心血管疾患リスクの高いCOPD患者に対して、長時間作用性抗コリン薬（LAMA）アクリジニウムの長期投与はプラセボと比較して、3年時点の主要心血管イベント（MACE）リスクについて非劣性であることが示された。中等症～重症COPDの1年時増悪率も有意に減少した。米国・ジョンズ・ホプキンズ大学のRobert A. Wise氏らが、約3,600例を対象に行った多施設共同無作為化二重盲検試験の結果で、JAMA誌2019年5月7日号で発表した。LAMAについては、COPD患者の心血管罹患率および死亡率を増大するとの懸念が示されていた。最長3年間追跡し、MACEリスクを比較　研究グループは2013年10月16日～2016年8月22日にかけて、北米522ヵ所の医療機関を通じて、中等症～重症COPD患者で、心血管疾患既往またはアテローム動脈硬化症のリスク因子が2つ以上ある3,630例を対象に試験を開始した。　被験者を無作為に2群に分け、一方にはアクリジニウム（1,812例）を、もう一方にはプラセボ（1,818例）を、それぞれドライパウダー吸入器で1日2回投与した。追跡は最長3年間で、MACEが122件以上発生となるまで継続した。最後の被験者の追跡が完了したのは2017年9月だった。　安全性に関する主要アウトカムは、3年の間に発生した初回MACEの発生までの期間で、非劣性マージンはハザード比の片側97.5％信頼区間1.8とした。　有効性に関する主要アウトカムは、治療1年目のCOPD増悪率だった。副次アウトカムは、MACEまたは急性心不全などの重篤な心血管イベントを含めた“拡大定義MACE”の初回発生までの期間や、入院を要する増悪の年発生率などだった。MACE、MACE＋重度心血管イベント発生率、対プラセボで非劣性　分析には3,589例が包含された（アクリジニウム群1,791例、プラセボ群1,798例）。平均年齢は67.2歳、男性の割合は58.7％で、2,537例（70.7％）が試験を完遂した。　MACE発生率は、アクリジニウム群3.9％（69例）、プラセボ群4.2％（76例）で、アクリジニウム群のプラセボ群に対する非劣性が示された。（ハザード比[HR]：0.89、片側97.5％信頼区間[CI]：0～1.23）。　拡大定義MACEの発生も、アクリジニウム群9.4％（168例）、プラセボ群8.9％（160例）で、アクリジニウム群の非劣性が示された（HR：1.03、片側97.5％CI：0～1.28）。　一方で、COPD増悪率はアクリジニウム群0.44/年で、プラセボ群0.57/年より有意に低率だった（率比：0.78、両側95％CI：0.68～0.89、p＜0.001）。入院を要する増悪率も、それぞれ0.07、0.10で、アクリジニウム群が有意に低率だった（率比：0.65、両側95％CI：0.48～0.89、p＝0.006）。　最も頻度の高い有害事象は、肺炎（アクリジニウム群109例［6.1％］vs.プラセボ群105例［5.8％］）、尿路感染症（93例［5.2％］vs.89例［5.0％］）、そして上気道感染症（86例［4.8％］vs.101例［5.6％］）だった。

第18回：腕試し！ 心電図クイズで“おさらい”だ皆さん、かつてない大ゴールデンウイークをどうお過ごしですか？ ボクは基本的には家でゆっくりの“インドア派”、時にバイトをしています（笑）。せっかくのお休みですから、あまり込み入った話はやめて、今までの“振り返り”はどうでしょう？ Dr.ヒロが選んだ心電図問題にチャレンジしつつ、過去のレクチャーを見直してみましょう。では、スタートです！症例提示149歳、男性。肥大型心筋症でフォロー中。定期外来時の心電図を示す（図1）。（図1）定期外来時の心電図画像を拡大する【問題1】これは「正常洞調律」と言って良いか？ また、心拍数はいくらか？解答はこちらNo：（理由）洞不整脈のため心拍数：78/分（検脈法：肢誘導＋胸部誘導 [10秒] ）解説はこちらいつ・どんな時も「系統的判読」が大事です。この問題は“レーサー（R3）・チェック”に関するもの（第１回）。つい「R-R間隔はレギュラー（整）で…」と始めてしまいそうですが、否です。肢誘導の最初と最後ではR-R間隔がだいぶ違います。立派に「R-R間隔：不整」なんです。こういう場合の心拍数は“検脈法”の独壇場です。肢誘導に6個、胸部誘導に7個のQRS波があり、ともに5秒、5秒で計10秒間の記録だということを意識すると、13✕6＝78/分 と求まります（第3回）。3つ目の“R”は「調律」でした。これは“イチニエフの法則”で洞性P波の満たす「向き」を確認します。QRS波の直前に明瞭なP波がコンスタントにあって、向きはイチニエフ・ブイシゴロで上向き（陽性）、アールで下向き（陰性）ですから、“サイナス”（洞調律）でいいんです（第2回）。しかし、このようにR-R不整を伴う場合を「洞不整脈」（sinus arrhythmia）といい、主に呼吸による影響とされます。“変わり種”の洞調律ですから、「正常」の枕詞はとりましょうね。【参考レクチャー】第1回『心電図の読み“型”伝授します』第2回『洞調律を知る』第3回『心拍数を求めよう』【問題2】QRS電気軸は何度か？ 定性的評価も加えよ。解答はこちらQRS電気軸：+70°（トントン法Neoによる）正常軸解説はこちら（QRS）電気軸は、前額断（冠状断）にて電気が心室内を進む方向を反映するものでした。定性的には、I誘導とaVF（またはII）誘導のQRS波の向きに着目します。この例はすべて「上向き」（陽性）ですから、「正常軸」でいいでしょう（第8回）。具体的に数値で「何度」と求める方法について、詳しく解説している教科書は少ないですが、Dr.ヒロ流“トントン法”、あるいはその進化版の“Neo”ならおおむね可能です。注目すべき肢誘導の中に“トントン”なQRS波がないですから、そういう時は肢誘導界の円座標を思い浮かべ、「aVL（－30°）→ I（0°）→－aVR（+30°）→ II（+60°）→ aVF（+90°）→III（+120°）→－aVL（+150°）」の順番にQRS波の向きをチェックしていきます（第11回）。この心電図（図1）では、はじめのaVLとIの間で向きの逆転が起こっており、この場合の“トントン・ポイント（TP）”は両者の中間（－15°）、ないし“aVL寄り”（－20°）でしょう。これに直交し、Iは「上向き」なので、ボク的には「+70°」を正解とします（「+75°」でも可）。【参考レクチャー】第8回『QRS電気軸イロハのイ』第11回『QRS電気軸（完結編）～進化したトントン法は無敵！～』【問題3】心電図（図1）の所見として正しくないものを選べ。1）ST低下2）左室高電位3）完全左脚ブロック4）右房拡大5）陰性T波解答はこちら3）解説はこちら1）◯：II、III、aVF、V4～V6誘導で「ST低下」（水平/下行型）があります。2）◯：V5、V6誘導のR波高は、さほどではないのですが、「SV1（V1誘導のS波の深さ）＋RV5（V5誘導のR波の高さ）＞35mm」という基準は満たすので、「左室高電位」でOKです。これと側壁誘導（I、aVL、V [4] 5～6）のST-T変化との“合わせ技”で「左室肥大」と診断します。この方は「肥大型心筋症」ですので、相応の心電図ということになります。3）×：「脚ブロック」はQRS“幅”がワイドな時に考えます。この例では、やや“太め”ですが（「左室肥大」のため）、許容範囲内といえます。4）◯：II誘導のP波がツンッと立っています。II、III、aVF誘導のいずれかでP波高が2.5mm超の場合、「右房拡大」と診断します。5）◯：絶対にT波が下を向いてはいけない“イチニエフ・ブイシゴロ”（これも“イチニエフの法則”です）以外に、この例ではIII誘導でも「陰性T波」を認めますね。症例提示270歳、男性。糖尿病、高血圧で治療中。数日前から倦怠感が出現。本日、咳嗽著明、意識レベル低下もあり救急搬送。諸検査から肺炎が疑われ、即日入院となった。体温37.8℃、血圧107/54mmHg、脈拍89/分・整、酸素飽和度91%。入院時の心電図を示す（図2）。（図2）入院時心電図画像を拡大する【問題4】心電図（図2）の調律と心拍数について述べよ。解答はこちら調律：（正常）洞調律心拍数：84/分（検脈法：肢誘導 [5秒] ）90/分（検脈法：肢誘導＋胸部誘導 [10秒] ）解説はこちらR-R間隔：整で“イチニエフの法則”から「洞調律」でOK、心拍数は“検脈法”で求めますが、R-R整なら肢誘導または胸部誘導どちらか5秒間の情報で計算可能です（第2回）、（第3回）。ややトリッキーかもしれませんが、たとえば、II誘導の2、4拍目でS波が“オン・ザ・ライン”（オレンジ太線上）ですよね？ この間が7マス（太枠7個）で、“300の法則”かつ2拍分のR-R間隔であることに注目して「300÷7✕2≒86/分」と算出すると、自動計測値により近づきます（第3回）。【参考レクチャー】第2回『洞調律を知る』第3回『心拍数を求めよう』【問題5】心電図（図2）の電気軸をどう表現するのがよいか？解答はこちら不（確）定軸解説はこちらIとaVF（またはII）誘導のQRS波の向きを見ましょう。アレッ？ どれも“トントン”ですね。このような“煮え切らない”状況ではQRS電気軸は決定できず、「不定軸」（indeterminate axis）という診断になります。正式には、標準肢誘導（I、II、III）のいずれでも上下“トントン”な場合が「不定軸」の定義です。なお、時折、IもaVF（またはII）誘導も下向きの状況を「不定軸」と称しているケースに出会いますが、個人的には賛同できません。Dr.ヒロ流は「高度（の）軸偏位」ないし「北西軸」と呼んで欲しいです。【参考レクチャー】第8回『QRS電気軸イロハのイ』【問題6】心電図（図2）のST部分は（A）女性型、（B）男性型、（C）不定型のいずれか？解答はこちら（B）男性型解説はこちらこれは「ST部分」の男女差を扱った時に述べたものです。ポイントはV1～V4誘導の「J点」と「ST角度」でしたね（第15回）。この男性は、V2、V3誘導で明らかなJ点（ST）上昇があり、かつ「ST角度」も急峻（20°以上）なパターンです。病歴的には元気がなくても、心電図は若年男子に特徴的な猛々しい「男性型」のST部分を示しています。こうした例での「STEMI（ST上昇型急性心筋梗塞）」の診断には注意が必要だったことも復習しておきましょう（第14回）。【参考レクチャー】第14回『“若さ”って心電図に表れる？』第15回『アナタの心電図は“男女”どっち？』さて、2症例、計6問の腕試しクイズでしたが、いかがだったでしょうか？ 心電図の知識は“臨床に生かせてなんぼ”。そんなボクのモットーが体験できる問題となるよう、今までに“ドキドキ心電図”のレクチャーで扱った内容を中心に症例形式で出題しました。できなかった問題については、該当回をもう一度読み直してみてくださいね。それでは、素敵な連休を！ 「令和」元年からも引き続きDr.ヒロの熱血講義をお楽しみ下さい。【古都のこと～平野神社～】京都には多くの桜の名所がありますが、連載の間隔的になかなか紹介できないのは残念です。今回は平野神社（北区）。北野天満宮から徒歩数分の立地で、観桜期には数多くの屋台や桜茶屋で賑わいます。2018年9月の台風21号で拝殿が倒壊、自慢の木々も甚大な被害を受けた影響もあり、例年より悲壮感が漂っていました。が、やはり門前の「魁（さきがけ）桜」、そして桜苑には心奪われました。逆境にも負けぬ健気さにエネルギーをもらい、「開運さくら湯」を飲み干してから職場に向かうのでした。

