透析治療を受けている貧血を有する慢性腎臓病（CKD）患者において、ダプロデュスタットは赤血球造血刺激因子薬（ESA）と比較し、ベースラインからのヘモグロビン値の変化および心血管アウトカムに関して、非劣性であることが、米国・ブリガム＆ウィメンズ病院のAjay K. Singh氏らが実施した、無作為化非盲検第III相試験「ASCEND-D試験」で示された。CKD患者において貧血治療として用いられる遺伝子組み換えヒトエリスロポエチン製剤およびその誘導体は、脳卒中、心筋梗塞などの有害事象のリスクを高める可能性があるが、低酸素誘導因子プロリン水酸化酵素阻害薬（HIF-PH阻害薬）はヘモグロビン値の増加においてESAと同等の効果があることが示唆されていた。NEJM誌オンライン版2021年11月5日号掲載の報告。ヘモグロビン変化と初回MACE発生を評価　研究グループは、90日以上透析を受けているCKD患者で、ESAを6週間以上投与され、ヘモグロビン値が8.0～11.5g/dLの患者を、ダプロデュスタット群またはESA群（血液透析患者はエポエチン アルファ、腹膜透析患者はダルベポエチン アルファ）に、1対1の割合に無作為に割り付けた。　主要評価項目は、ベースラインから主要評価期間（28週～52週）までの、ヘモグロビン値の平均変化量（非劣性マージン：－0.75g/dL）、および主要心血管イベント（MACE：全死因死亡、非致死的心筋梗塞、非致死性脳卒中の複合）の初回発生（非劣性マージン：1.25）であった。主要評価項目についてESAに対する非劣性を確認　2016年11月23日～2018年8月10日に、35ヵ国431施設で計2,964例が無作為化された（ダプロデュスタット群1,487例、ESA群1,477例）。ベースラインのヘモグロビン値（平均±SD）は、全体で10.4±1.0g/dLであった。　ベースラインから28週～52週までのヘモグロビン値の平均変化量（平均±SE）は、ダプロデュスタット群0.28±0.02g/dL、ESA群0.10±0.02g/dLであり、群間差0.18g/dL（95％信頼区間[CI]：0.12～0.24）で、事前に規定したダプロデュスタットの非劣性マージン（－0.75g/dL）を満たした。　追跡期間中央値2.5年において、初回MACEはダプロデュスタット群で374/1,487例（25.2％）、ESA群で394/1,477例（26.7％）に発生し、ハザード比は0.93（95％CI：0.81～1.07）で、事前に規定したダプロデュスタットの非劣性マージンを満たした。　他の有害事象の発現頻度は、両群で類似していた。

　進行した慢性腎臓病（CKD）を有し高血圧のコントロールが不良の患者において、クロルタリドン（国内販売中止）による降圧治療はプラセボと比較して12週時点で血圧コントロールを改善したことが、米国・インディアナ大学医学部のRajiv Agarwal氏らによる検討で示された。これまでに、進行したCKD患者の降圧治療においてサイアザイド系利尿薬の使用を支持するエビデンスは、ほとんど示されていなかった。NEJM誌オンライン版2021年11月5日号掲載の報告。プラセボ対照で12週までの24時間ASBP値の変化を評価　研究グループは、ステージ4のCKDで、高血圧のコントロールが不良（24時間自由行動下血圧モニタリング［ABPM］で確認）の患者を無作為に1対1の割合で2群に割り付け、一方には、クロルタリドンを投与（12.5mg/日で開始し4週ごとに増量、必要に応じて最大投与量は50mg/日とする）またはプラセボを投与し、有効性と安全性を評価した。無作為化では、ループ利尿薬の使用有無による層別化も行った。　主要アウトカムは、ベースラインから12週までの24時間自由行動下収縮期血圧（ASBP）値の変化。副次アウトカムは、尿中アルブミン/クレアチニン（A/C）比、NT-proBNP値、血漿レニン値とアルドステロン値、および身体容積（total body volume）のベースラインから12週までの変化であった。安全性も評価した。群間差は－10.5mmHgで有意差　無作為化を受けたのは160例（クロルタリドン群81例、プラセボ群79例）で、年齢は各群66.2±10.8歳と66.7±10.8歳、男性の割合は77％と78％であった。121例（76％）が糖尿病を有し、96例（60％）がループ利尿薬の投与を受けていた。ベースラインでの体表面積当たりの平均（±SD）推算GFR値は23.2±4.2mL/分/1.73m2、降圧薬の平均処方数は3.4±1.4だった。また、無作為化時点における平均24時間ASBP値は、クロルタリドン群142.6±8.1mmHg、プラセボ群140.1±8.1mmHgであり、平均24時間自由行動下拡張期血圧（ADBP）値はそれぞれ74.6±10.1mmHg、72.8±9.3mmHgであった。　ベースラインから12週までの補正後平均24時間ASBP値の変化は、クロルタリドン群－11.0mmHg（95％信頼区間[CI]：－13.9～－8.1）、プラセボ群－0.5mmHg（－3.5～2.5）で、群間差は－10.5mmHg（－14.6～－6.4）で有意差が認められた（p＜0.001）。　ベースラインから12週までの尿中A/C比の変化割合（％）は、クロルタリドン群がプラセボ群よりも50ポイント（95％CI：37～60）低かった。　安全性の評価では、プラセボ群よりもクロルタリドン群で、低カリウム血症、血清クレアチニン値の可逆的上昇、高血糖症、めまい、および高尿酸血症の発生頻度が高かった。

　透析治療を受けていない貧血を有する慢性腎臓病（CKD）患者において、ダプロデュスタットは、ダルベポエチン アルファと比較して、ベースラインからのヘモグロビン値の変化および心血管アウトカムに関して、非劣性であることが、米国・ブリガム＆ウィメンズ病院のAjay K. Singh氏らによる検討で示された。ダプロデュスタットは、経口の低酸素誘導因子プロリン水酸化酵素阻害薬（HIF-PH阻害薬）。これまで非透析CKD患者において、既存の赤血球造血刺激因子（ESA）薬ダルベポエチン アルファと比較した有効性および安全性は検討されていなかった。NEJM誌オンライン版2021年11月5日号掲載の報告。ヘモグロビン変化と初回MACE発生を評価　研究グループは、透析治療を受けていない貧血を有するCKD患者の治療について、ダプロデュスタットとダルベポエチン アルファを比較する、第III相非盲検無作為化試験（心血管アウトカムの判定は盲検化）を行った。スクリーニング適格とした対象は、CKDのステージ3～5、透析治療を受けていないまたは90日以内の開始予定がなく、ヘモグロビンとESAの基準を達成しており、血清フェリチン値100ng/mL超、血清トランスフェリチン飽和度20％超の成人とした。　主要アウトカムは、ベースラインから主要評価期間（28週～52週）までの、ヘモグロビン値の平均変化値と主要心血管イベント（MACE、全死因死亡・非致死的心筋梗塞・非致死的脳卒中の複合）の初回発生であった。ダルベポエチン アルファに対する非劣性、安全性同等を確認　2016年12月5日～2020年12月7日に39ヵ国506施設で、計3,872例が無作為化を受けた（ダプロデュスタット群1,937例、ダルベポエチン アルファ群1,935例）。ベースラインの平均（±SD）ヘモグロビン値は、両群で類似しており、両群間で9.9±0.9g/dLであった。　ベースラインから28週～52週までの平均（±SD）ヘモグロビン変化値は、ダプロデュスタット群0.74±0.02g/dL、ダルベポエチン アルファ群0.66±0.02g/dLであり（群間差：0.08g/dL、95％信頼区間[CI]：0.03～0.13）、事前規定の非劣性マージン（－0.75g/dL）を満たした。　追跡期間中央値1.9年の間における初回MACEの発生は、ダプロデュスタット群378/1,937例（19.5％）、ダルベポエチン アルファ群371/1,935例（19.2％）で（ハザード比：1.03、95％CI：0.89～1.19）、事前規定の非劣性マージン（1.25）を満たした。　有害事象の発現頻度は、両群で同程度であった。

　AstraZeneca（本社：英国ケンブリッジ）は、ナトリウム-グルコース共輸送体2（SGLT2）阻害薬であるダパグリフロジン（商品名：フォシーガ）を対象とした第III相DAPA-CKD試験の3つの新たなサブ解析の結果を発表した。DAPA-CKD試験のサブ解析でダパグリフロジンのベネフィットをさらに裏付け　DAPA-CKD試験の新たなサブ解析の結果、2型糖尿病の有無にかかわらず、慢性腎臓病（CKD）患者の治療で、ダパグリフロジンの心腎および死亡率に対するベネフィットが一貫して認められることをさらに裏付けた。また、リアルワールドエビデンス研究となるREVEAL-CKDでは、世界的にステージ3のCKD診断率が著しく低いことが明らとなった。　DAPA-CKD試験は、2型糖尿病合併の有無に関わらず、CKDステージの2～4、かつ、アルブミン尿の増加が確認された4,304例を対象に、ダパグリフロジン10mg投与による有効性と安全性をプラセボと比較検討した国際多施設共同無作為化二重盲検第III相試験。本剤は1日1回、標準治療と併用された。複合主要評価項目は、腎機能の悪化もしくは死亡リスクで、副次評価項目は、腎機能の複合評価項目、心血管死もしくは心不全による入院、および全死因死亡のいずれかの初発までの期間。DAPA-CKD試験は日本を含む21ヵ国で実施された。DAPA-CKD試験での死亡の相対リスク減少率は4地域で30～49％　DAPA-CKD試験における腎臓、心血管（CV）および死亡率のアウトカムに関する地域別の解析データから、CKD患者におけるダパグリフロジンの有益性は、北米、ラテンアメリカ、ヨーロッパおよびアジアを含む事前に規定された地理的地域間においても同程度であることが示された。複合主要評価項目である推定糸球体濾過量（eGFR、腎機能の重要な指標）の50％以上の持続的低下、末期腎疾患（ESKD）の発症および、心血管または腎不全による死亡の相対リスク減少率は、4つの地域で一貫して30～49％（プラセボと比較したダパグリフロジンの絶対リスク減少率は3.3～8.0％）だった。　また、別のDAPA-CKD試験のサブ解析では、ベースラインの心血管系併用薬がCKD患者におけるダパグリフロジンの効果に影響を与えるかが評価され、その結果、さまざまな心血管系併用薬使用の有無にかかわらず、CKD患者における腎臓、心血管評価項目および死亡率に対する本剤の明らかな有益性が示された。　具体的には、主要複合アウトカムの最初のイベント発生までの時間におけるダパグリフロジンの効果は、プラセボとの比較で、ベースライン時にアンジオテンシン変換酵素阻害薬またはアンジオテンシン受容体拮抗薬を使用していた患者（ハザード比[HR]0.61、95％信頼区間[CI]0.51-0.74）と使用していない患者（HR0.54、95％CI0.20-1.46；交互作用のp=0.69）で同程度だった。また、利尿薬、カルシウム拮抗薬およびβ遮断薬など、解析された他の心血管系併用薬使用の有無にかかわらず、本剤の一貫した効果が示された。　そのほかのDAPA-CKD試験のサブ解析では、治療開始後早期のeGFRの低下は、ダパグリフロジンで治療した患者により多いことが示された。この早期のeGFRの変化は、本剤の作用機序と関連し、糸球体における好ましい血行動態変化を反映していると考えられる。なお、低下の程度にかかわらず、この早期におけるeGFRの低下は、重篤な有害事象、有害事象による治療中止、腎臓関連事象または体液量減少事象のリスク増加とは関連していなかった。　なお、これらのDAPA-CKD試験の解析データは2021年の米国腎臓学会（ASN）腎臓週間で発表された。

