Meiji Seikaファルマ株式会社は2018年5月16日、局所管理ハイドロゲル創傷被覆・保護材エピシル口腔用液（以下、エピシル）の販売を開始した。　エピシルは口腔内病変の被覆および保護を目的とする非吸収性の液状機器。口腔粘膜にエピシル適量を適用すると数分以内に口腔粘膜の水分を吸収してゲル状になり、物理的バリアを形成することにより、化学療法や放射線療法に伴う口内炎で生じる口腔内疼痛を管理および緩和する。エピシルの販売・流通およびプロモーションを行うMeiji　エピシルはスウェーデンのCamurus ABにより創製され、2009年に欧州で最初に上市、現在世界10ヵ国で販売されている。日本ではソレイジア・ファーマ株式会社が2017年7月に医療機器製造販売承認を取得し、2018年4月に保険収載された。2016年12月に締結したソレイジア社との契約に基づき、Meijiは日本国内でのエピシルの販売・流通およびプロモーションを行う。販売名：エピシル口腔用液製造販売承認日：2017年7月6日保険収載日：2018年4月1日発売日：2018年5月16日償還価格：752円/mL形状・構造及び原理：口腔内病変の被覆及び保護を目的とする非吸収性の液状機器である。口腔粘膜に適量を適用すると数分以内に口腔粘膜の水分を吸収してゲル状になり、物理的バリアを形成することにより、口内炎で生じる口腔内疼痛を管理及び緩和する。専用の容器に充填されている。使用目的又は効果：化学療法や放射線療法に伴う口内炎で生じる口腔内疼痛の管理及び緩和を物理的作用により行う。製造販売元：ソレイジア・ファーマ株式会社販売元：Meiji Seika ファルマ株式会社

　握力と健康アウトカムの関連が指摘されている。英国・グラスゴー大学のCarlos A. Celis-Morales氏らは、UK Biobankのデータを解析し、握力は全死因死亡のほか、心血管疾患、呼吸器疾患、慢性閉塞性肺疾患（COPD）、がんの発生やこれらの疾患による死亡と関連し、従来の診察室ベースのリスク因子に加えると、死亡や心血管疾患の予測能を改善することを明らかにした。研究の成果は、BMJ誌2018年5月8日号に掲載された。筋機能が低下するほど、死亡率や罹患率が増加することが多くの研究で示されている。また、低い握力は不良な健康アウトカムの範囲の拡大と関連し、年齢や性別に握力測定を加えると、死亡の予測能が強化されることが報告されている。50万人以上で、疾患別の発生率、死亡率との関連を評価　研究グループは、握力と疾患別の発生率、死亡率の関連を評価し、測定項目に加えることでリスクスコアの予測能を増強するかを検証するために、地域住民ベースの前向き研究を行った。　2007年4月～2010年12月の期間に、年齢40～69歳の地域住民がUK Biobankに登録され、このうち握力のデータがある50万2,293例を解析に含めた。被験者は、握力の強さで4群に分類された（Q1：最も弱い群、Q2：2番目に弱い群、Q3：2番目に強い群、Q4：最も強い群）。　握力の強さと、全死因死亡、心血管疾患、呼吸器疾患、COPD、がん（全がん、大腸、肺、乳房、前立腺）の発生率、死亡率の関連を解析した。握力の5kg低下ごとに、死亡リスクが女性で20％、男性で16％増加　全体の平均年齢は56.5（SD 8.1）歳、54.5％が女性であった。平均フォローアップ期間は7.1年（範囲：5.3～9.9）で、この間に1万3,322例（2.7％）が死亡した。　握力が5kg低下するごとに、全死因死亡のハザード比（HR）は男女とも有意に上昇した（女性のHR：1.20、p＜0.001、男性のHR：1.16、p＜0.001）。同様に、心血管死（1.19、p＜0.001、1.22、p＜0.001）、呼吸器疾患死（1.31、p＜0.001、1.24、p＜0.001）、COPD死（1.24、p＝0.01、1.19、p＜0.001）、全がん死（1.17、p＜0.001、1.10、p＜0.001）、大腸がん死（1.17、p＝0.01、1.18、p＜0.001）、肺がん死（1.17、p＜0.001、1.08、p＝0.001）、乳がん死（1.24、p＜0.001）のHRも、握力5kg低下ごとに男女とも有意に上昇したが、前立腺がん死のHR（1.05、p＝0.29）には有意な差を認めなかった。これらの関連は、全般に若い年齢層のほうが、わずかに強かった。　筋力低下（女性：握力＜16kg、男性：握力＜26kg）は、女性の大腸がん、男性の前立腺がん、男女の肺がんを除き、健康アウトカムのハザードの上昇と関連した。　また、従来の診察室で測定するリスク因子（年齢、性別、糖尿病、BMI、収縮期血圧、喫煙）に、握力測定を加えると、C-indexの変化で評価した予測能が、全死因死亡（C-indexの変化：0.013、95％信頼区間[CI]：0.011～0.015、p＜0.001）、心血管死（0.012、0.007～0.017、p＜0.001）、心血管疾患の発症（0.009、0.007～0.010、p＜0.001）に関して有意に改善された。　著者は、「握力の潜在的な臨床的有用性を確立するには、リスクスコアやリスクスクリーニングにおける握力測定の導入に関して、さらなる検討が求められる」と指摘している。

