第38回：医師以外のリソースも活用するSocial Prescription（社会的処方せん）キーワードSocial Prescribing

　中外製薬株式会社（本社：東京、代表取締役会長 CEO：永山 治）は、F. ホフマン・ラ・ロシュ社が実施したALK融合遺伝子陽性の非小細胞肺がん患者を対象とした国際共同第 III 相臨床試験であるALEX 試験において、アレクチニブによる1次治療がクリゾチニブに対して主要評価項目である無増悪生存期間（PFS）を統計学的に有意に延長したと発表。国内第III相試験J-ALEX 試験の結果に続き、海外においてもアレクチニブでPFSの有意な延長が示されたことになる。　ALEX 試験は、アレクチニブ単独投与群とクリゾチニブ単独投与群の有効性および安全性を比較する国際共同第III相非盲検無作為化比較試験である。試験には未治療のALK融合遺伝子陽性の非小細胞肺がん患者303例が登録され、アレクチニブ単独投与群とクリゾチニブ単独投与群に1:1で割り付けられた。主要評価項目は、治験参加医師判定によるPFS、副次的評価項目は独立効果判定委員会判定によるPFS、全生存期間、奏効率、奏効期間および安全性など。このALEX 試験のすべての成績は、今後開催される医学会で発表する予定であり、米国食品医薬品(FDA)を含む各国の規制当局に提出される。また、アレクチニブの安全性プロファイルはこれまでの臨床試験で認められたものと同様であり、新規または予期せぬ有害事象は報告されなかった。（ケアネット　細田 雅之）参考中外製薬ニュースリリースALEX試験（Clinical Trials.gov）

　東アジアと南アジアの約77万人のデータ解析から、2型糖尿病患者ではがん死亡リスクが26％高いことを、ニューヨーク州立大学のYu Chen氏らが報告した。また、部位別のがん死亡リスクも評価し、その結果から「がん死亡率を減少させるために、肥満と同様、糖尿病の蔓延をコントロール（予防、発見、管理）する必要性が示唆される」と結論している。Diabetologia誌オンライン版2017年3月7日号に掲載。　Asia Cohort Consortiumに含まれる19の前向き集団コホートにおける、東アジア人65万8,611人および南アジア人11万2,686人のデータについて、プール解析を実施した。ベースライン時に糖尿病であった場合の全がん死亡リスクおよび部位別のがん死亡リスクについて、糖尿病でなかった場合に対するハザード比（HR）を算出した。　主な結果は以下のとおり。・平均追跡期間12.7年で、がんにより3万7,343人が死亡した（東アジア人3万6,667人、南アジア人676人）。・ベースライン時に糖尿病であった場合、全がん死亡リスクが有意に高かった（HR：1.26、95％CI：1.21～1.31）。・以下のがんでは、糖尿病との有意な正相関が認められた。　　大腸がん（HR：1.41、95％CI：1.26～1.57）　　肝がん（HR：2.05、95％CI：1.77～2.38）　　胆管がん（HR：1.41、95％CI：1.04～1.92）　　胆嚢がん（HR：1.33、95％CI：1.10～1.61）　　膵臓がん（HR：1.53、95％CI：1.32～1.77）　　乳がん（HR：1.72、95％CI：1.34～2.19）　　子宮体がん（HR：2.73、95％CI：1.53～4.85）　　卵巣がん（HR：1.60、95％CI：1.06～2.42）　　前立腺がん（HR：1.41、95％CI：1.09～1.82）　　腎がん（HR：1.84、95％CI：1.28～2.64）　　甲状腺がん（HR：1.99、95％CI：1.03～3.86）　　悪性リンパ腫（HR：1.39、95％CI：1.04～1.86）・白血病、膀胱がん、子宮頸がん、食道がん、胃がん、肺がんによる死亡リスクは、糖尿病との有意な関連は認められなかった。

