1 疾患概要■ 概念・定義アイザックス症候群は、1961年にIsaacsが、後天性に全身の筋硬直と筋電図で持続する運動単位電位の自発放電を特徴とする2例を報告したのが最初である1）。その病態機序は末梢神経の過剰興奮であり、その病態は自己抗体による自己免疫性疾患である。症状が筋疾患であるミオトニア症候群に似ているが、病変部位が末梢神経であるため、後天性ニューロミオトニア（acquired neuromyotonia）とも呼ばれている2）。■ 疫学詳細な疫学の報告はない。海外では発症年齢の多くが40歳半ば、男女比は2：1で男性に多く、診断までに3～4年を要している2）。わが国での1次調査では、全国に100例前後の患者がいると思われる。■ 病因病態である末梢神経の過剰興奮を引き起こす病因は、末梢神経の電位依存性Kチャネル（VGKC）および、VGKCに関連する蛋白に対する自己抗体であることが明らかになっている1,3）。VGKCは、末梢神経の脱分極後に再分極を起こし、膜の興奮性を安定させるイオンチャネルであり、その障害で興奮性が増加して症状を引き起こす。末梢神経には血液神経関門があり、通常血中の自己抗体は軸索のVGKCにはアクセスできないが、末梢神経の神経根および最末梢の神経終末では血液神経関門が脆弱であり、このような部位が標的となっていると考えられる4,5）。以上のように、概念的にはランバート・イートン症候群などのように免疫介在性チャネロパチーの1つといえる。■ 症状臨床的には全身の末梢運動神経の過剰興奮により、広汎に有痛性筋けいれん・筋硬直と筋のぴくつき（fasciculation）や筋の波打つような不随意運動（myokymia）などを主徴とし、全例で認められる。また、ニューロミオトニア（繰り返す把握運動後の弛緩障害［grip myotonia］はあるが、叩打ミオトニア［percussion myotonia］がない）は、本症に比較的特異な症状で約1/3に認められる2,4）。筋けいれん、筋硬直は睡眠時も起こり、運動負荷、寒冷、虚血で増強する。持続性の筋けいれんは筋肥大を来すことがある。そのほか、発汗過多、下痢、皮膚色調の変化、原因不明の高体温などの自律神経症状を30～50％の症例で伴う4）。約半数の症例で異常感覚や複合性局所疼痛症候群（complex regional pain syndrome）に類似の疼痛などの感覚障害を伴うことがまれではなく、当初は筋けいれんに伴うものと考えられていたが、筋けいれんの発症前に感覚異常で発症する症例の報告もあり、現在は感覚異常とくに疼痛も重要な症状の1つと考えられている6）。そのほか、Hartら2）によると約1/4の症例で何らかの中枢神経症状を有している。末梢運動神経の症状である筋けいれん・筋硬直やニューロミオトニアと記銘力障害、不眠、睡眠障害、幻覚などの大脳辺縁系症状や多彩な自律神経症状を伴うMorvan症候群が知られていたが、この疾患でアイザックス症候群と共通の抗VGKC抗体がその原因であることが明らかになっている3）。■ 分類臨床的にニューロミオトニアを呈する疾患には、先天性と後天性があり、さらに後天性の原因にもさまざまなものがある7）。この中で自己抗体が関与する後天性かつ免疫介在性のニューロミオトニアには、全身性にみられるアイザックス症候群のほかに、主に下肢に限局するcramp-fasciculation syndrome、中枢神経症状を伴うMorvan症候群などがある。■ 予後自然寛解はまれであり、多くは症状が緩徐に進行し、全身の筋硬直、歩行困難などでADLが障害される。注意すべきは、本症は傍腫瘍性症候群の一面も持っており、胸腺腫や肺がんの合併が報告されている8）。しかし、これらの腫瘍の外科的切除による症状の改善は一定ではない。通常は後療法として、免疫療法や対症療法が必要な場合がある。一方、このような悪性腫瘍の合併が明らかではない場合も、4年後にがん病変が発見された症例の報告もあり、十分な経過観察が必要である。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）診断は上記の特徴的な症状と、以下の検査所見でなされる。末梢神経の過剰興奮性の有無を診断するには、神経生理学的検査が必要である。針筋電図でmyokymic dischargesが特徴的であり、安静時や弱収縮時に同じ運動単位電位の反復発火（doublet、multiplet）としてみられる。発火頻度が高くなるとneuromyotonic dischargesがみられることもある1,4,7）。体幹などの深部筋では筋電図によるこれらの異常放電を捉えることは困難であるが、そのような場合には超音波検査で筋の不随意運動を観察して診断する。特異度の高い検査は血清中の抗VGKC関連抗体であり、臨床症状と本抗体が陽性であれば診断はほぼ確定する。当初VGKC自体に対する抗体そのものがアイザックス症候群の病因と考えられていたが、その陽性率は50％以下であった。その後の研究でVGKCはいくつかの分子と複合体を形成し、抗体が認識しているのはVGKC以外の分子が主であることが明らかとなった2）。これらの分子の中で最も頻度の高いものは、contactin-associated protein2（Caspr2）とleucine-rich glioma-inactivated protein1（Lgi1）である2,9）。Lgi1の発現は末梢では少ないので、アイザックス症候群ではCaspr2に対する抗体が主となる。しかし、これらの自己抗体の陽性率も必ずしも高くない。なお、抗VGKC抗体は低力価の場合は臨床症状との関連でその意味を考える必要がある。また、抗VGKC抗体は鹿児島大学神経病講座で測定しているが、Caspr2に対する抗体は、わが国ではルーチンに測定しているところはなく、診断には臨床症状と筋電図を用いることが多い。そのほかに自己免疫疾患としての側面から、重症筋無力症、胸腺腫、橋本病などさまざまな自己免疫疾患を合併する。とくに重症筋無力症との合併が多い。抗VGKC抗体以外の自己抗体として抗アセチルコリン受容体抗体（抗AChR抗体）、抗核抗体、抗GAD抗体の陽性率が高い。また、自己免疫疾患であるからには免疫療法で症状の改善をみることも重要であり、これらの点を考慮して次表のような診断基準が出されている。表　アイザックス症候群の診断基準A.主要症状・所見1.ニューロミオトニア（末梢神経由来のミオトニア現象で、臨床的には把握ミオトニアはあるが、叩打ミオトニアを認めないもの）、睡眠時も持続する四肢・躯幹の持続性筋けいれんまたは筋硬直（必須）2.myokymic discharges、neuromyotonic dischargesなど筋電図で末梢神経の過剰興奮を示す所見3.抗VGKC複合体抗体が陽性（72pM以上）4.ステロイド療法やそのほかの免疫療法、血漿交換などで症状の軽減が認められるB.支持症状・所見1.発汗過多2.四肢の痛み・異常感覚3.胸腺腫の存在4.皮膚色調の変化5.そのほかの自己抗体の存在（抗アセチルコリン受容体抗体、抗核抗体、抗甲状腺抗体）C.鑑別診断以下の疾患を鑑別するスティッフパーソン症候群や筋原性のミオトニア症候群、糖原病V型（McArdle病）などを筋電図で除外する＜診断のカテゴリー＞Definite：Aのうちすべてを満たし、Cの鑑別すべき疾患を除外したものProbable：Aのうち1に加えて、そのほか2項目以上を満たし、Cの鑑別すべき疾患を除外したものPossible：Aのうち1を満たし、Bのうち1項目以上＜診断のポイント＞自己免疫的機序で、末梢神経の過剰興奮による運動単位電位（MUP）の自動反復発火が起こり、持続性筋収縮に起因する筋けいれんや筋硬直が起こる。末梢神経起源なので叩打ミオトニアは生じないが、把握ミオトニア様にみえる手指の開排制限は起こりうる。3 治療　（治験中・研究中のものも含む）アイザックス症候群の治療の主体は、日常生活にさほど影響がないほどの軽症であれば、末梢神経の過剰興奮性を抑制する薬剤（カルバマゼピン［商品名：テグレトール］、フェニトイン［同：アレビアチン、ヒダントール］、ラモトリギン［同：ラミクタール］、バルプロ酸ナトリウム［同：デパケン］、ガバペンチン［同：ガバペン］など）による対症療法が原則である。この中でAhmedら7）はカルバマゼピンを第1選択としている。症状が強くなるに従い、1種類の薬剤でのコントロールが困難なことが多く、血中濃度や副作用に注意しつつ、数種類の抗てんかん薬を用いることが多い。さらに症状が重篤であり、これらの対症療法が無効な症例、激しい有痛性筋けいれんなどにより日常生活に重大な支障が起こる症例では、血漿浄化療法、免疫グロブリン療法、プレドニゾロン（同：プレドニゾロン、プレドニン）などの免疫療法が試みられる。とくに抗体強陽性例では、免疫吸着療法を含む血漿浄化療法が有効であるとの報告が多く、治療で臨床症状の改善とともに筋電図上の異常放電の減少や抗VGKC抗体の抗体価の低下がみられる7）。経験的には血漿浄化療法の効果は重症筋無力症ほど急速にはみられず、1～2週間程経って徐々に効果がみられることが多く、十分な経過観察が必要である。免疫グロブリン大量療法には有効・無効の両者の報告がある。また、プレドニゾロン単独での効果は明らかではないが、メチルプレドニゾロン（同：メドロール）によるパルス療法が有効な場合もある。しかし、いずれの免疫療法を行った場合も、抗てんかん薬などの併用が必要である。4 今後の展望まずは、簡便で高感度な抗VGKC抗体およびその関連分子（Caspr2）に対する抗体の測定法の確立である。また、VGKC、Caspr2以外のVGKC関連蛋白などの抗原検索も必要である。治療としては、より簡便で副作用の少ない免疫療法の開発が必要であるが、症例数が少ないために有効な治療法の評価ができにくいことが問題である。5 主たる診療科神経内科※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）「難病の患者に対する医療等に関する法律」（難病法）が2015年1月1日に施行された。これにより指定難病が一気に拡大され、アイザックス症候群も同年7月に指定された。現在では、重症例は医療費補助の対象となっている。診療、研究に関する情報難病情報センター　アイザックス症候群（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）鹿児島大学神経病講座　抗VGKC複合体抗体の測定（医療従事者向けのまとまった情報）患者会情報りんごの会（アイザックス症候群患者とその家族の会）1）Arimura K, et al. Muscle Nerve.2002;11:S55-58.2）Hart IK, et al. Brain.2002;125:1887-1895.3）Irani SR, et al. Brain.2010;133:2734-2748.4）Arimura K, et al. Brain Nerve.2010;62:401-410.5）Arimura K, et al. Clin Neurophysiol.2005;116:1835-1839.6）Klein CJ, et al. JAMA Neurol.2013;70:229-234.7）Ahmed A, et al. Muscle Nerve.2015;52:5-12.8）Tan KM, et al. Neurology.2008;70:1883-1890.9）Watanabe O. Brain Nerve.2013;65:401-411.公開履歴初回2018年02月27日