第15回　肺がん治療、患者と医療者の“スキマ”とは？出演：NPO法人 肺がん患者の会ワンステップ 代表　長谷川 一男氏肺がん患者の会ワンステップ ホームページ

第57回：チェックポイント阻害薬に対する過剰期待とその対処キーワード肺がんメラノーマ動画書き起こしはこちら音声だけをお聞きになりたい方はこちら //playstopmutemax volumeUpdate RequiredTo play the media you will need to either update your browser to a recent version or update your Flash plugin.腎がんに対する免疫チェックポイント阻害薬について、Practice Changingになり得る（という）報告をしました。僕もかなり興奮してお伝えしたように、Complete Responseが9％にみられるということなんですけども、あくまでまだ9％なんですね。こういうふうに、医療者側は、High Expectation（非常に高い期待値）を持って使う、患者さん側のほうもテレビで、ニボルマブあるいはペムブロリズマブのコマーシャルが、どんどん流れてます（このように、非常に高い期待値を持っています）。もう2年前になると思うのですけれども、カーター元大統領が、ペムブロリズマブを使うことで、メラノーマの脳転移、肝転移の（ある）状況で、現在もがんがコントロールされていると。先週もテレビの記者会見に出ておられたみたいで、みんな「昨日カーター大統領でてたね」と、翌日には話題になっていました。そういうふうにして、医療者側も患者さん家族側も、非常に期待が高い中で、効かなかった時にどうすれば良いか、そういうことについてわれわれは準備ができてないのではないかと、あのJennifer Temel先生から、今回もJCOに警鐘を投げかける論文が出ています。うちのジャーナルクラブでも読みましたし、これ非常に面白かったので、緩和医療の同僚だとか、フェローあるいは看護師さんにも共有して、こういうことに僕らも配慮しなきゃ、という話をしたところです。お時間があればぜひ読んでみてください。自分もかなりHigh Expectationで、CRが9％と報告したしてしまったんですけども、そこら辺は自分をうまくコントロールしないといけないのかなと思います。でも実は先週、2例も非常に効いた症例があって、脳転移、肝転移、両側副腎転移、骨転移もある患者さんが、カルボプラチンとペメトレキセド、ペムブロリズマブの治療で…現在はペメトレキセドとペムブロリズマブのメンテナンスしてるんですけど…10ヵ月たった時点のペットＣＴで、画像上の病変はどこにも認められませんでした。脳転移のほうも全脳照射後なんですけど、病気の進行が見られないと。今までこういうことはみたことなかったので、放射線診断医のほうから、「ケイスケ、この人にどういう治療をしたんだ」というような、かなり興奮した電話がかかってきました。そういった、ExpectationとReality、このバランスをうまく使えるようになりたいと思います。Temel JS, et al. J Clin Oncol. Keeping Expectations in Check With Immune Checkpoint Inhibitors.2018 Jan 25.[Epub ahead of print]

　国立研究開発法人国立がん研究センター（理事長：中釜 斉）先進医療・費用対効果評価室（室長：藤原 康弘）は2018年4月23日、2015年4月から公開している「国内で薬事法上未承認・適応外となる医薬品・適応のリスト」の最新集計結果（2018年4月4日現在）を公開した。　同リストは、米国食品医薬品局（FDA）および欧州医薬品庁（EMA）が承認した医薬品のうち、がん領域において日本では未承認あるいは適応外の医薬品と、その1ヵ月当たりの薬剤費を試算したもの。これまで四半期ごとに更新している。【集計結果のポイント】　・2018年4月時点で、FDA ／ EMA既承認、日本未承認の抗がん剤はのべ65剤（55薬剤、65適応症）。うち、FDAのブレークスルー・セラピーに指定されている抗がん剤は18剤であった。・適応症の内訳は、血液がん30剤、泌尿器がん（前立腺がんなど）11剤、乳がん5剤、皮膚がん（悪性黒色腫など）4剤、骨軟部腫瘍（肉腫）3剤、肺がん（非小細胞肺がん）3剤、卵巣がん2剤、小児がん2剤が主なものであった。5大がん（胃がん、大腸がん、肺がん、乳がん、肝がんあるいは子宮がん）のうち、上記の乳がん、肺がん以外のがんでは未承認薬はなかった。・血液がんに対する未承認薬では、新投与経路医薬品や新剤形医薬品などの、同一の有効成分がすでに国内で承認されている抗がん剤が7剤あった。これらを除く新有効成分含有医薬品は、23剤だった。FDA既承認の新有効成分含有医薬品20剤中、2015年以降に承認された抗がん剤は12剤あり、うち8剤は国内での開発が進められている。・泌尿器がんに対する未承認薬では、FDA既承認の8剤中2015年以降に承認された5剤は、いずれも国内での開発が進められている。・日本未承認の65剤の抗がん剤のうち、薬剤費が判明している58剤中45剤において1ヵ月当たりの薬剤費が100万円以上であった。また、1ヵ月当たりの薬剤費が1千万円を超える抗がん剤は3剤で、血液領域のCAR-T細胞療法が2剤、骨軟部腫瘍（肉腫）の免疫賦活薬が1剤だった。■参考国立がん研究センタープレスリリース

