ノーベル生理学・医学賞受賞が決まった、本庶 佑氏（京都大学高等研究院副院長/特別教授）が、2018年11月1日、都内の日本医師会館で、「驚異の免疫力」と題して特別講演を行った。本講演では、がん免疫療法の現状と課題、そして将来への展望が語られた。PD-1阻害薬への期待と現状の課題　本庶氏が発見した抗PD-1抗体とその応用による「免疫療法」は、ヒト個人の免疫力・体力によってがん細胞を殺す新たな治療法だ。ノーベル賞受賞のきっかけとなったPD-1阻害によるがん免疫治療は、1）すべての種類のがんに効く可能性が高い、2）投与を止めても数年以上有効なので再発が少ない、3）がん細胞を直接攻撃せず、免疫系を活性化するので副作用があっても軽い、という理由から画期的な治療法だと、本庶氏は自信を持って紹介した。　また、今後の展望として「PD-1抗体による治療はこれからのがん治療法の第1選択になるだろう」と期待を語った。免疫療法は、がん治療の初期に使うほうが効果が高く、副作用も少ない可能性があり、従来行われている化学療法・放射線療法・外科手術は、患者の免疫力を弱めてしまうため、導入のタイミングには注意が必要だという。　免疫療法の基礎研究における当面の課題としては、メラノーマなど著効するがん種もあるが、一般的な有効率は30％程度であるため、有効率を向上させることや、有効例・無効例を投与前・直後に判定する方法の開発などが残されている。また、臨床現場の課題としては、がん専門医の免疫分野における知識不足を指摘し、「ときどき重大な副作用を見逃したり、死ななくてもいい患者さんを救えなかったりするという問題が起こる」と、とくに副作用対応プロトコルの充実が急務だと強調した。有効性に対する免疫系の影響と進行中の試験　PD-1阻害療法の有効性予測マーカーとしては、腫瘍遺伝子の変異率が高いことが1つ挙げられるが、必ずしも高いとは限らないという。「最も重要なのは、個人の間の免疫力の違い。しかし、これに関しては非常に幅があり、遺伝子を解析しただけでわかるほど免疫系は単純でない。われわれの知識はまだまだ不足している」と語った。　有効性に関して、「キラーT細胞が腫瘍細胞にどれだけ集まるか、キラーT細胞の活力がどれだけ高いかという2つの問題がある」と課題を呈した。腫瘍細胞に存在するキラーT細胞は、PD-1阻害薬によって活性化され、その結果、腫瘍細胞自身が放出したケモカインに、さらにリンパ節で活性化されたキラーT細胞が引き寄せられる。「PD-1阻害薬は、リンパ節から腫瘍細胞へキラーT細胞が移入することで能力が発揮されるので、リンパ節を取れば取るほどいい、という認識は間違っている」と指摘した。　次に、現在行っている試験として、「低分子薬とPD-1阻害薬を組み合わせると、さらに強力ながん免疫治療の開発が可能になるかもしれない。たとえば、抗体の用量を減らしたり、有効性を向上させたりできるのではないかと考えている」と一部を紹介した。「希望的観測として、現在がん免疫療法の割合は全体からみるとわずかだが、これから次第に免疫療法が増えていき、2024年にはPD-1阻害薬関連の売上高は4兆円を超えるといわれている。将来的に、がん治療の主流になり、がんは完全になくさなくてもよく、自分の体力とのバランスで共存することも、がん治療の1つの目標になるかもしれない」と展望を語った。　現在、PD-1阻害薬との組み合わせによるがん治療は、米国だけで1,000件以上の試験が行われている1）。最も多いのは、CTLA-4抗体と組み合わせたもので、ほかにも、化学療法、放射線療法などと組み合わせた試験が行われている。本庶氏は、「今世紀中にがん死はなくなる可能性が出てきた」と期待を表し、講演を終えた。