　2017年9月、フィリップ モリス インターナショナルは、Smoke-Free World財団に資金を提供するため、10億ドル近く寄付する予定であると発表した。この資金は、タバコによる死と疾病の減少を目指したものである。　一方、ジョンズ・ホプキンス・ブルームバーグ公衆衛生大学院のほか16校の米国とカナダの公衆衛生大学院は、2018年1月、このSmoke-Free World財団からの研究資金援助を拒絶する、17校の学長名が入った声明を出した。　ジョンズ・ホプキンス・ブルームバーグ公衆衛生大学院学長のEllen J. MacKenzie氏はHarvard T.H. Chan School of Public Healthのホームページの中で、「公衆衛生大学院の学長として、数多くの要素や科学的なベストプラクティスを考慮したうえで、われわれはこの基金からの資金援助を受け入れないことを発表する。この結果をもたらしたのは、何百万もの世界中の人々に死をもたらす製品を持つ企業と財団との密接な関係である」と述べている。　また、Smoke-Free World財団について声明では、「財団の最高経営責任者（CEO）は、財団の細則および構成は企業基金の使用基準を満たしていると表明しているが、この主張は真実ではない。研究アジェンダの透明性の欠如、フィリップ モリス インターナショナルの広報による利点、製品のマーケティングの増加という点が大きな違いである」としている。　声明では最後に、1）研究アジェンダがどのように確立されているか、2）フィリップ モリス インターナショナルと財団の間に完全なファイアウォールがあるのか、3）フィリップ モリス インターナショナルがこの資金援助をどのように活用するのか、4）フィリップ モリスがタバコ製品やその広告を段階的に廃止する具体的なタイムラインとマイルストーンなど企業としての取り組みをどう示すのか、といったことの詳細が明らかになれば、今の姿勢を再検討するための回答を探るとしている。■参考Statement on the Foundation for a Smoke-Free World