　切除可能な非小細胞肺がん（NSCLC）の治療法には、過去10年間、ほとんど進展がないという。米国ジョンズ・ホプキンス大学のPatrick M. Forde氏らは、ニボルマブによる術前補助療法は副作用が少なく、計画された手術を遅延させず、切除腫瘍の45％に病理学的奏効をもたらしたとの研究結果を、NEJM誌オンライン版2018年4月16日号で報告した。早期肺がん患者では、PD-1経路の遮断により、宿主免疫の適合能が増大し、腫瘍のクローン不均一性が減弱するため、抗腫瘍効果が増強する可能性がある。また、原発巣は、腫瘍特異的T細胞の増殖と活性化、および微小環境の全身的な監視の抗原源として活用される可能性があるため、術前免疫療法は興味深いアプローチとされる。安全性と実行可能性を検証するパイロット試験　研究グループは、早期NSCLCにおけるニボルマブによる術前補助療法の安全性と実行可能性を評価するパイロット試験を実施した（Cancer Research Institute-Stand Up 2 Cancerなどの助成による）。　対象は、年齢18歳以上、全身状態（ECOG PS）が0/1で、未治療の外科的切除が可能な早期NSCLC（StageI、II、IIIA）の患者であった。ニボルマブ（3mg/kg）は2週ごとに2回投与し、初回投与から約4週後に手術が計画された。　主要エンドポイントは安全性と実行可能性とした。また、原発巣の病理学的奏効、PD-L1の発現、遺伝子変異負荷、遺伝子変異関連のネオアンチゲン特異的T細胞応答の評価も行った。なお、ネオアンチゲンは、がん細胞の遺伝子変異に由来する、細胞傷害性Tリンパ球の標的となる抗原である。　2015年8月～2016年10月の期間に、米国の2施設に22例が登録された。PD-L1発現の有無にかかわらず奏効　全体の平均年齢は66.9±8.3歳、女性が11例（52％）であった。腺がんが62％、StageII/IIIAが81％、喫煙者/元喫煙者が86％を占めた。小細胞肺がん（SCLC）が見つかった1例は治療を中止した。　術前ニボルマブ療法による未知の毒性作用は認められなかった。治療関連有害事象は23％（5/22例、95％信頼区間[CI]：7.8～45.4）にみられたが、Grade3以上は1件のみだった。22例中20例が、計画された2回の投与を完遂した。　治療関連の手術の遅延は認めなかった。2回目の投与から手術までの期間中央値は18日（範囲：11～29）であり、21例中20例（95％）で腫瘍の完全切除が達成された。　切除された20個の腫瘍のうち9個（45％）で病理学的奏効（残存する活動性腫瘍の割合が10％以内）が得られた。3例では、病理学的完全奏効（活動性腫瘍なし）が達成された（1例は肺門リンパ節に腫瘍が残存）。原発巣の病理学的退縮率中央値は－65％であった。また、病理学的奏効例のうち、PD-L1陽性は3例、陰性は2例で、不明が4例だった。　治療前の遺伝子変異負荷の平均値は、病理学的奏効例が非奏効例に比べ有意に高く（p＝0.01）、変異負荷はPD-1遮断による病理学的奏効の深さの重要な決定因子と考えられた。　評価が可能であった9例中8例で、腫瘍および末梢血の双方のT細胞クローン数が、ニボルマブ投与後に増加していた。また、病理学的完全奏効が得られた原発巣における遺伝子変異関連のネオアンチゲン特異的T細胞クローンは、治療後2～4週に末梢血で急速に増殖しており、これらのクローンには、ニボルマブ投与前の末梢血では検出されなかったものも含まれた。　著者は、「術前免疫チェックポイント遮断療法は、現在、乳がんやNSCLCの第III相試験など、さまざまながん種で検討が進められており、早期がんの再発抑制や治癒における術前PD-1遮断療法の役割を明らかにするには、これらの試験の長期的なフォローアップが必要である」としている。

　米国がん研究会議年次集会（AACR2018）で発表されたニボルマブとイピリムマブの第Ⅲ相臨床試験CheckMate-227の結果によると、高腫瘍変異負荷（TMB、>10変異/Mb）の進行非小細胞肺がん（NSCLC）患者の1次治療において、標準化学療法と比較して、ニボルマブ・イピリムマブ併用療法が有意に無再発生存率（PFS）を改善した。　CheckMate-227は、未治療のStageIVまたは再発NSCLCの1次治療における大規模オープンラベル無作為化比較試験。試験群はニボルマブ単独、ニボルマブ＋イピリムマブまたはニボルマブ＋プラチナ・ダブレット化学療法の3種、対照群はプラチナ・ダブレット化学療法単独である。同総会で発表された初の評価項目は、高TMB患者におけるPFSであった。高TMB患者299例のうち139例がニボルマブ＋イピリムマブ群に、160例が化学療法PT-DC単独群に割り付けられた。　最低11.5ヵ月以上のフォローアップの結果、ニボルマブ＋イピリムマブ群は、プラチナ・ダブレット化学療法単独群と比較して、PFSリスクが42％改善。1年PFS率は43％対13％となった。奏効率はニボルマブ＋イピリムマブ群45.3％、PT-DC群では26.9％であった。　ニボルマブ＋イピリムマブは良好な忍容性を示し、安全性プロファイルは同レジメンの以前の報告と同様であった。Grade3/4の治療関連有害事象は、ニボルマブ＋イピリムマブ群の31％に対して、プラチナ・ダブレット化学療法単独群では36％であった。全生存率（OS）データは未達成。　この研究は、New England Journal of Medicineに同時に掲載された。■参考AACR2018ニュースリリースCheckMate227試験（N Engl J Med）CheckMate227試験（Clinical Trials.gov）■関連記事ニボルマブ・イピリムマブ併用、TMB高レベルNSCLCの1次治療でPFS優越性示す（CheckMate227）

　EGFR/ALK変異のない転移を有する非扁平上皮非小細胞肺がん（NSCLC）の未治療患者に対し、ペメトレキセド＋プラチナ製剤ベースの標準化学療法にペムブロリズマブを追加することで、化学療法単独よりも、全生存期間（OS）と無増悪生存期間（PFS）が有意に延長したことが示された。米国・ニューヨーク大学のLeena Gandhi氏らが、616例の患者を対象に行った第III相二重盲検無作為化試験の結果で、NEJM誌2018年4月16日号で発表した。変異を伴わない進行NSCLC治療の第1選択は、プラチナ製剤ベースの化学療法である。免疫チェックポイント阻害薬のペムブロリズマブは第2選択薬として承認されているが、PD-L1の発現が50％以上の患者では、化学療法に代わって第1選択とすることが認められている。化学療法へのペムブロリズマブの追加について第II相試験では、化学療法単独よりも有意に高い奏効率と、PFSの有意な延長が認められていた。化学療法＋ペムブロリズマブ200mgをプラセボと比較　研究グループは、EGFR/ALK変異のない転移を有する非扁平上皮NSCLCの未治療患者616例を対象に検討を行った。　無作為に2対1に分け、ペメトレキセド＋プラチナ製剤ベースの化学療法に加え、一方の群にはペムブロリズマブ200mgを、もう一方にはプラセボを、それぞれ3週ごと4サイクル投与し、その後ペムブロリズマブまたはプラセボとペメトレキセドによる維持療法を合計35サイクルとなるまで行った。　プラセボ群に割り付けられた被験者で病勢進行が認められた場合は、ペムブロリズマブ単剤療法へのクロスオーバーを行った。　主要エンドポイントはOSとPFSで、盲検化された独立画像中央判定によって評価された。12ヵ月時点の推定全生存率、ペムブロリズマブ併用群69.2％、プラセボ群49.4％　追跡期間の中央値は、10.5ヵ月だった。12ヵ月時点の推定全生存率は、化学療法＋ペムブロリズマブ群69.2％（95％信頼区間[CI]：64.1～73.8）に対し、化学療法＋プラセボ群は49.4％（同：42.1～56.2）だった（ペムブロリズマブ群の死亡に関するハザード比[HR]：0.49、95％CI：0.38～0.64、p＜0.001）。　また、PD-L1陽性細胞の割合で分類したいずれのカテゴリーにおいても、全生存率の改善が認められた。　PFSの中央値は、プラセボ群4.9ヵ月（95％CI：4.7～5.5）だったのに対し、ペムブロリズマブ群は8.8ヵ月（95％CI：7.6～9.2）で、ペムブロリズマブ群の病勢進行または死亡に関するHRは0.52だった（同：0.43～0.64、p＜0.001）。　Grade3以上の有害事象の発現頻度は、ペムブロリズマブ群67.2％、プラセボ群65.8％だった。

