原因不明の潜因性脳梗塞を発症した成人患者において、卵円孔開存（PFO）閉鎖術群は薬物療法単独群より脳梗塞の再発が低率であったことが、980例を登録して行われた多施設共同無作為化非盲検試験「RESPECT試験」の、延長追跡期間中（中央値5.9年）の解析で示された。PFO閉鎖術の無作為化試験での主要解析は、平均2～4年の期間をベースに行われている。RESPECT試験も、追跡期間中央値2.1年時点で主要解析が行われ、PFO閉鎖術群で脳梗塞の再発率が低かったことが示されたが、有意なベネフィットは示されなかった（N Engl J Med. 2013;368:1092-1100.）。RESPECT研究グループは、長期的な影響を探索的に評価するため、米国・カリフォルニア大学サンフランシスコ校のJeffrey L. Saver氏らが延長フォローアップデータの解析を行った。NEJM誌2017年9月14日号掲載の報告。追跡期間中央値5.9年のアウトカムを評価　RESPECT試験は米国とカナダの69施設で、2003年8月23日～2011年12月28日に潜因性脳梗塞を発症した18～60歳の患者980例（平均年齢45.9歳）を登録して行われた。被験者は、PFO閉鎖術を受ける群（499例）または薬物療法（アスピリン、ワルファリン、クロピドグレル、アスピリン＋ジピリダモール徐放薬）のみを受ける群（481例）に無作為に割り付けられ追跡を受けた。　主要有効性エンドポイントは、無作為化後の非致死的脳梗塞・致死的脳梗塞・早期死亡の複合で、エンドポイントイベントの判定は盲検下で行われた。　研究グループは、2016年5月31日時点で延長フォローアップのデータベースをロックし解析を行った。追跡期間中央値は5.9年（四分位範囲：4.2～8.0）。脱落率が薬物療法群で高く（33.3％ vs.20.8％）、安全性フォローアップの期間中央値は、2群間で有意な差があった（PFO閉鎖術群3,141患者年vs.薬物療法群2,669患者年、p＜0.001）。主要複合エンドポイントのハザード比0.55、原因不明の脳梗塞再発は0.38　有効性解析には、PFO閉鎖術群3,080患者年、薬物療法群2,608患者年が包含された。intention-to-treat集団において、脳梗塞の再発は、PFO閉鎖術群18例、薬物療法群28例で、発症率（100患者年当たり）は、それぞれ0.58、1.07であった（ハザード比[HR]：0.55、95％信頼区間[CI]：0.31～0.999、log-rank検定のp＝0.046）。また、原因不明の脳梗塞の再発は、PFO閉鎖術群10例、薬物療法群23例であった（HR：0.38、95％CI：0.18～0.79、p＝0.007）。　安全性の解析では、重篤有害事象の総発現率は、PFO閉鎖術群40.3％、薬物療法群36.0％であった（p＝0.17）が、個別にみると、静脈血栓塞栓症（肺塞栓症と深部静脈血栓症を含む）の発現頻度が、PFO閉鎖術群が薬物療法群よりも高かった。肺塞栓症のHRは3.48（95％CI：0.98～12.34、p＝0.04）、深部静脈血栓症のHRは4.44（95％CI：0.52～38.05、p＝0.14）であった。

　9月29日は、ワールド・ハート・デー。世界心臓連合が2000年に定めた、地球規模の心臓血管病予防キャンペーン活動を行う日である。この日に先駆け2017年9月26日、都内で糖尿病のセミナーが開かれた（主催：ノボ ノルディスク ファーマ株式会社）。セミナーでは、心血管疾患既往の2型糖尿病患者さんを対象とした意識調査が紹介され、患者さんの2～3人に1人は、心血管疾患を糖尿病の合併症とは認識していなかったことなどが明らかになった。2型糖尿病が心血管疾患リスクになることは、医療者側はよく知っているが、患者さん自身は自分に心血管疾患リスクがあるとは認識していないのかもしれない。演者は、槇野 久士氏 （国立循環器病研究センター病院 動脈硬化・糖尿病内科 医長）。以下、セミナーの内容を記載する。調査対象者の3人に1人が「合併症に気を配るべきだった」と後悔　心血管疾患既往の2型糖尿病患者さん104例を対象としたインターネット調査において、患者さんの2～3人に1人が、心血管疾患発症前には、心・脳血管系疾患（狭心症、心筋梗塞、虚血性心不全、脳梗塞）を糖尿病の合併症だと認識していなかったことが明らかとなった。　また、「2型糖尿病が心血管疾患の死亡リスクを約2倍高める」ことを事前に認識していなかった患者さんの8割が「もし知っていたら何らかの対策を行いたかった」と回答した。さらに、調査対象となった患者さんの3人に1人が「2型糖尿病の合併症について、もっと気を配るべきだったと後悔した」「経済的な負担を心配した」と回答した。　このように、心血管疾患を発症した2型糖尿病患者さんの一部は、糖尿病と心血管疾患の関係について事前に知っていれば、よりよい選択をできたのではないか、と後悔していることが明らかになった。医療者側はどのように対応すべきか　この調査結果について、演者の槇野氏は、「実際には、糖尿病による心血管疾患発症リスクの説明を聞いたことがない患者さんは少ないはずだ」と前置きしたうえで、「医療者側は診断時だけではなく、継続的に心血管疾患発症リスクを説明することが重要だ」と述べた。心血管疾患の発症予防のためには、こうした啓発とともに、患者さんの生活習慣の改善と定期的な受診の推進が求められる。しかし、糖尿病患者さんの指導には難しいことが多い。　患者さんの中には、「夏は暑いし、冬は寒いし、外に出て歩くなんて無理です」「仕事が忙しいのに運動する余裕なんてありません」とさまざまな理由をつけて、運動を拒否する方も多い。そのような場合、1日のテレビを見る時間が長いほど心血管疾患発症リスクが上がることなどを例に、特別な運動をせずとも、ごろごろしないで家の中を立って歩くよう心掛けるだけでもよいのだ、と伝えると効果的だという。　より高い効果を生み出すためにはチーム医療も重要だ。日本の診療システムでは医師が患者1人当たりに割ける時間は限られる。ここでチーム医療が力を発揮する。医師、看護師、管理栄養士、理学療法士、薬剤師がチームを組んで指導の個別化を行うことで、より高い効果が生み出されるだろう。可能な範囲での取り組みを推奨したい。　また、薬剤選択においては血糖値を下げるだけではなく、心血管疾患の発症予防を重視して薬剤を選ぶことも有用だ。最近では、LEADER試験をはじめ、いくつかの新薬で血糖値を下げるだけに留まらない、心血管疾患発症リスクを抑制する効果も示されてきている。　糖尿病治療では、血糖値を下げるだけではなく、心血管疾患の発症予防を見据えて治療に取り組むことが重要である。ワールド・ハート・デーをきっかけに、2型糖尿病患者さんの心血管疾患予防について、あらためて意識してみてはどうだろうか。

　原因不明の潜因性脳梗塞を発症した卵円孔開存（PFO）を有する患者において、PFO閉鎖術＋抗血小板療法の併用は、抗血小板療法単独より脳梗塞の再発リスクが低いことが示された。ただしPFO閉鎖術は、デバイス関連合併症および心房細動の発現率増加と関連した。デンマーク・コペンハーゲン大学のLars Sondergaard氏らが、脳梗塞の再発予防を目的としたPFO閉鎖術の有用性を検討した国際無作為化比較試験「Gore REDUCE試験」の結果を報告した。PFOは潜因性脳梗塞の原因である可能性があるが、脳梗塞後の再発予防におけるPFO閉鎖術の有効性はこれまで不明であった。NEJM誌2017年9月14日号掲載の報告。約700例でPFO閉鎖術＋抗血小板療法併用と抗血小板療法単独を比較　研究グループは、2008年12月～2015年2月に、18～59歳で潜因性脳梗塞発症後180日以内のPFOを有する患者664例（平均年齢45.2歳）を登録し、PFO閉鎖術＋抗血小板療法（PFO閉鎖術併用）群と、抗血小板療法単独群に、2対1の割合で無作為に割り付け、ベースラインと24ヵ月時に脳画像検査を実施した。　主要エンドポイントは2つで、少なくとも無作為化後24ヵ月間の脳梗塞無再発（脳梗塞の臨床所見を認めないこと。脳梗塞再発患者の割合として報告）、無作為化後24ヵ月間の新規脳梗塞発症（臨床的脳梗塞、または画像検査で検出された無症候性脳梗塞）で、intention-to-treat解析で評価した。PFO閉鎖術併用で脳梗塞再発率は有意に低下、無症候性脳梗塞発症率は有意差なし　664例中81％の患者には中～大の心房間シャントが認められた。　追跡期間中央値3.2年において、PFO閉鎖術併用群441例中6例（1.4％）、抗血小板療法単独群223例中12例（5.4％）で臨床的脳梗塞の再発を認めた（ハザード比：0.23、95％信頼区間[CI]：0.09～0.62、p＝0.002）。新規脳梗塞の発症率は、PFO閉鎖術併用群が抗血小板療法単独群より有意に低かったが（5.7％ vs.11.3％、相対リスク：0.51、95％CI：0.29～0.91、p＝0.04）、無症候性脳梗塞のみの発症率は両群間に有意差は確認されなかった（4.4％ vs.4.5％、p＝0.97）。　重篤な有害事象の発現率は、PFO閉鎖術併用群23.1％、抗血小板療法単独群27.8％であった（p＝0.22）。PFO閉鎖術併用群では、重篤なデバイス関連有害事象が6例（1.4％）に、心房細動がPFO閉鎖後29例（6.6％）に発現した。　なお著者は、抗血小板療法単独群のうち14例が本試験外でPFO閉鎖術を受けており、このことが試験結果の一般化に影響を及ぼす可能性があること、そのほか、離脱率が両群間で異なることなどを、研究の限界として挙げている。