第13回　Dr.谷田部解説：病理標本ができるまで出演：愛知県がんセンター中央病院　遺伝子病理診断部長　谷田部 恭氏

　米国食品医薬品局（FDA）は2018年2月16日、化学放射線療法治療後にがんが進行していない切除不能のStageIII非小細胞肺がん（NSCLC）患者の治療にdurvalumabを承認した。　今回の承認は、上記患者713例に対する第III相PACIFIC試験の結果に基づくもの。この試験では、durvalumab群とプラセボ群の治療開始後の無増悪生存期間（PFS）を比較した。durvalumab群のPFS中央値は16.8ヵ月、プラセボ投与群は5.6ヵ月と、有意にdurvalumab群で延長した。さらに、スポンサーは、全生存期間に関する追加情報をFDAに提供するための市販後誓約に合意した。　切除不能のStageIII NSCLCにおいてdurvalumabで良くみられた副作用は、咳、疲労、肺臓炎（肺炎、放射線肺炎）、上気道感染、呼吸困難および発疹などであった。　durvalumabは、2017年に局所進行性または転移性膀胱がん患者の治療に対する迅速承認を得ている。■参考FDAプレスアナウンスメント

第53回：AJCCがんStaging Manual今年から適用開始キーワード肺がんメラノーマ動画書き起こしはこちらこんにちはダートマス大学腫瘍内科の白井敬祐です。2018年になって、（ダートマス大学の）がんセンターで、まだちょっと慣れずにあたふたしているのが、AJCCのがんステージングマニュアルversion8（第8版）の導入が始まったということです。実はこれ、去年（2017年）の1月1日に発表されたのですが、実際の臨床に適用するのが、2018年の1月1日から、ということになっています。病理の報告の仕方、あるいはtumorボードで発表するときも、このAJCCの8に準拠してやるようにすることが勧められてるいのですけども、大きく変わったとこもあれば、まったく変わってないとこともあって。今ハチャメチャしているところです。AJCCステージングというのは、基本的には予後をクリアに分けるために行われるので、たとえば肺がんであれば、今回から、単一臓器の転移のみの場合はM1bですね。肝臓とか肺とか脳とかいろいろなところに転移がある場合はM1cですけれども。このM1bに関しては、転移のある臓器に局所治療することで、明らかにM1cよりは予後が良くなる。いうことが最近のがん統計の解析でわかったということです。有名なところでは乳がんですね。HER2レセプター陽性・陰性が、がんのステージングに加わって。こういうふうに、予後に大きな影響を与える因子が出たときに改訂されます。たとえば、メラノーマでは（第7版では）小数点2桁まで報告してたんですが、第8版からは小数点1桁までで良いということになったので、今まで0.75mmと記載していたのが0.8mmになるということですね。そこもまだ慣れないので、病理医はレポートでcorrected…訂正を何回も出してます。臨床試験の登録も。（今あるプロトコルはほとんどがAJCC7のステージングですけど）、新しく出てきたプロトコルではAJCC8を使うようになってきています。実際のところ、まだ僕が専門にしてる免疫療法に関しては免疫チェックポイントインヒビターの恩恵を受けた統計ではないので、必ずしも5年生存率に劇的な改善があるという訳ではないんですけれども、今後そこも変わってくるところだと思います。Implementation of AJCC 8th Edition Cancer Staging System