　中外製薬株式会社（本社：東京、代表取締役社長 CEO：小坂 達朗）は、「切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌」を効能・効果として本年1月19日に製造販売承認を取得した抗PD-L1ヒト化モノクローナル抗体アテゾリズマブ（商品名テセントリク）について、2018年4月18日薬価収載され販売を開始した。　アテゾリズマブは、腫瘍細胞または腫瘍浸潤免疫細胞に発現するタンパク質であるPD-L1を標的とする免疫チェックポイント阻害剤。PD-L1は、T細胞の表面上に見られるPD-1、B7.1の双方と結合しT細胞の働きを阻害する。アテゾリズマブはこの結合を阻害しT細胞の抑制状態を解除することで、T細胞による腫瘍細胞への攻撃を促進すると考えられている。●販売名：テセントリク点滴静注1200 mg●一般名：アテゾリズマブ（遺伝子組換え）●効能・効果：切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌●用法・用量：通常、成人にはアテゾリズマブ（遺伝子組換え）として1回1,200mgを60分かけて3週間間隔で点滴静注する。なお、初回投与の忍容性が良好であれば、2回目以降の投与時間は30分間まで短縮できる。●承認日：2018年1月19日●薬価基準収載日：2018年4月18日●販売開始日：2018年4月18日●使用期限：3年●薬価：テセントリク点滴静注1200 mg　625,567円／1バイアル■「アテゾリズマブ」関連記事アテゾリズマブ、小細胞肺がんのOS、PFS改善（IMpower133）／NEJM

　アストラゼネカ（本社：英国ケンブリッジ、最高経営責任者（CEO）：パスカル・ソリオ）は、2018年4月18日、オシメルチニブ（一般名：タグリッソ）がEGFR変異（エクソン19欠失型もしくはエクソン21 L858R 置換型変異）を有し転移のある非小細胞肺がん（NSCLC）患者の1次治療として、米国食品医薬品局（FDA）から承認を取得したと発表。本承認は、2017年欧州臨床腫瘍学会（ESMO）年次学会において発表されたとともに、New England Journal of Medicineに掲載された第III相FLAURA試験の結果に基づくもの。　2017年、オシメルチニブは1次治療として画期的治療薬指定ならびに優先審査品目指定をFDAにより付与されていた。また、オシメルチニブは欧州連合および日本において1次治療としての使用が薬事審査中であり、当局判断は2018年下半期と予想されている。■参考FLAURA試験（New England Journal of Medicine）FLAURA試験（Clinical Trials.gov）■関連記事オシメルチニブ、EGFR変異肺がん1次治療の適応を国内申請／アストラゼネカオシメルチニブ、EGFR変異陽性NSCLCの1次治療でブレークスルー・セラピーに指定

第58回：肺がんのEGFR-TKI、1次治療選択は何？（視聴者からの質問）キーワード肺がんメラノーマ動画書き起こしはこちら音声だけをお聞きになりたい方はこちら //playstopmutemax volumeUpdate RequiredTo play the media you will need to either update your browser to a recent version or update your Flash plugin.視聴者からの質問1「肺がんEGFR-TKI、1次治療は何？」薬剤師さんからご質問をいただいたとのことです。昨年のESMOでオシメルチニブ vs. エルロチニブの1stラインの臨床試験がEGFR陽性肺がんに対して行われました。そこで、PFSが17ヵ月と非常に大きな延長認めたんのすが、アメリカではまだオシメルチニブの1stラインの認可はとれていません。（FDAは2018年4月18日、オシメルチニブの1stラインを認可しました。このビデオは、その前に撮影したものです）ただ、なかには副作用でアファチニブが使えなかったとか、あるいはタルセバを使い出したけど、副作用が強かったという人は、比較的早期にスイッチするような形になってきています。実臨床では、T790Mを証明しなくてもスイッチするようなことが起こってきています。ただ、実際どうなるかというのは、まだわからないですよね。よく僕らが言うのは、Big Gunを先に使う方が良いのか、先にアファチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブを使って、進行してT790Mがある患者、あるいはT790Mがなくても進行した患者に、オシメルチニブを使うほうが良いのか？臨床試験をしないことには結局のところ分からないのですが…僕が興味あるのはオシメルチニブを1stラインで使った患者さんで再発が起こった場合に、どのような治療行われて、どのようなレスポンスであったかということ。まだ発表はされていないようですけれども、興味がありますね。視聴者からの質問2「ALKインヒビターの使い分けは？」ALKインヒビターでは、アレクチニブが、Global ALEX study…日本ではJ-ALEX…クリゾチニブに比べて画期的にPFSを伸ばすということで、アメリカでは認可になっています。それで、ものすごいマーケティング攻勢があって、自宅にも病院のオフィスにも送られてくるいろいろな雑誌があるんですけども、その雑誌の中に袋とじで入ってくることが多いです。ビニール袋の中に、このような販促のパンフレットが入っています。厚紙で非常にしっかりしてるのですが、これを見ると「Alencensa is FDA approved for first-line treatment on ALK positive metastatic non-small cell lung cancer」と。ここには「Category １ reffered NCCN」NCCNで奨められていると。非常に丁寧でわかりやすいですが、少なくとも、もう10通ぐらい、このような同じものをもらっています。こういうふうに、一度FDAの認可があると、マーケティング攻勢がかけられるという状況です。僕からすると、こういうところに使うお金があったら、ほかのところに使ったほうが、いいんじゃないかな？と思うんですけれども、製薬会社の担当の方に言わせると、こういうOpportunityがあるのに、それを知らないのは、患者さんにとって不利益だと。だから、そういうことがないように、多くの人に知ってもらいたいんだ、といったことを言われます。同じように、PACIFIC trialの結果で、durvalumabがStageIIIの肺がんで化学放射線療法終了後に1年consolidationのような形で使われることが、認可になったのですけど、それもいろいろな販売促進のアピールがなされています。ここら辺が、オプジーボとかキイトルーダのTVコマーシャルが普通に送られてるアメリカと日本の違いだと思います。