　切除不能大腸がんにおいて、1～2次治療でのFOLFOXIRI＋ベバシズマブ（BV）の併用療法が、FOLFOX＋BV→FOLFIRI＋BVの治療シークエンスと比較して良好なアウトカムを示したことが明らかになった。ドイツ・ミュンヘンで開催された欧州臨床腫瘍学会（ESMO2018）で、イタリア・ピサ大学のChiara Cremolini氏が発表した第III相TRIBE2試験の中間解析結果より。　TRIBE2試験は、切除不能大腸がんの1～2次治療における3剤併用＋BVと2剤併用＋BVの有効性を比較する非盲検無作為化第III相試験。被験者は、Arm A：FOLFOX＋BV→維持療法として5-FU＋BV（PDまで）→FOLFIRI＋BV→5-FU＋BV（PDまで） Arm B：FOLFOXIRI＋BV→5-FU＋BV（PDまで）→FOLFOXIRI＋BV→5-FU＋BV（PDまで）に1：1の割合で無作為に割り付けられた（各併用療法はそれぞれ最大8サイクル）。　主要評価項目は、「無作為化から、2次治療のPD（2次治療なし、あるいは1次治療でのPDから3ヵ月以内に2次治療が開始されなかった場合は1次治療のPD）または死亡のいずれかが最初に生じるまでの期間」として定義される無増悪生存期間2（PFS2）。Arm AにおけるPFS2中央値を15ヵ月と推定し、Arm Bとのハザード比（HR）が0.77となるためには、466イベント、654例の患者が必要とされた（両側αエラー：0.05、両側βエラー：0.20）。中間解析は2/3のイベント（303イベント）発生時に計画され、O'Brien Fleming法にしたがって、中間解析では0.0131、最終解析では0.0455の両側αレベルが定義された。　主な結果は以下のとおり。・2015年2月～2017年5月までの間に、イタリアの58施設で、18～75歳、ECOG PS ≦2の679例（Arm A / B：342例/337例）の切除不能大腸がん患者が組み入れられた。年齢中央値：61歳/60歳、ECOG PS 0：86％/87％、右側原発：38%/38%、アジュバント化学療法歴有：2％/2％、肝限局転移：29％/32％、RAS変異型：65％/63％、BRAF 変異型：10％/10％。・追跡期間中央値22.8ヵ月で、547例（286/261）の患者が進行し、423イベント（235 /188）についてPFS2が報告された。・Arm BではArm Aと比較して、1次治療後のPD（PD1）までの期間であるPFS1（9.9ヵ月 vs. 12.0ヵ月、HR：0.73、95％信頼区間[CI]：0.62～0.87、p＜0.001）およびRECISTによる奏効率（50％ vs.61％、オッズ比[OR]：1.55、95％CI：1.14～2.10、p＝0.005）を有意に改善した。・Arm Aで248例（86％）、Arm Bで194例（74％）がPD1後に2次治療を受けた。Arm BではArm Aと比較して、PFS2を有意に延長した（16.2ヵ月 vs. 18.9ヵ月、HR：0.69、95％CI：0.57～0.83、p＜0.001）。・1次治療におけるGrade3/4の有害事象のうち、Arm Bで多くみられた項目は、下痢（5％ vs.17％、p＜0.001）、好中球減少症（21％ vs.50％、p＜0.001）、発熱性好中球減少症（3％ vs.7％、p＜0.050）であった。　■参考TRIBE2試験（Clinical Trials.gov）※医師限定肺がん最新情報ピックアップDoctors’Picksはこちら

　ACE阻害薬の使用により、肺がんのリスクが増大し、とくに使用期間が5年を超えるとリスクが高まることが、カナダ・Jewish General HospitalのBlanaid M. Hicks氏らの検討で明らかとなった。研究の成果は、BMJ誌2018年10月24日号に掲載された。ACE阻害薬により、ブラジキニンおよびサブスタンスPが肺に蓄積し、肺がんリスクが高まることを示唆するエビデンスがある。この関連を検討した観察研究は限られており、結果は一致していないという。肺がんとの関連をARBと比較するコホート研究　研究グループは、ACE阻害薬の使用が肺がんリスクを高めるかを、ARBと比較する地域住民ベースのコホート研究を行った（Canadian Institutes of Health Researchの助成による）。　United Kingdom Clinical Practice Research Datalinkから、1995年1月1日～2015年12月31日の期間に、新規に降圧薬治療を受けた患者99万2,061例のコホートを同定し、2016年12月31日まで追跡した。　ACE阻害薬の累積使用期間および治療開始からの期間別の肺がんの発生率を、ARBと比較した。Cox比例ハザードモデルを用いて、補正ハザード比（HR）を推算し、95％信頼区間（CI）を算出した。肺がんリスクが14％増加、5年以上の使用で関連が明確に　降圧薬別の患者の割合は、ACE阻害薬使用例が21.0％、ARB使用例が1.6％、その他が77.4％であった。全体の平均年齢は55.6（SD 16.6）歳、男性が46.3％であった。最も多く使用されていたACE阻害薬はramipril（26％）で、次いでリシノプリル（12％）、ペリンドプリル（7％）の順だった。　平均フォローアップ期間は6.4（SD 4.7）年で、この間に7,952例が新たに肺がんと診断された（粗発生率：1.3［95％CI：1.2～1.3］件/1,000人年）。　全体として、ACE阻害薬の使用により、ARBと比較して肺がんリスクが有意に増加した（発生率：1.6件 vs.1.2件/1,000人年、HR：1.14、95％CI：1.01～1.29）。　使用期間が長くなるに従ってHRは徐々に上昇し、5年以降は明確な関連が認められ（HR：1.22、95％CI：1.06～1.40）、10年後にピークに達した（1.31、1.08～1.59）（傾向検定：p＜0.001）。　治療開始からの期間についても同様の関連が認められ、期間が長くなるに従ってHRが上昇した（5.1～10年：1.14、95％CI：0.99～1.30、＞10年：1.29、1.10～1.51）（傾向検定：p＜0.001）。　著者は、「今回、観察された影響はさほど強くないが、小さな作用が結果として多くの患者を生み出す可能性があるため、これらの知見を他の疾患でも確認すべきだろう」と指摘し、「ACE阻害薬が肺がんの発生率に及ぼす影響を、より正確に評価するために、さらに長期のフォローアップを行う必要がある」としている。