Twitterでカンファレンスする時代？ いらすとやより使用 「Twitterの何が楽しいの？」と友人に聞くと、「リスナーのことを気にせずに1人でラジオ放送しているような感じ」と言っていました。理解できるような、できないような。 Chapman SJ, et al.Twitter can enhance the medical conference experience.BMJ. 2016;354.この論文は、Twitterがカンファレンスにおいて有用であるというレターですが、私も同じ意見です。Twitterを見ていると、たとえば有名な国際学会なんかでは、参加者がこぞってツイートを投稿しています。これは、日本では考えられない現象です。Twitterの発祥がアメリカだから、ということもあるのかもしれませんが、先日のアメリカ胸部学会（ATS）の総会を見てみると、多くの参加者がSNSを使って世界中のドクターと情報交換をしていました（図）。私も、そのTwitterの情報を使って、自身のFacebookページで速報ニュースを発信していました。図. 学会に参加している医師のTwitterのタイムライン日本では、感染症の分野などでメーリングリスト活動が活発です。しかし、SNSが話題になることはあまりありません。アカデミアとSNSは相いれないもの、と考えられているからでしょうか。SNSによるオンラインカンファレンスでは、患者さんの個人情報を出すわけにはいきません。しかし、多くの医師の意見を集約できるうえ、発信者の匿名性が選択できますから、気軽に発言するようなカンファレンスに適していると思います。とはいえ、今後TwitterがSNSの王者で居続けられるかどうかはわかりませんから、世界中の医師からの情報が集まるほかのSNSが出てくるようなら、私はそちらに乗り換えるつもりです。

　ブリストル・マイヤーズ スクイブ社（米国ニューヨーク/CEO：ジョバンニ・カフォリオ）は2018年2月5日、進行非小細胞肺がん（NSCLC）患者の1次治療でニボルマブ（商品名：オプジーボ）とイピリムマブ（商品名：ヤーボイ）の併用療法と化学療法を比較したIII相CheckMate-227試験で、腫瘍遺伝子変異量（TMB）高レベル（10変異/メガベース以上、以下mut/mb）の患者において、PD-L1発現の有無にかかわらず、同併用療法が無増悪生存期間（PFS）の評価項目を達成したと発表。　CheckMate-227試験は、1次治療の進行NSCLC患者2,500例以上を対象に、非扁平上皮および扁平上皮がんにわたり無作為に割り付け、ニボルマブを含むレジメンとプラチ・ダブレットレジメンを比較評価したオープンラベル第III相試験。このプログラムは、Part 1a、Part 1b、Part 2の3つのPartで構成されており（Part 1aはPD-L1陽性患者を対象に、ニボルマブ・イピリムマブ併用療法およびニボルマブ単独療法を化学療法と比較、Part 1bはPD-L1陰性患者を対象に、ニボルマブ・イピリムマブ併用療法およびニボルマブ・化学療法の併用療法を化学療法と比較）、今回の発表は、Part 1全体の解析結果に基づいたもの。　Part 1の主要評価項目は、PD-L1陽性患者におけるOSと、PD-L1発現の有無にかかわらない高TMB患者におけるPFS。当試験では、TMB評価可能な患者のうち、約45%が高レベル（10mut/mb以上）のTMBを有していた。ニボルマブとイピリムマブの併用療法の安全性プロファイルは、NSCLCの1次治療でこれまでに報告されているものと一貫していた。■参考CheckMate-227試験（Clinical Trials.gov）

【第2回】私が出合ったマジヤバイ胸部画像読本書評のタイトルに「マジヤバイ」なんて死語を書いた医師がこれまでいたでしょうか、いやいない。最近は「マジヤバイ」じゃなくて、「マジ卍（マンジ）」って言うらしいですよ。もうオジサンついていけませんよ。『誰も教えてくれなかった胸部画像の見かた・考えかた』小林 弘明/著. 医学書院. 2017さて、世の中には、腐るほど胸部画像の本があります。あ、腐るなんて書いたら怒られる。すいません。いや、でも大手本屋さんに行ってごらんなさいよ、胸部レントゲンの本だけで10冊…いや20冊はありますよ。ここからどうやって選べばいいんですか。Amazonのレビューで一番★が多い本を買うんですか？ いやいや、あんなのアテになりませんぜ、旦那（←Amazonで低評価を受けたことがある著者の恨み節）。そんな悩みを吹き飛ばす1冊が出ました。その名も、『誰も教えてくれなかった胸部画像の見かた・考えかた』。これといったヒネリは入っていない、正統派なタイトルです。超大手の医学書院から出版されています。266ページ、5,000円（税別）。うん、よくある値段だ。高過ぎず、安過ぎず。著者に目を向けてみましょう。小林 弘明先生。なんと呼吸器外科部長です。これはちょっと驚きました。胸部レントゲンの本って、ほとんどが放射線科医、残りは呼吸器内科医が書いていることが多いんですよね。呼吸器外科医というのはなかなか珍しいと思います。さて、何百冊と胸部レントゲン本を読んできた呼吸器内科医として言っておきたいことがあります。現時点で、胸部レントゲンの教科書は本書が最高です。福本先生風に書くなら、「悪魔的ッ…！」「圧倒的ッ…！」です（わからない人スイマセン）。この本、読んでて驚きました。胸部レントゲン写真の本って、右傍気管線、右傍食道線、みたいなナントカ線ってのがいっぱい書いてあるじゃないですか。この本のすごいところは、フルカラーで見やすいだけでなく、ナントカ線についてちゃんと説明してくれている点です。初心者用に、レントゲン読影用シートまで中に入ってる。さらに、レントゲンで同定された異常が、胸腔鏡や3DCTでは実際にどう見えるか、外科的な観点のフィードバックまでついています。そう、これまでは読者に立体構造をイメージしてもらわなければならなかったところを、小林先生はちゃんと胸腔鏡や3DCTの画像を使って補完されているんですよ。だから、ページをめくるたびに「なるほど！」「すげぇ！」を連発してしまいます。私は、医学書院の回し者でも、小林先生の弟子でもありません。このコラムは、利益相反ゼロです。ただ1つ言えるのは、本書を上回る胸部レントゲンの本なんて、誰にも出せないでしょう、ということです。間違いなく、殿堂入りの1冊です。『誰も教えてくれなかった胸部画像の見かた・考えかた』小林 弘明/著出版社名医学書院定価本体5,000円+税頁数 縦266P 26cm刊行年月2017年10月