　米国がん研究会議年次集会（AACR2018）で、アテゾリズマブの第III相臨床試験IMpower-150の主要なサブグループの解析結果が発表され、非扁平上皮非小細胞肺がん（NCSLC）の1次治療において、アテゾリズマブの化学療法への追加によって、PD-L1発現、EGFR、ALKステータスに関わらないPFSの改善が示された。　IMpower-150試験はオープンラベル無作為化多施設共同試験・対象：転移を有する非扁平上皮NSCLC 1次治療患者（EGFR変異・ALK再構成陽性＝EGFR＋/ALK＋含む）・試験群　A群：アテゾリズマブ＋カルボプラチン＋パクリタキセル（Atezo+CP）→アテゾリズマブ　B群：アテゾリズマブ＋カルボプラチン＋パクリタキセル＋ベバシズマブ（Atezo+CP+Bev）→アテゾリズマブ＋ベバシズマブ・C群（コントロール）：カルボプラチン＋パクリタキセル＋ベバシズマブ（CP+Bev）→ベバシズマブ・評価項目：複合主要評価項目は治験担当医によるPFSおよびOS（ともにEGFR/ALK野生型のITT解析対象患者）、副次評価項目は治験担当医評価によるPFS（全ITT解析対象患者）、独立評価機関（IRF）評価によるPFS、その他ORR、DOR、安全性であった。　ESMO Immuno Oncology 2017おいて、EGFR/ALK野生型のITT解析対象（692例）でのPFSデータが報告され、Atezo+CP+Bev群の8.3ヵ月に対しCP+Bev群6.8ヵ月(HR：0.62、p＜0.0001)という結果であった。今回はAtezo+CP+Bev群対CP+Bev群における、PD-L1発現、エフェクターT細胞の関連遺伝子（Teff）発現、EGFR変異・ALK再構成、肝転移の有無といった主要なサブ解析の結果が発表された。　主な結果は以下のとおり。・PD-L1高発現患者（TC3またはIC3）のPFSは、Atezo+CP+Bev群12.6ヵ月、CP+Bev群6.8ヵ月（HR：0.39）、低発現患者（TC1/2またはIC1/2）のPFSは、それぞれ8.3ヵ月と6.6ヵ月（HR：0.56）、発現なしのPFSは、それぞれ7.1ヵ月と6.9ヵ月（HR：0.77）であった・Teff高発現患者のPFSは、Atezo+CP+Bev群11.3ヵ月、CP+Bev群6.8ヵ月（HR：0.51）、低発現患者のPFSは、それぞれ7.3ヵ月と7.0ヵ月（HR：0.76）であった・EGFR＋/ALK＋患者を含むITT解析対象全体（800例）のPFSは、Atezo+CP+Bev群8.3ヵ月、CP+Bev群6.8ヵ月（HR：0.61）であった・EGFR＋/ALK＋患者のみ（108例）のPFSは、Atezo+CP+Bev群9.7ヵ月、CP+Bev群6.1ヵ月（HR：0.59）であった・肝転移陽性（110例）のPFSは、Atezo+CP+Bev群8.2ヵ月、CP+Bev群5.4ヵ月（HR：0.40）であった。肝転移陰性（690例）のPFSは、それぞれ、8.3ヵ月と7.0ヵ月（HR：0.64）であった　一方、本年（2018年）3月にEGFR/ALK野生型におけるOSの改善が公表されたが、今回の会議では、具体的な数値は明らかにされなかった。■参考IMpower150試験（Clinical Trials.gov）■関連記事atezolizumab併用療法、進行肺がん1次治療の第III相試験でPFSに有意差（IMpower150）／ESMO Immuno Oncology 2017

　米国における疾病負荷について、州レベルで格差が認められることが、米国・ワシントン大学のChristopher J. L. Murray氏らUS Burden of Disease Collaboratorsによる検討で明らかにされた。特異的疾患やリスク因子（薬物使用障害、BMI高値、貧しい食生活、空腹時高血糖、アルコール使用障害など）が増大しており、さらなる注意喚起が必要だという。米国の健康アウトカム調査は複数あるが、州ごとの健康評価を統合したものはなかったという。JAMA誌2018年4月10日号掲載の報告。州レベルの平均余命や健康寿命、DALYなどを比較　研究グループは、世界疾病負荷（GBD）研究の結果を用いて、1990～2016年の州レベルの疾病負荷、負傷、リスク因子の傾向を調べた。公表されている試験および入手可能なデータソースを系統的に解析し、年齢・性・地理・年別に疾病負荷を推算した。　333の要因、84のリスク因子について、有病率、罹患率、死亡率、平均余命、健康寿命（HALE）、早期死亡による損失生存年数（YLL）、障害生存年数（YLD）、障害調整生命年（DALY）を95％不確実性区間（UI）とともに求めて評価した。タバコ、BMI高値、アルコール・薬物使用がDALYリスクの3大要因　米国の総死亡率は、1990年は10万人当たり745.2（95％UI：740.6～749.8）であったが、2016年は同578.0（569.4～587.1）へ低下していた。同期間に20～55歳の死亡が、31州およびワシントンD.C.で減少した可能性があった。　2016年において、平均余命はハワイ州が最も長く（81.3年）、ミシシッピ州が最も短く（74.7年）、6.6年の差があった。健康寿命が最も長かったのはミネソタ州で（70.3年）、ウェストバージニア州が最も短く（63.8年）、その差は6.5年であった。　1990～2016年の米国におけるDALYの主な要因は、虚血性心疾患と肺がんであった。3番目は、1990年では腰痛だったが、2016年ではCOPDであった。また、オピオイド使用障害は、1990年ではDALYの11番目の要因であったが、2016年には7番目になっていた（平均変化74.5％［95％UI：42.8～93.9］）。　2016年において、タバコの消費、BMI高値、貧しい食生活、アルコールおよび薬物使用、空腹時高血糖、高血圧の6つのリスクが、DALYへのリスク寄与度5％以上であった。　全米各州でDALYのリスク要因のトップは、タバコの消費（32州）、BMI高値（10州）、アルコールおよび薬物使用（8州）の3つで占められた。