　卵円孔開存（PFO）との関連が考えられる原因不明の脳梗塞を呈し、関連する心房中隔瘤または心房間の大きな短絡が認められる患者に対して、PFO閉鎖術と抗血小板療法を組み合わせた治療は、抗血小板療法単独に比べ脳梗塞の再発を大幅に低減したことが示された。フランス・サン・タンヌ病院のJean-Louis Mas氏らが、663例を対象に行った非盲検無作為化試験の結果で、NEJM誌2017年9月14日号で発表した。これまでの試験で、PFO閉鎖術の脳梗塞再発予防に対する結論は得られていない。研究グループは、原因不明の脳梗塞患者および心エコーの特色が脳梗塞リスクを示す患者を対象に、抗血小板療法との比較において、PFO閉鎖術または抗凝固療法がベネフィットをもたらすかを調べる検討を行った。PFO閉鎖術+抗血小板療法、抗血小板療法単独、経口抗凝固療法を比較　Mas氏らは、PFOとの関連が考えられる脳卒中を発症したばかりで、関連する心房中隔瘤または心房間の大きな短絡が認められる16〜60歳の患者を、無作為に1対1対1に分け、PFO閉鎖術＋長期抗血小板療法、抗血小板療法単独、経口抗凝固療法をそれぞれ行った（無作為化グループ1）。　また、別の無作為化グループとして、抗凝固薬またはPFO閉鎖術のいずれかが禁忌の患者を無作為に分け、禁忌ではない方の治療を行う群と、抗血小板療法を行う群に割り付けた（無作為化グループ2、3）。　PFO閉鎖術＋抗血小板療法と抗血小板療法単独の比較については、無作為化グループ1と2を、経口抗凝固療法と抗血小板療法の比較については無作為化グループ1と3を、それぞれ統合して分析した。　主要評価項目は、致死的・非致死的脳梗塞の発症だった。PFO閉鎖術＋抗血小板療法で脳梗塞再発リスクは0.03倍に　被験者総数は663例で、平均追跡期間は5.3年（標準偏差：2.0）だった。　脳梗塞を発症したのは、抗血小板療法単独群（235例）では14例だったのに対し、PFO閉鎖術＋抗血小板療法群（238例）では再発例はなかった（ハザード比：0.03、95％信頼区間：0～0.26、p＜0.001）。　一方で、PFO閉鎖術＋抗血小板療法では、手技に関連する合併症が14例で発生した（5.9％）。また、心房細動発症率は、抗血小板療法単独群で0.9％だったのに対し、PFO閉鎖術＋抗血小板療法群では4.6％で有意に高率だった（p＝0.02）。重篤有害事象の発現率については、PFO閉鎖術と抗血小板療法群と抗血小板療法単独群の両群で同等だった（p＝0.56）。　なお、経口抗凝固療法と抗血小板療法の比較では、脳梗塞を発症したのは経口抗凝固療法群187例中3例、抗血小板療法群174例中7例で、統計的有意差については検出力不足のため分析しなかった。

百八十八の段　第3のニーズ医療において、患者さんのニーズをつかむ、というのはとても大切なことです。私も研修医の外来を指導するときに、「とにかく何故この患者さんが病院に来ようと思ったのか、それをよく聞き出せ」と言っています。ちょっとぐらい頭が痛くても、市販の薬を飲んですませようと考えるのが普通の人だからです。忙しい毎日の中で、わざわざ時間を作って病院に来るということは、何か頭の中に悪い病気でもあるんじゃないか、それが心配だ原因は何でもいいから、この頭の痛いのを何とかして欲しいという2つのニーズのどちらかに分類できると思います。前者なら画像検査をして、何も悪いところはない、ということを示して納得してもらわなくてはなりません。逆に後者なら、画像検査で正常だといっても納得してくれません。「では、なんで私の頭は痛いのですか？」と突っ込まれるからです。このような患者さんに対しては、緊張型頭痛だとか片頭痛だとか、原因に応じた治療で頭痛を取り除く必要があります。ところが最近になって第3のニーズがあることに気づきました。確かに頭は痛いけど、悪い病気が心配なわけではないし、時々薬を飲むくらいで大したことはない。でも、家内がうるさく「病院に行ってちゃんと調べてもらえ」と言うから受診した。そんな理由で受診する患者さんもよくおられるのが現実です。奥さんに言われてきた亭主とか、娘さんに言われてきた高齢者という組み合わせが多いですね。そしてなぜか、肝心の奥さんや娘さんは受診についてきていません。このような場合、「あなたの頭痛は緊張型頭痛のようですが、鎮痛剤で対処できているならそれでいいです。もし『何とかしてくれ！』というくらいひどい場合には、アミトリプチリンという薬を処方しましょう」という普通の対応をしようものなら、大変なことになってしまいます。次の受診のときに「家内に『何でちゃんと調べてもらわなかったのか！』と怒られたんですよ」と言われるからです。奥さんや娘さんの考える「ちゃんと調べてもらう」というニーズを満たさないかぎり、この患者さんの問題は永遠に解決しません。ですから、私はCTとかMRIのようなハッタリの効いた検査をして納得してもらうことにしています。対処のコツとしては、検査の結果を説明する時に奥さんや娘さんにも同席してもらって直接に話をすることと、その機会に他に隠れたニーズがないかを確認することです。もう1つ大切なことは、思いがけない疾患がみつかる可能性があるので先入観をもたずに画像を見ることです。患者「MRIの結果はどうでしたか？」中島「あまり心配しないで下さい。この年齢になればちょっとした脳梗塞があっても普通ですから」患者「はい」中島「血管もきれいだし、脳実質も……あれ？」患者「えっ、何かあるんですか？」中島「御免なさい。ちょっとばかりですね」患者「なになに、何があるんですか？」中島「いやあ、脳腫瘍みたいなものが……」患者＆奥さん「ええーっ！」中島「すぐに脳腫瘍専門の担当者に連絡しますので御安心ください」患者＆奥さん「はあ？」このようなやり取りは、これまでの医師人生で10回くらいは経験しました。だからといって頭痛の患者さん全員に画像検査をしろというわけではありません。大切なことは相手のニーズをよく読むことと、そのニーズに応じた診療を行うということです。当たり前の事ではありますが、なかなか実行できていないなあ、と反省する毎日です。最後に1句素人の　ちゃんと調べろ！　軽んずな

　伸びた平均余命のうち多くの期間が、日常生活に他人の助けを要する（dependency）状態であることが報告されている。豊かな高齢社会を構想するために非常に重要な論文である。　まず、「ならばすべての高齢者が最期まで自立できるようにもっと医学を発展させないといかん」という素直な感想もあるかもしれない。しかし医学の発展の結果として寿命が伸びているのであり、さまざまな疾患（脳梗塞、悪性腫瘍…）を乗り越えて何とか生きている方々が障碍を持っているのは仕方がないことのように思われる。　一方で、内科や外科の先生方には奇妙に聞こえるかもしれないが、他人に依存することは悪いことばかりではないと、違うアングルからこの問題を眺めることもできよう。そもそも人間はひとりでは生きていけないものであり、何かしら依存しているものだ。ガンジーはinterdependenceこそが人間の本来の姿であると述べている。ティク・ナット・ハンはinterbeingと言っている。「わしは誰の助けも借りていないぞ」と反論してくる方もいるかもしれないが…。ともあれ自立は素晴らしいと考えることは自然だが、自立していない人は生きる価値がないという悪しき考えが意外に近くに忍び寄っていることに自覚的であるべきだ。　このように考え方を変えてみると新しい時代の研究の潮流が少し見えてくるだろう。認知症予防、身体機能低下予防、フレイル予防、どれも重要だが予防は原理的に完遂しえない。そこで障碍との共存が高齢社会の重要な課題となった。　たとえば近年盛んになされているロボット研究や超小型モビリティ研究は、生産性ではなく本人の権利を守るという文脈で捉えればきわめて倫理的な研究である。あるいは高齢者の社会参加の機会として、たとえば「農業」を利用するという試みがなされつつある。また不安定な高齢者の地域への統合のために、既存の宗教組織（たとえば寺院や教会など）が地域包括ケアに登場する可能性もある。そもそも高齢・障碍・無縁は貧困につながるので、貧困対策こそが高齢社会の最重要課題かもしれない。　なお、本コメントは2015年に同じくCFAS IとIIを比較したCarol Jagger氏らの論文に対するコメント（「長生きは本当に幸せか」）に続くものである。医学の発展は長寿をもたらし、それ自体は大変素晴らしいことである。ここで思考停止せず深掘りするところが、ラッセルやウィトゲンシュタインの活躍した国の面目躍如といえるかもしれない。