　ファイザー株式会社（本社：東京都渋谷区、代表取締役社長：原田明久）は2018年1月30日、「ALKチロシンキナーゼ阻害剤に抵抗性又は不耐容のALK融合遺伝子陽性の切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌」の効能・効果で、lorlatnibの国内における製造販売承認を申請した。　lorlatnibは、ALK阻害薬の耐性変異を解明することにより創製した第3世代のALK阻害薬であり、耐性変異がみられる変異型ALKにも効果が期待される。　米国においてlorlatnibは、2017年4月に、1剤以上のALK阻害薬による前治療歴を有するALK陽性転移性NSCLC治療におけるブレークスルー・セラピー指定を受けている。■関連記事ALK/ROS1肺がんにおけるlorlatinibの国際第I相試験の結果／Lancet Oncol次世代ALK/ROS1阻害剤lorlatinib、ALK肺がんでFDAのブレークスルー・セラピー指定第3世代ALK阻害薬lorlatinibの成績発表／ASCO2017

　アストラゼネカ株式会社（本社：大阪市北区、代表取締役社長：ステファン・ヴォックスストラム）は2018年2月5日、第3世代EGFR-TKIオシメルチニブ（商品名：タグリッソ）が、厚生労働省より優先審査品目に指定されたと発表。　オシメルチニブは、本邦において2016月3月に「EGFRチロシンキナーゼ阻害薬に抵抗性のEGFR T790M変異陽性の手術不能又は再発非小細胞肺癌」の適応で承認された。その後、2017年11月に「EGFR遺伝子変異陽性の手術不能又は再発非小細胞肺癌」を予定の効能・効果として、T790M変異の有無に関わらず、EGFR変異陽性非小細胞肺がん（NSCLC）の1次治療への適応拡大に向けた製造販売承認事項一部変更承認を申請していた。　当指定は、治療歴のない局所進行あるいは転移を有するEGFR変異陽性NSCLCの1次治療においてオシメルチニブの有効性と安全性を検討した、第III相FLAURA試験の結果に基づいている。同試験において、オシメルチニブ投与群は、現在の標準1次治療であるEGFR-TKIのエルロチニブまたはゲフィチニブ投与群と比べて、有意に無増悪生存期間（PFS）を延長した（18.9ヵ月対10.2ヵ月）。また、これらの改善は、脳転移の有無に関するサブグループを含む、事前に既定したすべてのサブグループにおいて認められた。さらにオシメルチニブ投与群は、既存の標準1次治療群と比較して2倍以上の奏効期間中央値（17.2ヵ月対8.5ヵ月）を示し、優れた客観的奏効率と共に、過去の安全性プロファイルと一貫した良好な忍容性を示した。■参考FLAURA試験（Clinical Trials.gov）FLAURA試験（New England Journal of Medicine）■関連記事オシメルチニブ、EGFR変異肺がん1次治療の適応を国内申請／アストラゼネカEGFR変異陽性NSCLCの1次治療、オシメルチニブ vs.標準治療／NEJM

第7回　頭頸部がん 第8回　食道がん 第9回　肝胆膵がん 第10回　婦人科がん 第11回　泌尿器がん 第12回　造血器腫瘍 第13回　脳腫瘍 第14回　緊急症 第15回　緩和ケア がん化学療法が一般的な治療となり、一般内科でもがん患者を診る機会が多くなりました。この番組では、がん種ごとに、基本的知識、ステージ、主な治療法、化学療法とその副作用をコンパクトに解説。下巻では7つのがんとオンコロジックエマージェンシー、緩和ケアを収録。すべての医療者が自信を持ってがん患者と向き合えるための知識を、腫瘍内科 大山優先生がレクチャーします！第7回　頭頸部がん 咽頭、口腔、鼻腔など発現部位によって予後や治療法が異なる頭頸部がん。技術的・機能的に可能な場合は外科的切除、不可能な場合はケモラジ、すなわち放射線治療と化学療法の合わせ技で対応します。発見前には舌の違和感や出血などで来院することもあり、治療後には口腔内の合併症など、一般医のフォローも必要ですので、ぜひポイントを押さえてください。 第8回　食道がん 食道がんの手術後には、吻合部が狭窄し、嚥下障害を起こすことがあります。唾液が飲み込めないなど、生活に支障を来す患者のQOL改善には一般内科医のフォローが必須！食道がんは気管、大動脈、心膜、椎体に接するため、浸潤しやすいのが恐ろしい点です。症状のある患者は進行している場合が多く、治癒率も高くないなど、基礎知識も押さえておきましょう。第9回　肝胆膵がん 肝胆膵がんは病態が多様で、患者ごとの治療選択がとても重要です。肝がんは慢性肝炎や肝硬変の進行具合によって治療が異なり、殺細胞薬はほとんど効果がないこと、膵がんは早期発見が難しく約4％の患者しか完治できないことなど、一般内科医でもこれだけは知っておきたい肝胆膵がんの基本的知識、治療方法、副作用をコンパクトに解説します。第10回　婦人科がん 今回は子宮頸がん、子宮体がん、卵巣がんをぎゅっとまとめてレクチャー。この3つは共通してカルボプラチンとパクリタキセルを使用した化学療法を行います。これだけでも覚えておきたいポイントです。そのほかHPV（ヒト乳頭腫ウイルス）など、一般内科医にも最低限知っておいてほしい婦人科がん知識をお伝えします！第11回　泌尿器がん 今回は腎がん、尿路上皮がん、前立腺がん、精巣がんをまとめてレクチャーします。泌尿器がんは患者によって進行のスピードや薬剤反応性などに大きな個人差があるのが特徴です。とくに前立腺がんは緩徐進行性のため治療不要となる場合があり、PSA検診の可否が問題となっています。新薬開発の目覚しい化学療法や、QOL確保のための膀胱温存療法、ホルモン療法など、一般内科医でも知っておきたいがん知識が満載です！第12回　造血器腫瘍 造血器腫瘍は遺伝子レベルで病型が細分化され、新薬の登場とともに、治療も複雑化しています。急性白血病や悪性リンパ腫でも、化学療法は比較的有効で、的確な治療と全身管理によって完治できるタイプもあります。初診時に見逃してはならない、メディカルエマージェンシーのポイントを解説します！第13回　脳腫瘍 脳腫瘍は原発性と転移性に分けられます。原発性の悪性腫瘍は境界が不明瞭なため完全摘出が難しく、手術後に化学放射線療法を行います。転移性脳腫瘍は、原発腫瘍の部位や状態によって治療方法が異なります。なかでも、EGFR遺伝子変異性肺がんのように化学療法高度感受性の原発腫瘍の場合は、転移巣も化学療法が有効となるケースがあります。このように最近は脳腫瘍でも長期予後が期待できる場合もあるので、脳腫瘍治療のエッセンスを一通り覚えておきましょう！第14回　緊急症 がん患者の容態悪化、Oncologic Emergencyに対応できますか？一般内科でも外来でがん治療中の患者に遭遇する機会が多くなりました。専門医でなくとも、抗がん剤の副作用や合併症に対応しなければなりません。今回は一般内科医でも是非知っておいてほしい、経過観察してはいけないがんの緊急症について解説します！第15回　緩和ケア 最終回はがん診療においては必須となる緩和ケア。とくに疼痛治療の要となるオピオイドについて、開始方法や副作用を説明します。一般内科でも疼痛ケアや術後のフォローなどを行う機会が増えています。これだけは知っておきたい緩和ケア知識をぜひチェックしてください。