　近年、グレリン様作用薬が、がん患者の悪液質症状の改善・軽減効果を示すことが大規模臨床試験で報告され注目を浴びている。そのような中、がん悪液質とグレリンの関係について、日本臨床栄養学会総会・日本臨床栄養協会総会の第16回大連合大会において、国立がん研究センター東病院の光永 修一氏が発表した。がん悪液質とは？　がん悪液質は「通常の栄養サポートでは完全に回復することが困難で、進行性の機能障害をもたらし、著しい筋組織の減少を特徴とする複合的な代謝機能障害」（EPCRCガイドライン）と定義される。診断については、「（がん患者における）過去6ヵ月間で5％を超える体重減少がある」「BMI 20未満の患者で2％を超える体重減少がある」または「2％を超える体重減少とサルコペニアを認める」という基準が国際的コンセンサスを得ている。　がん悪液質の頻度は高く、緩和ケアがん患者では46％、進行肺がん初回化学療法前で14％、膵がん診断時では63％との研究結果がある。　がん悪液質患者の予後は悪く、緩和ケア外来、膵がん診断時ともに悪液質があると全生存期間が有意に低下している。また、がん悪液質の増悪と体重減少は相関することが明らかになっており、初回化学療法前のNSCLCの試験では、体重減少が大きいほど悪液質症状が強くなり、治療前および治療中の体重減少が大きいと生命予後が悪くなることが明らかとなっている。がん悪液質の4つの症状と3つの病期　がん悪液質の症状は多様である。そのさまざまな症状が相まって、患者のQOLを悪化させ、予後を悪化させる。がん悪液質の特徴的な症状としては、体重減少（Storage)、食欲不振（Intake）、CRP上昇などの病勢の悪化（Potential）、身体機能の低下（Performance）という4つ（SIPP）がある。　これら症状の程度によって、がん悪液質は「前悪液質」「悪液質」「不応性悪液質」の3段階の病期に分類される。「前悪液質」は、代謝異常は伴うが、体重減少5％以下で比較的症状の軽度な段階。「悪液質」は、過去6ヵ月間で5％超の体重減少、といった前述の定義を満たし、食欲不振や全身炎症を伴う段階。「不応性悪液質」は、異化状態が進み、全身状態が低下し、治療抵抗性に陥っている段階とされる。グレリン様作用薬が悪液質患者の食欲を速やかに改善　がん悪液質は、「前悪液質」段階で治療を開始することで、高い介入効果が期待されている。そのため、悪液質誘導分子、炎症性サイトカイン、食欲に関わる神経内分泌調節不全といった、悪液質の初期段階に関与する標的に焦点を当てた、治療方法の開発が進んでいる。　その中で、グレリンは、食欲とともに、タンパク同化、消化器症状の緩和を促すことから、神経内分泌不全に対する効果が期待されている。また、がん悪液質患者では、内因性グレリンの作用が発揮されにくい可能性が示唆されている。　そのような中、外因性グレリンとしてグレリン様作用薬anamorelinの介入が研究されている。anamorelinは、第II相試験において良好な成績を示し、その後、NSCLCの悪液質患者を対象とした、第III相ROMANA1、ROMANA2試験が行われた。ROMANA1、2ともに500例近い患者が登録され、anamorelin群とプラセボ群で比較検討された。主要評価項目は、除脂肪体重および握力の変化量である。結果、主要評価項目の1つである除脂肪体重は、ROMANA1、2ともにanamorelin群で有意に優れていた。また、その改善は速やかであった。さらに、食欲についてもROMANA1、2ともに速やかに改善し、その後も改善は有意に持続していた。しかし、握力の改善は認められなかった。有害事象については、軽度の消化器症状が若干増加するものの、それ以外はプラセボと大きな違いはなかった。わが国でも、消化器がんと肺がんで第II相試験が行われ、国際的な第III相試験と同様の結果が報告されており、グレリン様作用薬anamorelinはがん悪液質治療の選択肢の1つとして期待されている。〔11月9日　記事の一部を修正しました〕■関連記事日本人肺がんの悪液質に対するanamorelin二重盲検試験の結果（ONO-7643-04）サルコペニア、カヘキシア…心不全リスク因子の最新知識※医師限定肺がん最新情報ピックアップ Doctors’Picksはこちら