第3回　FGM導入で患者も主治医もWin-Win令和時代の糖尿病診療として、今回は薬剤ではなく、器機の面から考えてみる。糖尿病は生活習慣病の代表選手でもあり、治療の根源は食事や運動など生活習慣の改善にあるが、そもそも「生活習慣病とは何ぞや？」というと、「食習慣、運動習慣、休養、喫煙、飲酒などの生活習慣が、その発症・進行に関与する疾患群」と定義される。裏を返せば、生活習慣を改善すれば良くなる見込みのある疾患であり、今回取り上げるFGM（Flash Glucose Monitoring）は、血糖値を連続的に「見える化」することにより、生活習慣の改善をサポートできる画期的な器機だ。従来の血糖自己測定（Self-Monitoring of Blood Glucose、以下SMBGと略す）は、穿刺針で指先から採血しその時点の血糖値を測定するものだが、FGMとは、上腕後部に着けたセンサーに服の上からリーダー（読取機）をかざすだけで、瞬時に血糖値を確認できるものである。正確には、FGMは血糖値ではなく間質液のグルコース濃度を測っているのだが、補正のために自己穿刺して血糖測定をする必要もないので、極めてシンプルに血糖管理ができる。センサーは最長14日間、自動的に毎分測定し記録し続ける（なお、最長8時間おきのスキャンが必要）ので、リーダーをかざした瞬間だけでなく、経時的な血糖推移も簡単に知ることができる。すなわち点が線になるのだ。図1：血糖グラフは「点」から「線」へ画像を拡大するこのメカニズムをご存じの方は、「CGM（Continuous Glucose Monitoring）との違いは？」という疑問にぶつかるかと思う。一言で表すならば、FGMはCGMの一種であり、間欠式スキャンCGM（intermittently scanned CGM：is-CGM）とも呼ばれる。リーダーをセンサーにかざした“瞬間”の皮下グルコース値を読み取る点から、“Flash”と名付けられた。患者が意図してセンサーにリーダーをかざすことで、現在から後ろ向きにグルコース値を認識する（一般的に、5～10分遅れて血液中のグルコース濃度が反映するとされる）。なお、CGMの中でもリアルタイムCGMはbluetoothで接続されるため、リーダーをかざす必要はない。FGM器機は、2017年に発売後まもなく保険適用され、さらに進化して2020年2月にはスマートフォンでも血糖値スキャンができるようになった。ここまで読んでいただき、少しでも興味を持っていただけたであろうか。「この手の器機は所詮専門医が使用するマニアックなもの」と決めつけてはいないだろうか？ しかし、答えは「No」で、保険上では「糖尿病の治療に関し、専門の知識および5年以上の経験を有する常勤の医師または当該専門の医師の指導の下で糖尿病の治療を実施する医師が、間欠スキャン式持続血糖測定器を使用して血糖管理を行った場合に算定する」とある。対象は「強化インスリン療法を行っているもの、または強化インスリン療法を行った後に混合型インスリン製剤を1日2回以上使用しているもの」とされ、1型糖尿病でも2型糖尿病でも適応可能となっている。これにより、SMBGを行っているならばFGMを使用できない施設はほとんどないと言っていいのではないだろうか？FGMを装着後、劇的に血糖コントロールが改善した2例前置きはこのくらいにして、臨床現場での実例を見てみよう。まずは、小児発症の1型糖尿病で罹病歴27年の女性である。SMBGをきちんと行っているものの、HbA1cは7％台後半で変わらない状況であった。3年ほど前にFGMを装着したところ、インスリンを増量することもなくみるみるHbA1cが6％台後半まで下がり、なおかつ低血糖の頻度も減り非常に安定した。「子供のときは毎回針で指を刺して血を出すのが本当に痛くて嫌だったが、これ（FGM）になってからはいつでもどこでも測れるし、何よりも痛くない。時代は変わったなあ！」と、しみじみとご本人から語られたときは目頭が熱くなった。このときの言葉は今でも忘れられない。次に、2型糖尿病で強化インスリン療法を行っている60代女性のHbA1cを示す。図2：2型糖尿病：罹病歴21年（合併症：神経障害馬場分類1度［軽度］・網膜症［右A0：左A1」・腎症第1期）画像を拡大するどこからFGMが開始になったかは疑う余地もなかろう。これだけ劇的に下がったのは、薬剤を変えたわけでもインスリン量を増やしたわけでもなく、FGMを装着しただけである。患者は以前からSMBGを行っていたがさぼりがちで、測定結果も診察時には「忘れた」と言って持って来ないことが多々あった。そんな方が、スマホ対応のFGMを着けてからは多い時で1日に40回以上も測定したのである。最初は「先生に血糖値がすべてばれてしまう」と少し困惑気味だったが、聞くとゲーム感覚で楽しんでいるようで、どのようなものを食べると血糖値が高くなるとか、よく運動をすると血糖値がうそのように下がるなどとうれしそうに話してくれた。血糖変動が手に取るようにわかることで、行動変容が生まれたケースである。今後は薬剤の減量を検討しており、これがまた患者のいい動機付けになると考えられる。我々の施設では、強化インスリン療法施行中の2型糖尿病患者について、FGM導入は血糖コントロールのみならず、身体活動や治療満足度の改善にもベネフィットをもたらしたことも報告している1)。FGMデータを読むうえで重要な「AGP」と「TIR」それでは、実際のFGMデータ（AGPレポート）を見てみよう。図3：AGPレポート画像を拡大するここで2つのキーワード、AGP（Ambulatory Glucose Profile）とTIR（Time in Range）を以下に解説するので、ぜひ覚えていただきたい。これらは、HbA1cを補完する臨床目標およびアウトカム評価指標として、2019年6月にInternational Consensusで推奨されたものである2)。CGM/FGMの測定は1回の測定期間を2週間として、その間に得られたデータの70％以上を使用して解析すること解析にはAGPの手法を用いること血糖コントロール指標として、70～180mg/dLを治療域（Target Range）とし、この範囲内の測定回数または時間をTIR、治療域より低値域をTBR（Time Below Range）、高値域をTAR（Time Above Range）と定義する糖尿病リソースガイド3)より一部引用AGPについて、日々の血糖値を連続的に見ることができるのは言うまでもないが、FGM測定データの解析に用いられているAGPレポートとは「測定期間のグルコース値の要約」で、記録した数日間にわたる血糖変動の傾向が、一つのグラフとして示される。図4：AGPレポートの読み方《AGPレポートから読み取れる内容》1）24時間の平均血糖値2）24時間の血糖変動幅（i）中央値曲線（実線）：中央値曲線の上下動が大きい箇所は、1日の中で血糖変動が大きい時間帯であることを示している。（ii）25％タイル曲線～75％タイル曲線（青色帯）：各時間帯で、たとえば10日間のうち5日間はこの範囲内に血糖値が入る（50％の確率）。（iii）10％タイル曲線～90％タイル曲線（水色帯）：各時間帯で、たとえば10日間のうち8日間はこの範囲内に血糖値が入る（80％の確率）。3）食後血糖の平均上昇幅このようにAGPで解析すると、1日のうちで低血糖/高血糖となる可能性の高い時間帯や血糖値の変動が大きい時間帯などが視覚的に確認でき、これを活用することで、血糖変動の幅や目標範囲との差、低血糖/高血糖の可能性の有無などについて把握しやすくなる。次にTIRとは、1日のうち血糖値が目標範囲内で過ごせた時間を表したもので、異なる糖尿病患者群のそれぞれで標準的なCGMの目標値が決められている。図5：異なる糖尿病患者群におけるCGMの目標値画像を拡大するこれらの指標に基づき、2型糖尿病患者を対象にした研究では、重症度に基づく糖尿病網膜症（DR）の有病率はTIR四分位の上昇とともに減少し、DRの重症度はTIR四分位数と逆相関を示した4)、TIRは大血管合併症の代替指標である頸動脈内膜中膜肥厚度と関連した5)など多くの論文が出され、有用性が実証されている。FGMによるAGPレポートを見るメリットとして、糖尿病のさまざまな合併症を防ぐため、24時間の血糖値がどのように変動しているか、つまり「血糖トレンド」に注目することが重要とされ、それをしっかり理解できると、下記のような点に関し、患者の状態が確認しやすくなる。（1）食後高血糖（血糖値スパイク）の有無（2）夜間低血糖や暁現象の有無（3）HbA1cの値だけではわからない、「血糖コントロールの質」などさらに今後の方向性として、コロナ禍などで対面診療ができない場合でのオンライン診療なども視野に入るかと思われる。FGM導入で患者も主治医もWin-Winいろいろと利便性ばかり述べてきたが、もちろん限界もある。装着を避けるべき患者像は、血糖値に振り回され、血糖ありきで生活習慣の改善がおろそかになってしまうような患者（たとえば血糖値が高いときインスリンを多く打ち過ぎて低血糖を繰り返す、あるいは補食し過ぎて高血糖になり悪化するケースなど）や、逆にせっかく装着しても、興味がなく規定の時間内に測定しない人や血糖値を他人に見られるのを非常に嫌がる患者などには、決して無理強いするものではない（医療機関でしか測定データを確認できない器機もあるにはあるが…）。また、皮膚に直接貼付するため、かぶれやすい患者などでは着けられない場合もある。いずれにせよ、患者の適性を考慮して使用することで行動変容につながり、薬剤以上の素晴らしい効果が期待できることをぜひ体験していただきたい。これを機に、糖尿病診療にFGMを活用すべく、まずは自身から行動変容を試みてはいかがだろうか。1）Ida S, et al. J Diabetes Res. 2020 Apr 9;2020:9463648.2）Battelino T, et al. Diabetes Care. 2019;42:1593-1603.3）糖尿病リソースガイド 糖尿病治療におけるTime in Range（TIR）の重要性と血糖トレンドの活用4）Lu J, et al. Diabetes Care. 2018;41:2370-2376.5）Jingyi Lu, et.al. Diabetes Technol Ther. 2020 Feb;22:72-78.