　非小細胞肺がん（NSCLC）において、PD-L1阻害薬のバイオマーカーPD-L1免疫組織化学染色（IHC）は薬剤ごとに固有のアッセイが対応しているが、どのアッセイで判定してもPD-L1染色の結果は同じなのか？　承認済および臨床試験を含め、米国におけるPD-L1アッセイは、ニボルマブの28-8、ペムブロリズマブの22C3 、atezolizumabの SP142、durvalumabのSP263 という4種がある。Blueprint PD-L1 IHC Assay Comparisonプロジェクトは、この4種のPD-L1 のIHCアッセイを分析し、臨床的に比較し情報提供する初めての産学協同の試みである。22C3、28-8、SP263ではPD-L1染色陽性腫瘍細胞の割合は同等　合計39例のNSCLC腫瘍標本を、臨床試験と同様に上記4種のPD-L1 IHCアッセイで染色した。3名の専門家が、各々のアッセイの染色陽性強度を独立評価した。さらに各アッセイの固有カットオフを用いて患者を分類し、臨床的診断性能を比較した。各アッセイのカットオフ値は、28-8と22C3は腫瘍細胞1％（TC1％）、SP263は腫瘍細胞25％（TC25％）、SP142は腫瘍細胞1％そして／または免疫細胞1％（TC／IC 1％）であった。　ニボルマブの28-8、ペムブロリズマブの22C3 、atezolizumabの SP142、durvalumabのSP263 という4種のPD-L1アッセイを比較した主な結果は以下のとおり。・PD-L1染色陽性腫瘍細胞の割合は、22C3、28-8、SP263では同等であったが、SP142はそれら3種よりも低かった。・4種のアッセイでの染色のばらつきは、免疫細胞のほう腫瘍細胞よりも高かった。 ・38例中19例（50.0％）はすべてのアッセイで共通してカットオフ値以上に、5例（13％）はすべてのアッセイで共通してカットオフ以下に分類された。 ・38例中14例（37％）は、アッセイによってカットオフ値以上か以下か異なる結果となった。・各アッセイのカットオフ値以上の割合は、28-8では60.5％、22C3では60.5％、SP263では52.6％、SP142では78.9％と、SP142で高かった。　この試験では、3つのアッセイについてPD-L1発現の分析性能は同等ではあるものの、アッセイとカットオフ値を替えることで、PD-L1ステータスの誤分類につながる可能性が示された。 異なる特異的なPD-L1カットオフを踏まえた上での代替染色アッセイの活用については、多くのデータが必要である、と筆者は述べている。

第37回：腸内細菌叢が変わると免疫チェックポイント薬の効果が変わる？キーワードASCO-SITCペムブロリズマブニボルマブイピリムマブatzolizumabCAR-Tmicrosatellite instabilitymicrobiome

　Merck & Co., Inc., Kenilworth, N.J., U.S.A.は2017年3月14日、抗PD-1抗体ペムブロリズマブ（商品名：キイトルーダ）について、難治性またはこれまでに3回以上治療を受け再発した成人および小児古典的ホジキンリンパ腫（cHL）患者に対する治療薬として米国食品医薬品局（FDA）の承認を取得したことを発表した。　この迅速承認は、KEYNOTE-087試験の210例の患者のデータに基づいている。KEYNOTE-087試験は再発性または難治性のcHL患者を対象にした、多施設非無作為化オープンラベル試験で、210例が登録された。被験者にはペムブロリズマブ200mgを3週間ごとに、忍容できない毒性または病勢進行が確認されるまで（進行のない患者では最大24ヵ月まで）投与した。主要有効性評価項は、全奏効率（ORR）、完全寛解率（CRR）、および奏効期間。ORRは69％（95％CI：62〜75）に、CRRは22％（部分寛解率は47％）、効期間の中央値は11.1ヵ月（0.0〜11.1ヵ月）であった。有害事象による治療中断は26％にみられ、全身性ステロイド療法を必要とするものは15％であった。　国内でキイトルーダの効能・効果で承認は、根治切除不能な悪性黒色腫およびPD-L1陽性の切除不能な進行・再発の非小細胞肺がん。（ケアネット　細田 雅之）参考MERCK（米国本社）：ニュースリリースKEYNOTE-087試験（ClinicalTrials.gov）

　2017年3月13日、MSD株式会社は、抗PD-1抗体「キイトルーダ点滴静注20mg」および「キイトルーダ点滴静注100mg」（一般名：ペムブロリズマブ）の発売に伴うプレスセミナーを開催した。その中で、京都府立医科大学大学院医学研究科 呼吸器内科学 教授の高山 浩一氏による、「肺がん治療における免疫療法の展望～免疫チェックポイント阻害剤の登場で変わる治療戦略～」と題した講演が行われた。その内容をレポートする。　ペムブロリズマブは、根治切除不能な悪性黒色腫およびPD-L1陽性の切除不能な進行・再発の非小細胞肺がんに対する適応を取得した免疫チェックポイント阻害剤であり、非小細胞肺がん患者には化学療法未治療・既治療ともに使用可能である。その際、1次治療ではPD-L1高発現（TPS[tumor proportion score]≧50%）でEGFR遺伝子変異またはALK融合遺伝子変異が陰性の患者、2次治療以降ではPD-L1発現（TPS≧1%）の患者が投与対象となる。　1次治療の投与対象は、PD-L1陽性の切除不能な進行・再発の未治療非小細胞肺がん患者を対象とした国際共同第III相試験（KEYNOTE-024試験）の結果に基づくものである。本試験において、ペムブロリズマブ投与群（154例）は化学療法群（151例）に比較して無増悪生存期間（PFS[ハザード比：0.50、95%CI：0.37～0.68]）および全生存期間（OS[ハザード比：0.60、95%CI：0.41～0.89]）の著明な改善を示した。この結果について、高山氏は「ペムブロリズマブを先に用いることで、PFSだけでなくOSの改善がみられたことが極めて大きなインパクトである」と述べた。　副作用については、現在使用可能な免疫チェックポイント阻害剤と同様のプロファイルを持ち、化学療法に比較して重度の副作用は少ないものの、免疫関連の副作用を中心として全身に起こる可能性がある。さらに、化学療法と比べて副作用の発現時期が予測できないことも特徴であり、引き続き患者教育や院内での連携が重要であるという。　ペムブロリズマブの各臨床試験において、PD-L1高発現の患者割合は一貫して2～3割であり、この患者群がペムブロリズマブ1次治療の対象となる。非小細胞肺がんの1次治療で用いることのできる唯一の抗PD-1抗体として、今後の活用が期待される。