　急性期脳梗塞患者に対する吸引型デバイスによる血流再開（contact aspirationまたはa direct aspiration first pass technique［ADAPT］）と、ステントリトリーバーによる血流再開の優劣は、両者の無作為化比較試験の欠如からいまだに不明である。そこで、主幹動脈閉塞を有する急性期脳梗塞患者において、良好な再開通のための第1選択となる血管内治療法として、吸引型デバイスまたはステントリトリーバーを用いた場合の有効性と有害事象を比較する目的で、ASTER試験（The Contact Aspiration vs Stent Retriever for Successful Revascularization study）が行われた。吸引型デバイスとステントリトリーバーの有効性と安全性を比較　ASTER試験は、2015年10月～2016年10月に、フランスの総合脳卒中センター8施設で実施された無作為化非盲検臨床試験（評価者盲検）である。前方循環系の主幹動脈閉塞を有する発症後6時間以内の急性期脳梗塞患者を対象として、機械的血栓除去を行う直前に第1選択としての吸引型デバイス使用群（192例）と第1選択としてのステントリトリーバー使用群（189例）に無作為に割り付けた。　主要評価項目は、すべての血管内治療が終了した時点で修正Thrombolysis in Cerebral Infarction（TICI）スコアが2bまたは3の良好な再開通が得られた患者の割合（再開通率）とし、副次評価項目は、90日後の修正Rankin Scale（mRS）スコアの全体的な分布で評価される自立障害の程度、24時間後のNational Institutes of Health Stroke Scale（NIHSS）スコアの変化、90日後の全死因死亡率、および治療手技に関連した重篤な有害事象などで、intention-to-treat解析が実施された。再開通率、臨床的有効性および有害事象は、両群で有意差なし　381例（平均年齢69.9歳、女性174例［45.7％］）が割り付けられ、このうち363例（95.3％）が試験を完遂した。発症から動脈穿刺までの時間（中央値）は、227分（四分位範囲：180～280）であった。主要評価項目である再開通率は、吸引型デバイス群85.4％（164例）に対し、ステントリトリーバー群は83.1％（157例）であった（オッズ比：1.20、95％信頼区間[CI]：0.68～2.10、p＝0.53、群間差：2.4％、95％CI：－5.4～9.7）。また、臨床的な有効性アウトカム（24時間後のNIHSSスコアの変化、90日後のmRSスコア）や有害事象は、両群間で有意差を認めなかった。　以上より、血栓回収療法が行われる前方循環の急性期脳梗塞において、第1選択された吸引型デバイスを用いた血栓回収療法は、ステントリトリーバーに比較して、手技の最終段階において良好な再開通率の増加を示さなかった。次世代のデバイス開発と血流再開を24時間提供できる総合脳卒中センターの整備が必要　急性期脳梗塞患者に対する血管内治療による血流再開の有効性のエビデンスは、2015年に、主としてステントリトリーバーを用いた血栓回収と血流再開によって確立された。その後、吸引型デバイスによる血栓回収が、迅速簡便な再開通率の高い手技として注目され、吸引型デバイスとステントリトリーバーによる血流再開の優劣が議論されてきた。本研究によって、両者の再開通率や臨床的有効性に差のないことが判明したが、本治療法では有効再開通率をさらに高める余地があることから、各々について次世代のデバイスの開発が必要である。　一方、わが国においては、2005年のtPA静注療法の一般臨床への導入以来、地域を単位とする急性期脳卒中診療の整備には誰もが賛成しながら、これを推進するための立法措置の遅れや地域医療構想での議論の遅れもあって、各地域での急性期脳卒中診療体制は未整備のまま推移している。急性期脳梗塞患者に対する血管内治療による血流再開を24時間提供できる本格的な総合脳卒中センターは、皆無に等しい。社会の超高齢化に伴う急性期脳梗塞患者の増加に対して、tPA静注療法および本治療法の実施率の向上はきわめて重要な課題であり、各地域において総合脳卒中センターの早急な整備が必要である。

　スタチンは、糖尿病の新規発症リスクを増大させ、血糖コントロールに悪影響を及ぼす可能性があるが、2型糖尿病患者のインスリン療法開始後の血糖応答および転帰への影響は不明である。今回、英国・ノッティンガム大学のUchenna Anyanwagu氏らの研究で、通常治療中の2型糖尿病患者のインスリン療法開始後、スタチン併用者の短期血糖コントロールはあまり良好ではなかったものの、主要心血管イベントリスクは大幅に低かったことが報告された。Cardiovascular diabetology誌2017年8月22日号に掲載。　本研究は、英国のHealth Improvement Network（THIN）UKデータベースを使用し、インスリン療法を開始した2型糖尿病患者1万2,725例での後ろ向きコホート研究。6、12、24、36ヵ月でのHbA1cの変化、死亡および3-point MACE（心血管死、非致死的心筋梗塞、非致死的脳梗塞）の5年リスクを、新たにインスリン療法を開始した患者において、スタチン使用者（1万682例）と非使用者（2,043例）で比較した。Cox比例ハザードモデルを用いて、異なるアウトカムのハザード比を推定した。　主な結果は以下のとおり。・コホートの平均年齢は58.7±14.0歳（男性51％）であり、ベースラインHbA1cの平均値は8.7±1.8％であった。・インスリン療法開始後初期に、スタチン使用者に比べて非使用者でHbA1c値の大きな減少がみられ、その減少は短期で有意であった（6ヵ月で－0.34％ vs.－0.26％、平均差：－0.09％、p＝0.004）が、長期では有意ではなかった（3年で－0.31％ vs.－0.35％、平均差：0.05％、p＝0.344）。・スタチン使用者と非使用者の心血管イベント（3-point MACE）は、それぞれ878件と217件であった（1,000人年当たり20.7 vs.30.9、調整ハザード比：1.36、95％CI：1.15～1.62、p＜0.0001）。・各スタチンでのサブグループ解析では、スタチン非使用者に比べて、すべてのスタチンで試験期間を通じてHbA1cが高かった（p＜0.05）。・アトルバスタチン、シンバスタチン、ロスバスタチン、プラバスタチンにおける3-point MACEの調整ハザード比は、それぞれ0.82（95％CI：0.68～0.98）、0.67（同：0.55～0.82）、0.56（同：0.39～0.81）、0.78（同：0.60～1.01）であった。

　私たちの「こころ」や「意識」と呼ばれるものが形而上のものなのか、形而下のものなのかという問題はさておき、脳という電気活動の集合が関与していることは明らかであり、外部からの電気刺激が影響を与えるであろう。 　本論文は、経頭蓋直流電気刺激（transcranial direct-current stimulation以下tDCS）のうつ病に対する効果を抗うつ薬（SSRI）およびプラセボと比較した報告である。プラセボに比べると有意に効果はあるものの、SSRIに比べると弱いようだ。 　はじめに述べておくと、tDCSはわが国の精神医学においては保険診療で認められていない。世界的にもまだ非常にマイナーな手法である。ただし、脳梗塞後の麻痺などでの臨床実績、体表に電極を置いて微弱な電流を流すだけという安全性を考えると、今後精神科領域で使われる可能性はないとは言えず、アンテナを張っている読者諸兄におかれては頭の隅に入れておいてもよいかもしれない。 　少し突き放して書いたのは、「きっと誰も知らない、自分の主治医も知らない治療法があるのだ」とか「週刊誌に素晴らしい治療法が書いてあったのに自分の主治医は自分に隠しているのだ」とか、さまざまなことをおっしゃる患者さんがいるからで、この治療法は標準から離れた異端に飛びつく人に好かれそうだなあと感じたからである。 　うつ病の治療法は、（1）精神療法、（2）環境調整、（3）薬物療法等に大きく分けられる。 　ひどいうつ状態で、考えることも休むこともできない状態のときは、（3）薬物治療等は効果的である（こういうときに精神療法だけでいくというのは、患者さんにとっては大変つらいだろう）。ここには、SSRIをはじめとする新規抗うつ薬、経験値がないと使いにくいが効果も大きな古典的抗うつ薬、非定型抗精神病薬、気分安定薬、抗不安薬、漢方薬などが含まれる。（3）の中の極めて狭い領域に、電気的脳神経刺激としてmECT（modified electroconvulsive therapy）やrTMS（repetitive transcranial magnetic stimulation）が含まれる。前者は全身麻酔が必要だが効果は絶大、後者は外来でできるが高い機材が必要でまだ臨床実績が不十分という長短がある。ここに安価なtDCSが加わる可能性があるかもしれないということである。 　会社でうつになった人のうつ状態を良くして会社に送り返しても、そこがブラック過ぎたらすぐに再発するだろう。さまざまな社会資源につなげるなど（2）環境調整は実は薬物治療よりも重要かもしれない。 　そもそもうつ病になる過程には本人のものの見方・考え方が関わっている可能性も高いので、そこに働きかける（1）精神療法こそが、本人の幸せにつなげる精神医学の本質ともいえよう。 　そういうわけで、本論文は偽tDCSを施行するなど妥当な方法論に基づいたきちんとした論文ではあるものの、臨床への影響は限定的だ。東京都西之島では噴火により新たな島が生成し、日本の面積がいくらか増大したというが、日本全体の面積と比べれば微々たるものであろう。臨床医としては、本論文はその程度（西之島分）のエビデンスの付与であるように個人的には思う。でもそれは価値があることなのだ。