　アストラゼネカと小野薬品工業は、選択的SGLT2阻害剤ダパグリフロジン（商品名：フォシーガ）が2021年8月25日に2型糖尿病合併の有無にかかわらず、わが国で初めて「慢性腎臓病（CKD）」の効能または効果の追加承認を取得したことを受けて、「国内における慢性腎臓病治療の新たなアプローチ　-SGLT2阻害剤フォシーガの慢性腎臓病治療への貢献-」をテーマにメディアセミナーを開催した。　セミナーでは、今回の追加承認のもとになった“DAPA-CKD STUDY”などの概要などが説明された。人工透析の医療費は年1.6兆円　セミナーでは、柏原 直樹氏（川崎医科大学 腎臓・高血圧内科学 教授）を講師に迎え、「腎臓病の克服を目指して」をテーマに講演が行われた。　慢性腎臓病（CKD）の推定患者は、全国で約1,300万人と推定され、2017年時点での慢性透析患者数も約33万4,000人に上り、年間1.57兆円に上る医療費が人工透析に使用されている。CKDは加齢とともに増加し、高齢化社会の日本では腎機能症障害への対応は今後も大きな課題となる。　そこで、近年、腎疾患対策の推進のために厚生労働省は、全体目標として「CKDの早期発見・診断、良質で適切な治療の実施と継続」「重症化予防」「患者のQOLに維持向上」を掲げ、成果目標として2028年までに新規透析導入患者数を35,000人以下に減少させるという目標を謳っている。DAPA-CKD試験の概要　こうしたCKDの克服に期待されているのが治療薬である。今回、CKDへの効能または効果の追加承認を取得したダパグリフロジンは、DAPA-CKD試験でその効果が検証された。　本試験は、国際多施設共同試験として18歳以上の慢性腎臓病患者4,304例（うち日本人244例）を対象に行われ、対象患者をダパグリフロジン10mg群とプラセボ群に1:1に無作為に割付、標準治療に追加して1日1回経口投与した。主要複合エンドポイントは「eGFRの50％以上の持続的な低下、末期腎不全への進展、心血管死または腎臓死」のうち、いずれかのイベント初回発現までの期間で実施された。　その結果、32ヵ月時点での各エンドポイントの成績は以下の通りだった。・主要複合エンドポイントの累積発現率がプラセボ群で約20％だったのに対し、ダパグリフロジン群では約12％であり、ハザード比は0.61（95％CI：0.51、0.72）だった。・腎複合エンドポイントの累積発現率がプラセボ群が約17％だったのに対し、ダパグリフロジン群は約9％であり、ハザード比は0.56（95％CI：0.45、0.68）だった。・心血管複合エンドポイントの累積発現率がプラセボ群が約7％だったのに対し、ダパグリフロジン群は約6％であり、ハザード比は0.71（95％CI：0.55、0.92）だった。・全死亡までの期間の累積発現率がプラセボ群が約8.5％だったのに対し、ダパグリフロジン群は約5.5％であり、ハザード比は0.69（95％CI：0.53、0.88）だった。　また、サブグループ解析では、「糖尿病の有無」、「心不全の有無」、「腎機能低下例」、「IgA腎症」が行われた。　安全性としてダパグリフロジンでは、2,149例中で重篤な有害事象は594例（27.6％）が報告され、急性腎障害、肺炎、心不全、急性心筋梗塞、末期腎不全の順で多かったが、顕著な有害事象はなかった。　最後に柏原氏は、今回の適応拡大について私見としながら「ようやくわが国も世界に追いついた。今後既存薬の見直しの機運が上がる可能性がある。“DAPA STUDY”によりさらなる疾病の克服や患者への希望の共有がなされることを望む」と述べレクチャーを終えた。

1 疾患概要原発性アルドステロン症（PA）は治癒可能な高血圧の代表的疾患である。副腎からアルドステロンが過剰に分泌される結果、腎尿細管からのナトリウム・水再吸収の増加による循環血漿量増加、高血圧を呈するととともに、腎からのカリウム排泄による低カリウム血症を示す。典型例では高血圧と低カリウム血症の組み合わせが特徴であるが、近年は、血清カリウムが正常な例も多く経験され、通常の診察のみでは本態性高血圧との区別がつかない。高血圧は頻度の高い生活習慣病であることから、日常診療において常にその診断に配慮する必要がある。頻度が高く、全高血圧の約3～10％を占めることが報告され、わが国の患者数は約100万人とも推計されている。典型例は片側の副腎腺腫が原因となる「アルドステロン産生腺腫」であるが、両側の副腎からアルドステロンが過剰に分泌される両側性の原発性アルドステロン症（「特発性アルドステロン症」と呼ばれてきた）もあり、最近では、前者より後者の経験数が増加している。腺腫による場合は病変側の副腎摘出により、高血圧、低カリウム血症が治癒可能で、治癒可能な二次性高血圧の代表的疾患である。一方、診断の遅れは治療抵抗性高血圧の原因となり、これに低カリウム血症、アルドステロンの臓器への直接作用が加わって、脳・心血管・腎などの重要臓器障害の原因となる。わが国の研究からも通常の高血圧より、脳卒中、心不全、心肥大、心房細動、慢性腎臓病の頻度が高いことが明らかにされていることから、早期診断と特異的治療が極めて重要である1）。腺腫によるPAでは、細胞膜のカリウムチャンネルの一種であるKCNJ5の遺伝子変異などいくつかの遺伝子異常が発見され、アルドステロンの過剰分泌の原因となることが明らかにされている。一方、両側性は肥満との関連が示唆2）されているが、病因は不明である。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）■ 自覚症状低カリウム血症がある場合は、四肢のしびれ、筋力低下、脱力感、四肢麻痺、多尿、多飲などを認める。正常カリウム血症の場合では、高血圧のみとなり、血圧の程度に応じて頭痛などを認めることもあるが、非特異的な症状であり、本態性高血圧との区別はつかない。■ どのようなケースで疑うか正常カリウム血症で特異的な症状を認めない場合は本態性高血圧症と鑑別が困難なことから、すべての高血圧患者でその可能性を疑う必要があるが、ガイドラインでは特にPAの頻度が高い高血圧患者を対象として積極的にスクリーニングすることを推奨している（表）3）。表　PAの頻度が高いため、特にスクリーニングが推奨される高血圧患者低カリウム血症合併（利尿薬投与例を含む）治療抵抗性高血圧40歳未満での高血圧発症未治療時150/100mmHg以上の高血圧副腎腫瘍合併若年での脳卒中発症睡眠時無呼吸症候群合併（文献3より引用）■ 一般検査所見代謝性アルカローシス（低カリウム血症がある場合）、心電図異常（U波、ST変化）を認めることがある。典型例では低カリウム血症を認めるが、正常カリウム血症の症例が多い。また、血清カリウム濃度は（1）食塩摂取量、（2）採血時の前腕の収縮・伸展、（3）溶血などのさまざまな要因で変動することから、適宜、再評価が必要である。■ スクリーニング検査血漿アルドステロン濃度（PAC）と血漿レニン活性（PRA）を測定し、両者の比率アルドステロン/レニン活性比（ARR）≧200以上かつPAＣ≧60pg/mLの場合に陽性と判定する。ARRは分母であるPRAに大きく依存することから、偽陽性を避けるためにPACが一定レベル以上であることを条件としている。従来、PACはラジオイムノアッセイにより測定されてきたが、本年4月から化学発光酵素免疫測定法（CLEIA）に変更され、それに伴ってPAC測定値が大幅に低下した。このためARR100～200の境界域も暫定的に陽性とし、個々の例で患者ニーズと臨床所見を考慮して検査方針を判断することが推奨される。■ 機能確認検査スクリーニング陽性の場合、アルドステロンの自律性・過剰産生を確認するために機能確認検査を実施する。カプトプリル試験、生食負荷試験、フロセミド立位試験、経口食塩負荷試験がある。カプトプリル試験は外来でも実施可能である。フロセミド立位試験は起立に伴い低血圧を来すことがあるので、前2つの検査が実施困難な場合を除き、推奨されない。一検査が陽性の場合、機能的にPAと診断する。測定法の変更に伴い、陽性判定基準も見直されたため注意を要する。約25％にコルチゾール同時産生を認めるため、明確な副腎腫瘍を認める場合には、デキサメタゾン抑制試験（1mg）を実施する。降圧薬はレニン・アルドステロン測定値に影響するため、可能な限り、Ca拮抗薬、α遮断薬の単独あるいは併用が推奨されるが、血圧コントロールが不十分な場合は、血圧管理を優先し、ARBやACE阻害薬を併用する。ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬の影響は比較的大きいが、高血圧や低カリウム血症の管理が困難な場合は、適宜使用する必要がある。■ 局在・病型診断病変が片側性か両側性か、片側性の場合、右副腎か左副腎かを明らかにする。副腎摘出術の希望がある場合に実施する。まず副腎腫瘍の有無を確認するため造影副腎CTを実施するが、PAの腺腫は小さいことから、約60％はCTで腫瘍を確認できない。一方、明確な腫瘍を認めても非機能性腺腫の可能性があり、腫瘍の機能評価はできない。このため、確実な局在・病型診断には副腎静脈サンプリングが最も推奨される。副腎静脈血中のアルドステロン濃度/コルチゾール濃度比の左右差（Lateralized ratio）にて病変側を判定する。侵襲的なカテーテル検査であり、技術に習熟が必要であることなどから、専門医療施設での実施が推奨される。3 治療　（治験中・研究中のものも含む）■ 主たる治療法副腎腫瘍を有する典型的な片側性PAでは腹腔鏡下副腎摘出術が第1選択、両側性や手術希望が無い場合は、MR拮抗薬を主とする薬物治療を行う。片側性PAでは手術による降圧効果が薬物治療より優れることが報告されている。通常の降圧薬のみで血圧コントロールが良好であっても、PAではアルドステロン過剰に対する特異的治療（手術、MR拮抗薬）による治療が推奨される。スクリーニング陽性であるが、機能確認検査を初めとする精査を実施しない場合、臨床所見の総合判断に基づき、MR拮抗薬投与の必要性を検討する。■ 診断と治療のアルゴリズム日本内分泌学会診療ガイドラインの診療アルゴリズムを図に示す3）。PAの頻度が高い高血圧患者でスクリーニングを行い、陽性の場合に機能確認検査を実施する。1種類の検査が陽性判定の場合に臨床的にPAとし、CT検査さらには、患者の手術希望に応じて副腎静脈サンプリングを実施する。機能確認検査以降の精査は、専門医療施設での実施が推奨される。局在・病型診断の結果に基づき、手術あるいは薬物治療を選択する。図　日本内分泌学会PAガイドラインにおける診療アルゴリズム3）画像を拡大する（文献3より引用）4 今後の展望局在・病型診断には副腎静脈サンプリングが標準的であるが、侵襲的検査であるため、代替えとなる各種バイオマーカー4）、PETを用いた非侵襲的画像診断法5）の開発が進められている。MR拮抗薬に変わる治療薬として、アルドステロン合成酵素の阻害薬の開発が進められている。PAの多くが両側性PAであることから、その病因解明、適切な診断、治療方針の確立が必要である。5 主たる診療科診断のスタートは高血圧の診療に従事する一般診療クリニック、市中病院の内科などである。スクリーニング陽性例は、内分泌代謝内科、高血圧内科などの専門外来に紹介する。副腎静脈サンプリングの実施が予想される場合は、それに習熟した専門医療施設への紹介が望ましい。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報難治性副腎疾患プロジェクト（医療従事者向けのまとまった情報）「重症型原発性アルドステロン症の診療の質向上に資するエビデンス構築（JPAS）」研究班（研究開発代表者：成瀬光栄）（医療従事者向けのまとまった情報）「難治性副腎疾患の診療に直結するエビデンス創出（JRAS）」研究班（研究開発代表者：成瀬光栄）（医療従事者向けのまとまった情報）「難治性副腎腫瘍の疾患レジストリと診療実態に関する検討」研究班（主任研究者：田辺晶代）（医療従事者向けのまとまった情報）1）Ohno Y, et al. Hypertension. 2018;71:530-537.2）Ohno Y, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2018;103:4456-4464.3）日本内分泌学会「原発性アルドステロン症診療ガイドライン策定と診断水準向上」委員会 編集.原発性アルドステロン症診療ガイドライン2021.診断と治療社;2021.p.viii.4）Nakano Y, et al. Eur J Endocrinol. 2019;181:69-78.5）Abe T, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2016;101:1008-1015.公開履歴初回2021年11月11日