　ケニアにおいて、キャッチアップキャンペーン（追加的なワクチン接種活動）を伴う10価肺炎球菌結合型ワクチン（PCV10）接種の導入により、小児/成人におけるPCV10型の侵襲性肺炎球菌感染症（IPD）が有意な血清型置換を伴わず大幅に減少したという。米国・ジョンズホプキンス大学公衆衛生学大学院のLaura L. Hammitt氏らが、ケニア海岸農村部キリフィ県の｢健康と人口動態追跡調査システム（Health and Demographic Surveillance System：HDSS）」に登録されている住民を対象とした、ケニア中央医学研究所とイギリス・ウェルカムトラスト財団の共同研究プログラム（KEMRI-Wellcome Trust Research Programme）によるサーベイランス研究の結果で、著者は「幼児のPCV10型定期予防接種プログラムが熱帯アフリカの低所得地域において直接的および間接的に大きな予防効果を上げる可能性が示唆された」と述べている。Lancet誌オンライン版2019年4月15日号掲載の報告。PCV10による予防接種の有効性をサーベイランスで評価　ケニアでは、2011年1月に生後6週、10週および14週に接種するPCV10が導入された（キリフィ県では5歳未満の小児を対象としたキャッチアップを伴っている）。　研究グループは、キリフィ県の小児および成人における鼻咽頭保菌とIPDに対するPCV10の有効性を評価する目的で、1999～2016年にHDSSが運用されたキリフィ県立病院に入院した患者（全年齢）におけるIPDの臨床的および細菌学的調査を解析した。ワクチン導入前（1999年1月1日～2010年12月31日）とワクチン導入後（2012年1月1日～2016年12月31日）で、交絡因子を調整したIPDの罹患率比（IRR）を算出し、1－IRRの計算式でIPDの減少率を報告した。鼻咽頭保菌については、2009～16年に年次調査を行った。　月齢2～11ヵ月の小児で2回以上PCV10の接種を受けた割合は、2011年で80％、2016年で84％、月齢12～59ヵ月の小児で1回以上PCV10接種を受けた割合はそれぞれ66％および87％であった。ワクチンに含まれる血清型のIPDは92％減少、あらゆる血清型のIPDは68％減少　HDSSの観察期間中、321万1,403人年でIPDは667例が確認された。5歳未満の小児の年間IPD発生率は、2011年のワクチン導入後に急激に低下し、低い状態が継続した（PCV10型IPD：ワクチン導入前60.8例/10万人vs.ワクチン導入後3.2例/10万人、補正後IRR：0.08［95％信頼区間[CI]：0.03～0.22］、あらゆる血清型のIPD：81.6例/10万人vs.15.3例/10万人、補正後IRR：0.32［95％CI：0.17～0.60］）。　ワクチン未接種の年齢集団においても、ワクチン導入後の時期でPCV10型IPDの発生率が同様に低下した（月齢2ヵ月未満：ワクチン導入後の症例は0、5～14歳：補正後IRR：0.26［95％CI：0.11～059］、15歳以上：補正後IRR：0.19［95％CI：0.07～0.51］）。非PCV10型IPDの発生率は、ワクチン導入前後で違いは確認されなかった。　5歳未満の小児において、PCV10型の保菌率はワクチン導入前後で低下し（年齢標準化補正後有病率：0.26、95％CI：0.16～0.35）、非PCV10型の保菌率は増加した（1.71、1.47～1.99）。

　関節リウマチの罹患率は人口の1%とも言われ、とくに女性の患者は男性の2～3倍と多く、いずれの年代でも発症しうる疾患です1）。関節リウマチ治療の第1選択薬は言わずと知れたメトトレキサート（MTX）で、関節破壊の進行を抑制するために重要かつ有名な薬剤です。今回はそのMTXに関連するエビデンスをあらためて紹介します。有効性についてMTXの有効性については、関節リウマチ患者732例においてMTX単独投与の効果をプラセボと比較したコクランのシステマティックレビュー2）など、すでに十分なエビデンスがあります。これは1997年に発表されたレビューの2014年改訂版で、レビューに含まれているのは1980〜90年代の試験です。以前の治療や併用薬としてNSAIDsや他の抗リウマチ薬を使用している場合もありますが、有効性については、ほとんどの主要評価項目で有意な改善を認めています。ACR50（圧痛関節数、膨張関節数、患者による疼痛評価、患者による全般活動性評価、などの評価で必須項目を含む50％以上の改善）を達成したのは100人当たりプラセボ8例、MTX23例で、健康関連QOLのNNT（Number Needed to Treat：必要治療数）＝9、X線写真における関節破壊の進行評価のNNT＝13と、MTXの有意な効果が示されています。一方で、3～12ヵ月の評価では、プラセボと比較して100人当たり9例に、多くの有害事象による中止が報告されています。葉酸との併用について葉酸またはフォリン酸（ロイコボリン）を摂取することで、MTXによる悪心、腹痛、肝機能異常などが低減し、口内炎も減る傾向にあることが示唆されています3）。こちらもコクランに掲載された、MTXと葉酸またはプラセボ併用を比較した6つの二重盲検ランダム化比較試験、計624例を含むシステマティックレビューです。葉酸またはフォリン酸併用群では、24～52週のフォローアップで、消化器系の副作用（悪心、嘔吐、腹痛）の絶対リスク減少率－9.0％、相対リスク減少率－26.0％、NNT＝11と、プラセボ群よりも有意に減少しています。同じ期間の口内炎の発生については、絶対リスク減少率－6.2％、相対リスク減少率－27.8％で、統計的有意差はないものの減少傾向にありました。また、肝毒性（トランスアミナーゼ上昇）の発生率は、8〜52週間のフォローアップ期間において、絶対リスク減少率－16.0％、相対リスク減少率－76.9％、NNT＝6と、葉酸を併用する多くのメリットが示されています。なお、葉酸併用によるMTXの効果の有意な減弱はありませんでした。関節リウマチ治療におけるMTX診療ガイドライン 2016年改訂版においても、MTXを継続している患者では、必要に応じて葉酸を併用することが推奨されています4）。投与間隔については、MTX服用の24～48時間後が一般的です。同ガイドラインによれば、そのベストな投与間隔について明確なエビデンスはないとされていますが、少なくともその時間を空ければMTXの効果に影響はないだろうとのことです。なお、ロイコボリンレスキュー療法の研究では、MTX服用後42～48時間を過ぎてしまうとMTXの毒性が発現しやすくなることが報告されています5）。感染症リスクについてMTXは免疫抑制作用を有する薬剤ですので、肺炎、発熱、口内炎など感染兆候に注意を払うことも大切です。2015年にLancetに掲載されたネットワークメタ解析で、慢性関節リウマチ患者において、MTX使用時と生物学的製剤使用時の重篤感染症（死亡例、入院例、静脈注射の抗菌薬使用例）発現リスクについて検討されています6）。結果としては、生物学的製剤はDMARDsに比べて重篤感染症リスクが約30％高く、とくにMTX使用歴がある患者および標準〜高用量の生物学的製剤使用患者ではリスクが高いという傾向にありました。年間1,000人当たりの重篤感染症発生人数は、DMARDs服用群で20例、標準量の生物学的製剤使用群で26例、高用量の生物学的薬剤使用群で37例、生物学的製剤との併用群で75例です。MTX使用歴がない患者では、感染症リスクの有意な増加はありませんでした。近年では多くの生物学的製剤が発売されているので、MTXとの併用時や易感染性疾患罹患時の感染兆候モニタリングは意識しておくとよいでしょう。1）MSDマニュアル　関節リウマチ2）Lopez-Olivo MA, et al. Cochrane Database Syst Rev. 2014;6:CD000957.3）Shea B, et al. Cochrane Database Syst Rev. 2013;5:CD000951.4）関節リウマチ治療におけるメトトレキサート（MTX）診療ガイドライン 2016年改訂版5）Cohen IJ, et al. Pediatr Blood Cancer. 2014;61:7-10.6）Singh JA, et al. Lancet. 2015;386:258-265.

　慢性閉塞性肺疾患（COPD）治療に対する吸入ステロイド薬（ICS）の上乗せについて、新しい臨床試験の結果が続々と報告されているが、それらをどう捉えればよいのだろうか。2019年4月12日から3日間、都内にて開催された第59回 日本呼吸器学会学術講演会において、シンポジウム3「COPD、ACOガイドラインを超えて」での講演から最新の知見を紹介する。COPD治療におけるICSの位置付けは？　COPDの安定期における治療は、原則として長時間作用性抗コリン薬（LAMA）と長時間作用性β2刺激薬（LABA）の気管支拡張薬である。これまで、通常のCOPD治療にICSを追加する有益性は高くないとされていたため、本学会が発刊している『COPD診断と治療のためのガイドライン2018（第5版）』と『喘息とCOPDのオーバーラップ診断と治療の手引き2018』では、喘息とCOPDの合併例（asthma COPD overlap：ACO）に限定して、ICSの早期使用が推奨されている。　しかしその後、LAMA＋LABA＋ICSのトリプルセラピーがLAMA/LABA配合剤に対して、中等度～重度のCOPD増悪を有意に抑制したことが「IMPACT試験」で報告されたため、COPD治療におけるICSの位置付けに関しては引き続き検討されていくだろう。COPD、ACOの診断に用いられるバイオマーカー　シンポジウムでは、玉田 勉氏（東北大学 呼吸器内科学分野 講師）が「末梢血好酸球増加はICS治療ターゲットになるか？」という問いかけをテーマに、COPD患者のバイオマーカーをどのように扱うかについて語った。　COPD治療において、好酸球性気道炎症が存在する症例の中には、LAMA、LABAなどの気管支拡張薬にICSを上乗せすることで、さらなる気管支拡張効果を得られる病態が存在することがわかっている。このようなICS感受性の高いCOPDに関して、判断の目安となるのは増悪回数、末梢血好酸球の増加、喘息の合併などであるという。　また、上述の最新ガイドラインでは、COPDにおける好酸球性気道炎症の存在を、喘息の特徴でもある末梢血好酸球＞5％あるいは＞300/μL、呼気中一酸化窒素濃度（FeNO）＞35ppbなど複数の項目で評価することを推奨している。その結果ACOと判断できれば、早期にICSを投与することが望ましいが、ACOに該当しなければ、高用量のICS投与は肺炎リスクを上昇させる恐れがあるため、重症であっても投与しないとされている。しかし、ACOの病態は経過中に出現することもあるので、繰り返し評価することが重要である。　同氏は「われわれの研究と先行研究を合わせた結果、COPD患者の2割くらいにICS有効例が存在するのではないか」と見解を語った。海外データから読み取れる情報　海外で報告されているGOLD2019レポートでは、増悪リスクおよび症状レベルがともに高い“グループD”において、末梢血好酸球が300/μL以上あるいは100/μL以上で増悪を繰り返す患者ではICS/LABA有効例が多く、逆に末梢血好酸球100/μL未満ではICSの有効性は期待できないとされている。しかし、この根拠となった複数の臨床試験の対象となった症例には、さまざまな割合で喘息合併例が混在しているため、ICSの上乗せ効果を正確に判断することは難しい。　データを読む際、ICSの使用による1秒量（FEV1）の増加が大きいほど、喘息病態を合併したCOPDの症例が多く混ざっていると考えられ、その結果、末梢血好酸球300/μL以上の症例をピックアップすると、ICSが増悪抑制に有効であろうことが見えてくるという。　よって、各論文の筆者による結論だけでなく、喘息合併例をどうやって分けているか、ICSの使用でどれだけ呼吸機能が改善しているかなども考慮して解釈することが必要だ。単独のバイオマーカーでICS使用の判断はできない　発表テーマである「末梢血好酸球増加はICS治療ターゲットになるか？」という問いに対して考えると、気道の好酸球性気道炎症をよく反映するのは喀痰好酸球数だが、末梢血好酸球数とは強く相関しないことが明らかになっている。　「COPD、ACO患者のバイオマーカーは、これまでもさまざまな横断研究が報告されているが、日本人データを含めたバイオマーカーの使い方やカットオフ値の設定が求められる。よって、末梢血好酸球数だけでICSを使うかどうか決めるには時期尚早なのではないか」と現段階での見解を示し、「ICSの有効例に関しては、どこまで追求しても、最終的には過剰投与であったり、潜在的に有効でも投与されなかったりといった事態が起こりうる可能性がある」と指摘した。　COPDやACOの診断に当たっては、ガイドラインの知見を踏まえ、なるべく客観的な指標に基づいてICSの使用を検討するなど、診断の精度を高めることが求められる。また、ICSを開始する場合、肺炎リスクが頭打ちとなる半年より前に、呼吸機能の改善度などから効果判定を行い、ICS投与を継続するか判断することが望ましいとされている。■参考一般社団法人　日本呼吸器学会第59回日本呼吸器学会学術講演会■関連記事新COPDガイドラインの要点と日本人データCOPDの3剤併用療法、2剤併用と比較／NEJM