第23回 アメリカのモニター心電図事情　（Ziopatchなど）循環器の診断において、心電図、心エコーと並んで頻用されるモニター心電図ですが、その目的や用途に応じて使用するデバイスも変わってきます。今回は、アメリカで使用されているモニター心電図を紹介したいと思います。古くからあるHolter心電図はいまだ健在ですが、24～48時間とモニターできる期間が短く、患者はモニターの付け外しのために、その都度病院に来なければなりません。最近は、付け外しを自分で行うことが可能で、1週間以上の期間、心臓をモニターできるデバイスを用いる機会が増えています。その中でもZiopatchとMCOT（Mobile Cardiac Outpatient TelemetryTM）がよく使われています。Ziopatch は5cm×12.5cmの小さなデバイス（図１）で前胸部に張り付けるだけで2週間まで心電図がモニターできる優れたデバイスです。Ziopatchはサイズが小さく、患者自身で取り付けられるため、患者の自宅に郵送できます。モニター期間が終了すれば、患者自身でZiopatchの解析センターへ郵送してもらい、解析されたデータが医師の元に届くシステムです。（図1）心房細動や期外収縮の検知など、リアルタイムのモニターが必要でない場合、Ziopatchは非常に使いやすく感じます。逆に言えば、Ziopatchは“リアルタイム”のモニターができないので、モニター期間中に危険な徐脈や頻脈があっても、すぐには医師の元に報告が届きません。2週間のモニター期間が終了後、解析を受けて初めて知ることになるわけです。したがって、ハイリスクな徐脈または頻脈性不整脈を疑う時は、MCOTが必要となります。MCOTの代表的なものとしては、Cardionetが挙げられます。利点は、不整脈の検知がオンタイムでできることです。患者が基準を満たす頻脈、徐脈を生じると、すぐにセンターに情報が送られ、その情報は当直医などに届きます。当直の際には、夜間でもセンターから電話があり、「新たな心房細動が起きました」とか「3秒以上の心停止が検知されました」などといった情報がオンタイムで伝えられます。フェローの頃、当直中や夜間も含め、頻回に連絡が来るのは大変なこともありましたが、ハイリスクな不整脈が見つかった場合、すぐに患者に連絡して入院などの措置を取ることができるのはCardionetの利点です。またZiopatchやMCOTは、いずれも患者が症状のあるときに患者自身がボタンを押すことでイベントとして記録が可能です。日本でもおなじみのイベントモニターも、症候性のイベントを記録する目的として使用されます。患者が自ら購入できる比較的安価で便利なイベントモニターとしてAlivecorが挙げられます。Alivecorは医師が処方するのではなく、患者自身が購入し、心電図を好きな時に記録できます。100ドル以下で手に入り、iphoneに簡単に取り付けられます。これらのモニター心電図の中で最も長期間モニターが可能なのは、植込み型のループレコーダーです。米国では、Medtronic社のReveal　Linqが頻用されています。Reveal Linqは日本でも承認されましたが、非常に小さく、手技も簡単なため、脳梗塞患者における心房細動の検知に対して積極的に植込まれています。これらのデバイスの長所、短所、費用などはMedscapeがまとめています。モニターをオーダーする際、患者の持つ保険で費用が変わってくるため、確認が必要です。例えば、Ziopatchをオーダーしたくても保険会社の許可が下りないといったことが起こりえます。この辺りも、アメリカならではというところです。

　外科的大動脈弁置換術（SAVR）における虚血性中枢神経系損傷の減少に対する、脳塞栓保護デバイスの有効性と安全性を検証した無作為化臨床試験の結果を、米国・Baylor Scott & White HealthのMichael J. Mack氏らが報告した。SAVR施行患者において、脳塞栓保護デバイスは標準的な大動脈カニューレと比較し、7日後の脳梗塞リスクを有意に減少するには至らなかったものの、著者は、「せん妄の減少、認知機能、症候性脳卒中に有用である可能性が示唆され、大規模臨床試験で長期追跡調査を実施するに値する」とまとめている。脳卒中はSAVRの重大な合併症で、脳塞栓保護デバイスの意義について、より厳密なデータが求められている。JAMA誌2017年8月8日号掲載の報告。吸引型デバイス/大動脈内フィルター使用と、標準的な大動脈カニューレを比較　研究グループは、2015年3月～2016年7月、北米の18施設において、SAVR施行予定の石灰化大動脈弁狭窄症患者383例（平均年齢73.9歳、女性38.4％）を、SAVR施行時、脳塞栓保護デバイス使用群（吸引型デバイス群118例、大動脈内フィルター群133例）または標準的な大動脈カニューレ使用群（対照群132例）に無作為に割り付けた（試験完遂368例［96.1％］、追跡調査終了2016年12月）。　主要エンドポイントは、術後7日（±3日）時での臨床的/画像的脳梗塞の発生、副次エンドポイントは、術後30日以内の死亡・臨床的虚血性脳卒中・急性腎障害の複合エンドポイント、せん妄、死亡、重篤な有害事象、神経認知機能などであった。　なお試験は開始当初、大動脈内フィルター群と対照群の2群であったが、開始6週後に吸引型デバイスが臨床使用可能となったことから、その後は3群に割り付けることにプロトコルが変更された。したがって、統計解析ではintention-to-treat χ2検定により、デバイス別に対照群と比較した。SAVR後7日の脳梗塞無発生率、脳塞栓保護デバイスと対照とで有意差なし　主要エンドポイントの術後7日間の臨床的/画像的脳梗塞の無発生率は、吸引型デバイス群32.0％ vs.対照群33.3％（群間差：－1.3％、95％信頼区間[CI]：－13.8～11.2）、大動脈内フィルター群25.6％ vs.対照群32.4％（群間差：－6.9％、95％CI：－17.9～4.2）で有意差は確認されなかった。　副次エンドポイントの術後30日以内の複合エンドポイントの発生率も、吸引型デバイス群21.4％ vs.対照群24.2％（群間差：－2.8％、95％CI：－13.5～7.9）、大動脈内フィルター群33.3％ vs.対照群23.7％（群間差：9.7％、95％CI：－1.2～20.5）で、いずれの比較群間とも有意差は確認されなかった。個別にみても、死亡率（吸引型デバイス群3.4％ vs.対照群1.7％、大動脈内フィルター群2.3％ vs.対照群1.5％）、臨床的脳卒中（吸引型デバイス群5.1％ vs.対照群5.8％、大動脈内フィルター群8.3％ vs.対照群6.1％）とも比較群間で有意差はなかった。　また、術後7日目のせん妄発生率は、吸引型デバイス群6.3％ vs.対照群15.3％（群間差：－9.1％、95％CI：－17.1～－1.0、p＝0.03）、大動脈内フィルター群8.1％ vs.対照群15.6％（群間差：－7.4％、95％CI：－15.5～0.6、p＝0.07）であった。　術後90日までの重篤な有害事象の発現率および死亡率は、すべての群で有意差は確認されなかったが、大動脈内フィルター群では対照群と比較し急性腎障害（14 vs.4例、p＝0.02）および不整脈（57 vs.30例、p＝0.004）が有意に多かった。　なお、著者は研究の限界として、術後7日の評価には術中塞栓と関連しない脳梗塞が含まれた可能性があることなどを挙げているほか、本試験は2種類の脳塞栓保護デバイスを直接比較したものではない点に留意が必要としている。