　肺がん・胃がん・大腸がんは、日本人男性におけるがん関連死亡原因のトップ3となっている。北里大学の江口 尚氏らは、これらの3大がんによる死亡リスクが高い職業および産業を特定することが、健康に関する社会的マーカーを解明するための第一歩であると仮定し、調査を行った。Scientific Reports誌2017年2月23日号の報告。　日本人男性（25～64歳）における3大がんによる死亡リスクの職業および産業別の差異について、2010年の全国職業調査データおよび産業別死亡率データを用いて検討した（調査対象：2,697万4,828人）。また、調査対象のうち、従事者が最も多い「製造業」を対照分類とし、ポアソン回帰モデルを用いて年齢調整後の死亡率比を推定した。　主な結果は以下のとおり。＜職業・産業別の死亡率＞・肺がんおよび大腸がんの死亡率は、職業別では「行政・管理」、産業別では「鉱業」の男性で最も高かった。・胃がんの死亡率は、職業別では「農林水産業」、産業別では「鉱業」の男性で最も高かった。・「失業者」の3大がんによる死亡率は、全職業・全産業の中で最も高かった。＜職業・産業別の相対死亡リスク＞・職業別の3大がんによる死亡の相対リスクは、「サービス業」、「行政・管理」、「農林水産業」、「専門職・エンジニア」の男性で高かった。・産業別の3大がんによる死亡の相対リスクは、「鉱業」、「電力・ガス」、「水産業」、「農業・林業」の男性で高かった。＜製造業を対照とした職業別の死亡率比＞・失業者：8.07～11.40倍・サービス業：2.96～3.65倍・行政・管理：2.42～3.49倍・農林水産業：2.11～2.49倍・専門職・エンジニア：1.99～2.48倍・建築・鉱業：1.35～1.61倍・営業：1.06～1.29倍・運輸・機械操作：1.05～1.31倍・事務：0.74～0.87倍・警備：0.61～0.79倍・運送・清掃・梱包：0.53～0.64倍

　扁平上皮非小細胞肺がん（NSCLC）の2次治療におけるニボルマブ（商品名：オプジ－ボ）の有用性は、先行するCheckMate-017で示されている。本研究は、扁平上皮NSCLCの日本人患者におけるニボルマブの有効性および安全性を検討した、愛知県がんセンター中央病院 樋田 豊明氏らの研究。　この多施設第II相試験では、プラチナ含有化学療法後に進行した進行・再発扁平上皮がん患者に、ニボルマブ3mg/kgを、進行（PD）となるか忍容されない毒性が認められるまで、2週間ごとに投与した。主要評価項目は、独立放射線審査委員会（IRC）評価による全奏効率（ORR）、副次的評価項目は、試験実施施設評価によるORR、全生存期間（OS）、無増悪生存期間（PFS）、奏効期間、初回奏効までの時間、最良総合効果（BOR）、および安全性である。この調査には、日本の17施設からの35例の患者が登録された。　主な結果は以下のとおり。・IRC評価のORRは25.7％（95％CI：14.2～42.1）であった。・試験実施施設評価のORRは20.0％（95％CI：10.0～35.9）、OSは16.3ヵ月（95％CI：12.4～25.4）、PFSは4.2ヵ月（95％CI：1.4～7.1）、初回奏効までの期間は2.7ヵ月（範囲：1.2～5.5）であった。 ・IRC評価のBORは、部分奏効（PR）25.7％、安定（SD）28.6％、進行（PD）45.7％であった。・治療関連有害事象は24例（68.6％）で報告され、大部分はステロイド療法またはニボルマブの中止を含む治療によって解決した。　ニボルマブはプラチナ含有化学療法後に増悪した進行・再発扁平上皮NSCLCの日本人患者において有効であり、十分な忍容性も示した。