第1回　英語で「利尿薬」は？Are you taking a water pill?（利尿薬を服用していますか？）I used to, but not now.（以前は飲んでいましたが、今は飲んでいないです）《例文1》Don’t take a water pill at night.（利尿薬は夜に服用しないでください）《例文2》We will increase the dose of your water pill.（利尿薬の用量を上げます）《解説》「利尿薬」は正式には“diuretic”といいますが、患者と話す時は“water pill”を使うことがほとんどです。水分の排泄促進剤として、書いて字のごとく“water pill”のほうがわかりやすいですね。薬の名前は、日本語のカタカナと異なる場合があり、注意が必要です。thiazideは「サイアザイド」と発音し、ヒドロクロロチアジド（hydrochlorothiazide）は「ハイドロクロロサイアザイド」と、LもRもThも交ざり、発音の難易度は高めです。また、薬を「飲む」の動詞は“drink”ではなく“take”を使います。たとえば、“What medications do you regularly take?（普段どのお薬を服用していますか？）”のように使います。講師紹介

コクラン・ライブラリー～該当フル・レビュー論文を読み込んでみるCQ：食事療法を遵守すると非ネフローゼ症候群の慢性腎臓病患者の腎予後は改善するのだろうか↓P：非ネフローゼ症候群の慢性腎臓病（CKD）患者E：食事療法（低たんぱく食 0.5g/kg標準体重/日）の遵守C：食事療法（低たんぱく食 0.5g/kg標準体重/日）の非遵守O：腎予後上記は、これまでブラッシュアップしてきた、われわれのCQとRQ（PECO）です。前回、コクラン・ライブラリーで”low protein diet”をキーワードに関連先行研究を検索したところ、読み込むべきフル・レビュー論文（Cochrane Reviews）として、下記の2編が挙げられました。Low protein diets for non‐diabetic adults with chronic kidney disease（慢性腎臓病を有する非糖尿病成人のための低たんぱく食）1）Protein restriction for diabetic renal disease（糖尿病性腎疾患に対するたんぱく摂取制限）2）文献1）の書誌情報を確認してみると、連載第11回でUpToDate®の活用法を解説した際に引用した文献3）と論文タイトルが若干異なり、また筆頭著者名が変更され、出版年も2009から2020に変わっています。しかし、コクラン・ライブラリー収載フル・レビュー論文の固有IDであるCD番号（CD001892）は同一であり、文献1）は文献3）の「アップデート論文」であることに気が付きます。コクランでは新しいエビデンスを取り入れるために、定期的なフル・レビュー論文のアップデートを著者に求めています。コクラン・ライブラリーのホームページでこの最新のフル・レビュー論文1）を見ると、タイトル、著者名の直下に、Version published: 29 October 2020 Version historyとの記載があります。また、“Version history”には更新履歴のリンクが貼られており、クリックすると2000年11月出版の初版から、2006年4月、2009年7月3）、2018年10月、そして2020年10月の最新版まで計5回にわたってアップデートされていることがわかります。連載第11回執筆時点（2021年8月）では UpToDate®では2018年10月および2020年10月のアップデート論文1）はカバーされていないようでしたので、最新版1）のフル・レビュー論文の内容をチェックしてみましょう。UpToDate®で引用されたバージョン3）と比較すると、システマティック・レビュー（SR：systematic review）に組み込まれたランダム化比較試験（RCT：randomized controlled trial）は10編（解析対象患者数2,000名）から17編（解析対象患者数2,996名）に増えていました。また、UpToDate®で引用されたバージョン3）では行われていなかった、低たんぱく食（0.5～0.6g/kg/標準体重/日）と超低たんぱく食（0.3～0.4g/kg/標準体重/日）の比較もなされています。その結果は下記の様に記述されています。超低たんぱく食は低たんぱく食と比較して末期腎不全（透析導入）に到るリスクは35％減少する（相対リスク[RR]：0.65、95％信頼区間[CI]：0.49～0.85）が、推定糸球体濾過量（eGFR）の変化に影響を及ぼすかは不明であり、死亡のリスク（RR：1.26、95％CI：0.62～2.54）にはおそらく差はなかった（筆者による意訳）。われわれのリサーチ・クエスチョン（RQ） は0.5g/kg/標準体重/日未満という厳格な低たんぱく食の効果を検証しようとするものです。このRQにより役立つ先行研究からの知見が、UpToDate®では網羅されてない最新のフル・レビュー論文（Cochrane Reviews）で言及されていることに気が付きます。これまで述べてきたように、診療ガイドライン、UpToDate®、コクラン・ライブラリー、などの質の高い2次情報源を補完的に活用することにより、効率的で網羅的な関連先行研究のレビューを行うことができるのです。1）Hahn D et al. Cochrane Database Syst Rev. 2020 Oct 29;10:CD001892.2）Robertson L et al.Cochrane Database Syst Rev.2000;CD002181. 3）Fouque D et al. Cochrane Database Syst Rev.2009 Jul 08;3;CD001892.