　前方循環脳梗塞患者における吸引型デバイスを用いた血栓回収は、ステントリトリーバーを用いた場合に比べて、再開通率の向上をもたらさなかったことが、ASTER試験（The Contact Aspiration vs Stent Retriever for Successful Revascularization study）の結果、明らかとなった。フランス・ベルサイユ大学のBertrand Lapergue氏らが報告した。これまで、急性期脳梗塞患者において、吸引型デバイスによる血栓回収（a direct aspiration first pass technique［ADAPT］またはcontact aspiration）とステントリトリーバーによる血栓回収の有用性を比較した無作為化試験からは、十分なエビデンスを得られていなかった。JAMA誌オンライン版2017年8月1日号掲載の報告。吸引型およびステント型血栓回収デバイスの有効性と安全性を比較　ASTER試験は、2015年10月～2016年10月に、フランスの総合脳卒中センター8施設で実施された無作為化非盲検臨床試験（評価者盲検）である。前方循環系の主幹動脈閉塞を有する発症後6時間以内の急性期脳梗塞患者を対象に、機械的血栓除去術の施行前に第1選択として、吸引型デバイス使用群（192例）とステントリトリーバー使用群（189例）に無作為に割り付けた。　主要評価項目は、すべての血管内治療が終了した時点で修正Thrombolysis in Cerebral Infarction（TICI）スコアが2bまたは3の良好な再開通が得られた患者の割合（再開通率）とし、副次評価項目は、90日後の修正Rankin Scale（mRS）スコアの全体的な分布で評価される障害の程度、24時間後のNational Institutes of Health Stroke Scale（NIHSS）スコアの変化、90日後の全死因死亡率、および治療関連の重篤な有害事象などで、intention-to-treat解析が実施された。再開通率、臨床的有効性および有害事象に両群で有意差なし　381例（平均年齢69.9歳、女性174例［45.7％］）が割り付けられ、このうち363例（95.3％）が試験を完遂した。発症から動脈穿刺までの時間（中央値）は、227分（四分位範囲：180～280）であった。　主要評価項目である再開通率は、吸引型デバイス群85.4％（164例）に対し、ステントリトリーバー群は83.1％（157例）であった（オッズ比：1.20、95％信頼区間[CI]：0.68～2.10、p＝0.53、群間差：2.4％、95％CI：－5.4～9.7）。また、臨床的有効性アウトカム（24時間後のNIHSSスコアの変化、90日後のmRSスコア）や有害事象は、両群間で有意差を認めなかった。〔8月25日　記事の一部を修正いたしました。〕

　心不全はしばしば心臓外の臓器に合併症（併存症）を持つ。欧州心不全学会の急性、慢性心不全の診断と治療ガイドライン2012年版には、「ほとんどの併存症は心不全の状態が不良であることや予後不良因子と関係する。したがって貧血など一部の併存症はそれ自体が治療対象となる」と記載された。　併存症は高齢者心不全においてとくに重要であり、2016年に上梓されたわが国の高齢心不全患者の治療に関するステートメントでは、「感染症、貧血、腎不全、脳梗塞、認知症、骨折や関節症などによるロコモティブ症候群、甲状腺疾患、閉塞性肺疾患、悪性疾患などの併存症の多くが独立した心不全の予後規定因子である」と表現された。　なかでも貧血は重要な併存症である。貧血の治療には輸血、赤血球造血刺激因子製剤（ESA）や鉄剤の投与などがあるが、左室駆出率の低下した心不全（HFrEF）患者にESAを投与したRED-HF試験では有効性を示すことができなかった。一方、HFrEF患者の約半数に鉄欠乏がみられること、貧血よりもむしろ鉄欠乏が生活機能の低下や死亡の独立した予測因子になることが報告されている。鉄剤の静脈内投与が心不全の再入院を低下しQOLを改善したことから（FAIR-HF試験、CONFIRM-HF試験）、欧州の心不全治療ガイドライン2016年版は鉄の静脈内投与を推奨した（クラスIIa）。実際HFrEF患者の鉄欠乏は、ミトコンドリア機能低下、筋のサルコメア構造の異常、左室収縮機能と関係することが示されている。　鉄欠乏を伴うHFrEF患者に経口で高用量鉄補充療法を行っても運動耐容能は改善しないことが、IRONOUT HF試験で示された。鉄欠乏は他の試験と同様に、貯蔵鉄を表す血清フェリチン値15～100ng/mLまたはトランスフェリン飽和度＜20％で定義した。経口鉄補充は16週時のフェリチンを有意に増加しなかったが、これはカルボキシマルトース鉄静注を用いたFAIR-HF試験で24週時にフェリチンが有意に増加したのとは対照的であった。　高齢者の貧血では潜在的な出血や食事からの鉄の摂取不足が原因となることが多く、経口の鉄補充が有効であることも多い。しかし、慢性炎症では肝臓で産生されるhepcidinが増加し、腸管からの鉄吸収が阻害されるため経口の鉄補充はあまり有効ではない。心不全でもNYHA 1、2度の時期よりhepcidinが増加していることが報告されており、抗血栓治療とならんで鉄欠乏の原因ではないかと推測されている。　Lewis氏、Braunwald氏らが本試験にて何を証明しようとしたのかはよくわからないが、実際hepcidinが高いとフェリチンが上昇しないという関係がしっかりと示されており、経口的な鉄補充が有効でないという結果は当然と考えられる。貯蔵鉄の上昇なしに最大酸素摂取量の改善はありえない。ちなみに、わが国で静注のカルボキシマルトース鉄製剤は認可されていない。

　日本人における食事での抗酸化ビタミンの摂取と脳卒中発症の関連についてJPHC研究（Japan Public Health Center-based Prospective Study、主任研究者：津金昌一郎氏）で検討したところ、非喫煙者においてビタミンC摂取と脳卒中全体および脳梗塞発症との逆相関が認められた。European journal of clinical nutrition誌オンライン版2017年7月12日号に掲載。　本研究は、45～74歳の8万2,044人の日本人男女に対し、1995～1997年に食事摂取頻度調査票を用いて調査した。2009年末までの98万3,857人年の追跡期間中、脳卒中全体では3,541人、脳梗塞は2,138人に発症した。　主な結果は以下のとおり。・心血管リスク因子および選択された生活習慣因子の調整後、食事によるα-カロチン、β-カロチン、α-トコフェロール、ビタミンCの摂取量と脳卒中全体および脳梗塞の発症との間に逆相関はみられなかった。・現在の喫煙状況で層別化したところ、非喫煙者では食事によるビタミンC摂取量と脳卒中全体の発症とに逆相関がみられたが、喫煙者ではみられなかった。ビタミンC摂取の最低五分位に対する最高五分位の多変量ハザード比は以下のとおり。　非喫煙者：0.81（95％CI：0.68～0.96、傾向のp＝0.03）　喫煙者　：1.03（95％CI：0.84～1.25、傾向のp＝0.55）・脳梗塞については、非喫煙者の多変量ハザード比は0.76（95％CI：0.60～0.96、傾向のp＝0.02）、喫煙者では1.00（95％CI：0.78～1.28、傾向のp＝0.61）であった。

　2015年に発表されたITALIC（Is There a Life for DES After Discontinuation of Clopidogrel）試験では、第2世代薬剤溶出ステントを用いた冠動脈形成術後の抗血小板薬2剤併用療法（DAPT）で、6ヵ月のDAPTを24ヵ月のDAPTと比較し、1年目の時点で出血と血栓症の発生率が同等であることが示された。ITALIC試験の最終結果となる今回は、6ヵ月DAPTの24ヵ月に対する非劣性を検証することを目的に、24ヵ月DAPTのフォローアップ結果がフランス・ブレスト大学のGilard氏らより報告された。Journal of the American College of Cardiology誌2017年6月26日号に掲載。主要評価項目は、死亡、心筋梗塞、標的病変の緊急再灌流療法、脳梗塞、重篤な出血の複合　本研究は多施設無作為化比較試験で、第2世代薬剤溶出ステントの植込みを受けたアスピリン抵抗性を示さない患者を、70施設から2,031例をスクリーニングし、6ヵ月（926例）もしくは24ヵ月（924例）のDAPTに割り付けた。主要評価項目は、12ヵ月の時点における死亡、心筋梗塞、標的病変の緊急再灌流療法、脳梗塞、重篤な出血の複合であった。副次評価項目は、24ヵ月の時点における同一の複合評価項目と各項目の結果であった。24ヵ月のフォローアップでも6ヵ月DAPTは24ヵ月DAPTに対し非劣性　6ヵ月と12ヵ月のDAPTを比べたところ、6ヵ月DAPTは24ヵ月DAPTに対し非劣性で、絶対リスク差は0.11％（95％信頼区間［CI］：−1.04％～1.26％、p＝0.0002）であった。 24ヵ月の時点で、複合評価項目に変化はなく、6ヵ月群で3.5％、24ヵ月群で3.7％（p＝0.79）、心筋梗塞（1.3％ vs.1.0％、p＝0.51）、脳卒中（0.6％ vs.0.8％、p＝0.77）、標的血管の緊急再灌流 （1.0％ vs.0.3％、p＝0.09）は、いずれも同等の結果であった。死亡率については、24ヵ月群で高い傾向にあった（2.2％ vs.1.2％、p＝0.11）。重篤な出血の発生は、24ヵ月群の4例に対して、6ヵ月群では1例も発生しなかった。ITALIC試験の24ヵ月時点における結果は、12ヵ月時点の結果を確認し、第2世代の薬剤溶出ステント留置後6ヵ月のDAPTが24ヵ月のDAPTと同様の成績を示すことが示された。■関連記事循環器内科　米国臨床留学記