　ペムブロリズマブの非小細胞肺がん（以下、NSCLC）に対する効果は、一部の患者で非常に持続的である。ペムブロリズマブの長期生存の恩恵を受ける患者の割合はどの程度なのだろうか？このテーマに関する知見が、本年（2017年）のASCO-SITC（SITC：society of immune therapy of cancer）で発表された。　ペムブロリズマブは、KEYNOTE-001研究で進行NSCLCへの有望な効果を示し、KEYNOTE-010試験ではドセタキセルと比べ全生存期間（OS）の有意な延長を示した。しかし、ペムブロリズマブの長期生存の恩恵を受ける患者の割合については、典型的なパラメトリックな生存モデルでは解析できない。研究者らはそれに代わり、長期生存時間解析と呼ばれる確立された統計モデルを用いて、5年を超える長期生存を達成した患者の割合を「長期生存率」として直接推定している。 　分析には、KEYNOTE-001およびKEYNOTE-010試験における既治療のPD-L1発現（腫瘍比率スコアTPS≧1％）患者からのデータが用いられた。KEYNOTE-001試験のデータはペムブロリズマブの初期の長期生存率の推定に、KEYNOTE-010試験のデータはその後の独立した因子の検証に用いられた。　主な結果は以下のとおり。・KEYNOTE-001試験（n=306）におけるペムブロリズマブ治療患者の推定長期生存率は25.4％（95％CI、15.2～33.3）であった。・KEYNOTE-010試験（n＝690）では25.3％（95％CI、8.9～36.9）であった。・KEYNOTE-010試験におけるドセタキセル群（n=343）の推定長期生存率は3.2％（95％CI：0～17.4）であった。　2つの独立したデータセットでは、既治療のPD-L1発現NSCLCの患者の25％が、ペムブロリズマブ単剤療法から長期間の利益を得ることができると推定された。今後の長期的なフォローアップが、当知見の検証をさらに進めるであろう。（ケアネット　細田 雅之）参考KEYNOTE-001試験（Clinical Trials.gov）KEYNOTE-010試験（Clinical Trials.gov）

　ノバルティスは2017年2月23日、米国食品医薬品局（FDA）が、ALK陽性の転移性非小細胞肺がん（NSCLC）の患者に対する1次治療薬として、セリチニブ（商品名：ジカディア）の医薬品承認事項変更申請（sNDA）を受理したと発表した。 FDAはまた、脳転移を伴うALK陽性の転移性NSCLC患者のセリチニブをブレークスルーセラピーに指定した。　セリチニブの1次治療に対するこのsNDA提出は、ASCEND-4試験の初回解析の結果に基づいている。ASCEND-4は、ステージIIIBまたはIVのALK陽性進行NSCLC成人患者の1次治療における、セリチニブの安全性および有効性を標準化学療法と比較した国際第III相無作為化オープンラベル多施設臨床試験。被験者は、セリチニブ群（750mg /日）と化学療法群（ペメトレキセド500mg/m2＋シスプラチン75mg/m2またはカルボプラチンAUC 5～6を4サイクル後ペメトレキセド維持療法）に無作為に割り付けられた。　無増悪生存期間（PFS）中央値は、セリチニブ治療群の16.6ヵ月（95％CI：12.6～27.2）に対し、化学療法群では8.1ヵ月（95％CI：5.8～11.1）で、化学療法群と比較してセリチニブ群で45％のPFSリスク減少が得られた（HR：0.55、95％CI：0.42～0.73、片側p＜0.001）。　スクリーニング時に脳転移のない患者のPFS中央値は、セリチニブ群26.3ヵ月（95％CI：15.4～27.7）、化学療法群では8.3ヵ月（95％CI：6.0～13.7）であった（HR：0.48、95％CI：0.33～0.69）。脳転移を伴う患者では、セリチニブ群10.7ヵ月（95％CI：8.1～16.4）、化学療法では6.7ヵ月（95％CI：4.1～10.6）であった（HR：0.70、95％CI：0.44～1.12）。頭蓋内における全体奏効率（ORR）72.7％（95％CI：49.8～89.3）は、全身ORRの72.5％（95.5％CI：65.5～78.7）と一貫した結果であった。　セリチニブ群の25％以上で発生する一般的な有害事象（AE）は、下痢、悪心、嘔吐、食欲低下、ALT上昇、AST上昇、γ-グルタミルトランスフェラーゼ上昇、アルカリフォスファターゼ上昇、疲労であった。ノバルティス（Global）のプレスリリースはこちら