　早期妊娠高血圧腎症を発症した妊婦（妊娠26～32週）への徐放性メトホルミン投与は、妊娠期間を延長できることが、南アフリカ共和国・ステレンボッシュ大学のCatherine A. Cluver氏らが行った無作為化二重盲検プラセボ対照試験の結果、示された。投与群はプラセボ群と比較して妊娠期間が1週間延長し、出生児の新生児室入室期間を短縮できることが示された。著者は、「今回の試験で早期妊娠高血圧腎症の治療は可能であることが実証されたが、さらなる試験を行う必要はある」とまとめている。BMJ誌2021年9月22日号掲載の報告。南アで180例を対象に二重盲検プラセボ対照無作為化試験　無作為化試験は南アフリカ共和国・ケープタウンの紹介制病院で行われた。妊娠26＋0週～31＋6週の待機的管理を受けている妊婦180例を無作為に2群に割り付け、徐放性メトホルミン（3g/日を分割投与、90例）またはプラセボ（90例）を分娩時まで投与した。　主要アウトカムは、妊娠期間の延長であった。無作為化から分娩までの期間中央値、メトホルミン群17.7日、プラセボ群10.1日　180例のうち1例は、試験薬を服用する前に分娩した。　無作為化から分娩までの期間中央値は、メトホルミン群17.7日（四分位範囲[IQR]：5.4～29.4日、89例）、プラセボ群10.1日（3.7～24.1、90例）であり、群間差中央値は7.6日（幾何平均比[GMR]：1.39、95％信頼区間[CI]：0.99～1.95、p＝0.057）であった。　すべての投与時点で試験薬を服用し続けた被験者において、妊娠期間延長の中央値はメトホルミン群17.5日（IQR：5.4～28.7、76例）、プラセボ群7.9日（3.0～22.2、74例）であり、群間差中央値は9.6日（GMR：1.67、95％CI：1.16～2.42）であった。　全投与量を服用した被験者において、妊娠期間延長の中央値はメトホルミン群16.3日（IQR：4.8～28.8、40例）、プラセボ群4.8日（2.5～15.4、61例）であり、群間差中央値は11.5日（GMR：1.85、95％CI：1.14～2.88）であった。　母体、胎児、新生児複合アウトカム、および血中の可溶性fms様チロシンキナーゼ-1（sFlt-1）値、PlGF（placental growth factor）値、可溶性エンドグリン（soluble endoglin）値に差はみられなかった。　メトホルミン群で、出生児体重は有意ではないが増加し、新生児室の入室期間は短縮した。試験薬関連の重篤な有害事象は観察されなかったが、メトホルミン群では下痢の発現頻度が高かった。

　推定糸球体濾過量（eGFR）の算出に人種（または遺伝的祖先）を含めず血清クレアチニン値を用いると、系統的な誤分類がもたらされ、血清クレアチニン値の多くの非GFR決定要因を考慮した場合でも影響を取り除くことができない。一方でシスタチンCを用いたGFRの推定は、結果は同様であったものの、現在の人種に基づいた方法の悪影響は解消されることを、米国・カリフォルニア大学のChi-yuan Hsu氏らが、大規模前向き観察研究のデータを解析して示した。eGFRの算定式に人種を含めることは議論の的となっており、人種を用いずに同様の精度が得られる代替算定式が必要とされていた。NEJM誌オンライン版2021年9月23日号掲載の報告。CRIC研究の黒人458例、非黒人790例のデータを用いて検証　研究グループは、慢性腎臓病（CKD）の成人患者を対象とした大規模前向き観察研究「Chronic Renal Insufficiency Cohort study：CRIC研究」において、尿中125I-iothalamateクリアランスを介したGFRの直接測定を行い、かつベースラインで人種、遺伝的祖先、血清クレアチニン、血清シスタチンC、24時間尿中クレアチニン値のデータが収集されている1,248例について解析した。　1,248例中、458例が黒人または黒人および多人種、790例が非黒人で、遺伝的祖先がアフリカ系の割合は黒人で82.6％、非黒人で0.2％であった。黒人の場合、人種を省略した算定式ではGFRが過小評価される　現在のeGFR算定式を用いた場合、黒人と確認された参加者において人種が省略されたモデルでは、GFRの実測値と推算値の差が中央値3.99mL/分/1.73m2（95％信頼区間[CI]：2.17～5.62）、eGFRが実測GFRの10％以内の割合（P10）は31％（95％CI：24～39）であり、人種を含めたモデル（GFRの実測値と推算値の差の中央値：1.11mL/分/1.73m2［95％CI：－0.29～2.54］、P10：42％［95％CI：34～50］）と比較すると、GFRが過小評価されており、精度が低いことが示された。　人種の代わりに遺伝的祖先のデータを組み込んだ場合でも、eGFR値はほぼ同じであった（差の中央値：1.33mL/分/1.73m2［95％CI：－0.12～2.33］、P10：42％［95％CI：34～50］）。　血清クレアチニン値を決定する非GFR要因（体組成や尿中クレアチニンなど）は、参加者が申告した人種や遺伝的祖先によって異なったが、血清クレアチニン値に基づくeGFR算定式から人種（または祖先）を除外することで生じた誤分類は解消されなかった。一方、シスタチンCを用いたeGFRの場合、黒人の参加者において、人種または祖先を組み込まなくても同様の統計的な不偏（差の中央値：0.33mL/分/1.73m2［95％CI：－1.43～1.92］）と精度（P10：41％［95％CI：34～49］）が得られた。

ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬は心血管リスクを軽減　心・腎臓障害の一因としてミネラルコルチコイド受容体（MR）の過剰発現が知られている。MR拮抗薬（MRA）が心血管系イベントを抑制し、生命予後を改善するとのエビデンスは、RALES（1999年、スピロノラクトン）やEPHESUS（2003年、エプレレノン）において示されている。そのため、実臨床においてもMRAは慢性心不全や高血圧症に標準的治療として適応症をとっている。　2型糖尿病は、長期に観察すると高頻度（約40％）に腎障害（Diabetic Kidney Disease：DKD）を合併し、生命予後を規定する。DKDに対しては、ACE阻害薬やARBなどのRAS阻害薬が第一選択であるが、この根拠はLewis研究、MARVAL、RENAAL、IDNT、IRMA2など、多くの検証により裏付けされている。一方、RAS阻害薬によっても尿アルブミン低減が十分でない症例も少なからずあり、より一層の腎保護効果、尿アルブミン低減効果を期待できる薬物療法が求められている。ステロイド型MRAであるスピロノラクトンやエプレレノンは、降圧効果だけでなく、ACE阻害薬やARBとの併用で一層の尿アルブミン低減効果が示唆されている。しかし、これらのMRAは、高K血症の誘発や推算糸球体濾過量（eGFR）の低下を引き起こすことが問題視されている。とくにエプレレノンは、DKDや中等度以上のCKDでは禁忌である。　最近、新世代の非ステロイド型選択的MRAとしてエサキセレノンやfinerenoneなどが開発され、本稿で紹介するFIGARO-DKDなどの臨床研究が進んでいる、しかし、はたしてこれら新規薬剤がDKDの心・腎保護において真に「新たな一手」となりうるかは現時点で必ずしも明確でない。FIGARO-DKDの概要　Finerenoneは、MR選択性が高い非ステロイド型選択的MRAである。2015年Bakrisらは、finerenoneの初めてのランダム化試験を行い、DKD患者において尿アルブミン低減効果を報告した（Bakris GL, et al. JAMA. 2015;314:884-894.）。FIGARO-DKDは、2021年8月に開催された欧州心臓病学会（ESC 2021）において米国・ミシガン大学のPittらにより、2型糖尿病と合併するCKD患者においてfinerenoneの上乗せ効果が発表された。本研究は、欧州、日本、中国、米国など48ヵ国が参加した二重盲検プラセボ対照無作為化イベント主導型第III相試験である。対象は、18歳以上の2型糖尿病患者とDKD患者7,352例が登録され、finerenone群に3,686例、プラセボ群に3,666例が割り付けられた。対象患者は、最大用量のRAS阻害薬（ACE阻害薬あるいはARB）が受容された患者であり、実薬群でfinerenoneの上乗せ効果を観察した。腎機能からは、持続性アルブミン尿が中等度（尿アルブミン/クレアチニン比［ACR］：30～＜300）でeGFRが25～90mL/min/1.73m2（ステージ2～4のCKD）、あるいは持続性アルブミン尿が高度（尿ACR：300～5,000）でeGFRが≧60mL/min/1.73m2（ステージ1～2のCKD）の群について解析された。開始時の血清K値は4.8mEq/L以下であった。　主要エンドポイント（EP）は、心血管死、非致死的心筋梗塞、非致死的脳卒中、心不全による入院の心血管複合アウトカムであり、副次EPとして、末期腎不全（ESRD）、eGFRの40％以上の持続的な低下、腎関連死など、腎複合アウトカムである。結果は、主要EPのイベントは、finerenone群が12.4％（458/3,686例）、プラセボ群は14.2％（519/3,666例）であり、前者で有意に良好であった（HR：0.87、95％CI：0.76～0.98、p＝0.03）。その内訳は、心不全による入院（3.2％ vs.4.4％、HR：0.71、95％CI：0.56～0.90）がfinerenone群で有意に低かった。一方、心血管死、非致死的心筋梗塞、非致死的脳卒中には差異はみられなかった。なお、収縮期血圧は、4ヵ月で－3.5mmHg、24ヵ月で－2.6mmHg低下した。副次EPは腎関連で、ESRDへの進展がfinerenone群（0.9％）でプラセボ群（1.3％）に比し有意に低値であった（HR：0.64、95％CI：0.41～0.995）。さらに、尿ACRは、finerenone群でプラセボ群に比し32％低下した（HR：0.68、95％CI：0.65～0.70）。腎複合アウトカムであるeGFRの基礎値からの57％低下と腎関連死の評価においても、finerenone群（2.9％）はプラセボ群（3.8％）より低値であった（HR：0.77、95％CI：0.60～0.99）。一方、高K血症（5.5mEq/L以上）の発現頻度は、finerenone群はプラセボ群の約2倍であった（10.8％ vs.5.3％）。　以上の成績から、RAS阻害薬へのfinerenoneの上乗せ療法は、CKDステージ2～4で中等度のアルブミン尿を呈するDKD患者と、CKDステージ1～2で高度のアルブミン尿を呈するDKD患者の両者において、心血管アウトカムを改善すると結論された。FIGARO-DKDとFIDELIO-DKD　FIGARO-DKDに先行し、2020年のNEJM誌に類似の研究FIDELIO-DKDが発表されている。両者の基本的な差異は、（1）主要EP：FIDELIO-DKDは腎複合、FIGARO-DKDは心血管複合、（2）平均eGFR：FIDELIOで44mL/min/1.73m2、FIGAROで68mL/min/1.73m2、（3）追跡期間中央値：FIDELIOで2.6年、FIGAROでは3.4年と、やや長い点である。　FIDELIO-DKDの結果、主要EPは腎複合アウトカムで18％低下、副次EPとして心血管複合アウトカムは14％低下した。このことから、finerenoneの上乗せ療法は、CKDの進展と心血管系イベントを抑制し、心・腎リスクを低下させることが示唆された。ただし、FIDELIO-DKDにおいて高K血症の発現頻度は、finerenone群でプラセボ群（21.7％ vs.9.8％）より多く、これはFIGARO-DKDの頻度に比べて約2倍であった。　研究の患者背景や試験デザインに差異はあるものの、2021年のFIGARO-DKDは、2020年のFIDELIO-DKDと同様、finerenoneの心・腎保護作用を追従した結果であった。とくに、腎機能が正常なDKD患者でのFIGARO-DKDにおいて心血管系イベントの抑制効果が再現されたことは、MRAによる早期介入の重要性を示唆するものであり、臨床的意義はある。わが国の新規透析導入の原因疾患の第1位が糖尿病によるDKDであることから、新規非ステロイド型MRA、finerenoneによる薬物治療は一定の光明をもたらす期待がある。MRAの上乗せはDKD治療として生き残れるか？　振り返ると、2010年ごろまでの状況においては、2型糖尿病を合併するCKD患者では、RAS阻害薬とMRAを併用することが標準治療となる可能性が期待されていた。しかし、2015年から普及したSGLT2阻害薬は、DKD治療に劇的なインパクトを与えた。すなわち、2015年から2019年にかけてEMPA-REG OUTCOME、CANVAS、CREDENCE、DECLARE-TIMI 58でSGLT2阻害薬の心血管イベント改善や腎保護が次々に明らかにされた。さらに、2019年から2021年にはEMPEROR-Preserved、Emperor-Reduced、DAPA-HF、DAPA-CKDなどにより、糖尿病CKDに限らず、非糖尿病CKDの心・腎保護のエビデンスも集積されてきた。これらのSGLT2阻害薬の成績は、血糖降下療法に確実な心・腎保護のエビデンスの報告が少なかった時代を経験してきた著者ら腎臓・糖尿内科医にとっては、まさに青天の霹靂なる大きな驚きであった。GLP-1受容体アゴニスト（GLP-1 RA）についても、SUSTAIN、REWIND、LEADERなどで心血管リスクや腎保護が観察され、DKD治療学の根幹が大きく変わろうとしている。欧米のレスポンスは迅速で、「KDIGOガイドライン2020年版」においては、DKDに対する第一選択としてRAS阻害薬と共にメトホルミンとSGLT2阻害薬の併用が推奨されている。　MRAのDKD治療上の位置付けに関しては、「KDIGOガイドライン2020年版」では、DKD治療の難治例に限り使用が推奨されている。確かに、SGLT2阻害薬やGLP-1 RAがなかった時代を時系列で振り返ると、治療抵抗性DKDの腎保護に対してRAS阻害薬とMRAの2剤によるdual blockadeで腎保護を目指すのは、一戦略ではあった。しかし、上述したごとくSGLT2阻害薬とGLP-1 RAの登場と関連する多くの心・腎保護のエビデンス集積から、MRAを上乗せする選択枝に疑問が生じつつある。その最も大きな問題点は、やはり高K血症であろう。MR阻害によるアルドステロン作用の低下が、高K血症を招来させることは自明である。DKDの病態には、普遍的に低レニン性低アルドステロン症（Hyporeninemic hypoaldosteronism：HRHA）が存在する。HRHAの病態下では、アルドステロン作用の低下から高K血症を来しやすい。また、DKDによる腎機能低下は、Kクリアランス低下から高K血症を助長する。RAS抑制薬とMRAのdual blockadeが、DKDでは期待するほどのベネフィットはないと考えるのは、腎臓専門医の立場からの著者の独断と偏見ではないであろう。とはいうものの、DKD治療を離れ循環器専門医の立場から考えると、MRAの慢性心不全への心保護のメリットは決して否定されるものではない。　なお、2019年に日本で開発された非ステロイド型選択的MRA・エサキセレノンもRAS阻害薬との併用療法に期待が持たれている。2型糖尿病で微量アルブミン尿（ACR：45～＜300）を呈するDKD患者449例を対象にした第III相ランダム化試験（ESAX-DN試験、Ito S, et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2020;15:1715-1727.）において、プラセボに比べ尿ACRの低下は認めるものの、5.5mEq/L以上の高K血症出現率は4倍と高頻度であった。本剤の適応症は高血圧症のみであり、現時点でDKDや慢性心不全への適応拡大は未定である。