　米国食品医薬品局（FDA）は、2019年4月11日、外科的切除または根治的化学放射線療法の候補ではないStageIIIまたは転移のある、PD-L1（TPS）1％以上の非小細胞肺がん（NSCLC）の1次治療としてペムブロリズマブ（商品名：キイトルーダ）を承認した。この承認は1274例を対象に行われたKEYNOTE-042試験に基づくもの。　ペムブロリズマブ単剤投与の１次治療は従来、PD-L1（TPS）発現50％以上の転移を有するNSCLCに承認されていた。　KEYNOTE-042において患者は、ペムブロリズマブと化学療法（カルボプラチン＋ペメトレキセドまたはパクリタキセル）に無作為に割り付けられ、ECOG PS、組織、地域、PD-L1発現（TPS≧50％対TPS 1～49％）によって層別化された。　主要評価項目はTPS≧50％、TPS≧20％、および全母集団（TPS≧1％）の全生存期間（OS）。この試験では、これらすべての集団においてペムブロリズマブ群で統計的に有意な改善を示した。　TPS≧1％の全母集団のOS中央値はペムブロリズマブ群および化学療法群でそれぞれ16.7および12.1ヵ月であった（HR 0.81、95％CI：0.71～0.93）。TPS≧20％サブグループのOS中央値はペムブロリズマブ群および化学療法群でそれぞれ17.7ヶ月および13.0ヶ月（HR 0.77、95％CI：0.64～0.92）。TPS≧50％サブグループのOS推定中央値は、ペムブロリズマブ群および化学療法群でそれぞれ20ヵ月および12.2ヵ月であった（HR 0.69、95％CI：0.56～0.85）。　KEYNOTE-042でペムブロリズマブ単剤投与群で多くみられる（10％以上）有害事象は、倦怠感、食欲減退、呼吸困難、咳、発疹、便秘、下痢、悪心、甲状腺機能低下症、肺炎、発熱、および体重減少であった。■関連記事PD-L1陽性肺がん1次治療におけるペムブロリズマブ単剤の効果（KEYNOTE-042）／Lancetペムブロリズマブ、非小細胞肺がん（PD-L1高発現）1次治療に承認／FDA

　2019年3月29日、厚生労働省は、事務連絡として「セファゾリンナトリウム注射用「日医工」が安定供給されるまでの対応について」を全国の関係機関に発出し、各医学会でも周知が開始された。　セファゾリンナトリウムは、日医工株式会社が製造・供給に大きなシェアをもつ抗菌薬だが、本年2月に製品供給に支障をきたす可能性がある旨の周知があり、現在も供給再開の目途が立っていない。そして、同製品の代替品と考えられる製品の一時的な供給不足も危惧されることから、安定供給が再開されるまでの間の対応として周知された。　利用にあたっては、「抗菌薬の処方に関する最終的な決定は、治療にあたる医師が行う」「一覧の病態・術式に対し本来の推奨薬とは限らない薬剤も含まれるので、個別の患者マネジメントにおいては病態や術式を十分に検討して決定すること」などの諸注意を踏まえ、院内などで情報共有をしつつ、活用してほしいとしている。周術期予防抗菌薬（カッコ内はターゲットとする細菌）・脳神経外科（黄色ブドウ球菌/レンサ球菌）　代替薬例：セフォチアム、セフォタキシムなど・耳鼻咽喉科（黄色ブドウ球菌/口腔内嫌気性菌/レンサ球菌）　代替薬例：アンピシリン・スルバクタム、セフォチアムなど・心臓血管外科（黄色ブドウ球菌/レンサ球菌）　代替薬例：セフォチアム、セフォタキシムなど・胸部外科（口腔内嫌気性菌/レンサ球菌）　代替薬例：アンピシリン・スルバクタム、セフォチアムなど・乳腺外科（黄色ブドウ球菌/レンサ球菌）　代替薬例：セフォチアム、クリンダマイシン・上部消化管外科（大腸菌/肺炎桿菌）　代替薬例：アンピシリン・スルバクタム、セフォチアム・消化器外科（腸内細菌科細菌）　代替薬例：アンピシリン・スルバクタム、セフォチアムなど・婦人科（腸内細菌科細菌、Bacteroides fragilisグループ）　代替薬例：アンピシリン・スルバクタム、セフォチアムなど・泌尿器科（腸内細菌科細菌）　代替薬例：アンピシリン・スルバクタム、セフォチアムなど・整形外科（黄色ブドウ球菌/レンサ球菌）　代替薬例：セフォチアム、セフメタゾールなど治療用抗菌薬（カッコ内はターゲットとする細菌）・黄色ブドウ球菌菌血症（黄色ブドウ球菌）　代替薬例：アンピシリン・スルバクタム、セフォタキシム、セフトリアキソンなど・軟部組織感染症［蜂窩織炎、丹毒など］（黄色ブドウ球菌/レンサ球菌）　代替薬例：アンピシリン・スルバクタム、セフォタキシム、セフトリアキソンなど・急性骨髄炎、化膿性関節炎（黄色ブドウ球菌）　代替薬例：セフォタキシム、セフトリアキソン、クリンダマイシンなど・尿路感染症［急性腎盂腎炎］（大腸菌）　代替薬例：セフォチアム、セフメタゾール、フロモキセフなど　なお上記リストは、同製品の供給不足に伴う影響を最小限にし、かつ抗菌薬適正使用の観点から、既存の診療ガイドラインなどを踏まえ、国立研究開発法人国立国際医療研究センターAMR臨床リファレンスセンターの協力のもと作成された。■参考厚生労働省「セファゾリンナトリウム注射用「日医工」が安定供給されるまでの対応について」

●今回のPoint1）確定診断するまで思考停止しないこと！2）検査は答え合わせ！ 異常値だからといって、原因とは限らない！3）急性か慢性か、それが問題だ！ 検査結果は必ず以前と比較！【症例】68歳男性。数日前から発熱、倦怠感を認め、食事量が減少していた。自宅にあった解熱鎮痛薬を内服し様子をみていたが、来院当日意識朦朧としているところを奥さんが発見し救急要請。救急隊の観察では、明らかな構音障害や麻痺は認めず、積極的に脳卒中を疑う所見は乏しい。●搬送時のバイタルサイン意識10/JCS、E3V4M6/GCS血圧142/88mmHg脈拍78回/分（整）呼吸20回/分SpO295％（RA）体温38.2℃瞳孔3/3mm+/+既往歴高血圧（50歳〜）、脂質異常症（44歳〜）内服薬アムロジピン、アトルバスタチン今回は意識障害の最終回です。今までいろいろと述べてきましたが、復習しながら鑑別を進めていきましょう。意識障害の原因は“AIUEOTIPS”に代表されるように多岐にわたります。難しいのは、何か1つ意識障害の原因となりうるものを見いだしたとしても、それのみが原因とは限らないことです。脳出血＋痙攣、敗血症＋低血糖、アルコール＋急性硬膜下血腫、急性期疾患＋薬剤の影響、などはしばしば経験します。目の前の患者さんの症状は、自身が考えている原因できちんと説明がつくのか、矛盾点は本当にないのか、最終的に診断をつける際には必ず自問自答しましょう。救急外来での実際のアプローチ今回も10’s rule（表1）をもとに考えていきましょう。画像を拡大する患者さんは数日前から発熱を認め、徐々に状態が悪化しているようです。血圧はやや高めですが、CPSS※（構音障害、顔面麻痺、上肢の麻痺）陰性で、頭痛の訴えもなく脳卒中を積極的に疑う所見は認めませんでした。糖尿病の既往もなく、低血糖の検査前確率は低いですが、感染症（とくに敗血症）に伴う副腎不全や薬剤などの影響で、誰もが低血糖になりうるため、10’s ruleにのっとり低血糖は否定し、頭部CT検査を施行する方針としました。CTでは、予想通り明らかな異常は認めませんでした。qSOFAは意識障害以外該当しないものの、発熱も認め感染症の関与も考え、fever work upを施行する方針としましたが…。※ Cincinnati Prehospital Stroke Scale急性か慢性か、それが問題だ！採血（もしくは血液ガス）の結果でNa値が126mEq/Lを認めました。担当した研修医は、「低ナトリウム血症による意識障害の可能性」を考えました。これはOKでしょうか？採血以外にも、救急外来では心電図やX線、エコー、CTなどの検査を施行することは多々あります。その際、検査に何らかの異常を認めた際には、必ず「その異常はいつからなのか？」という視点を持つ必要があります。以前と異なる変化であれば、今後介入の必要はあるかもしれませんが、少なくとも急性の変化と比較し、緊急性はぐっと下がります。以前の結果と比較（問い合わせをしてでも）することを心掛けましょう。忙しい場合には面倒に感じるかもしれませんが、急がば回れです。不適切な介入や解釈を行わないためにも、その手間を惜しんではいけません。低ナトリウム血症は高齢者でしばしば認めますが、急性の変化でない限り、そして著明な変化でない限り、通常無症候性です。救急外来では120mEq/L台の低ナトリウム血症では、最低限の介入（塩分負荷または飲水制限）は原因に応じて行いますが、それのみで意識障害、痙攣、食思不振などの直接的な原因とは考えないほうがよいでしょう。慢性的な変化、もしくは何らかの急性疾患に伴う変化と考え対応する癖を持ちましょう。大切なのはHi-Phy-Vi！Rule 2にもありますが、やはり大切なのは病歴、身体所見やバイタルサイン（Hi-Phy-Vi：History、Physical、Vital signs）です。この患者さんは、急性の経過で発熱を伴っています。そして、熱のわりには心拍数は上昇していません。このような経過の患者さんに低ナトリウム血症を認めたわけです。何かピンッとくる疾患はあるでしょうか？急性の経過、そしてSIRSやqSOFAは満たさないものの、発熱を認め、呼吸回数も高齢者にしては多いという点からは、感染症の関与が考えられます。菌血症を疑わせる悪寒戦慄は認めませんでしたが、いわゆる細菌感染症として頻度が高いfocusは鑑別の上位に挙がります（参考に第6回　意識障害 その5）。肺炎、尿路感染症、皮膚軟部組織感染症、胆道系感染症などは意識して所見をとらなければ高齢者では容易に見逃してしまうものです。この患者さんは改めて聴診すると、右下葉で“coarse crackles”を聴取しました。同部位のX線所見も淡い浸潤影を認めました。しかし、喀痰のグラム染色では有意な菌は認められませんでした。もうおわかりですね？レジオネラ症（Legionella disease）意識障害などの肺外症状（表2）、グラム染色で優位な菌が認められないとなると、必ず鑑別に入れなければならない疾患が「レジオネラ症」です。レジオネラ肺炎は重症肺炎の際には必ず意識して対応しますが、本症例のように明らかな酸素化低下などの所見が認められない場合や肺外症状をメインに来院した場合には、意識しなければ、初診時に診断することは容易ではありません。しかし、レジオネラ肺炎（Legionella pneumophila）は、マイコプラズマ（Mycoplasma pneumoniae）やクラミドフィラ（Chlamydophila pneumoniae）など、そのほかの非定型肺炎とは異なり、初診時に疑い治療介入しなければ、予後の悪化に直結します。見逃してはいけないわけです。画像を拡大するレジオネラ症を疑う手掛かりとしては、私は表3を意識するようにしています2,3）。そのほか、検査結果では、電解質異常（低ナトリウム血症、低リン血症）、肝機能障害、CPK上昇を意識しておくとよいでしょう。絶対的なものではありませんが、レジオネラ症らしいか否かを判断するスコアもあるので一度確認しておきましょう4）。画像を拡大するさいごに意識障害の原因は多岐にわたります。自信を持って確定診断するまでは、常に「本当にこれが原因でよいのか？」と自問自答し、対応することが大切です。忙しいが故に検査結果などの異常値を見つけると、そこに飛びつきたくなりますが、そもそも何故その数値や画像の異常が出るのか、それは本当に新規異常なのか、症状は説明がつくのか、いちいち考える癖をつけましょう。その場での確定診断は難しくとも、イチロー選手のように「後悔などあろうはずがありません！」と断言できるよう、診断する際にはこれぐらいの覚悟で臨みましょう。1）Cunha BA. Infect Dis Clin North Am. 2010;24:73-105.2）坂本壮. 救急外来ただいま診断中！. 中外医学社;2015.p.280-303.3）坂本壮. 救急外来 診療の原則集―あたりまえのことをあたりまえに. シーニュ;2017.p.65-67.4）Gupta SK,et al. Chest. 2001;120:1064-1071.