　テロメアの長さと、がんや非腫瘍性疾患の発症率の関連について、その因果関係と強さは不明である。今回、Telomeres Mendelian Randomization Collaborationによるメンデル無作為化研究から、テロメアが長いと数種のがんリスクを上げる一方で、心血管疾患など、いくつかの非腫瘍性疾患のリスクを下げる可能性があることがわかった。JAMA oncology誌オンライン版2017年2月23日号に掲載。　本研究では、生殖細胞系の遺伝子変異を操作変数として、疾患リスクとテロメア長の因果関係を評価した。データは、2015年1月15日までに発行されたGenomewide association study（GWAS）から、生殖細胞系の遺伝子変異を調べた非感染性疾患に関するデータを選択した。同定された163件の非感染性疾患に関するGWASのうち、103件でサマリーデータが入手可能であった。主要評価項目は、生殖細胞系の遺伝子変異によるテロメアの伸長の標準偏差（SD）当たりの各疾患のオッズ比（OR）および95％信頼区間（CI）とした。　主な結果は以下のとおり。・サマリーデータは35のがんと48の非腫瘍性疾患について利用可能で、症例は42万81人（疾患当たりの人数の中央値： 2,526人）、対照は109万3,105人（同：6,789人）であった。・生殖細胞系列の遺伝子変異によるテロメア伸長は、部位特異的ながんのリスク増加とおおよそ関連していた。・神経膠腫では、遺伝子変異によるテロメア伸長の1-SD変化当たりのOR（95％CI）が5.27（3.15～8.81）と最も高かった。そのほか、ORが高い順に以下のとおりで、稀少ながんや幹細胞分裂率の低い組織部位で関連が強かった。　　低悪性度漿液性卵巣がん：4.35（2.39～7.94）　　肺腺がん：3.19（2.40～4.22）　　神経芽細胞腫：2.98（1.92～4.62）　　膀胱がん：2.19（1.32～3.66）　　悪性黒色腫：1.87（1.55～2.26）　　精巣がん：1.76（1.02～3.04）　　腎臓がん：1.55（1.08～2.23）　　子宮内膜がん：1.31（1.07～1.61）・非腫瘍性疾患については、冠動脈疾患（OR：0.78、95％CI：0.67～0.90）、腹部大動脈瘤（OR：0.63、95％CI：0.49～0.81）、セリアック病（OR：0.42、95％CI：0.28～0.61）、間質性肺疾患（OR：0.09、95％CI：0.05～0.15）を除き、遺伝子変異によるテロメアの伸長と精神疾患、自己免疫疾患、炎症性疾患、糖尿病、その他の非腫瘍性疾患のリスクとの関連を示すエビデンスはほとんどなかった。

　欧州医薬品庁（EMA）のヒト用医薬品委員会（CHMP）は、BRAF V600E変異陽性の進行性または転移性非小細胞肺がん（NSCLC）治療として、ダブラフェニブ（商品名：タフィンラー）とトラメチニブ（商品名：メキニスト）併用療法の承認を推奨した。　当申請は、他施設、非無作為化、オープンラベル試験第II相試験に基づくもの（3つの連続したコホートからなり当該結果はコホートB）。　この第II相試験の対象は1つ以上のプラチナベースの化学療法を受け増悪したBRAF V600E変異を有するStage4のNSCLC患者で、北米、欧州、アジアの9ヵ国30施設から57例が登録された。患者は ダブラフェニブ150mg×2/日とトラメチニブ 2mg×1/日の投与を21日サイクルで受けた。主要評価項目は主治医判定による客観的奏効率（ORR）、副次的評価項目は無増悪生存期間（PFS）、奏効期間（DOR）、全生存期間（OS）、および安全性。　患者の中央値年齢は64歳で、98％は腺がん、72％が元喫煙者、33％が2ライン以上の前レジメンを受けていた。併用療法のORRは63.2％（95％CI：49.3～75.6）。PFS中央値は9.7ヵ月（95％CI：6.9～19.6）、6ヵ月PFSは 65%（95% CI：51～76)、DOR中央値は9.0ヵ月（95％CI：6.9～18.3）であった。OS中央値は分析時点では未達、6ヵ月OSは82％であった。ちなみに、ダブラフェニブの単独使用（コホートA）のORRは33％、PFS中央値は5.5ヵ月であった。よくみられた有害事象（AE）は、発熱、悪心、嘔吐、下痢 、無力症、食欲減退であった。Grade3/4のAEは49％でみられた。AEによる減量または投与中止は、それぞれ35％、14％の患者でみられた。（ケアネット　細田 雅之）関連情報欧州医薬品庁（EMA）：ニュースリリース（PDF）当第II相試験原著：Planchard D, et al. J Clin Oncol. 2016 Jun 6.[Epub ahead of print]当第II相試験（ClinicalTrials.gov）