　米国タフツ・メディカルセンターのLeseley A. Inker氏ら研究グループが、推算糸球体濾過量（eGFR）の算出に、血清クレアチニンとシスタチンCを組み込み人種項目を除外した新たなeGFR算定式を構築した。同算定式は、血清クレアチニンまたはシスタチンCのいずれかのみを用いて人種項目を除外した新eGFR算定式よりも、予測がより正確で、黒人と非黒人との差も小さかったという。従来のeGFR算定式は、黒人か否かの項目を含んでいるが、人種は社会的要素で生物学的要素ではなく、人種内の多様性を無視するとして、算定式を精査する必要性が高まっていた。NEJM誌オンライン版2021年9月23日号掲載の報告。23試験を基に新しい算定式を構築、12試験で検証　研究グループは、eGFRの算定に血清クレアチニンを用いた10試験（被験者総数8,254例、黒人31.5％）と、血清クレアチニンとシスタチンCを用いた13試験（同5,352例、黒人39.7％）を基に、人種項目を除外した算定式を構築した。　検証データセットは12試験（同4,050例、黒人14.3％）で、新たな算定式によるeGFRと実測GFRを比較した。　新eGFR算定式と従来eGFR算定式を用いて、米国成人の慢性腎臓病（CKD）の有病率とGFRステージを予想した。従来の人種を含む算定式、eGFRが黒人の実測GFRを過大に予測　検証データセットにおいて、年齢、性別、人種を含む従来の血清クレアチニンを用いたeGFR算定式では、eGFRが黒人の実測GFRを過大に予測していることが認められた（過大予測の中央値：3.7mL/分/1.73m2体表面積、95％信頼区間[CI]：1.8～5.4）。非黒人でも程度は小さいが同様の傾向が認められた（中央値：0.5mL/分/1.73m2体表面積、0.0～0.9）。　また従来のeGFR算定式から黒人であるとの補正項目を除外すると、eGFRは黒人の実測GFRを過小に予測することが認められた（過小予測の中央値：7.1mL/分/1.73m2体表面積、5.9～8.8）。　さらに、年齢、性別を含み人種を除外した新eGFR算定式では、eGFRが実測GFRに比べ、黒人で過小に予測され（中央値：3.6mL/分/1.73m2体表面積、1.8～5.5）、非黒人では過大に予測された（中央値：3.9mL/分/1.73m2体表面積、3.4～4.4）。すべてのGFR算定式で、黒人・非黒人ともに、eGFRの85％以上が実測GFR値の30％内に当てはまった。　血清クレアチニンとシスタチンCを用いて人種を除外した新eGFR算定式は、血清クレアチニンのみを用いた新eGFR算定式に比べ、より正確で人種間の差も小さかった。　米国成人のCKD有病率についても、血清クレアチニンのみを用いた新eGFR算定式で、従来eGFR算定式に比べて黒人の予測は上昇し、非黒人では同程度または低下することが認められた。

　アストラゼネカ株式会社は、2021年9月27日付で既存治療にて効果不十分な全身性エリテマトーデス（SLE）の成人患者の治療薬としてI型インターフェロン受容体抗体アニフロルマブ（商品名：サフネロー点滴静注 300mg）がわが国で承認を取得したと発表した。SLEは女性に多く、幅広く全身症状を及ぼす自己免疫疾患　SLEは、免疫系が体内の正常な組織を攻撃する自己免疫疾患で、慢性的にさまざまな臨床症状を伴う複雑な疾患であるため、多くの臓器に影響を及ぼし、疼痛、発疹、倦怠感、関節の腫れ、発熱など幅広い症状の原因となる。SLE患者の50％以上は、本疾患自体あるいは既存の治療薬が原因の恒久的な臓器障害を引き起こし、症状が増悪や死亡リスクの上昇につながるとされる。わが国には約6万人のSLE患者が登録され、その大半は45歳までに診断された女性である。アニフロルマブは米国では中等～重症SLEの適応で承認済み　アニフロルマブは、I型IFN受容体のサブユニット1に結合する完全ヒト型モノクローナル抗体であり、I型IFNの活動を阻害する。I型IFNは、SLEに関与する炎症反応経路に関係するサイトカインで、患者の大多数に疾患活動性と重症度との関連性があるI型IFNのシグナルの増加がみられる。　今回の承認では、2つのTULIP第III相試験と第II相MUSE試験を含むアニフロルマブ臨床開発プログラムの有効性および安全性データに基づいて行われた。これらの試験では標準治療に加えて、アニフロルマブを投与した群の患者は、標準治療にプラセボを加えた群に比べ、皮膚および関節を含む臓器系全体にわたる疾患活動性の低下を示すとともに、経口ステロイド剤（OCS）使用量の持続的な減量を示した。また、TULIP-2試験に登録された日本人患者のサブ解析も、アニフロルマブの承認申請を裏付ける根拠となった。　有害事象として、複数の臨床試験でアニフロルマブ投与群の患者に発現した頻度の高いものは、鼻咽頭炎、上気道感染、気管支炎、注入に伴う反応、過敏症および帯状疱疹が報告されている。　今回のアニフロルマブの承認は、わが国におけるI型インターフェロン（I型IFN）受容体拮抗薬の初めての薬事承認となる。　アニフロルマブは、米国で中等症から重症SLEの適応で承認されており、EUでは薬事審査中。今後、複数の新たな第III試験が、ループス腎炎、皮膚エリテマトーデスおよび筋炎を対象として計画されている。