　これまで、家族の増加を含めた家族構成の変化と脳卒中リスクとの関連を検討した研究はなかった。今回、わが国の多目的コホート研究であるJPHC研究（Japan Public Health Center-based Prospective Study、主任研究者：津金昌一郎氏）で日本人の家族構成の変化と脳卒中発症を検討したところ、家族（とくに配偶者）を喪失した男性は脳梗塞リスクが高く、一方、家族（とくに親）が増えた女性は家族構成が変わっていない女性より脳出血リスクが高かった。PLOS ONE誌2017年4月13日号に掲載。　本研究では、45～74歳の7万7,001人の男女で、5年間（1990～1993年と1995～1998年の間）における配偶者・子供・親・その他の家族の増加・喪失を調査し、脳卒中リスクの関連についてCox比例ハザードモデルを用いて評価した。　主な結果は以下のとおり。・男性3万5,247人および女性4万1,758人を追跡した104万3,446人年で、合計3,858人が脳卒中（脳出血1,485人、脳梗塞2,373人）を発症した。・家族を少なくとも1人喪失した人の脳卒中リスクは、家族構成が変わっていない人と比べて11～15％増加した（女性では、ハザード比[HR]：1.11、95％信頼区間[CI]：1.01～1.22、男性ではHR：1.15、95％CI：1.05～1.26）。・配偶者を喪失した人は男女共に脳卒中リスクが増加し、男性では脳梗塞、女性では脳出血で有意に高かった。・男性では、家族の増加で脳卒中リスクは増加しなかったが、女性では、親を家族に迎えると脳卒中リスクが増加した（HR：1.49、95％CI：1.09～2.28）。・配偶者の喪失に他の家族の増加が伴うと、男性では増加した脳卒中リスクが消滅した（HR：1.18、95％CI：0.85～1.63）が、女性ではリスクが増加した（HR：1.58、95％CI：1.19～2.10）。

　2017年6月27日、都内においてバイオベラティブ・ジャパン株式会社は、血友病患者啓発ツール“Graphemophilia”の発刊に合わせ、「血友病治療の進歩と今後の課題」をテーマにプレスセミナーを開催した。セミナーでは、血友病治療の現在の状況のほか、高齢の血友病患者への対応など、現下の問題や今後について解説する講演も行われた。■血友病の現在　はじめに鈴木 隆史氏（荻窪病院 血液凝固科 部長）が、「血友病治療の進歩と今後の課題　～患者さんのさらなる QOL 向上を目指して～」と題した講演を行った。　血友病は、遺伝性出血性疾患であり、基本的には男性に発症する。先天性凝固第VIII因子が欠乏する「血友病A」と、先天性凝固第IX因子が欠乏する「血友病B」に分けられる。全世界では合わせて約17万例の患者が推定され、わが国では約6,200例の患者がいるとされる。　その症状として、急性出血では、関節内、筋肉内、皮下、頭蓋内、腎、口腔内の出血などがみられ、これらが慢性化することで血友病関節症、慢性滑膜炎、関節拘縮などに進展する。とくに関節内出血は血友病の出血症状の中で最も多く、幼児期には足首、膝、股関節の出血が中心となるが、学童期には肘関節の出血も増加する。出血をするとひどく痛み、むくみや歩行困難を伴う。終局的には、人工関節置換が必要となる場合もある。そうならないためにも、「医師は日ごろの患者の歩行の様子に注意を払い、早期介入ができるようにする必要がある」と鈴木氏は説明する。■血友病の治療薬の進化と今後の課題　治療では、1960年代から出血時投与による全血または新鮮凍結血漿治療が開始された。70年代には血漿由来濃縮製剤が登場、80年代には薬害の反省から加熱処理凝固因子製剤やモノクローナル精製製剤が、90年代には遺伝子組み換え第VIII因子、第IX因子製剤が登場し、出血時投与から定期補充療法へと治療法が変遷した。さらに、2000年代になるとプラズマ・アルブミンフリー遺伝子組み換え第VIII因子製剤が登場した。そして、2014年には半減期延長型第IX因子製剤であるエフトレノナコグ アルファ（商品名：オルプロリクス 静注）が、2015年には半減期延長型第VIII因子製剤であるエフラロクトコグ アルファ（同：イロクテイト 静注）が登場し、輸注回数を減らすことによる患者負担の軽減、高いトラフ値の維持、個別化医療のさらなる進展につながると期待が持たれている。　血友病治療における定期補充療法は、生涯にわたり行われる必要かつ標準的な治療であり、現在では幼児期から行われている。こうした新しい治療薬が登場したことで、患者個々の希望や病状を把握した治療、製剤特性と患者特性に合わせた選択、活動時間内の必要凝固因子活性の決定、PKやモニター値を基にした投与量の調整などを目指せるようになった。それらによりテーラーメイド治療が行われることで、将来は「出血のない暮らしの実現」が患者にもたらされることを目指すとしている。　また、今日の治療薬の進歩により、患者の高齢化が進んでいる点を指摘。C型肝炎やHIVの感染症合併患者も今では多くの患者が生存でき、エイジングケアが必要な時代へと入りつつあるという。血友病という基礎疾患から関節症→肥満→生活習慣病の疾患サイクルが形成され、この生活習慣病から派生する糖尿病や脂質異常症、高血圧、痛風による心筋梗塞や脳出血、脳梗塞にも注意を払う時代になってきたと現在の課題を提起し、鈴木氏は講演を終えた。　最後に同社マーケティング部の小野 有以子氏が、今回の“Graphemophilia”発刊について説明した。同社にとってこれは「新しい貢献、新しい挑戦である」とし、続けて「患者が疾患の勉強に役立てられるように、本誌を患者向け疾患啓発ツールとして活用してもらいたい」と抱負を語り、セミナーは終了した。■参考バイオベラティブ・ジャパン「ヘモフィリアToday」