　閉経前女性の子宮摘出術時に卵巣を温存すると、2つの卵巣を切除した場合に比べ、全死因死亡が抑制され、虚血性心疾患やがんによる死亡も低減するとの研究結果が、BMJ誌2017年2月6日号に掲載された。研究を行った英国・バーミンガム大学病院NHSファウンデーション・トラストのJemma Mytton氏らは、「閉経前女性には、卵巣を2つとも切除すれば卵巣がんを予防できるが、卵巣がんより発症率の高いがんを含め、これらのリスクが増加することを伝えるべきである」と指摘している。約3分の1で両側卵巣切除　本研究は、子宮摘出術時の両側卵巣切除と1つ以上の卵巣の温存では、アウトカムに違いがあるかを検討するレトロスペクティブな全国調査である（責任著者は英国国立衛生研究所[NIHR]の研究助成を受けた）。　英国のHospital Episode Statisticsのデータベースを用い、2004年4月～2014年3月に良性疾患で子宮摘出術を受けた35～45歳の女性11万3,679例のデータを解析した。　卵巣温存群は7万6,581例（67.4％）、両側卵巣切除群は3万7,098例（32.6％）で、年齢中央値はそれぞれ41歳（IQR：39～43）、42歳（同：40～44）であった。平均フォローアップ期間は6.2（SD 2.84）年だった。　人口統計学的特性は両群間に大きな違いがみられた。たとえば、ウエストミッドランド地方では、温存術施行率は10.7％、両側切除術施行率は16.3％であった（p＜0.001）。ロンドン市では温存術のほうが高率だった（9.7％ vs.5.1％）。全死因死亡は、温存群が有意に優れる　卵巣温存群は、子宮摘出術後の虚血性心疾患による入院率が、両側卵巣切除群に比べ有意に低かった（1.60 vs.2.02％、絶対差：0.42％、補正ハザード比[HR]：0.85、95％信頼区間[CI]：0.77～0.93、p＜0.001）。　がんに関連する術後の入院率も、卵巣温存群が有意に低かった（2.80 vs.3.49％、絶対差：0.69％、補正HR：0.83、95％CI：0.78～0.89、p＜0.001）。　乳がんは、両側卵巣切除群のほうが良好で（1.02 vs.0.97％、p＜0.001）、他の生殖関連がんには差がなかった（0.09 vs.0.12％、p＝0.14）が、肺がん（0.12 vs.0.19％、p＝0.01）、結腸がん（0.11 vs.0.24％、p＜0.001）、膀胱がん（0.06 vs.0.12％、p＝0.01）、その他のがん（1.93 vs.2.44％、p＜0.001）は、卵巣温存群のほうが、有意に術後入院率が低かった。　卵巣がんの発症率は、当初、両側卵巣切除群のほうが増加したが、経時的に差が縮まり、長期的には卵巣温存群よりも低くなると予測された。　全死因死亡は、卵巣温存群が両側卵巣切除群に比し有意に優れた（0.60 vs.1.01％、絶対差：0.41％、補正HR：0.64、95％CI：0.55～0.73、p＜0.001）。心疾患関連死（0.03 vs.0.06％、補正HR：0.50、0.28～0.90、p＝0.02）およびがん関連死（0.31 vs.0.63％、0.54、0.45～0.65、p＜0.001）も、卵巣温存群が有意に低率であった。また、自殺（未遂、完遂）には両群間に差を認めなかった。　さらに、傾向スコアマッチングを行い、主要なアウトカムについてCox回帰を用いた解析を行ったところ、実質的にこれらと同様の結果が得られた。　以上の知見は、米国の看護師健康調査（Nurses’ Health Study）で示された両側卵巣摘出術と虚血性心疾患、がん死、全死因死亡との関連と一致するものだという。