第1回　免疫チェックポイント阻害薬の再投与は有効か？免疫チェックポイント阻害剤（ICI）が標準治療の一部となり、今後プラチナ併用療法との3～4剤併用がPD-L1発現レベルにかかわらず検討されるようになる。一方で、根治に導かれる対象はまだまだ少なく、増悪後の治療戦略は今後の検討課題である。前治療で有効性の高い薬剤の再投与はre-challengeと称され、小細胞肺がんにおけるプラチナ併用療法のre-challenge（Inoue A, Lung Cancer 2015）や遺伝子変異陽性例に対するチロシンキナーゼ阻害剤の再投与（Asahina H, Oncology 2010）が第II相試験レベルで行われてきた。ICIについて、先行する悪性黒色腫では単群第II相試験が複数報告され、初回治療と遜色のない効果のみならず安全性も忍容可能であることが報告されているものの、肺がんを含んだ報告はこれまでcase report（Hakozaki T, BMC Cancer 2018）が散見される程度であった。しかしながら2018年に入って徐々に新規の報告が増えてきており、今回その中から2報を取り上げる。1)Fujita K, et al. Retreatment with pembrolizumab in advanced non-small cell lung cancer patients previously treated with nivolumab: emerging reports of 12 cases.Cancer Chemotherapy and Pharmacology.2018;81:1105-1109.2)Bernard-Tessier A, et al. Outcomes of long-term responders to anti-programmed death 1 and anti-programmed death ligand 1 when being rechallenged with the same anti-programmed death 1 and anti-programmed death ligand 1 at progression.Eur J Cancer.2018;101:160-1641）について本邦から、12例の後方視的ケースシリーズニボルマブ（Nivo）既治療例に対するペムブロリズマブ（Pembro）の効果：ORR 8.3%と、やや期待外れではあるものの、約4割で病勢制御が得られている。2例が12ヵ月以上の長期奏効を呈しており、1例は前治療NivoでもPRが得られている一方、2例目は前治療Nivoの最良効果はPDであった。2）についてフランスから、ICI（PD-1/L1阻害剤）の第I相試験に参加した13例に同じICIを再投与したもの（プロトコール規定による前向き研究）。ORRは25％、PFS中央値は12ヵ月。1）、2）いずれも少数例の研究であり、これらをすぐさま実臨床に援用はできない。悪性黒色腫の報告も含めて、現時点では「再投与の安全性は問題なさそう」というのが最も明らかなことと思われる。今後、標準的な細胞障害性化学療法との比較試験が必要になってくると思われるが、下記のようないくつかの議論が必要である。どのような対象で再投与が有効なのか。有効例を対象にした2）の方が再投与の有効性は高いようにもみえるが、1）では初回不応例に再投与が有効性を示している。同じICIがよいのか、もしくはPD-1→PD-L1阻害剤のように変更したほうがよいのか。免疫関連有害事象（以下、irAE）を生じていても再投与は可能なのか。この点については、1）、2）とも詳細が不明である。ICIの再投与については国内外で臨床試験が進行中である（たとえばWJOG9616L：試験事務局　寺岡 俊輔＠和歌山県立医科大学）。今後の情報集積が期待される。

　デンマークの約5万5千人のコホート研究で、心房細動（AF）発症がその後の高いがん発症率に関連し、とくにAF診断後90日以内のがん発症率が高かったことを、デンマーク・Silkeborg Regional HospitalのNicklas Vinter氏らが報告した。Journal of the American Heart Association誌2018年9月4日号に掲載。　本研究は、Danish Diet, Cancer and Health studyにおいてベースライン時にAFおよびがんに罹患していなかった、男性2万6,222人および女性2万8,879人における集団ベースのコホート研究。参加者のAFの発症（Danish National Patient Registry）およびその後のがんの発症（Danish Cancer Registry）を2013年まで追跡した。新規発症したAFを時間依存性曝露としてCox比例ハザードモデルを使用した。　主な結果は以下のとおり。・男性（年齢中央値：56歳）と女性（同：56歳）の追跡期間中央値は、それぞれ16.7年、19.6年であった。・AFはがん全体の高いリスクと関連していた（男性のハザード比[HR]：1.41、95％信頼区間[CI]：1.26～1.58、女性のHR：1.15、95％CI：1.02～1.32）。また男性において、肺がん（HR：1.66、95％CI：1.19～2.30）、大腸がん（HR：1.37、95％CI：1.02～1.85）の高いリスクと関連していた。・AF診断後90日以内のがんリスクはより高かった。HR（95％CI）は以下のとおり。がん全体　男性：2.89（2.10～3.98）　 女性：3.72（2.49～5.56）肺がん　　男性：7.70（4.34～13.68）　女性：7.98（3.96～16.09）大腸がん　男性：3.35（1.03～10.90）　女性：5.91（2.44～14.29）

　MSI-H/dMMの転移を有する大腸がん（mCRC）患者の1次治療として、抗PD-1抗体ニボルマブと抗CTLA-4抗体イピリムマブの併用療法が持続的な治療効果を示したことが明らかになった。ドイツ・ミュンヘンで開催された欧州臨床腫瘍学会（ESMO2018）で、米国・USC Norris Comprehensive Cancer CenterのHeinz-Josef Lenz氏により第II相CheckMate-142試験の新たな解析結果が発表された。　なお、米国では同試験別コホートからのデータに基づき、化学療法歴のある上記患者対象にニボルマブ単剤療法が2017年8月、ニボルマブとイピリムマブの併用療法が2018年7月に、米国食品医薬品局（FDA）からそれぞれ承認されている。　今回結果が発表されたコホートでは、治療歴のないMSI-H/dMMのmCRC患者において、病勢進行、死亡、または忍容できない毒性が認められるまで、ニボルマブ（3mg/kgを2週間間隔）とイピリムマブ（1mg/kgを6週間間隔）が投与された。主要評価項目は治験担当医評価による奏効率（ORR）で、副次評価項目は盲検独立中央委員会（BICR）評価によるORR、病勢コントロール率（DCR）、奏効期間（DOR）、無増悪生存期間（PFS）、全生存期間（OS）、安全性などであった。　主な結果は以下のとおり。・45例の患者が組み入れられ、51％が男性、年齢中央値は66歳であった。ECOG PSは0（56%）/1（44%）、診断時の臨床病期はI～III期（62％）/IV期（38％）、リンチ症候群の患者が18％含まれ、PD-L1発現率は≧1%（27％）/＜1%（58％）/不明（16％）。変異の有無についてはBRAF/KRAS野生型が29％、BRAF変異型が38％、KRAS変異型が22％、その他は不明であった。・追跡期間中央値13.8ヵ月（9～19ヵ月）で、治験担当医評価によるORRは60％、DCRは84％であり、3例（7％）で完全奏功（CR）、24例（53％）で部分奏功（PR）が確認された。PD-L1発現状態やBRAF/KRAS変異、リンチ症候群の有無によらず、奏功が得られていた。・データカットオフ時点で、DOR中央値は未達であった。奏効が得られた患者の82％で効果が持続中であり、74％で6ヵ月以上奏功が持続していた。 ・PFS中央値、OS中央値はともに未達であり、12ヵ月PFS率は77％（95％信頼区間[CI]： 62.0～87.2）、12ヵ月OS率は83％（95％CI：67.6～91.7）であった。・全Gradeの治療関連有害事象（TRAE）は78％の患者で発現し、多くみられた項目は、そう痒症（24%）、甲状腺機能低下症（18%）、無力症（16%）、関節痛（13%）であった。Grade3/4のTRAEは16％の患者で発現したが、治療中止に至ったのは7％と低く、忍容可能と考えられた。■参考CheckMate142試験（Clinical Trials.gov）■関連記事ニボルマブ・イピリムマブ併用、MSI-H/dMMR大腸がんに迅速承認／BMSニボルマブ・イピリムマブ併用、MSI-H大腸がんで有効性／ASCO-GI2018ニボルマブ、MSI-H転移性大腸がんに承認／FDA※医師限定肺がん最新情報ピックアップDoctors’Picksはこちら