　2019年3月1～2日に開催された第53回糖尿病学の進歩において、瓜田 純久氏（東邦大学総合診療・救急医学講座）が「絶食治療を要する疾患で救急搬送された糖尿病患者の臨床経過と栄養管理」について講演し、絶食治療による消化吸収とそれに付随する血糖値変動について講演した（特別企画1：低栄養リスクのある糖尿病患者の栄養サポートと栄養管理）。救急搬送される糖尿病患者の栄養状態とは？　慢性的な栄養不足は、栄養障害によるランゲルハンス島細胞の栄養不良、β細胞量と機能の低下などを引き起こす。そして、救急搬送される患者の多くには、β細胞機能不全を招くほどの急性の負荷が生じている。このような状況下での低栄養を防ぐため、瓜田氏は同施設における2005年7月からの1,531名のカルテを用いて、糖尿病患者の急性疾患時の栄養状態をケトアシドーシス以外の観点から解析した。　まず、救急搬送された患者の糖尿病の有無と絶食期間を調べるために、入院後3日以上の絶食が必要な症例を抽出、HbA1cで区分したところ、HbA1cが6％より高い患者の割合は4割程度であった。また、高齢糖尿病入院患者の栄養状態をMNA-SF1）（簡易栄養状態評価表）で評価したスペインの研究2）によると、入院患者の54％に低栄養または低栄養の恐れがあったという。これらのことから、急性疾患によって搬送される糖尿病患者は、意外と栄養状態が悪いということが明らかになった。栄養障害の原因を探る方法　同施設で入院後3日以上の絶食が必要な症例は、肺炎、急性腸炎、憩室炎、イレウス、消化管出血、虫垂炎、尿路感染症などが全体の45％を占め、同氏が担当する症例には、糖尿病患者の血糖コントロールを悪化させるような急性疾患が多く含まれている。そこで、同氏らは、栄養障害がみられる全患者に対して「食事摂取状況の写真撮影とRapid turnover protein（RTP:レチノール結合タンパク）によるタンパク漏出測定による診断」を実施し、栄養障害の早期発見に努めている。　タンパク質の合成障害や摂取不足がある状態では、半減期（Alb:20日、Tf:7～10、Pre Alb:３～４日、RTP：半日）が短い成分ほど大きく低下するが補いやすい。この性質を活かし、栄養障害がタンパク合成能、摂取不足どちらに起因しているものかをRTPで判断する。たとえば、1900kcalの食事をしっかり食べているにもかかわらずAlb値が下がる糖尿病患者に対し、この検査を実施すると合成障害とわかり、「糖尿病患者のタンパク合成能は落ちていない」と判断することができるという。ただし、下痢、体重減少、貧血、腹部膨満感、浮腫、無力脱力感などがある場合は、まずは、消化管検査や心電図を含む主要な検査を実施して評価を行うことが望ましく、それらに異常がない場合は、開腹などの既往歴や吸収障害を惹起する薬剤（ステロイド、刺激性下剤、酸分泌抑制薬など）の服用を確認してから、低栄養と断定する」と、栄養評価時の注意ポイントを示した。食事を再開した時の消化吸収力と血糖コントロール　絶食治療後の明確な食事再開基準はなく、患者の意思に委ねられている。同氏は、この問題を解決する方法として“呼気中水素総排出量”の算出が有用と考えている。これは炭水化物の消化吸収を表す指標で、絶食期間中は低値を示す。実際に、同氏の解析したデータでも食事再開時は消化吸収の効率が低下していることが明らかとなり、「糖尿病患者の血糖値に“食べた物がすべて反映されている”という考えを間引かなければならない」とし、「たった1日の絶食が消化吸収阻害に影響を及ぼしている」と、絶食におけるリスクを示した。　最後に同氏は「絶食治療により、消化吸収は大きく変化する。絶食治療は必要であるが、血糖、栄養、消化吸収を同時に評価する必要性がある」と締めくくった。■参考1）Nestle Nutrition Institute：MNA-SF2）Sanz Paris A,et al. Nutr Hosp. 2013;28:592-599.

　多くの忙しい医師たちは論文を熟読するよりabstract部分をチェックして、自分が本当に興味のあるものならば熟読するし、そう思えなかった場合はすぐに次の論文のチェックに移っていくというのが実情なのではないかと思う。そう考えると、バッグマスクによる陽圧換気が誤嚥リスクを増大させるのではないかという問題にあまり関心がない医師がこの論文を読んだ場合、低酸素血症の発生頻度がバッグマスクによる陽圧換気群で低かったという一見当たり前の結論のほうばかりに目が行ってしまい、著者らの研究の真意が伝わらなかった可能性が懸念される。著者らが言いたかったことは結論の後半部分で、バッグマスク陽圧呼吸は誤嚥を増加させなかったというほうなのである。　酸素飽和度のほうにばかり関心が向いてしまった読者には、挿管後2分間に観察された最低酸素飽和度や酸素飽和度80％未満低下というのはsurrogate endpointでtrue endpointは心停止や低酸素脳症などの重篤な合併症なのであり、実際この研究中に心停止事故などは発生していないのだから、この程度の一時的な酸素飽和度の低下の有無に意味があるのか、と考えてしまう可能性がある。そうではなく、著者らはバッグマスク陽圧呼吸の安全性を検証してみせたのである。これは重要な検証である。なぜなら、誤嚥の発生リスクを増大させないならば、バッグマスクによる陽圧換気を行ったほうが安全に決まっているからである。　ちょうどこの論文評を書いている時に、日本医療安全調査機構の『医療事故の再発防止に向けた提言 第7号』が配達された。この提言はNPPV、TPPV療法中の患者に緊急事態が起こった場合の対処法を議論しているため、本研究の趣旨とは少しずれるが、NPPV装着患者の緊急時にはバッグマスクを用いた用手呼吸を行うことが適当であること、さらにその際パルスオキシメータによるモニターを行うべきであるとしている。この提言がバッグマスクによる陽圧換気の安全性を前提としていることは言うまでもないことで、その意味でも本研究の重要さが理解できよう。なお日本麻酔科学会、救急医学会などのマニュアルでも合併症として誤嚥性肺炎の記述はあるものの、バッグマスクによる陽圧換気は当然のように記載されていることは皆さんご存じのとおりである。ただ、一般にわが国のマニュアルでは大抵バッグマスクの使用と救急蘇生における合併症は切り離したかたちで記載されているため、バッグマスク使用そのものの合併症として誤嚥が問題になると認識している医師が少ない可能性は指摘されなければならないだろう。　論文に戻って不満点を言えば、どのような患者を対象としたのかが明示されていない点が挙げられる。対象についてはSupplementary Appendixの中で示されているが、抽象的で定義として不十分ではないかと思われた。こうした研究ではdouble blind化ができないだけに主治医の判断の自由度が大きくなり過ぎる懸念があるからだ。もっとも救急の場面を対象とした7施設共同による臨床研究では、そこまで縛りをきつくすることはできなかったのだろう。もう1点挙げるならば、401例という症例数が統計学的に妥当であるかどうかという点だろう。著者らはもちろんこの問題にdiscussion部分で触れているが、十分な説明になっていないと感じられた。　臨床研究では一見当たり前のように見える事柄が検証されるケースが多々ある。評者は臨床研究では一見当たり前に見えるような事柄を検証することが重要であることを以前から強調してきたが、本論文もそうした範疇に入るものであると考える。それだけに、論文全体の筆致が読者にこの研究の目的について誤解を与えかねないものである点が残念に感じられた。

第6回　「高齢者糖尿病の血糖コントロール目標（HbA1c値）」をどう使う？Q1 なぜ、高齢者の血糖コントロール目標が発表されたのですか？糖尿病の血糖コントロールに関しては、かつては下げれば下げるほどよいという考え方でした。ところが、ACCORD試験などの高齢者を一部含む大規模な介入試験によって、厳格すぎる血糖コントロールは細小血管症を減らすものの、重症低血糖の頻度を増やし、死亡に関してはリスクを減らさずに、むしろ増やすことが明らかになりました。さらに、重症低血糖は、死亡だけでなく、認知症、転倒・骨折、ADL低下、心血管疾患の発症リスクになることがわかってきました。また、軽症の低血糖でもうつ状態やQOL低下をきたすことも報告されています。すなわち、低血糖は老年症候群の一部を引き起こすのです。また、低血糖は高齢者で起こりやすくなり、とくに重症低血糖は80歳以上の高齢者でさらに増えることがわかっており、低血糖の弊害の影響を大きく受けるのは高齢者ということになります。生物学的には高齢者においても血糖コントロールは糖尿病合併症を減らすと考えられますが、心血管を含めた合併症を予防するためには少なくとも10年間以上の良好な血糖コントロールを要すると思われます。とすると、平均余命が短い高齢者では厳格な血糖コントロールの意義が相対的に小さくなることになります。平均余命の推定は困難なことが少なくありませんが、高齢者の死亡リスクは疾患やそのコントロール状況よりもむしろ機能状態、すなわち認知機能やADLの状態によって決まることがわかっています。認知機能、ADL、併存疾患などで糖尿病を3つの段階に分けると、機能低下の段階が進むほど、死亡リスクが段階的に増えていくので、血糖コントロール目標は柔軟に考えていく必要があるのです。また、高齢者に厳格なコントロールを行うと、重症低血糖のリスクだけでなく、多剤併用や治療の負担も増えることになります。一方、血糖コントロール不良（HbA1c 8.0%以上）は網膜症、腎症、心血管死亡だけなく、認知症、転倒・骨折、サルコペニア、フレイルなどの老年症候群のリスクにもなることにより、高齢者でもある程度はコントロールしたほうがいいことも事実です。こうしたことから、米国糖尿病学会（ADA）、国際糖尿病連合（IDF）は平均余命や機能分類を3段階に分けて設定する高齢者糖尿病の血糖コントロール目標を発表しました。本邦でもこうした高齢者糖尿病の種々の問題から、高齢者糖尿病の治療向上のための日本糖尿病学会と日本老年医学会の合同委員会が発足し、2016年に高齢者糖尿病の血糖コントロール目標（HbA1c値）が発表されました（第4回参照）。Q2 「高齢者糖尿病の血糖コントロール目標」のわかりやすい見かたとその意味について教えてください。日常臨床において、上記の図を見ながら高齢者糖尿病の血糖コントロール目標(HbA1c値)を設定するのは複雑で大変であるという意見もあります。そこで、私たちが行っている方法を紹介します。図1の簡単な血糖コントロール目標の設定を参照してください。1）まず、75歳以上の後期高齢者でインスリン、SU薬など低血糖のリスクが危惧される薬剤を使用している場合を考えます。この場合、カテゴリーIの認知機能正常で、ADLが自立している元気な患者と、カテゴリーIIの軽度認知障害または手段的ADL低下の患者の目標値は全く同じで、HbA1c 8.0%未満、目標下限値はHbA1c 7.0%。この数字だけでも覚えておくといいと思います。目標下限値がHbA1c7.0%というのはIDFの基準と全く同じであり、HbA1c 7.0%をきると重症低血糖、脳卒中、転倒・骨折、フレイル、ADL低下または死亡のリスクが高くなるという疫学データに基づいています。2）つぎに中等度以上の認知症または基本的ADL低下があるカテゴリーIIIの患者の場合は、(1)に＋0.5％で、HbA1c 8.5%未満で目標下限値はHbA1c 7.5%です。中等度以上の認知症とは、場所の見当識、季節に合った服が着れないなどの判断力、食事、トイレ、移動などの基本的ADLが障害されている場合で、誰がみても認知症と判断できる状態の患者です。HbA1c 8.5%未満としているのは、8.5%以上だと、肺炎、尿路感染症、皮膚軟部組織感染症のリスクが上昇し、さらに上がると高浸透圧高血糖状態（糖尿病性昏睡）のリスクが高くなるからです（第3回参照）。3）65～75歳未満の前期高齢者で、低血糖のリスクが危惧される薬剤を使用している場合は、まず元気なカテゴリーIの場合を考えます。この場合は(1)から－0.5％で、HbA1c 7.5%未満、目標下限値はHbA1c 6.5%となります。すなわち、7.0％±0.5％前後です。前期高齢者では、カテゴリーが進むにつれて0.5％ずつ目標値が上昇していき、カテゴリーIIIでは後期高齢者と同じHbA1c 8.5%未満、目標下限値はHbA1c 7.5%です。4）つぎは低血糖のリスクが危惧される薬剤を使用していない場合で、DPP-4阻害薬、メトホルミン、GLP-1受容体作動薬などで治療している場合です。この場合、血糖コントロール目標は従来の熊本宣言のときに出された目標値と同様で、カテゴリーIとIIの場合はHbA1c 7.0%未満、カテゴリーIIIの場合はHbA1c 8.0%未満で、目標下限値はなしです。このように、低血糖のリスクの有無で目標値が異なるのはわが国独自のものです。わが国では医療保険などでDPP-4阻害薬などが使用できる環境にあるので、低血糖のリスクが問題にならない場合は、「高齢者でも良好なコントロールによって合併症や老年症候群を防ごう」という意味だと解釈できます。