第5回　緩和救急1　救命だけが救急の使命ではない！ 第6回　緩和救急2　なんでもかんでも救命？！ 第7回　高齢者骨折1 見逃さないで！大腿骨頸部骨折 第8回　高齢者骨折2 だまされないで！圧迫骨折 Dr.林の笑劇的救急問答シリーズは13年目！今シリーズは「高齢者救急」がテーマ。教科書にはなかなか載っていないノウハウを厳選してお届けします。下巻では「緩和救急」と「高齢者骨折」を取り上げます。緩和救急：緩和の患者が救急を受診することも多くなりました。そのときに、医療者として何ができるか、そして何をすべきかを一緒に考えてみませんか。高齢者骨折：高齢者に多い大腿骨頸部骨折、圧迫骨折は画像診断だけでは見逃されることも。重要なのは臨床診断。“マイケル・ジャクソンサイン”などの診療の必殺技をお教えします。第5回　緩和救急1　救命だけが救急の使命ではない！ 「肺がん末期で救急搬送の82歳男性」DNRの末期肺がん患者が呼吸困難で救急搬送。あなたならどう対応しますか？救急医療と緩和医療、まるで正反対のことだと思っていませんか？最近では、緩和の患者さんが救急を受診することも多くなりました。そのときに、医師として何ができるか、そして何をするべきか、Dr.林が指南します。そう、救命だけが救急の使命ではありません！第6回　緩和救急2　なんでもかんでも救命？！ 「様子がおかしい寝たきりの101歳男性」高度認知症で寝たきりの父親を自宅で看取り、と決めた家族。でも、様子がおかしいとつい救急車を呼んでしまう。救急外来に来るも、救命を行うかどうかを迫られ・・・。さあ、あなたが、救急医だったら？家族だったら？良い人生の終わり方を患者さんと一緒に考えてみませんか？第7回　高齢者骨折1 見逃さないで！大腿骨頸部骨折 「転倒して歩けなくなった80歳女性」Season13の最後のテーマは高齢者骨折。今回は大腿骨頸部骨折を取り上げます。大腿骨頸部骨折は、画像診断だけでは見逃されることも！見逃しは重大な合併症につながります！そこで、Dr.林考案の“マイケル・ジャクソン”サインがとっても役に立ちます。診断がつけば、まずは痛みを取ってあげること。痛みを取る必殺技もお教えします！第8回　高齢者骨折2 だまされないで！圧迫骨折「尻もちをついて腰が痛い85歳男性」今回は圧迫骨折を取り上げます。圧迫骨折は高齢者にはよくある骨折ですが、X線も、CTにも映らないことがあるため、臨床診断が重要となります。しかし、患者さんが痛いと思っている部位だけを診ていたらだまされることもあるので注意が必要です。また、圧迫骨折の原因ともなる骨粗鬆について、その診断と治療、また、予防についても解説します。