　Stage IV非扁平上皮非小細胞肺がん（NSCLC）1次治療におけるペメトレキセドとプラチナ製剤の併用療法、およびペメトレキセドによる維持療法へのPD-L1阻害薬アテゾリズマブの上乗せ効果を検討した第III相IMpower132試験では、アテゾリズマブ併用群で無増悪生存期間（PFS）を有意に延長したことがすでに発表されている（5.2ヵ月 vs.7.6ヵ月、ハザード比[HR]：0.60、95％信頼区間[CI]：0.49～0.72、p＜0.0001）。ドイツ・ミュンヘンで開催された欧州臨床腫瘍学会（ESMO2018）では、本試験のサブグループ解析結果が、フランス・エクス＝マルセイユ大学のFabrice Barlesi氏により発表された。IMpower132試験を年齢・人種・喫煙歴・肝転移の有無でサブグループ解析　IMpower132試験は、化学療法未治療の進行非扁平上皮NSCLC患者（EGFR/ALK陰性）を対象とし、カルボプラチンまたはシスプラチンとペメトレキセド併用→ペメトレキセド維持療法群（PP群）と、カルボプラチンまたはシスプラチンとペメトレキセド併用＋アテゾリズマブ→ペメトレキセド＋アテゾリズマブ維持療法群（APP群）を比較したオープンラベル多施設共同無作為化第III相試験。　今回のIMpower132試験のサブグループ解析では、年齢（＜65歳/≧65歳）、人種（アジア人/非アジア人）、喫煙歴（非喫煙者/現在あるいは過去の喫煙者）、およびベースライン時点での肝転移の有無の4項目についてPFSおよび中間解析時点での全生存期間（OS）が評価された。　IMpower132試験のサブグループ解析の主な結果は以下のとおり。・データカットオフ（2018年5月22日）時点で、追跡期間中央値は14.8ヵ月であった。・年齢別（PFS中央値）＜65歳（PP群167例 vs.APP群153例）：4.4ヵ月 vs.6.9ヵ月（HR：0.63、95％CI：0.49～0.80）≧65歳（PP群119例 vs.APP群139例）：5.6ヵ月 vs.8.4ヵ月（HR：0.55、95％CI：0.42～0.73）。・年齢別（OS中央値）＜65歳：14.2ヵ月 vs.18.8ヵ月（HR：0.89、95％CI：0.62～1.21）。≧65歳：12.8ヵ月 vs.18.1ヵ月（HR：0.71、95％CI：0.50～1.01）。・人種別（PFS中央値）アジア人（PP群65例 vs.APP群71例）：5.3ヵ月 vs.10.2ヵ月（HR：0.42、95％CI：0.028～0.63）。非アジア人（PP群221例 vs. APP群221例）：5.0ヵ月 vs.6.9ヵ月（HR：0.65、95％CI：0.53～0.81）。・人種別（OS中央値）アジア人：NE vs.NE（HR：0.68、95％CI：0.37～1.24）。非アジア人：11.0ヵ月 vs.13.0ヵ月（HR：0.82、95％CI：0.64～1.06）。・喫煙歴別（PFS中央値）非喫煙者（PP群30例 vs.APP群37例）：5.5ヵ月 vs.8.6ヵ月（HR：0.49、95％CI：0.28～0.87）。現在・あるいは過去の喫煙者（PP群256例 vs.APP群255例）：5.1ヵ月 vs.7.5ヵ月（HR：0.61、95％CI：0.50～0.74）。・喫煙歴別（OS中央値）非喫煙者：13.3ヵ月 vs.18.1ヵ月（HR：0.65、95％CI：0.32～1.30）。現在・あるいは過去の喫煙者：13.6ヵ月 vs.18.8ヵ月（HR：0.83、95％CI：0.65～1.06）。・肝転移有無（PFS中央値）肝転移有（PP群36例 vs.APP群37例）：4.0ヵ月 vs.4.4ヵ月（HR：0.77、95％CI：0.47～1.25）。肝転移無（PP群250例 vs.APP群255例）：5.5ヵ月 vs.8.4ヵ月（HR：0.56、95％CI：0.46～0.69）。・肝転移有無（OS中央値）肝転移有：6.9ヵ月 vs.10.1ヵ月（HR：0.99、95％CI：0.57～1.70）。肝転移無：14.2ヵ月 vs.19.9ヵ月（HR：0.76、95％CI：0.59～0.98）。※医師限定ASCO2018最新情報ピックアップDoctors’ Picksはこちら