　英国では、プライマリケアで治療されるほとんどの一般感染症に対し、抗菌薬の多くがガイドラインで推奨された期間を超えて処方されていたことが、英国公衆衛生庁（PHE）のKoen B. Pouwels氏らによる横断研究の結果、明らかとなった。プライマリケアにおける抗菌薬の使用削減戦略は、主に治療開始の決定に焦点が当てられており、抗菌薬の過剰な使用に、どの程度治療期間が寄与しているかは不明であった。著者は、「抗菌薬曝露の大幅な削減は、処方期間をガイドラインどおりにすることで達成できる」とまとめている。BMJ誌2019年2月27日号掲載の報告。13適応症に対する抗菌薬の実際の処方期間とガイドラインの推奨期間を比較　研究グループは、英国プライマリケアの大規模データベース（The Health Improvement Network：THIN）を用い、2013～15年にプライマリケアで13の適応症（急性副鼻腔炎、急性咽頭炎、急性咳嗽/気管支炎、肺炎、慢性閉塞性肺疾患の急性増悪、急性中耳炎、急性膀胱炎、急性前立腺炎、腎盂腎炎、蜂窩織炎、膿痂疹、猩紅熱、胃腸炎）のうち、いずれか1つに対して抗菌薬が処方された93万1,015件の診察を特定し、解析した。　主要評価項目は、ガイドラインの推奨期間よりも長く抗菌薬が処方された患者の割合と、各適応症に対する推奨期間を超えた合計処方日数であった。呼吸器感染症では80％以上がガイドラインの推奨期間超え　抗菌薬が処方された主な理由は、急性咳嗽/気管支炎（38万6,972件、41.6％）、急性咽頭炎（23万9,231件、25.7％）、急性中耳炎（8万3,054件、8.9％）、急性副鼻腔炎（7万6,683件、8.2％）であった。　上気道感染症と急性咳嗽/気管支炎への抗菌薬処方が、全体の3分の2以上を占めており、これらの治療の80％以上がガイドラインの推奨期間を超えていた。一方で、注目すべき例外としては、急性副鼻腔炎の治療で9.6％（95％CI：9.4～9.9％）のみが推奨期間の7日を超えており、急性咽頭炎については2.1％（95％CI：2.0～2.1％）のみが同10日を超えていた（最新の推奨期間は5日間）。女性の急性膀胱炎に対する抗菌薬の処方では、半分以上が推奨期間よりも長く処方されていた（54.6％、95％CI：54.1～55.0％）。　大半の非呼吸器感染症では、推奨期間を超えて抗菌薬が処方された割合は低値であった。抗菌薬を処方した診察93万1,015件において、ガイドラインの推奨期間を超えて抗菌薬が処方された期間は約130万日間であった。

今回は呼吸の異常について取り上げたいと思います。前回お話しした救急のABCを覚えていますか？「気道（Airway）」「呼吸（Breathing）」「循環（Circulation）」でしたね。呼吸の異常に関係するAとBは、バイタルサインでいうと呼吸数です。患者さんを観察し、バイタルサインを評価することによって、気道・呼吸・循環の状態を考え、急を要するか否かを考えてみましょう。患者さんAの場合◎経過──2そこで、家族に状況を聞きながら、患者さんの状態を観察し、バイタルサイン〈表1〉を確認してみました。1週間前頃から食事をとった後、喉がゴロゴロするようになり、水分を飲むと少しむせ込むことがあったそうです。昨晩までは何とか食事ができていたのですが、今朝はぐったりして、食事ができなくなりました。胸はしっかり動いているようでしたが、呼吸のたびに喉元で「ゴロゴロ」といった痰が絡む音が聞こえました。開眼し、話しかけると何とか返事はありました（名前は言えました）が、会話にはなりませんでした。ベッド上でぐったりしています。観察とバイタルサインよりバイタルサインで注目すべきなのは、「頻呼吸・発熱・意識レベルの低下」です。その中でも顕著だったのは頻呼吸です。ここでABCについて考えてみましょう。気道は「呼吸のたびに喉元で『ゴロゴロ』といった痰が絡む音が聞こえた」「返事はあった」ことから、気道が完全に閉塞しているわけではありませんが異常がありそうです。呼吸は「浅くて速い」頻呼吸の状態です。循環については血圧・脈拍は正常範囲内ですが、やや頻脈の傾向があります。まとめると、気道の軽度の異常、呼吸の異常があり、循環はそれほど悪くなさそうです。あなたは患者さんの観察とバイタルサインから、気道と呼吸の異常を見出しました。バイタルサインに異常があるわけですから、この時点で、病院受診を勧めてもよいですし、または訪問看護師や訪問診療の主治医に連絡しても良いと思います。が、そこでもう1つ、力強いツールを紹介します。経皮的動脈血酸素飽和度モニター（パルスオキシメーター）〈写真〉です。動脈血酸素分圧と動脈血酸素飽和度動脈血液中の酸素分圧はPaO2と略され、そのPaO2が60mmHgを下回ると、低酸素により組織や臓器の障害を来します。また、血液中に取り込まれた酸素の大部分はヘモグロビンと結合し、酸化ヘモグロビンとして存在します。動脈血酸素飽和度とは、すべてのヘモグロビンに対する酸化ヘモグロビンの割合を示します。現場では動脈血酸素飽和度は、「SpO2（Saturation of pulse oximetry oxygen）」とか「サチュレーション」などと呼ばれます。PaO2は動脈血を検査室に提出しないと測定できませんが、SpO2は皮膚を介して簡便に測定できます（多くは指をはさみます）ので、患者さんの血液を採取することなく、動脈血液中の酸素分圧を推定することができます。その測定器が、パルスオキシメーターです。SpO2とPaO2の関係を〈図〉と〈表2〉に示します。PaO2が約60mmHgの時にはSpO2が90%ですから、SpO2が90%以下になると組織や臓器の障害が起こることになります（通常、健康な人のSpO2は96〜98%程度です）。パルスオキシメーターを使用する時には、この90%という値が限界線であることを覚えておくとよいでしょう。◎経過──3パルスオキシメーターを指に装着してみると、SpO2は91%でした。低酸素の状態であったため、直ちに訪問医師・看護師に連絡しました。報告を受けた医師・看護師が訪問する頃には呼吸状態はさらに悪化していました。チアノーゼ（唇や指先が紫色になること）を呈しており、すぐに近くの病院に救急搬送となりました。患者搬送が落ち着いた後、担当医は「連絡ありがとうございました。ところで、呼吸状態が悪い時の意識レベルの悪化は、急を要するサインのひとつですよ」とアドバイスしてくれました。ところでパルスオキシメーターにも、弱点があります。それは、「酸素」飽和度は測定できますが、「二酸化炭素」の状態についてはわからないという点です。呼吸不全には「低酸素」の場合と、「高二酸化炭素」の場合があり、後者を見逃すことがあります。また、末梢（手指）の循環不全がある時や、震えている時、マニキュアをしていたり指先や爪がひどく汚れている時などでは、正確な値が出ませんので注意が必要です。エピローグ患者さんは病院で検査をした結果、誤嚥性肺炎の診断で入院となり、2週間後、無事に退院となりました。呼吸の異常を見つけたときのDo Not!患者さんにとって呼吸が楽な体位をとらせてください。座位が楽だという患者さんに「苦しいのでしたら、横になりましょう」と言って臥位にさせると、呼吸状態が急に悪化することがあります。実は、ずいぶん前に、心不全で呼吸困難の強い患者さんを臥位にして心エコーをした際に、まもなく呼吸状態が悪化しました。その時の指導医からこっぴどく叱られたことがあります（苦笑）。