第52回：アファチニブのEGFR変異適応追加の意義キーワード肺がんメラノーマ動画書き起こしはこちら遅くなりましたが、2018年、明けましておめでとうございます*。ダートマス大学 腫瘍内科の白井 敬祐です。（*このビデオは1月下旬に収録されたものです）去年の秋にESMOヨーロッパで、durvalumabの（非小細胞がんの）アジュバント陽性ということ（結果）が報告されたり、オシメルチニブの1stラインでの大きなPFSの改善あるいはニボルマブがメラノーマのアジュバントで陽性となった臨床試験の話をしましたが、1月の初っぱな、アファチニブのパッケージインサートに新しい効能が加わりました。これは、EGFRの変異（の効能追加）です。僕たちが薬を保険会社に認可してもらうときには…いろんな保険会社があるのはアメリカの良くないところなんですけど…保険会社に簡易認可フォームみたいなものがあって、そこにEGFR mutationがあるかないかだけではなくて、FDAの認可基準であるEGFR Exon19delがあるか、Exon21 mutationがあるかというチェックボックスがあるんです。けれども、実際に臨床をしていると、L861QだとかG719Xだとか、S768Iというまれなmutationがあるんです。そういうmutationでも、“実はエルロチニブが効く”だとか、“アファチニブはエルロチニブよりもよく効く”とか…pre clinicalだったり、ケースレポートだったり、臨床試験のサブセットアナリシスだったりするのですが…そこに申請するときに論文を添付したり、ASCOの発表の抄録を添付して認めてもらうことはあるんですけれども、そういうことをしなくても（済むようになりました）。アファチニブに関しては1stラインで、L861Q、とかG719Xとか、S768Iというmutationに対しての認可が、1月に入ってすぐにおりました。アファチニブは確かに効果はあるんですけれども、必ずしも副作用が少ないわけではないので、使いにくいところもあるんですが、「1stラインで最もブロードな適応を受けたEGFR-TKIですよ」ということを製薬会社はアピールしだしました。この辺は面白くて、製薬会社が何をクレームしていいのかというのは、かなり厳密に決まっているようで。オシメルチニブは1stラインでプラセボよりも良かったというPhase IIIの結果がNew England Journalに出たんですけど、Drug Rep（MR）さんは、そういうことは一切触れることがまだできません。それはなぜかというと、FDAで認可されてないからですね。もちろん実際のところは、NCCNガイドラインの肺がんのところを見てもらうとわかるんですけど。（NCCNガイドラインは）2017年11月に更新があったと思ったら、12月17日にまた新たなバージョンが発表されています。もし、最近NCCNのガイドラインをのぞいておられなかったら、見てください。FDA、EGFR陽性NSCLCに対するアファチニブの適応拡大を承認（CareNet.com）FDAアナウンスメント

　喫煙量、喫煙期間、禁煙期間などの喫煙習慣、年齢、性別をスコア化し、肺がん発症の10年間の累積確率を評価する予測モデルが開発され、喫煙量による用量依存的な影響が確認された。国立がん研究センターのHadrien Charvat氏らは、日本の多目的コホート研究のデータを用いて、喫煙者における肺がん発症リスクの予測モデルを構築した。著者は、「このモデルを活用することで、リスクの高い人に禁煙を促し、監視を強化することができる」とまとめている。Cancer science誌オンライン版2018年1月18日掲載の報告。　著者らは、JPHC研究コホートII（5万9,161例）のデータを用いて、パラメトリック生存モデルにより、年齢、性別、喫煙関連因子（pack-years、喫煙開始年齢、禁煙期間から計算した累積喫煙強度）の影響を評価。他の原因による死亡の競合リスクを考慮したうえで、肺がん発症の10年間の累積確率を計算した。なお、JPHC研究コホートIの4万7,501例のデータを用いて、モデルの妥当性を外部データにより検証した。　主な結果は以下の通り。・98万6,408人年のフォローアップ期間中、全体で1,210例が肺がんを発症した。・肺がん発症の10年間の累積確率は、男性で0.04～11.14％、女性で0.07～6.55％の範囲であった。・現在も喫煙している場合、累積タバコ喫煙量が15pack-years未満（pack-years＝1日の喫煙箱数［1箱20本として計算］×喫煙年数。15pack-yearsの例：1日1箱×15年）の場合はハザード比3.78（2.00～7.16）、75pack-years以上では15.80（9.67～25.79）に及んだ。・肺がん発症リスクは禁煙期間の長さとともに減少した。・本モデルは、識別能（交差検証されたC-index＝0.793）および較正（交差検証されたχ2＝6.60、p＝0.58）において、良好な予測性能を示した。・また、外部集団（C-index＝0.772）との検証においても、識別能は良好であった。

　最近の分子標的療法や免疫療法の進歩にもかかわらず、化学療法は依然として進行非小細胞肺がん（NSCLC）治療における実質的な選択肢である。進行NSCLC患者の2次または3次治療において、S-1の有効性をドセタキセルと比較した、軒原 浩氏らによるEast Asia S-1Trial in Lung Cancer試験の結果が、Annals of Oncology誌2017年11月1日号に掲載された。　East Asia S-1 Trial in Lung Cancer試験は無作為化オープンラベル第III相非劣性試験。日本、中国、香港、シンガポール、台湾などの84施設で行われた。・対象患者：1回以上のプラチナベース化学療法を受けた進行NSCLC患者。・試験薬：S-1（80～120mg /日）6週間サイクル1〜28日目投与。・対象薬：ドセタキセル（75mg/m2、日本のみ60mg/m2）3週間サイクル1日目投与。・評価項目：全生存期間（OS）。非劣性マージンはハザード比（HR）1.2。　主な結果は以下のとおり。・1154例の患者が登録され、S-1群とドセタキセル群に1対1に無作為に割り付けられた。・患者背景は両群で同等であった（日本人が6割以上を占め、前治療例は1回が6割超、2回が3割超）。・OS中央値は、S-1群12.75ヵ月、ドセタキセル群12.52ヵ月であった（HR：0.945、95％CI：0.833～1.073、p＝0.3818）。・HRの95％CIの上限1.2を下回り、ドセタキセルに対するS-1の非劣性を確認した。・無増悪生存期間は、S-1群2.86ヵ月、ドセタキセル群2.89ヵ月で、両群間で差はなかった（HR：1.033、95％CI：0.913～1.168、p＝0.6080）。・奏効率はS-1群8.3％、ドセタキセル群9.9％であった（p＝0.3761）。・EORTC QLQ-C30によるQOLは、全観察時点でS-1群が上回っていた。・頻度の高い有害事象はS-1群では食欲不振（50.4％）、悪心（36.4％）、下痢（35.9％）、ドセタキセル群では好中球減少症（54.8％）、白血球減少症（43.9％）、脱毛（46.6％）であった。