　アストラゼネカ（本社：英国ケンブリッジ、CEO：パスカル・ソリオ）は2018年4月13日、EGFR変異陽性、局所進行あるいは転移を有する非小細胞肺がん（NSCLC）患者の1次治療におけるオシメルチニブ（商品名：タグリッソ）の有効性および安全性を検討した第III相国際共同FLAURA試験の探索的解析として、病勢進行後の新たなアウトカムを発表した。　スイス・ジュネーブで開催された欧州肺がん学会（European Lung Cancer Conference：ELCC）で、EGFR-TKIであるエルロチニブまたはゲフィチニブよりも優れたオシメルチニブの1次治療による無増悪生存期間（PFS）の改善効果は、病勢進行後も維持されたことが示された。 　データカットオフの時点での治療中止患者数は、EGFR-TKI対照群の患者と比較し、オシメルチニブ1次治療群で少なく（77% vs. 49％）、後続治療（初回）を受けた患者の割合も、対照群と比べ、オシメルチニブ1次治療群で少なかった（47% vs.29%）。　後続治療または死亡までの中央値は、オシメルチニブ1次治療群では23.5ヵ月（95％CI：22.0～NC）であり、エルロチニブまたはゲフィチニブ治療群では13.8ヵ月（95%CI：12.3～15.7）であった（HR：0.51、95％CI：0.40～0.64、p＜0.0001）。EGFR-TKI療法中止までの期間は、オシメルチニブ1次治療群で23.0ヵ月（95％CI：19.5,～NC）、対照群では16.0ヵ月（95％CI：14.8～18.6)と、オシメルチニブ群で、より長い結果を示した。　2次病勢進行または死亡（PFS2）のリスクは、対照群に比べて、オシメルチニブ1次治療群で、ほぼ半分であった（HR：0.58、95％CI：0.44～0.78、p＜0.0004）。　FLAURA試験におけるオシメルチニブ1次治療の安全性データは、過去の臨床試験と一貫した結果であった。■参考ELCC2018 abstract■関連記事EGFR変異陽性NSCLCの1次治療、オシメルチニブ vs.標準治療／NEJMオシメルチニブ、CNS転移の進行リスク低減を確認：FLAURANSCLC1次治療における血漿サンプルEGFR変異検査の評価：FLAURA／WCLC2017オシメルチニブ、FLAURA試験の日本人サブグループ解析／日本肺癌学会2017HR0.46、オシメルチニブが1次治療で標準治療を上回る（FLAURA）／ESMO2017

　4月4日（水）、都内で日本肺癌学会主催の第19回 肺がん医療向上委員会が開催された。「高齢者肺がんへの抗がん剤治療は有効か？ 無効か？」をテーマに津端 由佳里氏（島根大学医学部 内科学講座）が登壇し、全国に先んじて高齢化が進む島根県での診療の現状を踏まえ、高齢肺がん患者における抗がん剤治療について講演した。「肺がん診療ガイドライン」での推奨は？　初めに津端氏は、本講演では高齢者の定義を後期高齢者に当たる75歳以上として進めることを説明したうえで、「EBMの手法による肺癌診療ガイドライン2017年版」（日本肺癌学会編）で“75歳以上”との記載がある2つのクリニカルクエスチョン（CQ）を紹介した。　まず遺伝子変異陽性例については、75歳以上においてもEGFR、ALK、ROS1、BRAFといったそれぞれの遺伝子を標的とした分子標的治療薬が「GRADE 1」として強く推奨されている（CQ20）。同氏はゲフィチニブ1）やエルロチニブ2）の臨床試験結果も踏まえ、「分子標的薬の有効性・安全性は高齢者であっても期待できる」と述べた。　次に遺伝子変異陰性例（PD-L1＜50％、もしくは不明）で全身状態が良好（PS 0-1）な場合については、ガイドラインでは細胞障害性抗がん剤単剤が、年齢によらず「GRADE 1」として推奨されている（CQ38）。ただし、カルボプラチン併用療法については「GRADE 2」と弱い推奨（提案）レベルに留まっており、「細胞障害性抗がん剤も高齢者に対してある程度効果は期待できるが、カルボプラチン併用療法については治療関連死が4.4％と高かったという報告3）があり、治療内容と副作用に十分注意しながら進める必要がある」と話した。　また、免疫チェックポイント阻害薬については、ガイドラインでは現状言及されていない。サブグループ解析を除き、結果が発表されている大規模臨床試験はCheckMate 1714）のみで、この試験では高齢者（70歳以上）に対するニボルマブ投与の安全性・有効性が70歳未満と比較して同等であることが確認されている。しかし、「エビデンスが蓄積されていないこと、欧米と日本における高齢者の定義（年齢）が異なることから、今後も国内でのデータを蓄積し、有効性について検討していく必要がある」とまとめた。治療し過ぎ、手控え過ぎをいかに避けるか　続いて同氏は、身体・生理機能の差が必ずしも年齢に依存しない高齢者では、治療法の選択は個々に行う必要があり、一律には判断できないことに言及。NCCNガイドラインでは高齢がん患者における治療方針決定フローが示されており、病状理解・治療目標の設定・化学療法のリスク評価という各段階において、高齢者機能評価（GA）実施の重要性が述べられていることを紹介した。しかし実際には、GAの実施には時間を要するほか、複数の手法が提案されているため、どのGAをどのタイミングで使用するかが決まっていない、という問題点を指摘。「とはいえ、何らかの形で機能評価を実施していかなくてはいけない」と話し、島根大学医学部附属病院での実践例として、電子カルテにGAを組み込んだ独自のシステムを紹介した。本システムは、決められた項目に沿って入力していくと評価できるもので、メディカルスタッフでも慣れれば3分、慣れなくても10分ほどで評価ができ、同院では75歳以上の肺がん患者にいずれかのタイミングで必ず実施するようにしているという。　最後に津端氏は医療費の問題にも言及。2018年3月の米国大統領諮問委員会によるがん治療薬の「経済的毒性」についての報告書5）によると、米国でのがん患者1人当たりの薬剤費が、1995年の5万4,100ドルから2013年には20万7,000ドルと約4倍に増加しているという。一方で同報告書では、がんによる死亡率がこの間に25％減少し、3人中2人は5年生存が可能になったというデータも報告されていることを紹介した。　同氏は、「価値に基づく価格設定の推進など、医療費の問題には医療者だけでなく社会全体で取り組んでいく必要がある。医師としては、目の前の患者一人ひとりにとって最善の医療を提供するために、患者ごとに異なる状況を適切に評価することはもちろん、希望に沿った治療選択のための十分な説明と情報提供を行う力を、日々高めていかなければならないと考えている」とまとめた。■参考1）Maemondo M, et al. J Thorac Oncol.2012;7(9);1417-1422.2）Goto K, et al.Lung Cancer.2013;82(1):109-114.3）Quoix E, et al.Lancet.2011;378(9796);1079-1088.4）Checkmate 171試験（Clinical Trials.gov）5）Promoting Value, Affordability, and Innovation in Cancer Drug Treatment (A Report to the President of the United States from the President’s Cancer Panel),2018