　根治切除不能な悪性黒色腫およびPD-L1陽性の切除不能な進行・再発の非小細胞肺がんの効能・効果で承認を取得している抗PD-1抗体ペムブロリズマブの発売が2017年2月15日、MSD株式会社（本社：東京都千代田区、社長：ヤニー・ウェストハイゼン）から発表された。商品名はキイトルーダ点滴静注20mgおよびキイトルーダ点滴静注100mg。　この販売開始に伴い、MSDが薬価基準収載までの期間に限り実施していたペムブロリズマブの無償提供は終了する。肺がんにおけるペムブロリズマブ　PD-L1陽性の切除不能な進行・再発の未治療非小細胞肺がん患者を対象とした国際共同第III相臨床試験（KEYNOTE-024試験）および既治療非小細胞肺がん患者を対象とした国際共同第II／III相臨床試験（KEYNOTE-010試験）において、有効性および安全性が示された。PD-L1陽性の切除不能な進行・再発の非小細胞肺がんに対する初回治療（PD-L1高発現）患者および既治療（PD-L1発現）患者に使用可能な抗PD-1抗体となる。悪性黒色腫におけるペムブロリズマブ　根治切除不能な悪性黒色腫患者を対象とした海外第II相試験（KEYNOTE-002試験）、海外第III相試験（KEYNOTE-006試験）および国内第I相試験（KEYNOTE-041試験）において、有効性および安全性が示された。　また、ペムブロリズマブの治療対象となる非小細胞肺がんのPD-L1高発現（TPS※≧50%）の未治療患者、および治療歴のあるPD-L1発現（TPS≧1%）患者を特定するコンパニオン診断薬 PD-L1 IHC 22C3 pharmDx「ダコ」は、2016年11月25日に本邦での承認を取得している。※TPS：Tumor Proportion Score 腫瘍細胞のうちPD-L1発現陽性細胞の割合　ペムブロリズマブは、米国を含む50ヵ国以上で承認を取得しており、世界では30を超えるがん種に対し約400の臨床試験が進行中。本邦では、2015年10月27日に、治癒切除不能な進行・再発の胃がんに対する効能・効果について、厚生労働省から先駆け審査指定制度の対象品目に指定されている。2016年12月22日には、再発または難治性の古典的ホジキンリンパ腫に対する効能・効果について製造販売承認事項一部変更承認申請を行っている。さらに、膀胱がん、乳がん、胃がん、頭頸部がん、肝がん、多発性骨髄腫、食道がん、腎細胞がん、大腸がん、卵巣がん、前立腺がんなどを対象とした後期臨床試験が進行中である。MSD株式会社のニュースリリースはこちら

　10年間にわたる低線量CT肺がんスクリーニングの、累積放射線被曝量とがん発生生涯寄与危険度との関連について調べた結果、スクリーニングで肺がんを108件検出するにつき1件の放射線被曝誘発の主要がんが発生する可能性が報告された。イタリア・European Institute of OncologyのCristiano Rampinelli氏らが、50歳超の男女5,203例を対象に行った試験の2次分析から明らかにした。低線量CT肺がんスクリーニングは、胸部X線によるスクリーニングに比べ、肺がんの検出に有効であることは知られているが、CTの電離放射線による過剰がんリスクは大きな懸念材料である。BMJ誌2017年2月8日号掲載の報告より。ハイリスク喫煙者を10年試験　研究グループは、イタリアのミラノで行われた、10年間にわたる非無作為化低線量CT肺がんスクリーニング試験「COSMOS」について、2次分析を行い、リスク・ベネフィットについて検証した。　被験者は、無症候性の50歳超で喫煙歴20箱・年以上の、ハイリスク喫煙者・元喫煙者で、過去5年以内にがんの病歴がない5,203例（男性3,439例、女性1,764例）だった。　主要評価項目は、低線量CTスキャン、PET・CTスキャンによる累積放射線被曝量と、がん発生生涯寄与危険度の関連だった。誘発主要がんリスクは0.05％　被験者は、低線量CTスキャンによるスクリーニングを延べ4万2,228回、PET・CTスキャンによるスクリーニングを延べ635回受けていた。10年間のスクリーニングによる累積実行線量の中央値は、男性が9.3mSv、女性が13.0mSvだった。　被験者の年齢や性別を考慮した、低線量CTスキャンによる10年間の肺がんスクリーニング検査による、肺がん発生に関する生涯寄与危険度は1万人スクリーニング実施につき5.5～1.4で、主要がん発生に関する生涯寄与危険度は、同8.1～2.6だった。　50～54歳の女性では、65歳以上の男性に比べ、低線量CTスキャン10年間肺がんスクリーニング検査による肺がん・主ながんの生涯寄与危険度は、それぞれ4倍、3倍に上った。　調査対象コホートで、10年間の同肺がんスクリーニングにより誘発された肺がんは1.5件、同主要がんは2.4件だった。後者の誘発主要がんリスクは0.05％（2.4/5,203例）だった。　10年間で診断された肺がんは259例で、低線量CT肺がんスクリーニングで肺がんが108件検出されるごとに、1件の誘発主要がんが発生すると予測された。　結果を踏まえて著者は、「低線量CTスクリーニングの放射線曝露とがんリスクは、わずかなものとは決して言えないが、スクリーニングにより死亡率を大きく低減していることを鑑みれば、容認できるものとみなすべきであろう」とまとめている。

第36回：肺がん免疫チェックポイント阻害薬 最近のまとめキーワードatezolizumabペムブロリズマブニボルマブイピリムマブN Engl J MedASCO-GIReck M, et al. N Engl J Med. 2016; 375: 1823-1833.2017 GI Cancers Symposium：Nivolumab Demonstrated Efficacy and Improved Survival in Patients With Previously Treated Advanced Gastric Cancer