第2回　SGLT2阻害薬は主役か？それとも脇役か？前回のGLP-1受容体作動薬に続き、今回はSGLT2阻害薬について、実話と私見に基づき述べていく。この薬剤もまた、生誕7年とまだまだ若い経口糖尿病治療薬である。発売当初は「尿に糖を捨てるだけの単純な薬」と認識され、糖尿病専門医の間でもあまり評価はされず、期待もされていない薬剤だったと記憶している。1つ、この薬剤があまり浸透していなかったためか、当時の面白いエピソードがあるので紹介させていただく。SGLT2阻害薬を服用中の患者さんで、会社の健康診断を受けた際、当然のことながら尿糖4＋という結果が出た。本人はこの薬剤を飲んでいることを医師に告げたが、「“血糖コントロール不良”と言われた」と私に笑顔で伝えてくれた。さらに、本薬剤については私どもの施設でも、1型糖尿病への適応追加に関して治験を行ったが、専門医がいる病棟でも、ケトアシドーシスを恐れて参加しない施設が多く見られたという話があったくらいである。現在は経口薬として、α-GI薬に続いてSGLT2阻害薬の一部が1型糖尿病に適応追加を取得し、予想以上にいい効果が発揮されている。それどころか、昨年末に心不全に対する適応も加わり、さらには今年8月に透析予防の観点から現在大きな問題となっている慢性腎臓病（以下、CKDと略す）の適応まで追加になった。まさに、マルチな効能を兼ね備えた薬剤で、合併症を見据えた治療が可能になり、狭義の血糖降下薬を超えたとも言えるかもしれない。いろいろと話題の尽きない薬剤であるが、今回の話を進める中で、さらにいくつか述べていこうと思う。重要な3つのポイント：適応患者の選択、使い分け、心不全に対する効果ある日、恩師からの電話でSGLT2阻害薬について質問があった。内容は3点。（1）どのような患者がいい適応か？（2）多くの種類（国内承認は6成分）があるが、使い分けはどのようにしているのか？（3）循環器の先生が心不全に効果があると言っているがどのようなものか？ といったもの。これらの質問に対し、答えた内容を順に紹介する。（1）どのような患者がいい適応か？これを語るには、まず分類・作用機序から簡単に確認する必要がある。SGLT2阻害薬は、糖尿病治療ガイド2020-20211)の中でインスリン分泌非促進系に分類され、主な作用としては腎臓でのブドウ糖再吸収阻害による尿中ブドウ糖排泄促進である。そして特徴として、単剤では低血糖を起こしにくく、体重減少効果があり（なお食欲増進に注意、詳しくは後述）、主な副作用として、性器・尿路感染症、脱水、皮疹、ケトーシスが知られている。使用上の注意として、「1型糖尿病患者において、一部製剤はインスリンと併用可能」「eGFR30未満の重度腎機能障害の患者では、血糖降下作用は期待できない」と記載され、さらには、主なエビデンスとして「心・腎の保護効果」「心不全の抑制効果」が示されている。上記からおのずと見えてくるいい適応症例は、「低血糖を起こしたくない肥満（とくに内臓肥満、いわゆるメタボ）で、尿路感染症がなく、腎機能が比較的保たれ脱水を引き起こしにくい患者」すなわち、（食事時間の不規則な）メタボ型の若年～中高年糖尿病患者ということになる。なお、それ以外の患者さんには使用できないのか？ というと、そういうわけでもない。が、絶対に使用してはいけないのは、寝たきりの高齢者で水分もあまり摂れず、食事量も少ないインスリン分泌の落ち込んだ血糖コントロール不良の患者である。同様に、下痢や嘔吐で食事が摂れないシックデイや、脱水のときに服薬継続した場合は危険なため、処方する際はあらかじめ、休薬する条件をしっかり伝えておく必要がある。なぜならば、正常血糖ケトアシドーシスを起こすリスクがあるからである。これは、SGLT2阻害薬が上市されてからクローズアップされた医学用語であり、日本糖尿病協会からも「SGLT2阻害薬の適正使用に関するRecommendation」として出されている。また、本薬剤は、膵臓からのグルカゴン分泌を促進し、腎臓からの3-hydroxybutyrateとアセトアセテートの分泌を減少させることによりケトーシスのリスクを増大させるともいわれている2)。とくに経験年数の長い医師は、血糖値100mg/dL台でケトアシドーシスが起こるなんて今まで考えたこともない病態であろう。馴染みが薄いかもしれないが、現実にあちらこちらで起こっていて、決して頻度の低い珍しい病態ではないことを理解していただきたい。そして、内科以外の先生方にもぜひ覚えておいてほしい。また、たとえいい適応症例であったとしても、使用する際に重々注意してほしいことは、決して“痩せる薬”であることを前面に押し出し過ぎないことである。図1：エネルギー摂取量を減少させたときの体重の変化（理論計算結果）画像を拡大する薬の効果があっても、生活改善なくして体重は減らない。また、食事制限をしたとしても、現体重に合わせて目標を強化していかなくては、上記グラフのように1年あまりで下げ止まってしまうと考えられる。しかし、患者さんは、自分に都合のいいように考えるため、「（薬で痩せるなら）これでいくらでも食べられる」と勘違いして過食に走り、体重が落ちるどころかさらに増えてしまい、血糖コントロールが悪化する事態も起こりうる。そうなってしまうと、この薬剤に期待する効果が十分に得られないだけでなく、中止後のさらなる体重増加、血糖コントロール悪化につながる恐れまである。処方時には、食欲増進作用を併せ持つことに対する注意をぜひ伝えていただきたい。（2）薬の使い分けはどのようにしているのか？（class effectはあるのか？）この質問の答えとしては、SGLT1/2の受容体選択性や作用時間などで差異をつけ、いろいろな議論もあると思うが、私見として大差はないと考えている。副作用として、皮疹や下痢の頻度には若干の差があるが…。その中で、半減期と尿量に関して興味深い報告を1つ紹介する。入院中の2型糖尿病患者36例を対象に、トホグリフロジン20mg（商品名：アプルウェイ、デベルザ）を朝1回追加投与することで、日中の尿量は増加するものの、夜間の尿量増加はわずかにとどまり、夜間就寝中のQOLを損なうことは少ないことが示唆された3)。トホグリフロジンはSGLT2阻害薬のなかでは半減期が5.4時間と最も短く、健康成人に対する朝1回単回投与試験でも、夜間の尿糖排泄は少ないことが示されている4)。このような結果から、日中に比し、夜間の尿量増加が少なかったことは、トホグリフロジンの半減期が短いことによると推察される。夜間の尿意で眠れないといった患者さんには本剤の選択がいいかもしれない。表1：SGLT2阻害薬の作用持続時間画像を拡大する（3）心不全に対する効果ここに関しては私の出る幕ではないが、驚くべきことに昨年11月にダパグリフロジンが慢性心不全の標準治療に対する効能・効果の追加承認を取得した。この承認は、2型糖尿病合併の有無にかかわらず左室駆出率が低下した心不全（HFrEF）を対象とした第III相DAPA-HF試験5)の良好な結果に基づいている。表2：DAPA-HF試験の主要評価項目（複合アウトカム）心不全悪化イベント発生（入院または心不全による緊急来院）までの期間または心血管死画像を拡大するさらには、糖尿病患者に多いといわれている左室駆出率の保たれた心不全（HFpEF）に対するエンパグリフロジンの有効性を検討した、EMPEROR-Preserved試験において、主要評価項目（心血管死亡または心不全による入院の初回イベント）の発生リスクは、エンパグリフロジン投与群で有意に抑制されたという。以上のことから、SGLT2阻害薬はこれからさらに、循環器内科の先生方にも注目されると思われる。SGLT2阻害薬は主役か？ それとも脇役か？ここまで述べたように、SGLT2阻害薬は血糖降下作用を持つ糖尿病治療薬としてのみならず、心不全・CKDの治療薬としても認められたことは記憶に新しい。いずれの病態も糖尿病の重大な合併症であり、第1回（前回）の図3「2型糖尿病における血糖降下薬：総括的アプローチ(ADA2021)6)」でも提示ししたごとく、動脈硬化性心血管疾患やCKDの合併または高リスクの場合は、メトホルミンとは独立して検討すると記載されており、まさに主役になれそうな勢いのある薬剤である。しかし、わが国において高齢者糖尿病が急増している中で、今回示したとおり適正な症例を選ぶ能力も身に着けていただく必要があり、決して万能薬ではないことを最後に付け加えたい。私個人の意見として、この薬剤の立ち位置は“名脇役”ということにさせていただこう。1）日本糖尿病学会編・著. 糖尿病治療ガイド2020-2021. 文光堂;2020.2）A Pfutzner, et al. Endocrine. 2017;56:212-216.3）大工原 裕之. 診療と新薬. 2017;54:25-28.「SGLT2阻害薬投与前後の血糖ならびに尿量変化について」4）Hashimoto Y, et al. BMC Endocr Disord. 2020;20:98.5）John J V McMurray, et al. N Engl J Med. 2019;381:1995-2008.6）American Diabetes Association. Diabetes Care. 2021;44(Suppl 1):S111-S124.