　アストラゼネカ株式会社（本社：大阪市北区、代表取締役社長：ステファン・ヴォックスストラム）は、4月11日～14日にスイス・ジュネーブで開催されたELCC（欧州肺癌学会）において、多施設共同前向き観察研究REMEDY試験の結果を発表した。本試験は実地臨床下でEGFR-TKI治療中に増悪を来した日本人症例における、一連の検査および薬剤選択の状況を明らかにしたもの。日本人患者のオシメルチニブへのアクセスの実態を把握する最初のリアルワールドエビデンスとしても注目される。　REMEDY試験は国内49施設において、2017年1月～8月に、EGFR-TKI投与中に病勢増悪を認めた236例を対象に行われた前向き観察研究。　本試験では、T790M変異検査のための検体採取率、T790M変異検査実施率、T790M変異陽性率、T790M変異ステータスごとの薬剤選択状況を前向き観察により確認した。その結果、実地臨床下では増悪部位の腫瘍検体採取が困難な場合があるなどの理由により、EGFR-TKI投与中に病勢増悪が認められた患者のうち、オシメルチニブによる治療対象となるT790M変異陽性が確認できた患者の割合は約26％にとどまることが判明した。　REMEDY試験の研究代表者である、九州がんセンター 呼吸器腫瘍科の瀬戸貴司氏は、アストラゼネカ株式会社のプレスリリースの中で、現在T790Mの検出には組織検体や血漿検体が用いられるが、実地臨床においてこれまで、検体採取からT790M変異検査の状況とT790M変異ステータス別の治療実態を包括的に検証した報告はなく、実態は不明であった。今回、T790M変異を確認できたEGFR変異陽性NSCLC患者は全体の約4分の1との結果であったが、適切な腫瘍検体を用いて検査の精度を上げることで、より多くの患者に新たな治療機会を提供できる可能性がある、と述べている。　主な結果は以下とおり。・Ｔ790M変異検査のための検体採取率は86.9%（205例）、T790M検査実施率は84.3%（199例）、T790M変異陽性率は25.8%（61例）・T790M変異陽性でオシメルチニブが使用された割合は23.7%（56例）であった。・組織・細胞検体を用いたT790M変異検査は68例に、血漿検体を用いたT790M変異検査は137例行われ、組織・細胞検体を用いて実施したT790M変異検査の22例および血漿検体を用いたT790M変異検査の27例が陽性であった。・初回の検査で陰性または不明と診断された一部の症例においてはT790M検査が再度ないし再再度実施され、新たに12例がT790M変異陽性と同定された。・血漿検体を用いたT790M変異検査の主な実施理由は、腫瘍検体採取が患者に及ぼす侵襲性負担であった。

　ファイザー社は2018年4月4日、米国食品医薬品局（FDA）が、EGFR変異陽性局所進行または転移性非小細胞肺がん（NSCLC）患者の1次治療に対する汎ヒト上皮成長因子受容体チロシンキナーゼ阻害剤（EGFR-TKI）dacomitinibの新薬申請を受け入れ、優先審査の対象としたと発表。また、欧州医薬品庁（EMA）は、同じ適応症でdacomitinibのマーケティング認可申請を受け入れた。　この申請は、EGFR変異陽性NSCLCの1次治療で、dacomitinibとゲフィチニブを比較した第III相ARCHER1050試験の結果に基づく。この試験で、盲検独立中央委員会（BICR）評価による無増悪生存期間（PFS）中央値は、ゲフィチニブの9.2ヵ月に対し、dacomitinibでは14.7ヵ月であった（HR：0.59、95％CI：0.47～0.74、p＜0.0001）。　ARCHER1050試験において、dacomitinibで観察された有害事象（AE）は、以前の試験からの所見と一致していた。多くみられたAEは、下痢（87％）、爪周囲炎（62％）、皮疹/ざ創様皮膚炎（49％）、口内炎（44％）であった。Grade3のAEでは、発疹（14％）および下痢（8％）が多かった。Grade4のAEは、dacomitinib治療患者の2％で発生した。Grade5では、下痢1例と肝疾患が1例が認められた。治療関連AEによる中断率は、ゲフィチニブでは7％、dacomitinibでは10％であった。　ARCHER1050試験の結果は、2017年の米国臨床腫瘍学会（ASCO）年次総会では発表され、Lancet Oncologyに掲載された。全生存期間の最終評価は、今年の後半に医学学会で発表される予定。■参考ARCHER1050試験（Clinical Trials.gov）ARCHER1050試験（Wu YL, et .al Lancet Oncol. 2017;18:1454-1466.）■関連記事dacomitinibによるEGFR変異肺がん1次治療のサブグループ解析：ARCHER 1050／WCLC2017dacomitinib、EGFR変異陽性肺がん1次治療の成績発表：ARCHER1050試験／ASCO2017