　2017年1月31日、第6回アストラゼネカ・オンコロジーサイエンス・メディアセミナー「肺がん患者さんの薬剤へのアクセスを考える」が開催された。　タグリッソ（一般名：オシメルチニブ）の使用には再生検の実施が必要だが、侵襲性への懸念等から十分に実施されていない。静岡県立がんセンターでは、EGFR-TKI治療に耐性を生じた患者120例のうち、再生検未実施が45例（37.5％）であったとの報告がある。再生検実施に至らなかった理由には、アクセス不能な腫瘍部位（19例）に続き、医師の判断（10例）、患者拒否（6例）などが挙がった。　昨年末に血漿検査（リキッドバイオプシー）が承認され、アストラゼネカ株式会社によるEGFR T790M血漿検査の倫理提供が開始されている。血漿検査は生検に比べて侵襲性が低く、これまで生検が不適合であった患者にとって福音であるものの精度は改善の余地があり、血漿検査で陰性であっても生検で陽性となることがある。患者が嫌がっているのではないかと心配して医師が再生検を実施しないことがあると考えられるが、患者は再生検を望んでいないのだろうか。意思決定にあたって患者の気持ちを知っておくことは重要である。　このような中、「進行・再発非小細胞肺がん患者の組織採取や遺伝子検査に関する意識調査」が行われ、遺伝子検査の実施には、これまで以上に医師・患者双方による意思決定の重要性が増していることがわかった。　演者である北里大学医学部附属新世紀医療開発センター教授／北里大学病院集学的がん診療センター長 佐々木 治一郎氏は、「進行・再発非小細胞肺がん患者への組織採取や遺伝子検査に関する意識調査」の結果を解説した。本調査では、有効回答数167例のうち102例（77.3％）の患者が、確定診断時の検査がつらかったと回答した。一方で、検査がつらかったと回答した92例のうち82例（89.2％）が、リキッドバイオプシーで陰性であった際、遺伝子変異が特定できる可能性がある場合は再度つらい思いをした組織採取を受けると回答した。　患者の経験する検査の「つらさ」の実態とはどのようなものだろうか。上述の定量調査の対象者のうち、同意のとれた10名に対して行われた定性調査の結果がNPO法人肺がん患者の会ワンステップ代表の長谷川 一男氏より紹介された。1対1の患者インタビューを行った結果、「えずくし、咳込んでしまう」「窒息している感じ」「喉にちょっとした異物が入っただけでも違和感があるのに、そこに管が入っていく」など、組織採取時のつらさが浮き彫りになった。だが、遺伝子検査により薬剤の効果が保証されるようになった今、患者は次の治療につながるのであればつらい検査でも受けたいと考えている、と長谷川氏は自身の経験を交えて語った。　組織採取は患者さんにとってつらい検査であるため、そのつらさを認識し、なるべく侵襲性の低い選択をすることが望まれる。一方で、つらい検査であっても、患者さんは次の治療の可能性があるのであれば受けたいと思っていることも事実である。意思決定に際し、がん細胞が持つ遺伝子情報をきちんと患者さんに提示し、その情報に基づいた治療を理解してもらうための努力が求められている、と佐々木氏は述べた。

　飲酒量と肺がんリスクとの関連は、喫煙による交絡の可能性があり研究の解釈を複雑にしている。カナダのルーネンフェルト・タネンバウム研究所のGordon Fehringer氏らは、プールされた大規模なサンプルで、生涯非喫煙者のみの解析によって喫煙による潜在的な交絡を最小限に抑え、飲酒量と肺がんリスクとの関連を調査したところ、とくに飲酒量が低～中等度の人では、飲酒量と肺がんに負の相関を認めた。また、この関連はワインと蒸留酒において示され、ビールでは認められなかったという。International journal of cancer誌オンライン版2017年1月24日号に掲載。　著者らは、International Lung Cancer Consortium（ILCCO）とSYNERGY Consortiumにおける、北米・欧州・アジアでの22件の症例対照研究とコホート研究（生涯非喫煙の肺がん患者2,548人と生涯非喫煙者のコントロール9,362人を含む）を調査した。肺がんの組織分類ごとに分析し、またアルコールの種類（ワイン、ビール、蒸留酒）による関連も調査した。　主な結果は以下のとおり。・飲酒量は肺がんリスクと負の相関を示し、軽～中程度の飲酒者では非飲酒者に比べてリスクが低いことが示唆された。　　＞0～ 4.9g/日：OR＝0.80、95％CI：0.70～0.90　　5～ 9.9g/日：OR＝0.82、95％CI：0.69～0.99　　10～19.9g/日：OR＝0.79、95％CI：0.65～0.96・ワインと蒸留酒では負の相関がみられたが、ビールではみられなかった。　なお著者らは、この結果に喫煙による交絡の影響はないが、他の因子による交絡は排除できないとしている。