従来の患者会とは異なるがん患者とサバイバーのコミュニティサイト「5years」が医療者の間で話題だ。5yearsはどのようなコンセプトでどのような活動をしているのか。代表の大久保 淳一氏に聞いた。精巣腫瘍最終ステージからの復帰、5yearsの設立大久保氏は42歳で精巣腫瘍と診断された。診断時はすでに最終ステージのStageIIIで、首、腹、肺まで転移していた。2回目の手術*で後腹膜リンパ節郭清を受けたが、抗がん剤治療中に合併した間質性肺炎が急性増悪し、呼吸機能の3分の1が消失。医師からは、がんと合わせ5年生存率2割以下、助かっても酸素ボンベの生活と言われていた。しかし、10ヵ月の入院で奇跡的に一命を取り留める。8ヵ月後に復職、6年後には100キロマラソンにも復帰。さらにその2年後、闘病前の記録を更新して完走。社会を勇気づける話題として新聞、TVなどのメディアに取り上げられる。5yearsトップページメディアで取り上げられたこともあり、医師からがん患者への面会を要望される。定期診療の際、病棟を訪問してみると、以前の自分と同じ状況の方がたくさんいた。励ましの言葉をかけるものの、それ以上何もできない。復職していた大久保氏は会社で仕事している間も、命と向き合っている人がたくさんいることに葛藤を感じた。「生かされた意味があるのではないか」と真剣に考えた。そして、事業として社会に貢献したいという思いから、2014年に50歳で退職し5yearsを立ち上げた。*非セミノーマ精巣腫瘍では、化学療法後に腫瘍マーカーが正常な範囲に戻った段階において、大動脈周囲の後腹膜リンパ節を切除する手術を追加する。病気を乗り越えた先人の有益な情報を提供し、患者・家族が抱える問題を解決5yearsは現在webサイトを主体に活動。設立時から順調に登録者を増やし、2019年1月現在6,500人に達している。5yearsの取り組みは2つ、どちらも大久保氏が闘病時に欲しかったものだ。1つは“元気になった患者の情報”、もう1つは“（先にがんになった人たちに）相談に乗ってもらえる仕組み”である。まざまな治療修了者、治療中の患者の情報が掲載される“元気になった患者の情報”はわが国ではほとんど入手できない。大久保氏自身「闘病時は本当に欲しかった情報」だと言う。5yearsのトップページから「全登録者」のリンクをクリックすると、1,200人を超える（2019年2月時点）治療終了者や治療中の患者の一覧が見られる。そこには、それぞれの患者が、どんながんで、どういう治療やリハビリを受け、現在どのように過ごしているのか、といった詳細なプロフィール情報が紹介されている。自分と同じ病気をした人が、その後どのように生活しているのか、どこまで社会復帰しているのか。読んでいるだけでも、患者は勇気づけられるという。また、姉妹サイト「ミリオンズライフ」では、5yearsに登録されているがん経験者を大久保氏自身が取材し、がん闘病記を配信している。もう一つの“相談に乗ってもらえる仕組み”として、SNS「みんなの広場」とTV電話を使ったサポートサービス「経験つなぎ隊」を行っている。SNS「みんなの広場」がん患者・家族はさまざまな悩みや不安を抱えている。それを物語るように「みんなの広場」の相談・質問回数は2,600件を超える。患者や家族からの質問が掲載されると、経験者が一斉に教えてくれる。たとえば、主治医から胃全摘を勧められるものの、その後の生活が不安な患者に対しては、「全摘後も食事がおいしく取れている」「割合早く食べられるようになった」など相談者が聞きたい情報が即座に集まる。「経験つなぎ隊」は、相談を希望する患者と、全国の体験者をTV電話でつなぐ座談会だ。不安や悩みを抱える患者と同じ状況を経験した会員の双方をTV電話でつなぐ。治療選択は患者の時代といわれるが、そう簡単に決め切れるものではない。経験者たちの話を聞くことで勇気づけられ、社会復帰の後押しになることも多いという。また、最近はネットだけなくリアルな活動も実施している。登録者の要望で2年前からオフ会を都内と大阪で実施している。5yearsはプロフィール情報から共感する人やロールモデルを見つけられることもあり、「この人に会いたい」と全国から会場に集まってくる。コミュニケーションによる癒しとともに、「ロールモデルに会うことで社会復帰にもプラスになる可能性もある」と大久保氏は言う。「治療の話」は慎重に扱うみんなの広場には、さまざまな質問が来るが、すべてが掲載されるわけではない。投稿はすべて5years事務局が定款に照らして審査し、問題ないもののみ掲載される。病気と治療に関する質問は一切受け付けない。「素人が治療の話を出すのは罪深い。それは資格のある医療者のやること」と大久保氏。寄せられる投稿は生活情報が主だ。医療者が伝えられないことを伝える仕組み「われわれは患者に寄り添っているつもりだが、まだ患者は孤独なのか」と大久保氏は医療者から言われることがあるという。確かに医療者の丁寧な説明は重要である。しかし、それだけでなく、患者は、自分の身体に抗がん剤を入れた人、胃を切った人、同じ状況を経験している人たちの話を聞きたいと大久保氏は述べる。どんなに問題ないと思っていても医療者は、「大丈夫」という言葉は使いにくい。5yearsのSNSには「大丈夫」という言葉がたくさん出てくる。患者あるいは経験者だから言える言葉であろう。5yearsを知った医療者は「自分たちが伝えられないことを伝えてくれている」と言う。目指すは社会変革5years代表 大久保淳一氏寄付にだけ頼るのは継続性・発展性がない。大久保氏は5yearsを、社会貢献活動から事業収益を得て、その事業収益からまた活動を続けていく、日本最大の患者支援団体にしたいという。たとえば、臨床試験事業への参入だ。わが国の臨床試験の患者リクルーティングはとても厳しい状況で、50名の患者を集めるのに大変な苦労をする。患者は臨床試験情報が欲しいし、製薬会社や医師は適合患者が欲しいが、フィルターがあってマッチングできない。膨大かつ詳細な患者データがあり、かつ連絡が取れる団体なら、もっと効率的に臨床試験ができる可能性がある。大久保氏は10万人規模で患者を集めたいという。それ以降は他の疾患に広げようと思っているという。がん以外の疾患でも自分と同じ病気をしている人とつながりたいという要望は非常に強いそうだ。患者は常に不安を抱えている。わらにもすがる思いで、不適切な情報を入手し、不幸な方向に進むこともまれではない。5yearsは、適切な情報配信と患者が本当に求める癒しと希望を提供している場だ。医療者から患者・家族に紹介するには最高のコミュニティサイトだといえよう。1）日本最大級のがん経験者コミュニティ「5years」2）5yearsファンドレイジング3）がん患者100万人のための生活情報メディア「ミリオンズライフ」

今回は呼吸の異常について取り上げたいと思います。前回お話しした救急のABCを覚えていますか？「気道（Airway）」「呼吸（Breathing）」「循環（Circulation）」でしたね。呼吸の異常に関係するAとBは、バイタルサインでいうと呼吸数です。患者さんを観察し、バイタルサインを評価することによって、気道・呼吸・循環の状態を考え、急を要するか否かを考えてみましょう。患者さんAの場合◎経過──186歳、男性。脳梗塞の既往があります。意思疎通をとることはできますが、左半身の不完全麻痺があり、ベッド上で過ごすことがほとんどです。全介助によって車いすに移乗できます。食事は、お粥と細かくきざんだ軟らかいおかずを何とか自分で食べることができますが、1か月ほど前から介助を必要とすることが多くなってきました。本日、定期の訪問日だったため、薬剤師であるあなたが患者さん宅を訪れると、「ハァハァ」と呼吸が速く、息苦しそうにしていることに気が付きました。家族（妻）から、「調子が悪そうなんですけど、お医者さんに行った方がよいでしょうか...」と相談されました。呼吸の調節さて、呼吸が速いことに気がついたあなたは、呼吸数が増加する原因を考えました。頻呼吸となる原因はいくつかあります。原因1●血液中の酸素濃度が低下、または二酸化炭素濃度が上昇したとき空気の通る気道に異常（気道異物や急性喉頭蓋炎※1など）を来したり、肺に異常（肺炎や心不全など）があると、酸素が取り込めなくなったり二酸化炭素を排出できなくなったりします。血液中の酸素濃度が低下すると、頸動脈や大動脈にある末梢化学受容器（頸動脈小体、大動脈小体）〈図1〉が刺激されます。一方、二酸化炭素濃度が上昇した時は、脳幹（延髄）にある中枢化学受容器が刺激されます。どちらも、頻呼吸となったり1回の呼吸が大きくなったりします。また、呼吸をしようとしても神経や筋の疾患（ギランバレー症候群※2や重症筋無力症、頸髄損傷など）のために、十分に胸が動かない状態でも同様です。原因2●代謝性アシドーシス腎不全などにより血液が酸性に傾いた状態を代謝性アシドーシスと言います。呼吸をすることによって、酸性の状態から正常のpHに戻そうとします。糖尿病性ケトアシドーシス※3が有名です。原因3●過換気症候群※4、ヒステリーなど精神的な問題でも呼吸が速くなります。※1 急性喉頭蓋炎細菌感染により喉頭蓋に炎症を起こす疾患。初発症状は発熱や喉の痛みだが、喉頭蓋が腫れるため気道狭窄を起こし、喘鳴や呼吸困難が現れることがある。※2 ギランバレー症候群筋肉を動かす運動神経の障害のため、手足に力が入らなくなる疾患。重症の場合には中枢神経障害性の呼吸不全が現れる。※3 糖尿病性ケトアシドーシス1型糖尿病患者ではインスリンが欠乏し、細胞は血液中からブドウ糖を取り込むことができない。そのため、脂肪酸からエネルギーを産生する。特にインスリンが絶対的に欠乏した場合（1型糖尿病発症時、インスリンの自己注射を中断した時など）は、脂肪酸代謝が亢進するためケトン体が生合成される。このケトン体により血液が酸性に傾く状態を糖尿病性ケトアシドーシスと呼ぶ。口渇、多尿、悪心・嘔吐、腹痛を引き起こし、脳浮腫、昏睡、死亡に至る場合もある。※4 過換気症候群心理的な原因により過呼吸（深く速い呼吸）となり、血液がアルカリ性に傾く。このため、眩暈、手足のしびれ、時には痙攣や意識障害が現れる。

　omadacyclineは、1日1回の静脈内または経口投与が可能な新規アミノメチルサイクリン系抗菌薬。ウクライナ・City Clinical Hospital #6, ZaporizhzhiaのRoman Stets氏らOPTIC試験の研究グループは、本薬が市中細菌性肺炎の入院患者（ICUを除く）へのempirical monotherapyにおいて、モキシフロキサシンに対し非劣性であることを示し、NEJM誌2019年2月7日号で報告した。omadacyclineは、肺組織で高濃度に達し、市中細菌性肺炎を引き起こす一般的な病原菌に対し活性を発揮するという。早期臨床効果を評価する無作為化非劣性試験　本研究は、欧州、北米、南米、中東、アフリカ、アジアの86施設が参加し、2015～17年の期間に実施された、第III相二重盲検ダブルダミー無作為化非劣性試験である（Paratek Pharmaceuticalsの助成による）。　対象は、年齢18歳以上、4つの症状（咳嗽、膿性痰産生、呼吸困難、胸膜痛）のうち3つ以上がみられ、2つ以上のバイタルサインの異常、1つ以上の市中細菌性肺炎に関連する臨床徴候または検査所見があり、画像所見で肺炎が確認され、Pneumonia Severity Index（PSI、クラスI～V、クラスが高いほど死亡リスクが高い）のリスクがクラスII（割り付け患者の15％以下に制限）、III、IVの患者であった。　被験者は、omadacycline群（100mgを12時間ごとに2回静脈内投与し、以降は100mgを24時間ごとに投与）またはモキシフロキサシン群（400mgを24時間ごとに静脈内投与）に、1対1の割合で無作為に割り付けられた。3日間静脈内投与を行った後、それぞれomadacycline経口投与（300mgを24時間ごと）およびモキシフロキサシン経口投与（400mgを24時間ごと）への移行を可とした。総投与期間は7～14日であった。　主要エンドポイントは、早期臨床効果（救済抗菌薬治療を受けず、72～120時間の時点で上記の4つの症状のうち2つ以上が改善し、症状が増悪せずに生存していることと定義）とされた。副次エンドポイントは、最終投与から5～10日後の投与終了後評価時の担当医評価による臨床効果（徴候または症状がそれ以上の抗菌薬治療が不要な程度にまで消失または改善することと定義）であった。非劣性マージンは、10ポイントとされた。主要・副次エンドポイントとも非劣性示す　intention-to-treat（ITT）集団として、omadacycline群に386例（年齢中央値：61歳［範囲19～97］、＞65歳：39.4％、男性：53.9％）、モキシフロキサシン群には388例（63歳［19～94］、44.3％、56.4％）が割り付けられた。　ベースライン時に、ITT集団の49.9％で市中肺炎の原因菌が同定された。M. pneumoniae（33％）の頻度が最も高く、次いでS. pneumoniae（20％）、L. pneumophila（19％）、C. pneumoniae（15％）、H. influenzae（12％）の順だった。　早期臨床効果の達成率は、omadacycline群が81.1％、モキシフロキサシン群は82.7％と、omadacyclineのモキシフロキサシンに対する非劣性が示された（差：－1.6ポイント、95％信頼区間[CI]：－7.1～3.8）。また、投与終了後評価で担当医が臨床効果ありと評価した患者の割合は、それぞれ87.6％、85.1％であり、omadacyclineの非劣性が確認された（差：2.5ポイント、95％CI：－2.4～7.4）。　投与開始後に発現した有害事象は、omadacycline群が41.1％、モキシフロキサシン群は48.5％と報告された。治療関連有害事象（治療割り付け情報を知らされていない医師が判定）は、それぞれ10.2％、17.8％に認められた。重篤な有害事象はそれぞれ6.0％、6.7％にみられた。　消化器系の有害事象の頻度が最も高く（それぞれ10.2％、18.0％）、発現率の差が最も大きかったのは下痢（1.0％、8.0％）で、このうちモキシフロキサシン群の8例（2.1％）はClostridium difficile感染によるものであった。12例（8例、4例）が試験中に死亡し、すべて65歳以上の患者であった。　著者は、「本試験で得られたomadacyclineの定型および非定型呼吸器病原菌に対する抗菌スペクトルや、他の抗菌薬との交差耐性がないなどの知見は、抗菌薬耐性が増加している時代の市中細菌性肺炎の治療における本薬の潜在的な役割を示唆する」としている。