　メルク社は2018年4月9日、非扁平上皮、扁平上皮を含む非小細胞肺がん（NSCLC）に対する、ペムブロリズマブ単剤での1次治療を評価する第III相試験KEYNOTE-042試験で、主要評価項目である全生存期間（OS）を達成したと発表。独立データモニタリング委員会（DMC）による中間解析で、PD-L発現1％以上の患者において、ペムブロリズマブの単剤治療が、プラチナベースの化学療法（カルボプラチン+パクリタキセルまたはカルボプラチン+ペメトレキセド）と比べ、OSの有意な改善を示した。この試験におけるペムブロリズマブの安全性プロファイルは、進行NSCLC患者の単独療法試験で以前に報告されたものと一致していた。　KEYNOTE-042は、局所進行または転移性のPD-L1陽性（TPS≧1％）のNSCLC患者における標準治療のプラチナベース化学療法に対し、ペムブロリズマブ単独療法を評価する国際無作為化オープンラベル第III相試験。主要評価項目はOSで、TPS50％以上、20％以上、および1％以上で順次評価される。副次評価項目は、PFSおよび奏効率（ORR）。1,274例の患者が、ペムブロリズマブの単独療法または治験担当医の裁量で選択されたプラチナベース化学療法に1：1で無作為化された。DMCの勧告に基づき、副次評価項目である無増悪生存期間（PFS）の評価も継続する。※TPS：Tumor Proportion Score 腫瘍細胞のうちPD-L1発現陽性細胞の割合　メルク社のニュースリリースのなかで、香港中文大学のTony Mok氏は、「OSの改善は、進行肺がんの治療における究極の目的である。KEYNOTE-042は、PD-L1陽性NSCLCの1次治療に対し免疫療法単剤で、OSを主要評価項目とし、さらに有意な効果を示した、初めての無作為化第III相試験である」と述べている。　メルク社のプレスリリースでは、具体的な数値は明らかにされておらず、今後の医学学会で発表される予定だという。■参考KEYNOTE-042試験（Clinical Trials.gov）

　肺がんの発症には環境的因子や遺伝的因子の影響が強いが、組織型別の遺伝的寄与は不明である。メリーランド大学のShamus R. Carr氏らが喫煙者と非喫煙者における組織型への寄与を調査したところ、非喫煙者の非扁平上皮がんの発症における遺伝的素質を支持する結果が得られた。Journal of thoracic oncology誌オンライン版2018年4月4日号に掲載。　著者らは、喫煙者（1,751例）と非喫煙者（818例）における肺がんの組織型への遺伝的寄与を評価するために、州のがんレジストリの肺がん症例（5,408例）にリンクした、集団ベースのコンピューター化された家系図リソースを分析した。肺がん症例における有意な過剰の関連性を調べるために統計的手法を用いた。　主な結果は以下のとおり。・小細胞肺がんのサブセット（p＝0.213）を除いて、分析したすべての肺がんの組織型によるサブグループで有意な過剰の関連性がみられた。・肺がんの喫煙者および非喫煙者の組織型によるサブセットを検討すると、過剰な関連性は、非喫煙者の非小細胞肺がんでみられ（653例、p＝0.026）、とくに、非喫煙者の非扁平上皮がんでみられた（561例、p＝0.036）。・非喫煙者の非扁平上皮がんの有意な過剰リスクを示した61家系が同定され、これらの高リスク家系の症例は女性のほうが多かった。

　ロシュ社は2018年3月20日、第III相臨床試験であるIMpower131試験において、2つの主要評価項目の1つである無増悪生存期間（PFS）について、アテゾリズマブ（商品名：テセントリク）と化学療法（カルボプラチン＋nab-パクリタキセル）の併用療法により、化学療法単独と比較して、進行扁平上皮非小細胞肺がん（NSCLC）の1次治療における病勢進行または死亡リスクが低下（PFS延長）したことを発表した。アテゾリズマブと化学療法の併用における安全性は、これまで各薬剤で認められている安全性プロファイルと一致しており、新たな安全性のシグナルは確認されなかった。今回の中間解析の時点では、統計学的に有意な全生存期間（OS）の延長は観察されておらず、試験は計画どおり継続する。これらの成績は、今後開催されるがん関連学会で発表される予定。　IMpower131試験は、化学療法未実施のStage IVの扁平上皮NSCLCを対象とし、アテゾリズマブとカルボプラチン＋nab-パクリタキセル、またはアテゾリズマブとカルボプラチン＋パクリタキセルの併用療法と、化学療法（カルボプラチン＋nab-パクリタキセルの併用）単独の有効性および安全性を比較検討するオープンラベル多施設共同無作為化第III相臨床試験である。本試験には、下記の3群に1:1:1に無作為割り付けた1,021例が登録された。・A群：アテゾリズマブとカルボプラチン＋パクリタキセルの併用・B群：アテゾリズマブとカルボプラチン＋nab-パクリタキセルの併用・C群（対照群）：カルボプラチン＋nab-パクリタキセル2つの主要評価項目は、治験参加医師がRECIST v1.1を用いて評価したITT集団におけるPFS（B群対C群）およびITT集団におけるOS（B群対C群）である。　IMpower131試験の統計解析計画では、C群（カルボプラチン＋nab-パクリタキセルの）に対するB群（アテゾリズマブとカルボプラチン＋nab-パクリタキセルの併用）の統計学的に有意なOSの延長が認められた場合に、C群に対するA群（アテゾリズマブとカルボプラチン＋パクリタキセルの併用）の解析（PFSおよびOS）を実施することがあらかじめ計画されている。　現在、ロシュ社はアテゾリズマブ単独または他剤との併用において、肺がんを対象とした8つの第III相臨床試験を実施しており、そのうちの5つの試験成績について本年発表する予定である。■参考IMpower131試験（Clinical Trials.gov）■「アテゾリズマブ」関連記事アテゾリズマブ、小細胞肺がんのOS、PFS改善（IMpower133）／NEJM