以外にも抗アレルギー薬、抗菌薬、コルヒチン、生物学的製剤などの処方による掌蹠膿疱症の治療もあるが、いずれも保険適用外の治療となる。そのほか、ビオチン療法が提唱されているが、エビデンスがなく推奨はされていない。　入院適応はまれではあるが、合併症の関節症状がQOLに影響している場合、感染病巣として慢性扁桃炎が疑われ、この摘出手術を受ける場合などは入院となる。　最後に同氏は掌蹠膿疱症治療のアルゴリズムを示し、「悪化因子として扁桃炎や歯性病巣は重要。同じく骨・関節症状の有無もきちんと診断し、ケースによってはCTやMRI検査によりVASスコアによる痛みの評価も患者にとっては必要となる。治療ではこの20年近く新しい治療薬が開発されていないこともあり、患者の容態によっては保険適用外と断ったうえで、別の治療薬で苦痛を除くことも必要だ」と語り、レクチャーを終えた。

　血液透析患者において、鉄剤静注は経口鉄剤投与に比較して貧血改善やESA節減には良いとする報告は、システマティックレビューではあるが2013年のBMJに報告されている。また、5万8,058例を対象とした観察研究において、高用量鉄剤静注群では低用量静注群に比較して投与量が400mg/月を超えると死亡や心血管リスクは上昇するが、それ以下では用量依存性にそれらのリスクを減らすとの2005年のAm J Soc Nephrolの報告もある。今回の研究はそれらと軌を一にする結果であり、前向き研究で高用量群と対照の低用量群との比較で示したことに大きな意義はあり、注目に値する。　しかし、投与量が200mg/月を超えるとリスクが上昇するとの報告や、わが国の研究においては50mg/週を超えると心血管リスクが上昇し、感染症のリスクも上昇すると報告されている。前掲のレビューでも感染症のリスクは有意に上昇したと報告されている。本研究では両群の感染症のリスクに差がなかったと報告している。また、低用量群での平均血清フェリチン量は150～200mg/mLであり、確かにわが国の2015年の日本透析医学会のガイドラインでの上限の300mg/mLを超えてはいない。それまでの報告ではこの上限を超えると感染症や心血管リスクの増大、そして肝臓への重篤な鉄沈着の可能性が報告されていた。　今回は感染症だけでなく心血管疾患発症のリスクの上昇もないと報告されているが、いくつかの懸念は残る。まず、これらを評価するのに2,141例の2.1年の試験で十分であるか、次に、両群いずれも心血管疾患発症と死亡の複合エンドポイントが30%を超えており、比較的多発している対象であること、加えて筆者らも限界としているが、英国1国だけの研究であることなどが挙げられる。　基礎疾患や病態の背景、人種や環境要因の差などを考えると、わが国の貧血治療にすぐに当てはめるのは早計と思われ、わが国での同様の検討が必要と考える。

　ノーベル生理学・医学賞受賞が決まった、本庶 佑氏（京都大学高等研究院副院長/特別教授）が、2018年11月1日、都内の日本医師会館で、「驚異の免疫力」と題して特別講演を行った。本講演では、がん免疫療法の現状と課題、そして将来への展望が語られた。PD-1阻害薬への期待と現状の課題　本庶氏が発見した抗PD-1抗体とその応用による「免疫療法」は、ヒト個人の免疫力・体力によってがん細胞を殺す新たな治療法だ。ノーベル賞受賞のきっかけとなったPD-1阻害によるがん免疫治療は、1）すべての種類のがんに効く可能性が高い、2）投与を止めても数年以上有効なので再発が少ない、3）がん細胞を直接攻撃せず、免疫系を活性化するので副作用があっても軽い、という理由から画期的な治療法だと、本庶氏は自信を持って紹介した。　また、今後の展望として「PD-1抗体による治療はこれからのがん治療法の第1選択になるだろう」と期待を語った。免疫療法は、がん治療の初期に使うほうが効果が高く、副作用も少ない可能性があり、従来行われている化学療法・放射線療法・外科手術は、患者の免疫力を弱めてしまうため、導入のタイミングには注意が必要だという。　免疫療法の基礎研究における当面の課題としては、メラノーマなど著効するがん種もあるが、一般的な有効率は30％程度であるため、有効率を向上させることや、有効例・無効例を投与前・直後に判定する方法の開発などが残されている。また、臨床現場の課題としては、がん専門医の免疫分野における知識不足を指摘し、「ときどき重大な副作用を見逃したり、死ななくてもいい患者さんを救えなかったりするという問題が起こる」と、とくに副作用対応プロトコルの充実が急務だと強調した。有効性に対する免疫系の影響と進行中の試験　PD-1阻害療法の有効性予測マーカーとしては、腫瘍遺伝子の変異率が高いことが1つ挙げられるが、必ずしも高いとは限らないという。「最も重要なのは、個人の間の免疫力の違い。しかし、これに関しては非常に幅があり、遺伝子を解析しただけでわかるほど免疫系は単純でない。われわれの知識はまだまだ不足している」と語った。　有効性に関して、「キラーT細胞が腫瘍細胞にどれだけ集まるか、キラーT細胞の活力がどれだけ高いかという2つの問題がある」と課題を呈した。腫瘍細胞に存在するキラーT細胞は、PD-1阻害薬によって活性化され、その結果、腫瘍細胞自身が放出したケモカインに、さらにリンパ節で活性化されたキラーT細胞が引き寄せられる。「PD-1阻害薬は、リンパ節から腫瘍細胞へキラーT細胞が移入することで能力が発揮されるので、リンパ節を取れば取るほどいい、という認識は間違っている」と指摘した。　次に、現在行っている試験として、「低分子薬とPD-1阻害薬を組み合わせると、さらに強力ながん免疫治療の開発が可能になるかもしれない。たとえば、抗体の用量を減らしたり、有効性を向上させたりできるのではないかと考えている」と一部を紹介した。「希望的観測として、現在がん免疫療法の割合は全体からみるとわずかだが、これから次第に免疫療法が増えていき、2024年にはPD-1阻害薬関連の売上高は4兆円を超えるといわれている。将来的に、がん治療の主流になり、がんは完全になくさなくてもよく、自分の体力とのバランスで共存することも、がん治療の1つの目標になるかもしれない」と展望を語った。　現在、PD-1阻害薬との組み合わせによるがん治療は、米国だけで1,000件以上の試験が行われている1）。最も多いのは、CTLA-4抗体と組み合わせたもので、ほかにも、化学療法、放射線療法などと組み合わせた試験が行われている。本庶氏は、「今世紀中にがん死はなくなる可能性が出てきた」と期待を表し、講演を終えた。