【第14回】今こそ風邪診療を見直す時最近、TwitterなどのSNSで「風邪診療に抗菌薬を処方する医師はいかがなものか」みたいな論調が高まっていて、風邪診療を見直すブームがまたやってきそうな気がします。こういうのって1年おきくらいに流行がありますね。風邪に抗菌薬をやみくもに処方する医師は、ヤブといわれても仕方がない時代になりました。『かぜ診療マニュアル 第2版』山本 舜悟/編著. 日本医事新報社. 2017私が風邪診療において最も推薦している本が、この『かぜ診療マニュアル』です。群を抜いてコレ。何がなんでもコレ。絶対コレ。私の研修医時代の指導医だった山本 舜悟先生が編著をされていますが、別に山本先生をヨイショしようとかそんな意図はありません。落ち着いた立ち居振る舞いの中に熱い闘志がみなぎっている先生で、右も左もわからぬヒヨコ研修医にとってアレが一般的な医療だと思っていました。しかし、音羽病院でかなりレベルの高い診療を目の当たりにしていたことを後から知り、タイムマシンに乗って過去に戻れないものかと悔やんだものです。風邪ってエビデンスがないようで、ある程度わかっているところもあるモヤっとした疾患で、我流で診療している医師も多いと思います。しかしこの本は、どの診断・治療にエビデンスがあるのか・ないのか、という観点を示してくれており、実臨床に即座に応用できるのです。漢方薬の代表的な使い方も明記されており、私みたいな漢方素人には助かる一冊に仕上がっています。小児の風邪が別項目で記載されているため、子供も大人も診るクリニックドクターにとってはバイブルみたいな本になるんじゃないですかね、コレ。市中肺炎のことをレクチャーしてくれる指導医はいても、風邪のことをレクチャーできる指導医はなかなかいません。この本は、風邪診療のノウハウを惜しみなく出しているレクチャーが200回分くらい詰まった一冊です。なんとなく総合感冒薬やレスピラトリーキノロンを処方している医師は、これを読まなければこの先も間違った医師人生を送りかねません。この本を読んで、己の診療を見直しましょう。2013年に第1版、2017年に第2版が出ているので、2021年に第3版をぜひとも期待したいところです。『かぜ診療マニュアル 第2版』山本 舜悟/編著出版社名日本医事新報社定価本体4,000円+税サイズA5判刊行年2017年■関連記事Dr.山本の感染症ワンポイントレクチャー

低ホスファターゼ症のダイジェスト版はこちら1 疾患概要■ 概念・定義低ホスファターゼ症は、組織非特異的アルカリホスファターゼ（ALP）の欠損により引き起こされる疾患である。1948年、カナダのRathbun博士により、最初に報告された。骨X線検査で骨の低石灰化、くる病様変化がみられ、血液検査でビタミンD欠乏性くる病では血清ALP値が高値となるのに対して、本症では低下するのが特徴である。ALPの基質であるphosphoethanolamine、inorganic pyrophosphate（ピロリン酸）、 pyridoxal 5'-phosphateの上昇がみられる。通常、常染色体劣性遺伝性であるが、まれに常染色体優性遺伝性もある。低ホスファターゼ症の中心的な病態は、骨石灰化障害であるが、ALPの活性低下が、低石灰化を引き起こす機序については、まだ完全には理解されていない。骨はI型コラーゲン・オステオカルシンなどからなる骨基質にカルシウム、リンを中心とするミネラル（骨塩）が沈着してできている。骨芽細胞より放出された基質小胞中において、カルシウム、リンは濃縮される一方で、石灰化阻害物質であるピロリン酸は分解されることで、ハイドロキシアパタイトとして結晶化した後、コラーゲン線維上に沈着する。骨基質である類骨の量が増加する疾患が、くる病・骨軟化症であり、骨端線の閉鎖以前に石灰化障害が起きた場合をくる病、閉鎖以後に起こった場合を骨軟化症と呼ぶ。したがって、本症ではALPの活性低下に伴い蓄積するピロリン酸が石灰化を障害することや、局所のリン濃度の低下が低石灰化の原因と考えられている。■ 疫学周産期型低ホスファターゼ症は、10万人出生に1人程度の頻度でみられるまれな疾患である。わが国で最も頻度の高い変異であるc.1559delT変異は、一般人口の480分の1の頻度でみられ、ホモ接合体となって周産期重症型として発症する確率は92万分の1であると計算される。c.1559delTのホモ接合体以外で重症型となる比率を勘案すると、重症型は15万人に1人程度の発症となる。他の病型の頻度は知られていないが、周産期型より多い可能性がある。フランスでは30万人に1人程度と少ない。一方、カナダのメノー派（Mennonites）では、創始者効果でGly334Aspという変異が2,500人に1人の頻度でホモ接合体となる。■ 病因組織非特異型ALPをコードするALPL遺伝子異常により、ALPの酵素活性が低下することにより発症する。今までに350以上の変異が報告され、登録されている（The Tissue Nonspecific Alkaline Phosphatase Gene Mutations Database）。■ 症状骨のくる病様変化が特徴的であるが、症状は多彩で、病型ごとに異なるので、次項を参照してほしい。■ 分類6病型に分類され、173例にも及ぶ本症の症例が報告されている。1）周産期重症型低ホスファターゼ症最も重症なのが、周産期型で、通常致死的である。羊水過多を伴うことが多く、出生時には、四肢短縮、頭囲の相対的拡大、狭胸郭が認められる。全身X線検査像で、全身骨の低石灰化、長管骨の変形、骨幹端不整などがみられる。肺の低形成に伴う呼吸不全で生後早期に死亡することが多い。しかしながら、最近の新生児医療の進歩により、長期生存している例もある。痙攣を伴うことがあり、本症においてはALP活性低下によるPLP代謝異常が引き起こされるので、痙攣はビタミンB6依存性とされる。2）周産期軽症型低ホスファターゼ症骨変形により胎児期に診断された低ホスファターゼ症患児の中に、石灰化不良がほとんどなく、予後良好で通常の生活が営める例があり、本症の中で独立した病型として新たに確立された。日本人例ではF327L変異と本病型の相関性が高い。低身長を呈することもある。遺伝相談などにおいて、本症の致死性の判定については、この病型の存在を念頭に置くべきである。3）乳児型生後6ヵ月までに発症するタイプが乳児型である。発育は最初順調であるが、徐々に体重増加不良、筋力低下がみられ、大泉門は大きく開いている。くる病様変化は次第に明瞭となる。血清および尿中カルシウム値の上昇を伴い、腎石灰化を来す場合がある。呼吸器感染症から呼吸不全で死亡する例が多く、乳児型の予後も良好とはいえない。骨X線検査像は細い肋骨とくる病に特徴的な著しい骨幹端のカッピングがみられる。乳児型では、しばしば高カルシウム血症がみられ、そのため、多尿、腎尿路結石、体重増加不良などがみられる。頭蓋縫合の早期癒合も問題となる。4）小児型小児期に発症するタイプが小児型で、重症度はさまざまである。乳歯の早期喪失（4歳以前）を伴い、食事摂取において問題となることがある。くる病様変化のみられる骨幹端から骨幹に向かってX線透過性の舌様の突出がみられることがあり、本疾患に特徴的である。5）成人型成人になってから発症するタイプが成人型で、病的骨折、骨痛などで気付かれる。小児期にくる病や乳歯の早期喪失などの病歴を持つこともある。X線所見ではLooser zoneがみられることがある。6）歯限局型骨には症状がなく、歯に異常が限局するタイプである。乳歯の早期脱落が、多数の乳歯で起こった場合、見かけの問題に加えて機能的にも残存歯にかかる圧力がさらに他の乳歯の脱落を促進するため、小児用の義歯の装着が必要となる。■ 予後予後は病型により異なる。前項を参考にしてほしい。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）骨X線検査上はくる病様変化、病的骨折がみられ、一般の血液検査では、血清ALP活性およびALPアイソザイム活性が低下する。尿中phosphoethanolamineの上昇は、尿中アミノ酸分析で証明される。これらの所見があれば、低ホスファターゼ症と診断されるが、家族歴も参考となる。通常両親は、異常遺伝子のキャリアで、血清ALP活性は中等度に低下している。さらに診断を確実にするには、遺伝子変異を検索するとよい。筆者らは厚生労働省 難治性疾患克服研究事業において、本症の診断指針を作成したので参考にしていただきたい（表）。表　低ホスファターゼ症の診断指針主症状1.骨石灰化障害骨単純X線所見として骨の低石灰化、長管骨の変形、くる病様の骨幹端不整像2.乳歯の早期脱落（4歳未満の脱落）主検査所見1.血清アルカリホスファターゼ（ALP）値が低い（年齢別の正常値に注意）参考症状1.ビタミンB6依存性痙攣2.四肢短縮、変形参考検査所見1.尿中ホスフォエタノールアミンの上昇（尿中アミノ酸分析の項目にあり）2.血清ピロリン酸値の上昇3.乳児における高カルシウム血症遺伝子検査1.確定診断、病型診断のために組織非特異的ALP（ALPL）遺伝子検査を行うことが望ましい参考所見1.家族歴2.両親の血清ALP値の低下診断基準主症状1つ以上と血清ALP値低値があれば遺伝子検査を行う。参考症状、参考検査所見、参考所見があれば、より確実である。（厚生労働省 難治疾患克服研究事業「低フォスファターゼ症」研究班作成）骨幹端の変化（不整像）を呈する疾患としては、ビタミンD欠乏性くる病、低リン血症性くる病、骨幹端異形成症が挙げられる。本症に特異的な臨床検査と必要に応じ遺伝子検査を行うことで診断可能である。■ 遺伝子診断ヒトのALPL遺伝子は1番染色体に位置し、50kb以上からなり、12のエクソンから構成される。変異は全エクソンにわたってみられる。多くはミスセンス変異であるが、1塩基欠失によるframe shiftおよび3塩基欠失も存在する。また、変異の位置が2つのアレルによって異なるヘテロ接合体が比較的多い。このことから、ALPL変異アレルの頻度は比較的まれではないと推定される。ただ、多くの症例で両親が変異遺伝子のキャリアであることが証明され、いわゆるde novoの変異の頻度は低いものと考えられる。本症の日本人では、310番目のフェニルアラニンがロイシンに置換されるF327Lと1559番目の塩基Tの欠失（1559delT）が比較的多くみられる。1559delTは周産期重症型との相関性が高く、F327Lは周産期軽症型に多い。酵素活性の検討では、F327Lは野生型の約70％の酵素活性が残存するのに対して、1559delTはほぼ完全に酵素活性を喪失している。常染色体優性遺伝を示す症例では、変異型TNSALPは野生型TNSALPの活性を阻害するような、いわゆる優性阻害効果を示すために発症するとされる。3 治療　（治験中・研究中のものも含む）本症では、確立された根本的な治療法はまだない。ビタミンD欠乏によるくる病様変化ではないので、ビタミンD投与は適応とならない。むしろ、高カルシウム尿症および血症の増悪を来すので避けるべきである。重症型における痙攣はビタミンB6依存性である可能性が高いので、まずビタミンB6の投与を試みる。乳児型ではしばしば高カルシウム血症がみられ、これに対しては低カルシウムミルクを使用する。現在は、酵素製剤アスホターゼアルファが使用可能となったので詳細を述べる。■ 酵素補充療法最近、ALP酵素補充療法が可能となった。ALP酵素製剤は、骨への移行を良くするために（骨標的）、ALPのC末端にL-Aspが10個つながっている（D10）。D10の構造を持つために、骨への親和性が腎臓に比べて100倍程度高まっている。さらにTNSALPとD10の間にIgG1 Fc portionが挿入されている。製剤は、最初Enobia社が開発し、その後アレクシオンファーマ社に引き継がれた。疾患モデルマウスを用いた非臨床試験では骨病変の改善と、長期生存が可能となることが示された。北米では本症に対し、この高骨親和性ALP組換え蛋白質（アスホターゼ アルファ、〔商品名: ストレンジック〕）を使用した酵素補充療法の治験が行われており、良好な成績が発表された。それによると11例の周産期型および乳児型の本症患者を対象としたオープンラベルの治験で、1例は最初の酵素静注時の反応で治療に入らなかった。もう1例も、肺炎により死亡したので、9例に関し、酵素補充療法の有効性、安全性が報告された。治験薬を初回のみ経静脈投与し、その後、週3回経皮投与するという方法で行われ、血清のALP値は中央値で5,000IU/Lを超え、投与法に問題はなかった（注：これは最終的に承認された投与法ではない、下記参照）。骨X線所見による石灰化の判定では、くる病様変化が著明に改善された。さらに、国際共同治験の最終報告もなされた。アスホターゼ アルファを投与された5歳時の全生存率は84％であった。一方、本症の自然歴調査では27％であり、アスホターゼ アルファは低ホスファターゼ症全生存率を改善した。骨の石灰化障害の改善も、定量的に示された。有害事象としては肺炎、呼吸障害、痙攣などを認めたが、治療との因果関係は乏しいと判定された。局所反応もわずかにみられたが、治療を中止する程ではなかった。国内外で実施された臨床試験における総投与症例71例中60例に副作用が認められ、その主なものは注射部位反応であった。わが国においても医師主導治験が行われ、国際共同治験と同様の結果であった。また、重要な注意点として、アスホターゼ アルファの投与により、カルシウムの代謝が促進されるため、低カルシウム血症が現れることがある。定期的に血清カルシウム値をモニターし、必要に応じて、カルシウムやビタミンDの補充を行う。頭蓋早期癒合症も有害事象として記載されている。アスホターゼ アルファは、ストレンジックとして、2015年8月にわが国においてアレクシオンファーマ社より世界に先駆け承認・発売され、その後、欧州、北米でも承認された。ストレンジックの効能・効果は本症で、1回1mg/kgを週6回、または1回2mg/kgを週３回、皮下投与して行う酵素補充療法である。わが国において本酵素療法の保険診療は始まっており、PMS（post-marketing survey）などを通じて、本製剤の有効性、安全性がより詳細に判明していくと思われる。4 今後の展望今後は、酵素補充療法の有効性、安全性をより長期に検討していく必要がある。また、諸外国に比べ、わが国では本症の成人例が少ないように思われる。診断に至っていないのか、実際に少ないのか、これから解明していかなければならない課題である。5 主たる診療科小児科、整形外科、歯科、産科※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報The Tissue Nonspecific Alkaline Phosphatase Gene Mutations Database（遺伝子変異のデータベースサイト；医療従事者向けのまとまった情報）難病情報センター　低ホスファターゼ症（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）患者会情報低フォスファターゼ症の会（患者と患者家族向けのまとまった情報）1）大薗恵一. 日本臨牀 別冊 先天代謝異常症候群（第2版）下. 日本臨牀社;2012;20: 695-699.2）Mornet E. Best Pract Res Clin Rheumatol. 2008;22:113-127.3）Ozono K, et al. J Hum Genet. 2011;56:174-176.4）Michigami T, et al. Eur J Pediatr. 2005;164:277-282.5）Whyte MP, et al. Bone. 2015;75:229-239.6）Whyte MP, et al. N Engl J Med. 2012;366:904-913.7）Whyte MP, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2016;101:334-342.8）Kitaoka T, et al. Clin Endocrinol (Oxf). 2017;87:10-19.9）Kishnani PS, et al. Mol Genet Metab. 2017;122:4-17.公開履歴初回2014年12月11日更新2019年1月29日