　PACIFIC試験はStageIII切除不能非小細胞肺がん（NSCLC）におけるCCRT治療においてOSとPFS双方を改善した。このPACIFIC試験の探索的解析が、ドイツ・ミュンヘンでの欧州臨床腫瘍学会（ESMO2018）において、発表された。・対象：化学放射線同時併用療法（CCRT）後に進行していない切除不能StageIII NSCLC患者・試験薬：デュルバルマブ10mg/kg、2週ごと12ヵ月・対照薬：プラセボ、2週ごと12ヵ月・評価項目：［主要評価項目］盲検独立中央評価委員会（BICR）判定によるPFS、OS［副次評価項目］死亡または遠隔転移までの時間、2回目の進行までの時間、安全性などCCRTの1～42日後に、被験者はデュルバルマブとプラセボに2対1に無作為に割り付けられた。　主な結果は以下のとおり。・事前に設定されたPFSとOSのサブ解析では、すべての項目で、デュルバルマブ群が優れていた。・先行化学療法の種類にかかわらず、デュルバルマブ群が優位であった。・先行放射線治療の照射量、放射線完了時から維持治療までの時間（14日未満・以上）にかかわらず、デュルバルマブ群が優位であった。　事後に設定されたサブグループ解析（PD-L1 1％未満・以上）・BICR判定によるPFSは、［PD-L1 TC 1％以上］デュルバルマブ群17.8ヵ月、プラセボ群5.6ヵ月であった（HR：0.46、0.33～0.64）。［PD-L1 TC 1％未満］デュルバルマブ群10.7ヵ月、プラセボ群5.6ヵ月であった（HR：0.73、95％CI：0.48~1.11）。・OSは、［PD-L1 TC 1％以上］デュルバルマブ群未達、プラセボ群29.1ヵ月であった（HR：0.53、95％CI：0.36~0.77）。「TC1％未満」デュルバルマブ群、プラセボ群ともに未達であった（HR：1.36、95％CI：0.79~2.34）。　発表者の英国・マンチェスター大学 Faivre-Finn氏は、PD-L1 1％を境界としたサブ解析について下記のように述べた。この解析は、事前に設定されたサブグループではなく、EMAの要請により行ったものであること（事前に設定されたサブグループはPD-L1 25％未満・以上・不明で、いずれの群もデュルバルマブ群が優位）。PD-L1 1％未満群は症例数およびイベント数が少なく、プラセボ群に有利な患者の背景があること、などから、PD-L1発現状況による最終的な結論は、今回の事後探索的サブグループ解析では導き出せない。PACIFIC試験のデータは、CCRT後のデュルバルマブ維持治療というPACIFICレジメンを、切除不能StageIII NSCLCの新たな標準治療として支持するものである。■関連記事デュルバルマブ、切除不能StageIII NSCLCのOS改善（PACIFIC）／NEJMEGFR変異陽性肺がんの再発リスクを40％減、ゲフィチニブ補助療法／ASCO2017※医師限定ASCO2018最新情報ピックアップDoctors’ Picksはこちら

　EGFR-TKIゲフィチニブによるEGFR変異陽性非小細胞肺がん（NSCLC）の術後補助療法は、ADJVANT試験において、PFSの有意な延長が報告された。CTONG-1103試験は、のStageIII-N2 EGFR変異陽性NSCLCの術前補助療法において、エルロチニブ単剤とゲムシタビン＋シスプラチン（GC）を比較したオープンラベル無作為化比較第II相試験である。ドイツ・ミュンヘンでの欧州臨床腫瘍学会（ESMO2018）において、その結果が発表された。・対象：未治療のStageIIIA-N2 EGFR変異陽性NSCLC・試験群：エルロチニブ150㎎/日42日、（手術）、術後エルロチニブ150㎎/日12ヵ月・対象群：ゲムシタビン＋シスプラチン3週ごと2サイクル、（手術）、術後ゲムシタビン＋シスプラチン 3週ごと2サイクル・評価項目：［主要項目］全奏効率（ORR）［副次項目］リンパ節の病理学的ダウンステージ、病理的完全奏効（pCR）、無増悪税損期間（PFS）、3年・5年全生存（OS）率、安全性・忍容性　主な結果は以下のとおり。・72例が、無作為にエルロチニブ群に37例、GC群に35例に割り付けられた。・ORRは、エルロチニブ群54.1％、GC群34.3％であった（p＝0.092）。・手術実施率は、エルロチニブ群83.8％、GC群68.6％であった（p＝0.129）・リンパ節ダウンステージは、エルロチニブ群10.8％、GC群2.9％であった（p＝0.185）。・pCRは、両群ともにみられなかったが、MPR（Major Pathologic Response）は、エルロチニブ群10.7％、GC群0％であった。・PFSは、エルロチニブ群21.5ヵ月、GC群11.9ヵ月、と、エルロチニブ群で有意に良好であった（HR：0.42、p＝0.003）。・有害事象については、既報と同様であった。■関連記事EGFR変異陽性肺がんの再発リスクを40％減、ゲフィチニブ補助療法／ASCO2017※医師限定肺がん最新情報ピックアップDoctors’ Picksはこちら