　既治療の進行非小細胞肺がん（NSCLC）においてニボルマブとドセタキセルを比較した2つの第III相試験（扁平上皮がんでのCheckMate-017非扁平上皮がんでのCheckMate-057）のプール解析の更新結果が報告され、ニボルマブはドセタキセルと比較し全生存期間（OS）を延長していることが示された。　患者はプラチナベース化学療法で進行したStageIIIB / IVのNSCLC。ニボルマブ（3mg/kg 2週間ごと）とドセタキセル（75mg / m2 3週間ごと）に1対1に割り付けられ、扁平上皮がん272例、非扁平上皮がんは582例、追跡期間は24.2ヵ月以上であった。　主な結果は結果のとおり。・扁平上皮がんの2年OS率は、ニボルマブ23％（16～30％）に対し、ドセタキセル8％（4～13％）であった。・非扁平上皮がんの2年OS率は、ニボルマブ29％（24～34％）に対しドセタキセルは16％（12～20％）であった。・ニボルマブでは扁平上皮がんの27例中10例（37％）、非扁平上皮がんの56例中19例（34％）で2年後も奏効が持続したが、ドセタキセル群ではいずれの組織型でも奏効持続はみられなかった。・ニボルマブのドセタキセルに対する相対的死亡リスク減少は、28％（HR：0.72、95％CI：0.62～0.84）であった。・治療関連有害事象発現は、全Gradeでニボルマブ68％、ドセタキセル88％。Grade3/4でニボルマブ10％、ドセタキセル55％と、ニボルマブで少なかった。

　Boehringer Ingelheim社は2018年1月16日、米国食品医薬品局（FDA）がEGFR変異陽性の転移性非小細胞肺がん（NSCLC）の1次治療に対する、アファチニブ（商品名：ジオトリフ）の追加新薬申請（sNDA）FDAを承認したと発表。アファチニブは、exon19delまたはexon21 L858RのEGFR変異NSCLCを対象としていたが、今回L861Q、G719X、S768Iの3つのEGFR変異が追加された。　このsNDAの承認は、NSCLC患者のアファチニブの3つのLUX-Lung臨床試験プログラム（第II相LUX-Lung2、第III相LUX-Lung3およびLUX-Lung6）のプール分析に基づく。　Boehringer Ingelheim社のプレスリリースでは、L861Q、G719XまたはS768I変異は、他のEGFR変異と比較して予後不良で、治療選択肢が限られており、アファチニブの追加承認は、この患者集団の治療戦略を大きく変える、としている。

　厚生労働省は、オシメルチニブ（商品名：タグリッソ）の使用成績調査の中間報告で、ニボルマブ（同：オプジーボ）投与歴のある患者にオシメルチニブを投与した際、間質性肺疾患（ILD）が33 例報告されたことを受け、１月24日付で安全対策に関する通知（薬生安発0124第1号 薬生安発0124第2号）を発出した。　ニボルマブ投与歴のある患者で死亡を含む重篤なILDの発現が報告されたが、その因果関係については確立されていない。通知では、EGFR-TKIの投与にあたり、投与前にILDの既往に加えて免疫チェックポイント阻害薬の投与歴を確認し、投与中は十分な注意と経過観察を行うよう求めている。　なお、EGFR-TKIにはオシメルチニブのほか、ゲフィチニブ（同：イレッサ）、エルロチニブ（同：タルセバ）、アファチニブ（同：ジオトリフ）が含まれる。

　Merck社は2018年1月16日、転移性非扁平上皮性非小細胞肺がん（NSCLC）の1次治療の第III相KEYNOTE-189試験において、ペムブロリズマブとペメトレキセド＋シスプラチンまたはカルボプラチンの併用が、主要評価項目である全生存期間（OS）および無増悪生存期間（PFS）を達成したと発表。独立データモニタリング委員会による中間解析では、ペムブロリズマブとペメトレキセド＋プラチナ化学療法との併用は、ペメトレキセド+プラチナ化学療法単独よりもOSおよびPFSを延長した。この併用におけるペムブロリズマブの安全性プロファイルは以前の報告と一致していた。KEYNOTE-189の結果は、今後の医学会議で発表され、規制当局に提出される。　KEYNOTE-189試験は、PD-L1発現を問わない上記患者614例をペムブロリズマブ＋ペメトレキセド＋シスプラチンまたはカルボプラチン群とペメトレキセド＋シスプラチンまたはカルボプラチン群に2対１に無作為に割り付け、病勢進行あるいは忍容できない毒性を示すまで投与継続された（ペムブロリズマブ200mg、ペメトレキセド500mg/m2、シスプラチン75mg/m2またはカルボプラチンAUC5を3週ごと4サイクル、その後はペムブロリズマブ200mg＋ペメトレキセド500mg/m2を3週ごと）。主要評価項目はOSとPFS、副次評価項目は、全奏効率（ORR）および奏効時間（DOR）であった。病勢進行したコントロール群患者は、クロスオーバが許可された。■参考KEYNOTE-189試験（Clinical Trials.gov）Merck社ニュースリリース

第12回　肺がん臨床研究Wrap Up　ESMO2017以降出演：近畿大学医学部内科学腫瘍内科部門　教授　中川 和彦氏