1 疾患概要■ 概念と疫学血管新生に重要な役割を持つTGF-β/BMPシグナル経路の遺伝子異常により、体のいろいろな部位に血管奇形が形成される疾患である。わが国では「オスラー病（Osler disease）」で知られているが、世界的には「遺伝性出血性毛細血管拡張症（HHT）」の病名が使われる。常染色体優性遺伝をするため、子供には50％の確率で遺伝するが、世代を超えて遺伝することはない。その頻度は5,000～8,000人に1人とされ、世界中で認められる。性差はなく、年齢が上がるにつれ、ほぼ全例で何らかのHHTの症状を呈するようになる。■ 病状繰り返し、誘因なしに鼻出血が起り、特徴的な皮膚・粘膜の毛細血管拡張病変（telangiectasia）が鼻腔・口唇・舌・口腔・顔面・手指・四肢・体幹などの好発部位に認められ、脳・肺・肝臓の血管奇形による症状を呈することもある。消化管の毛細血管拡張病変から慢性の出血が起こる。鼻出血や慢性の消化管出血による鉄欠乏性貧血が認められる。脳の血管奇形（頻度10％）により、脳出血や痙攣が起こる。肺の動静脈奇形（頻度50％）により呼吸不全、胸腔内出血、喀血、右→左シャントによる奇異性塞栓症で脳膿瘍や脳梗塞が起こる。肝臓の血管奇形（頻度70％）が症候性になることは少ないが、高齢者、とくに後述の2型のHHTの女性では、心不全、胆道系の虚血、門脈圧亢進症を呈することがある。頻度は低いが、脊髄にも血管奇形が起こり（頻度1％）、出血による対麻痺や四肢麻痺を呈する。　原発性肺高血圧症や肝臓の血管奇形による高心拍出量による心不全から二次性の肺高血圧症をまれに合併する。HHTは知識と経験があれば、問診・視診・聴診のような古典的な診療で診断可能な疾患であり、まずはこの疾患を疑うことが肝要である。■ 病因と予後家族内の親子・兄弟に同じ病的遺伝子変異があっても、必ずしも同じ症状を呈するわけではない。現在までにわかっているHHTの原因遺伝子は、Endoglin、ACVRL1、SMAD4遺伝子の3つであり、これら以外にも未知の遺伝子があるとされる。Endoglin変異によるHHTを1型（HHT1）といい、ACVRL1変異によるHHTを2型（HHT2）という。1型のHHTには、脳病変・肺病変が多く、2型のHHTには肝臓病変が多いが、1型に肝臓病変が、2型に脳病変・肺病変が認められることもある。遺伝子検査を行うと、1型と2型のHHTで約90％を占め、SMAD4遺伝子の変異は1％以下である。1型と2型の割合は地域・国によって異なり、わが国では1型が1.4倍多い。約10％で遺伝子変異を検出できないが、これは遺伝子変異がないという意味ではない。SMAD4遺伝子の変異によりHHTの症状に加え、若年性ポリポーシスを特徴とするため「juvenile polyposis（JP）/HHT複合症候群(JPHT)」と呼ばれる。このポリポーシスは発がん性が高いとされ、定期的な経過観察が必要である。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）■ HHTの臨床的診断基準2000年に提唱された臨床的診断基準（表）には、以下の4項目がある。(1)繰り返す鼻出血(2)粘膜・皮膚の毛細血管拡張病変(3)肺、脳・脊髄、肝臓などにある血管奇形と消化管の毛細血管拡張病変(4)第1度近親者（両親・兄弟姉妹・子供）の1人がHHTと診断されているこれら4項目のうち、3つ以上あると確診（definite）、2つで疑診（probable）、1つ以下では可能性は低い（unlikely）とされる。この診断基準は、16歳以上の患者に関しては、その信頼性は非常に高いが、小児では無症状のことが多いため使えない。画像を拡大する遺伝子検査は、Endoglin、ACVRL1、SMAD4遺伝子の変異の検査を行う。成人のHHTの確定診断に遺伝子検査は必ずしも必要なく、臨床的診断基準の3～4項目があれば確定する。遺伝子検査では、約10％に遺伝子変異はみつからないが、これによりHHTが否定された訳ではない。家族内で発端者の遺伝子変異がわかっている場合、遺伝子検査は、その家族、とくに無症状の小児の診断に有用である。発端者の既知遺伝子変異がその家族にない場合に、はじめてHHTが否定される。オスラー病の疑いまたは確定した患者に対して、肺、脳、肝臓のスクリーニング検査を行うことが勧められる。通常、消化管と脊髄のスクリーニング検査は行われない。臨床的診断基準で、家族歴と鼻出血または毛細血管拡張症の2項目でHHT疑いの場合、内臓病変のスクリーニング検査を行い、3項目にしてHHTの確診にする場合もある。■ 部位別の特徴1）肺動静脈奇形まず酸素飽和度を検査する。次にバブルを用いた心臓超音波検査で右→左シャントの有無の検査する。同時に肺高血圧のスクリーニングも行う。これで肺動静脈奇形が疑われれば、肺の非造影CT検査（thin slice 3mm以下）を行う。バブルを用いた心臓超音波検査では、6～7％の偽陽性があるため、超音波検査を行わず、最初から非造影CT検査を行う場合も多い。コイル塞栓術後の経過観察には造影CT検査や造影のMR検査を行う場合がある。肺高血圧（平均肺動脈圧＞25mmHg）が疑われれば、心臓カテーテル検査が必要であり、原発性肺高血圧と二次性肺高血圧を鑑別する。2）脳動静脈奇形頭部MR検査（非造影検査と造影検査）を行う。MRアンギオグラフィーも行う。脳動静脈奇形や陳旧性の脳出血・脳梗塞も検査する。T1画像、T2画像、FLAIR画像、T2＊画像を得る。造影T1画像は3方向thin sliceで撮像し、小さな脳動静脈奇形を検出する。通常、小児例では造影検査は行わない。3）脊髄動静脈奇形頻度が1％とされ、スクリーニング検査は行われない。検査をする場合、全脊髄のMR検査になる。4）肝臓血管奇形スクリーニング検査として、腹部超音波検査が勧められる。拡張した肝動脈や門脈、胆道系などを検査する。Dynamic CT検査で、動脈相と静脈相の2相の撮像を行えば、arterio-venous shunt、arterio-portal shuntの検出・鑑別が可能である。シャントがあると太い肝動脈（＞10mm）が認められる。肝動脈を含め腹腔動脈に動脈瘤がしばしば認められる。Porto-venous shuntがあれば、脳MR検査のT1強調画像で、マンガンの沈着による基底核、とくに淡蒼球に左右対称性の高信号域が描出される。5）消化管病変通常、スクリーニング検査は行われない。上部消化管に毛細血管拡張病変が多い。上部消化管と下部消化管の検査にはファイバー内視鏡を用い、小腸の検査はカプセル内視鏡で行う。鼻出血の程度では説明できない高度の貧血がある場合には、消化管病変の検査を行う。中年以降の患者の場合、悪性腫瘍の合併の可能性も念頭において、その検査適応を考える。3 治療　（治験中・研究中のものも含む）現時点では、HHTに対する根治的な治療はなく、種々の症状への対症療法が主となっている。1）鼻出血出血の予防に必ず効く方策はなく、どんな治療も対症療法であることを患者に説明する。エストロゲンやトラネキサム酸の内服、軟膏塗布、点鼻スプレーなどが試みられるが、トラネキサム酸以外の有用性は証明されていない。現実的には、通気による鼻粘膜の外傷をできるだけ減らすために、1日数回、鼻孔にワセリン軟膏を塗布し、湿潤（乾燥させない）が勧められる。抗VEGF薬のベバシズマブは国外で試されているが、その点鼻の効果は、生理的食塩水の点鼻と同じであった。外科的治療には、コブレーターやアルゴンレーザーによる焼灼法、鼻粘膜皮膚置換術、外鼻孔閉塞術が行われるが、どの治療も根治性はない。出血時の対応法として、通常の鼻出血ではボスミンガーゼ挿入が効果的であるが、HHTでは病変の血管が異常なためボスミンガーゼ挿入にはあまり効果がなく、逆にガーゼの抜去時に再出血を惹起するので勧められない。出血側の鼻翼を指で外から圧迫するのが効果的とされ、それでも止血できない場合、サージセルなどを挿入し、止血する。鼻出血による鉄欠乏性貧血には、鉄剤を内服投与し、内服できない場合は静注投与する。鼻出血が継続する限り、データ上、貧血が改善しても、鉄剤投与の継続が必要である。悪心・吐気などの消化器症状の少ない経口鉄剤（商品名：リオナ）が最近認可された。高度貧血には積極的な輸血を行う。心不全があれば、高度の貧血はさらに心不全を悪化させる。定期的な血液検査で貧血のチェックが必要である。2）脳動静脈奇形無症候性の脳動静脈奇形の侵襲的治療に否定的な研究結果（ARUBA study）が報告されて以来、脳動静脈奇形の治療は症例ごとに検討されるようになった。MR検査で、脳動静脈奇形が認められれば、カテーテルによる脳血管撮影が行われ、詳細な検討を行い、治療戦略を練る。治療方法には、開頭による外科的摘出術・カテーテル塞栓術・定位放射線療法がある。HHTにおける脳動静脈奇形の出血率は、非HHTの脳動静脈奇形よりも低いとされ、自然歴やそれぞれの治療に伴うリスクを鑑み、治療方針を立てる。3）肺動静脈奇形栄養動脈が径3.0mm以上の場合、コイルや血管プラグを用いた塞栓術が第1選択となる。3.0mmより小さい病変でも、治療が可能な場合は、塞栓術の対象とされる。塞栓術においてはシャント部の閉塞が必要であり、栄養動脈の近位塞栓を避ける。非常に大きな病変や複雑な構造の病変で、塞栓術に適さない場合は外科的な切除術が選択される。治療後は、5年に1度、CT検査で経過をみる。妊娠する可能性のある女性は、妊娠前のコイル塞栓術が強く勧められる。スキューバ・ダイビングは禁忌とされ、肺動静脈奇形の治療後も勧められない。4）肝臓血管奇形塞栓術は適応とならず、逆にリスクが大きく禁忌である。症候性の心不全・胆道系の虚血・門脈圧亢進症などは、利尿剤など積極的な内科的管理が行われる。内科的治療が、困難な状況では、肝移植が考慮される。5）消化管病変予防的な治療は行わない。出血例では、内視鏡下でアルゴンプラズマ凝固（APC）が行われる。高度貧血には積極的な輸血を行う。4 今後の展望HHTは、その認知度が低いため、診断・治療が遅れることが多い。本症は常染色体優性遺伝し、年齢とともに必ず発症するが、スクリーニングにより脳と肺病変は発症前に対応ができる病変でもある。この疾患の認知度を上げることが重要であり、さらに国内での診療体制の整備、公的助成の拡充が必要とされる。遺伝子検査は、2020年から保険収載されたが、検査が可能な施設は限定されている。将来的には、発症を遅らせる・発症させない治療も期待される。TGF-β/BMPシグナル経路の遺伝子変異により血管新生に異常が起こる疾患であり、抗血管新生薬のベバシズマブの効果が期待されているが、副作用の中には重篤なものもあり、これらのHHTへの適応が模索されている。同様に抗血管新生のメカニズムの薬剤であるサリドマイドの限定的な投与も考えられる。5 主たる診療科疾患の特殊性から、単一の診療科でHHT診療を行うことは困難である。したがって複数科の専門家による治療チームが担当し、その間にコーディネーターが存在するのが理想的であるが、現実的には少ない診療科による診療が行われることが多い。そのなかでも脳神経外科、放射線科、呼吸器内科、耳鼻咽喉科、循環器内科、小児科、遺伝子カウンセラーなどが窓口になっている施設が多い。HHT JAPAN （日本HHT研究会）では、HHTを診察・加療を行っている国内の47施設をweb上で公開している。HHTの多岐にわたる症状に必ずしも対応できる施設ばかりではないが、その場合は、窓口になっている診療科から、症状に見合う他の診療科・他院へ紹介することになっている。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療・研究情報難病情報センター：オスラー病（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）小児慢性特定疾患情報センター：遺伝性出血性末梢血管拡張症（オスラー病）（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）HHT JAPAN （日本HHT研究会)（医療従事者向けのまとまった情報）脳血管奇形・血管障害・血管腫のホームページ（筆者のホームページ）（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）オスラー病のガイドライン（医療従事者向けのまとまった情報）患者会情報日本オスラー病患者会（患者とその家族および支援者の会）公開履歴初回2017年07月11日更新2022年01月27日