第66回：ノーベル生理学・医学賞の米国での反響と免疫CP阻害薬の致死的副作用キーワードノーベル生理学・医学賞免疫チェックポイント阻害薬Daniel Y,et al. Fatal Toxic Effects Associated With Immune Checkpoint Inhibitors.JAMA Oncol. 2018 Sep 13.［Epub ahead of print］

第20回　高齢NSCLCに、有効かつFNのない化学療法を高齢者の非小細胞肺がん（NSCLC）では、化学療法による発熱性好中球減少症（FN）が大きな問題となる。そのような中、高齢者肺がん患者を対象にドセタキセル・ラムシルマブ併用レジメン（以下、ドセタキセル・ラムシルマブ）にPEG-G-CSFを併用した、西日本がん研究機構（WJOG）による第II相試験DRAGON study（WJOG9416L）1）が実施される。同試験の研究事務局である神戸低侵襲がん医療センターの秦 明登氏に、同研究の狙いを聞いた。試験を行った背景はどのようなものですか。わが国では、ドライバー遺伝子変異のない高齢者肺がんに対する1次治療のスタンダードは、ドセタキセル単剤です。このドセタキセル単独に対し、ドセタキセル・ラムシルマブは、2次治療以降で、奏効率、無増悪生存期間、そして全生存期間を有意に延ばしています2）。この試験は年齢を問わず行われましたが、高齢者においても有力な治療選択肢となる可能性があります。しかし、このレジメンの課題はFNの頻度が高いことで、日本人の第II相試験では、34％、つまりおよそ3例に1例がFNを発症するという報告があります3）。一方、わが国の後ろ向きの報告では、ドセタキセル・ラムシルマブにPEG-G-CSF製剤であるペグフィルグラスチムを併用することで、FN発症をゼロに抑えたという報告があります4）。そのほかにも、ペグフィルグラスチムの化学療法との併用によるFN発症抑制については、しっかりしたエビデンスが示されています。このようなことから、ドセタキセル・ラムシルマブにペグフィルグラスチムの1次予防を併用することで、FNを防ぎつつ、有効性を確保した治療を高齢NSCLC患者に提供できるのではないかという仮説を立て、この試験を実施しています。プライマリ・エンドポイントは全奏効率（ORR）ですが、FN発症抑制についても評価されるのですか。有効性を評価するために第II相試験の一般的な評価項目として、ORRをプライマリ・エンドポイントに設定しています。FNの発症率についても、副次評価項目の安全性で評価する予定です。FNの1次予防としてG-CSFを用いることについては？改訂されたG-CSF使用に関するASCOのガイドラインでは、FN発症リスク20％以上の患者ではG-CSFの1次予防が推奨されています5）。ドセタキセル・ラムシルマブのFN発症率はおよそ3分の1ですので、十分その対象となります。さらに、PEG製剤を用いることによる、実臨床でのメリットもあります。現在の化学療法はほとんど外来で実施します。従来のG-CSFは連日投与が必要ですが、PEG-G-CSFは半減期が長く、3週に1回の投与で効果を発揮し、また化学療法の翌日から予防的に投与できます。実際の治療として、3週間サイクルの1日目にドセタキセル・ラムシルマブを、翌日にペグフィルグラスチムを投与するだけで済みますので、患者さんの受診負担も減らすことが可能になるのです。今後の研究の方向性はどのようなものですか。高齢者NSCLCの化学療法の効果は十分とはいえませんし、進化もプラトーに達しているといえます。しかし、分子標的薬は高齢者にも有効性が期待できます。その中の1つが、ベバシズマブやラムシルマブなどのVEGF阻害薬です。ただ、わが国の高齢者肺がんにおけるラムシルマブの使用については十分なデータがあるとはいえません。その意味でも、前向きに65例を検証する、この試験は意義があると思います。この第II相試験で、FNの発症抑制など安全性を確保しつつ、有効性を示すことができたら、次は、ドセタキセル・ラムシルマブ＋ペグフィルグラスチムと現在の標準治療ドセタキセル単剤とを比較する第III相試験に進む計画です。DRAGON（WJOG9416L）studyデザイン多施設前向きシングルアーム第II相試験対象：75歳以上のNSCLC患者（化学療法未治療、ドライバー遺伝子変異陽性例はTKI治療で進行した患者）介入：ドセタキセル60mg/m2、ラムシルマブ10mg/kg day1、ペグフィルグラスチム3.6mg day2、3週ごと主要評価項目：全奏効率（ORR）副次評価項目：無増悪生存期間、全生存期間、奏効期間、安全性ORR：閾値20％、期待値35％サンプルサイズ：65例※DRAGON Study：Docetaxel plus Ramucirumab with primary prophylactic pegylated granulocyte-colony stimulating factor support for elderly patients with advanced non-small-cell lung cancer: A multicenter prospective single arm phase II trial1）Hata A, et al. Clin Lung Cancer. 2018 Aug 7.[Epub ahead of print]2）Garon EB, et al. Lancet. 2014;384:665-673.3）Yoh K, et al. Lung Cancer. 2016;99:186-193.4）Hata A, et al. Oncotarget. 2018;12:27789-27796.5）Smith TJ, et al. J Clin Oncol. 2006;24:3187-3205.