　HFE遺伝子p.C282Y変異のホモ接合体は、性別を問わず、臨床的に診断された一般的な疾患（肝疾患、糖尿病、関節リウマチ、変形性関節症など）の有病率や発生率と関連があり、鉄過剰に関連するp.C282Y変異は、早期に介入を開始すれば予防および治療の可能性があることが、英国・エクセター大学のLuke C. Pilling氏らの検討で示された。研究の成果は、BMJ誌2019年1月16日号に掲載された。欧州人家系では、HFE遺伝子p.C282Y変異ホモ接合体は、鉄過剰症である遺伝性ヘモクロマトーシス（1型）の主因とされる。鉄過剰症は瀉血療法により予防可能であり、治療が可能な場合もあるが、見逃しや診断の遅延が多いという。約45万人で変異の有無別の罹患状況を検討　研究グループは、英国の欧州人家系の地域住民サンプルにおいて、HFE遺伝子p.C282Yの遺伝的バリアントを有する集団（ほとんどが遺伝性ヘモクロマトーシス1型）と、p.C282Y変異のない集団で、罹患および死亡の状況を比較するコホート研究を行った（英国医学研究協議会［MRC］の助成による）。　解析には、UK Biobankに登録されたイングランド、ウェールズ、スコットランドの22施設の2006～10年のデータを用いた。外来診断および死亡証明に基づき、40～70歳の欧州人家系の45万1,243例（平均追跡期間7年、最長9.4年）が抽出された。　ヘモクロマトーシス変異の有無別に有病率のオッズ比（OR）およびハザード比（HR）を算出した（年齢、遺伝子配列型、遺伝的主成分で補正）。女性は鉄過剰に起因する罹患が遅れるため、男女別に解析を行った。男性の5例に1例、女性の10例に1例以上が罹患　p.C282Y変異ホモ接合体を有する2,890例（0.6％、156例に1例の割合）のうち、追跡終了までに男性の21.7％（95％信頼区間[CI]：19.5～24.1、281/1,294例）、女性の9.8％（8.4～11.2、156/1,596例）がヘモクロマトーシスと診断された。　40～70歳のp.C282Y変異ホモ接合体の男性（1,294例）はp.C282Y変異のない男性（17万5,539例）に比べ、ヘモクロマトーシス（OR：411.1、95％CI：299.0～565.3、p＜0.001）、肝疾患（4.30、2.97～6.18、p＜0.001）、骨粗鬆症（2.30、1.49～3.57、p＜0.001）、関節リウマチ（2.23、1.51～3.31、p＜0.001）、変形性関節症（2.01、1.71～2.36、p＜0.001）、肺炎（1.62、1.20～2.19、p＝0.002）、糖尿病（1.53、1.16～1.98、p＝0.002）の有病率が有意に高かった。　40～70歳のp.C282Y変異ホモ接合体女性（1,596例）で有意に有病率が高い疾患は、ヘモクロマトーシス（OR：438.0、95％CI：247.9～773.9、p＜0.001）のほかは、変形性関節症（1.33、1.15～1.53、p＜0.001）のみであった。　7年の追跡期間中に、ホモ接合体の男性の15.7％が、1つ以上の関連疾患を発症したのに対し、p.C282Y変異なしの男性は5.0％であり、有意な差が認められた（p＜0.001）。同様に、女性でもそれぞれ10.1％、3.4％と、有意差がみられた（p＜0.001）。　ヘモクロマトーシスの頻度は、p.C282Y/p.H63Dヘテロ接合体の参加者のほうが高かったが、この集団では関連疾患の罹患は多くなかった。　著者は、「p.H63Dを考慮しなければ、ベースラインとその後の診断を合わせ、p.C282Y変異ホモ接合体を有する男性の5例に1例以上、女性の10例に1例以上が、ヘモクロマトーシス、肝疾患、糖尿病、関節リウマチ、変形性関節症のうち1つ以上の診断を受けることになる」とまとめ、「これらの知見は、早期の診断確定やスクリーニングの拡大の推奨に関わる多くの問題の見直しを正当化する」としている。

ケアネットをご覧の皆さま、こんにちは。国立国際医療研究センター 国際感染症センターの忽那です。本連載「新興再興感染症に気を付けろッ！」、通称「気を付けろッ」は「新興再興感染症の気を付け方」についてまったりと、そして時にまったりと、つまり一貫してまったりと学んでいくコーナーです。さて、これまで「次はバベシア症です」と言ってもう1年半くらい引っ張ってきましたが（まあ私の原稿が遅いからというのもありますが）、今回ようやくバベシア症についてご紹介するときが来ましたッ！ たぶん誰も興味ないと思いますが、バベシア症についてご紹介したいと思います！次回あらためてお話しいたしますが、日本国内ではまったく関係ない感染症、というわけではありませんので、少しでも知っておくと将来役立つ可能性が無きにしもあらずですッ！バベシア症の原因は“マダニ”まずバベシア症とは何か、ということですが赤血球内に寄生するバベシア原虫によるマダニ媒介感染症です。「赤血球内に寄生する」というと、マラリア原虫が思い浮かびますが、実際臨床像もマラリアによく似ています。名前の由来は、1888年に畜牛のヘモグロビン尿症の原因を診断したハンガリー人の病理学者・微生物学者であるVictor Babesの名をとって「バベシア症」と名付けられたとのことです。「ふーん」って感じですよね。初のヒト感染症はバベシア症発見から半世紀後に、クロアチア人で脾摘された牛飼いがB. divergensに感染した事例が報告されています。その後、アメリカ合衆国のナンタケット島で健康な成人のバベシア症患者が続き、バベシア症は「ナンタケット熱」と呼ばれたということで「ナンタケット島でアウトブレイクとはなんてこっとだ（ダジャレ）！」って感じですよね。うんうん。バベシア症の流行地域と感染経路さて、バベシア症を引き起こすバベシア原虫は100種類以上いますが、ヒトに感染するのは数種類のみであるとされています。アメリカで流行しているバベシア症の原因はBabesia microtiという種類であり、ヨーロッパではB. divergensという原虫によるバベシア症が報告されています。ちなみに媒介するマダニは、アメリカではシカダニ（Ixodes scapularis）、ヨーロッパではリシヌスマダニ（Ixodes ricinus）が知られています。また、バベシア症の流行地域、原虫種類および媒介するマダニの状況はこのサイトの図の通りです。マダニを介したヒトへの感染経路は図1のように、まず、1年目の春に成虫が卵を産み、夏になると幼虫となります。幼虫がバベシア原虫に感染したげっ歯類などを吸血すると、この際に幼虫はバベシア原虫を保有するようになります。翌年の春に幼虫は若虫となり、ヒトを吸血することでヒトがバベシア症になります。あるいは秋以降に成虫となったマダニがヒトを吸血してもヒトに感染します。画像を拡大するマラリアとの鑑別方法と診療バベシア症の臨床像ですが、非常にスペクトラムが広く、無症候性寄生虫血症から超重症まで広い臨床像を呈します。重症度は主に宿主の免疫により、「脾摘や脾臓低形成が最大の重症化リスクファクター」と言われていますが、その他にも新生児、高齢者、免疫抑制薬投与患者、臓器移植患者などもリスクとなるとされます。入院が必要な重症例では、死亡率6～9％、免疫不全患者では21％と報告されています。結構怖い病気ですね。潜伏期は感染したダニに噛まれてから1～4週で、発熱、頭痛、悪寒、咽頭痛、嘔吐、眼球結膜充血、体重減少などの臨床症状がみられ、身体所見では脾腫、黄疸、肝腫大、血液検査所見では軽度～中等度の溶血性貧血、血小板減少などが認められるそうです。この辺はガチでマラリアに似ていますね。診断もマラリアと同様に末梢血のギムザ染色で診断できます。他にも抗体検査やPCR検査でも診断できるようです。図2はバベシア症患者の血液のギムザ染色像です。画像を拡大する赤血球の中に輪っかのようなものがいるのが、おわかりでしょうか。これがバベシア原虫です。1つの赤血球内に複数の原虫がいるものもあります。これまたマラリアにおけるギムザ染色像と非常によく似ていますが、（1）バベシア原虫は赤血球外にもいることがある、（2）バベシア原虫はリングフォームの大きさがバラバラで多形性である、（3）バベシア原虫にはガメトサイトがない、（4）バベシア原虫にはhemozoinがない、という点がマラリア原虫との鑑別ポイントになります。いや～マニアックですねえ。治療では、「2つあるレジメンのうちいずれかで7～10日治療する」ということになっています。1つは、ニューモシスチス肺炎の治療や予防で使用することのあるアトバコンにアジスロマイシンを加えたレジメン、2つ目はマラリアの治療薬であるキニーネにクリンダマイシンを加えたレジメンです。一般的には1つ目のレジメンの方が、副作用での中断が少ないと言われています。また、重症（寄生率10％以上、重度の貧血、多臓器不全）では血漿交換療法をすることがあります。免疫不全患者では、持続寄生虫血症や再燃が起こりうるとされ、その場合は6週間（塗抹陰性化して2週間以上）の治療が必要となります。ということで、ここまでバベシア症の一般的な知識についてご紹介してきました。「日本で診療しているぶんには、まったく関係ないな！」と思われたかもしれませんが…実は日本国内でもバベシア症に感染するリスクがあるのですッ！次回は「日本におけるバベシア症」という、個人的に激アツ、沸騰中のお話をさせていただきますッ！1）Vannier E,et al. N Engl J Med. 2012;366:2397-2407.