【第1回】～【第6回】は こちら【第7回　消化器（消化管）】　全9問消化器は、最近ガイドライン改訂が続いているため、新たなガイドラインはチェックしておきたい。また潰瘍性大腸炎とクローン病については毎年出題されているので、両疾患の相違点を確認しておくことも重要である。例題（解答は本ページの最後に掲載しています）胃食道逆流症（GERD）について正しいものはどれか？1つ選べ（a）コレシストキニンは下部食道括約筋（LES）収縮作用を持つ（b）シェーグレン症候群の合併症に胃食道逆流症（GERD）がある（c）食道粘膜障害の内視鏡的重症度は、自覚症状の程度と相関する（d）非びらん性胃食道逆流症はびらん性胃食道逆流症と違い、肥満者に多いという特徴を持つ（e）除菌治療によるピロリ菌感染率低下により、今後、患者数は減少すると予想されている例題の解説とその他の予想問題はこちらへ【第8回 消化器（肝胆膵）】　全8問肝臓については、各々の肝炎ウイルスの特徴と肝細胞がんの新たな治療アルゴリズムを確認しておきたい。膵臓については、膵炎の新たなガイドラインについて出題される可能性があるので、一読の必要がある。例題（解答は本ページの最後に掲載しています）肝炎について正しいものはどれか？1つ選べ（a）急性肝炎でAST（GOT）＞ALT（GPT）は、極期を過ぎて回復期に入ったことを示している（b）de novo B型肝炎は、HBV既往感染者（HBs抗原陰性・HBc抗体陽性・HBｓ抗体陽性）にステロイドや免疫抑制薬を使用した際にHBV再活性化により肝炎を発症した状態であり、通常のB型肝炎に比べて劇症化や死亡率は低い（c）HBVゲノタイプC感染に伴うB型急性肝炎では、肝炎が遷延もしくは慢性化する可能性がほかのゲノタイプよりも高い（d）B型急性肝炎とキャリアからの急性発症との鑑別にIgM-HBc抗体価が使用される（e）HBs抗原陽性血液に曝露した場合の対応として、 被曝露者がHBs抗原陰性かつHBs抗体陰性であれば十分な水洗いと曝露時のワクチン接種ならびに72時間以内のB型肝炎免疫グロブリン（HBIG）が推奨されている例題の解説とその他の予想問題はこちらへ【第9回 血液】　全7問血液領域については、何といっても白血病が設問の中心である。認定内科医試験では、治療よりも染色の特徴、検査データ、予防因子についてよく出題される傾向がある。このほか、貧血に関する出題も多いので、しっかりと押さえておきたい。例題（解答は本ページの最後に掲載しています）急性白血病について正しいものはどれか？1つ選べ（a）急性骨髄性白血病（AML）MO・M5b・M7では、MPO染色陰性であるため、注意する必要がある（b）急性前骨髄球性白血病（APL）では、白血病細胞中のアズール顆粒内の組織因子やアネキシンIIにより、播種性血管内凝固症候群（DIC）を高率に合併する（c）AMLのFAB分類M5では、特異的エステラーゼ染色・非特異的エステラーゼ染色とも陽性を示す（d）AMLの予後不良因子は、染色体核型がt（15：17）・t（8：21）・inv（16）である（e）ATRAを用いた治療中にレチノイン酸症候群または分化症候群を発症した場合、治療中断による白血病増悪を考え、ステロイド併用などを行いつつ治療を継続すべきである例題の解説とその他の予想問題はこちらへ【第10回 循環器】 全9問循環器領域については、弁膜症や心筋梗塞など主要疾患の診断確定に必要な身体所見と検査所見をしっかり押さえることが重要である。高血圧や感染性心内膜炎の問題は毎年出題されているので、フォローしておきたい。例題（解答は本ページの最後に掲載しています）弁膜症について正しいものはどれか？1つ選べ（a）僧帽弁狭窄症（MS）は、本邦では高齢化に伴い近年増加傾向である（b）僧帽弁狭窄症（MS）では、拡張期ランブルを聴診器ベル型で聴取する（c）僧帽弁狭窄症（MS）では、心音図でQ-I時間が短いほど、II-OS時間が長いほど重症と判定する（d）僧帽弁狭窄症（MS）の心臓超音波検査では、僧帽弁前尖の拡張期後退速度（DDR）の上昇を認める（e）僧帽弁逸脱症（MVP）は肥満体型の男性に多く認める例題の解説とその他の予想問題はこちらへ【第11回 神経】　全8問神経領域については、今年度も「脳卒中治療ガイドライン2015」と血栓溶解療法の適応に関する出題が予想される。各神経疾患における画像所見、とりわけスペクトとMIBGシンチグラフィは毎年出題されている。アトラス等でしっかりと確認しておきたい。例題（解答は本ページの最後に掲載しています）脳梗塞について正しいものはどれか？1つ選べ（a）心原性脳塞栓症は、階段状増悪の経過をとることが多い（b）一過性脳虚血発作（TIA）で一過性黒内障の症状を認めた場合、椎骨脳底動脈系の閉塞を疑う（c）TIAを疑う場合のABCD2スコアは、A：Age（年齢）、B：BP（血圧）、C：Consciousness level（意識障害の程度）、D：duration（持続時間）とdiabetes（糖尿病の病歴）の5項目をスコアリングし、合計したものである（d）CHADS2スコア1点の非弁膜症性心房細動（NVAF）患者の脳卒中発症予防には、ワルファリンによる抗凝固療法が勧められている（e）血栓溶解療法（アルテプラーゼ静注療法）は、血小板8万/mm3では適応外である例題の解説とその他の予想問題はこちらへ【第12回 総合内科/救急】　全5問総合内科/救急では、「心肺蘇生ガイドライン2015」や、JCS・GCSスコアリング、確率計算の出題が予想される。2016年12月に「日本版敗血症診療ガイドライン2016」が発表されたので、内容を押さえておきたい。例題（解答は本ページの最後に掲載しています）事前確率25％で感度60％・特異度80％の検査が陽性であった場合の正しい事後確率はどれか？1つ選べ（a）15％（b）20％（c）50％（d）60％（e）80％例題の解説とその他の予想問題はこちらへ【例題の解答】第7回：（b）、第8回：（d）、第9回：（b）、第10回：（b）、第11回：（e）、第12回：（c）【第1回】～【第6回】は こちら

患者さん用説明のポイント（医療スタッフ向け）■診察室での会話患者先生、この間の超音波検査でプラークがあるっていわれたんですけど…プラークって何ですか？医師歯垢のことをプラークっていいますよね。患者プラークっていいますね。医師あれは、食べかすじゃなくて、虫歯菌や歯周病菌も含まれているんですよ。患者それじゃ、この間の検査のプラークは？医師あれは、血管壁にできたコレステロールの塊で、動脈硬化のことなんです。プラークの元々の意味は「壁飾り」という意味だそうです。患者へぇー、そうなんですか。医師それで、プラークがある血管では、血管に傷がついたりして、血栓ができて、心筋梗塞や脳梗塞になるんです。患者そうなるのをどうやって予防したらいいですか？（予防の話に展開）●ポイントプラークの説明をしながら、動脈硬化予防の話につなげます