コクラン共同計画とコクラン・ライブラリーコクラン共同計画は英国の国民保健サービス（National Health Service：NHS）の一環として1992年に開始された国際的な医療評価プロジェクトです。コクラン・ライブラリーはコクラン共同計画が提供する検索ツールで、コクラン・システマティック・レビュー（systematic review：SR）のデータベース（Cochrane Database of Systematic Reviews：CDSR）を中心として構成され、データは年4回更新されています。CDSRはフル・レビュー論文（Cochrane Reviews）と現在進行中のSRのプロトコール論文（Cochrane Protocols）から成ります。コクラン・ライブラリーには、ランダム化比較試験（randomized controlled trial：RCT）をはじめとする個々の臨床試験の論文や学会抄録、また臨床試験登録情報などが収録されている文献情報データベース（Cochrane Central Register of Controlled Trials：CENTRAL）も含まれています。コクラン・ライブラリーを活用した関連研究レビューの実際コクラン・ライブラリーはボランティアにより、Abstract（抄録）や非医療従事者向けのまとめであるPlain language summaryの一般語訳など、一部に日本語化がなされていますが、検索は英語のキーワードを用いて行います。第3回で、RQのP（対象）とE（曝露要因）もしくはI（介入）の適切な英語検索ワードを選択することの重要性を説明しました。その際に、われわれのRQのEである「低たんぱく食」の英訳は”low protein diet”が該当することがわかりました。ここでは、この”low protein diet”という英語検索ワードを使用して、コクラン・ライブラリーでわれわれのRQに関連する先行SRの検索を行ってみます。コクラン・ライブラリーのホームページを開くと、右上方に検索窓があります。”Title Abstract Keyword”というデフォルトの検索設定はそのままに、”low protein diet”というキーワードを入力して検索してみます。すると、Cochrane ReviewsとしてデフォルトではRelevancy（関連度順）にフル・レビュー論文（Cochrane Reviews）のタイトル（和訳は筆者による意訳）が表示されます。 本稿執筆時点（2021年9月）では、下記の4編のフル・レビュー論文が検索結果としてリストアップされました。現在進行中のSRのプロトコール論文（Cochrane Protocols）はゼロ編と示されます。ちなみにCENTRALの検索結果では435編の臨床試験の書誌情報が検索結果として挙げられました。1.Low protein diets for non‐diabetic adults with chronic kidney disease（慢性腎臓病を有する非糖尿病成人のための低たんぱく食）2.Protein restriction for children with chronic kidney disease（慢性腎臓病の小児に対するたんぱく制限）3.Protein restriction for diabetic renal disease（糖尿病性腎疾患に対するたんぱく摂取制限）4.Correction of chronic metabolic acidosis for chronic kidney disease patients（慢性腎臓病患者の慢性代謝性アシドーシスの改善）われわれのRQのP（対象）は成人ですので、2は読み込まなくとも良さそうです。4はこのフル・レビュー論文のPICOの情報（”Show PICOsBETA”をクリックすると表示される）をみると、I（介入）は”low protein diet”ではなく、”sodium bicarbonate（炭酸水素ナトリウム）”という代謝性アシドーシスの治療薬なので、こちらもわれわれのRQの関連SRには該当しません。次回からは1と3の2編のフル・レビュー論文を読み込んで、われわれのRQをさらにブラッシュアップしたいと思います。

　2型糖尿病を合併する幅広い重症度の慢性腎臓病（CKD）患者の治療において、非ステロイド型選択的ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬finerenoneはプラセボと比較して、心血管死や非致死的心筋梗塞などで構成される心血管アウトカムを改善し、有害事象の頻度は同程度であることが、米国・ミシガン大学医学大学院のBertram Pitt氏らが実施した「FIGARO-DKD試験」で示された。研究の成果は、NEJM誌オンライン版2021年8月28日号で報告された。標準的な治療への上乗せ効果を評価　本研究は、48ヵ国の施設が参加した二重盲検プラセボ対照無作為化イベント主導型第III相試験であり、2015年9月～2018年10月の期間に参加者のスクリーニングが行われた（Bayerの助成による）。　対象は、年齢18歳以上、2型糖尿病を伴うCKDで、添付文書に記載された最大用量のレニン-アンジオテンシン系（RAS）阻害薬（ACE阻害薬、ARB）による治療で受容できない副作用の発現がみられない患者であった。スクリーニング時に、持続性のアルブミン尿の中等度上昇（尿中アルブミン［mg］/クレアチニン［g］比：30～＜300）がみられ、推算糸球体濾過量（eGFR）が25～90mL/分/1.73m2（ステージ2～4のCKD）の患者、または持続性のアルブミン尿の高度上昇（尿中アルブミン/クレアチニン比：300～5,000）がみられ、eGFRが≧60mL/分/1.73m2（ステージ1/2のCKD）の患者が解析に含まれた。　被験者は、finerenone（10mgまたは20mg、1日1回、経口）またはプラセボを投与する群に、1対1の割合で無作為に割り付けられた。　主要アウトカムは、心血管死、非致死的心筋梗塞、非致死的脳卒中、心不全による入院の複合とされ、生存時間解析を用いて評価が行われた。副次アウトカムは、腎不全、eGFRのベースラインから4週以降における40％以上の持続的な低下、腎臓が原因の死亡の複合であった。主要アウトカム：12.4％ vs.14.2％　7,352例が登録され、finerenone群に3,686例、プラセボ群に3,666例が割り付けられた。全体の平均年齢（±SD）は64.1±9.8歳で、69.4％が男性であった。　ベースライン時に、全体の70.5％がスタチン、47.6％が利尿薬の投与を受けていた。また、97.9％が血糖降下薬の投与を受けており、このうち54.3％がインスリン製剤、8.4％がSGLT2阻害薬、7.5％がGLP-1受容体作動薬の投与を受けていた。試験期間中に、15.8％がSGLT2阻害薬、11.3％がGLP-1受容体作動薬の投与を新たに開始した。　追跡期間中央値3.4年の時点で、主要アウトカムのイベントは、finerenone群が12.4％（458/3,686例）、プラセボ群は14.2％（519/3,666例）で認められ、finerenone群で有意に良好であった（ハザード比[HR]：0.87、95％信頼区間[CI]：0.76～0.98、p＝0.03）。　この主要アウトカムのfinerenone群での利益は、主に心不全による入院（3.2％ vs.4.4％、HR：0.71、95％CI：0.56～0.90）がfinerenone群で低かったためであり、心血管死（5.3％ vs.5.8％、0.90、0.74～1.09）、非致死的心筋梗塞（2.8 vs.2.8％、0.99、0.76～1.31）、非致死的脳卒中（2.9％ vs.3.0％、0.97、0.74～1.26）に差はみられなかった。　副次アウトカムは、finerenone群が9.5％（350例）、プラセボ群は10.8％（395例）で認められた（HR：0.87、95％CI：0.76～1.01）。　担当医の報告による全般的な有害事象の頻度は両群で同程度であり、重篤な有害事象はfinerenone群が31.4％、プラセボ群は33.2％で発現した。高カリウム血症は、finerenone群で頻度が高かった（10.8％、5.3％）が、高カリウム血症による死亡例はなく、高カリウム血症による恒久的な投与中止例（1.2％、0.4％）や入院例（0.6％、0.1％）は、finerenone群で多いものの頻度は低かった。　著者は、「患者の60％以上がベースライン時にeGFR≧60mL/分/1.73m2のアルブミン尿を伴うCKD患者であったことから、尿中アルブミン/クレアチニン比によるスクリーニングで早期にCKDを診断し、この心血管リスクが高く認知度が低い患者集団の転帰を改善するための治療を開始する必要性が浮き彫りとなった」としている。

　2021年8月、ヤンセンファーマは抗CD38抗体「ダラキューロ配合皮下注（一般名：ダラツムマブ（遺伝子組換え）・ボルヒアルロニダーゼ アルファ（遺伝子組換え）、以下ダラキューロ」について、全身性ALアミロイドーシス治療における承認を取得したことを発表した。今回の承認は、未治療患者を対象に、ボルテゾミブ＋シクロホスファミド＋デキサメタゾン（CBD）療法に対するダラキューロの上乗せ効果を評価した第III相試験ANDROMEDAの結果に基づいたもの。同社は9月2日にメディアセミナーを実施し、日本赤十字社医療センター骨髄腫アミロイドーシスセンターの鈴木 憲史氏と石田 禎夫氏が、病態の特徴や新薬による治療の展望について講演を行った。　最初に鈴木氏が全身性ALアミロイドーシスの疾患の病態について講演を行った。ALアミロイドーシスは血中にアミロイドと呼ばれる異常タンパク質が発現し、全身のさまざまな臓器に沈着して機能障害を起こす病気の総称で、死因は心臓死が多くを占める。日本では年間530人ほど、人口100万人あたり4.2人が罹患し、国内の総患者数は3,000人程度とされる指定難病である。　鈴木氏は「進行すると予後は悪く、透析が必要となる患者も多い。早期診断、早期治療が非常に重要だが、多くの医師は一生に一人の患者を診るかどうかで見逃されがち。確定診断までに診察した医師の数が5名以上の患者が30％いるなど、診断が遅れて悪化するケースが多い」と説明した。　さらに新規罹患者数について「指定難病の登録数は530人ほどだが、診断されずにいる人や診断されないまま亡くなる人もいると思われ、実際は年間800人ほどではないか」とした。「初診の主訴はむくみや舌肥大であることが多く、整形外科、循環器内科、消化器内科、腎臓内科、そして一般内科医にこの疾患を知ってもらい、早期発見につなげたい」とし、下記のような原因不明の症状がある患者には、血清フリーライトチェーンの検査を行って欲しい、と述べた。【診断時の主な臨床症状】心臓／うっ血性心不全、不整脈腎臓／尿蛋白、ネフローゼ症候群肝臓／肝肥大、肝不全消化管／難治性下痢、下血消化管穿孔イレウス神経／低血圧、神経障害その他／舌肥大、眼周囲の内出血【診断確定には】・骨髄で単クローン形式細胞の証明、腹壁脂肪組織と骨髄生検でのアミロイド検出、血清フリーライトチェーン（FLC）のκ/λ比で確定　続いて石田氏が、「従来の全身性ALアミロイドーシスの治療はメルファラン＋デキサメタゾンまたは自家末梢血幹細胞移植で、移植不適の患者にできることは限られていた。ANDROMEDA試験の結果では、心アミロイドーシスや高齢者など予後不良が予測される群でも高い有効性が報告されており、さらに自家末梢血幹細胞移植における完全奏効（CR）＋部分奏効（VGPR）率は70％前後なのに対し、ダラキューロ上乗せ群は79％と同等以上で、今後は日本を含めた世界のALアミロイドーシスの移植不適患者に対する標準療法はCBD＋ダラキューロになり、移植適応患者にも導入療法として検討されるだろう」とまとめた。