　オシメルチニブは、EGFR T790M陽性進行非小細胞肺がん（NSCLC）における第III相AURA3試験において、化学療法と比較して、優れた有効性を示したが、このAURA3試験中にオシメルチニブで病勢進行した症例のctDNAを用いた獲得耐性についての結果が、初めて報告された。　主な結果は以下のとおり。・AURA3試験でオシメルチニブ治療群に無作為化された279例のうち、ベースラインおよび進行・治療中止時の血漿サンプル入手可能症例は83例（30％）であった。・83例中、ベースライン時にEGFR変異が検出できたのは73例であった。・73例中、血漿サンプルでT790Mが検出できたのは88％であった（組織サンプルでは100％）。・T790Mの消失は49％と、半数にみられた。・EGFR獲得変異は21％に認められ、主なものはC797Sの14％であった。・MET増幅は19％にみられた。・HER2増幅は5％にみられた。・1つ以上の耐性関連変異が認められたのは19％であった。・T790M消失例のPFSは5.54ヵ月、T790M保有例では7.06ヵ月であり、T790M消失例で短い傾向にあった。　AURA3試験におけるオシメルチニブ2次治療の耐性メカニズムとしては、MET増幅およびEGFR C797Sが多く確認されたが、予想外のものは観察されなかった。同時に、さまざまな耐性メカニズムの共起が確認された。

2018年10月19日から23日まで開催されるESMO2018の肺がんトピックを国立がん研究センター東病院 坪井正博氏が現地ミュンヘンからオンサイトレビューレポーター紹介現地ミュンヘンからオンサイトレビュー

　進行EGFR変異陽性非小細胞肺がん（NSCLC）の1次治療に対する第III相FLAURA試験において、オシメルチニブは、標準治療EGFR-TKI（ゲフィチニブ、エルロチニブ）と比較して優れた有効性と安全性を示し、1次治療の適応となった。そのため、オシメルチニブ1次治療における獲得耐性メカニズムについての知見は、今後の治療開発にとって重要な情報である。欧州臨床腫瘍学会（ESMO2018）では、上記FLAURA試験実施中に進行した患者における獲得耐性メカニズムに関する中間解析結果が報告された。　ベースライン時および進行・治療中止時の血漿サンプルを有する患者から収集した血漿サンプルを、次世代シークエンス（NGS）Guardant Health Guardant360の73遺伝子パネルまたはOmni 500遺伝子パネルを用いて分析した。　主な結果は以下のとおり。・オシメルチニブ群では279例中113例/279（41％）、標準治療EGFR-TKI群では277例中159例（57％）でベースラインおよび進行・治療中止時の血漿サンプルを有していた。・このうちベースライン時にEGFR変異（ex19del/L858R）が検出できたのは、オシメルチニブ群では91例、標準治療EGFR-TKI群では129例であった。・標準治療EGFR-TKI群で最も多い耐性メカニズムはT790M変異の47％、そのほかはMET増幅の4％、HER2増幅の2％などであった。・オシメルチニブ群では、EGFR T790M変異は認められず、もっと多い耐性メカニズムはMET増幅の15％、そのほかはC797Sの7％、HER2増幅の2％などであった。　オシメルチニブ1次治療で進行・治療中止した患者のサブグループ解析では、耐性メカニズムは多様性に富むものの、頻度が高いものは、MET増幅およびEGFR C797Sであり、予想外のものは観察されなかった。

2018年10月19日から23日までESMO2018が開催される。この重要な会議における、実用的な情報をニュートラルに提供するため、ケアネットでは会員現役ドクターによる聴講レポートを企画。現在そして今後のがんの診療トレンドを順次紹介していく。現地ミュンヘンからオンサイトレビューレポート一覧レポーター

　特発性肺線維症（IPF）は特発性間質性肺炎（IIPs）の中で最多を占め、現在、完治療法が得られておらず、IPF生存中央値は肺がんと同程度の予後が報告されている。なお特発性間質性肺炎とは、原因不明の間質性肺炎“群”の総称である。20年ほど前までは副腎皮質ホルモン薬や免疫抑制薬などが抗炎症効果を期待して投与されていたが、明確な効果を実感することは難しかった。　そして、約10年前にピルフェニドン（商品名：ピレスパ）、3年前にはニンテダニブ（商品名：オフェブ）の2剤が抗線維化薬として登場してきた。ピルフェニドン開発には日本の臨床データが大きく貢献した。ニンテダニブはマルチチロシンキナーゼ阻害薬で、線維芽細胞の増殖・遊走・形質転換を阻害することで効果を発現する。国際共同試験（INPULSISおよびTOMORROW）により努力肺活量の年間減少を抑制し、IPF死亡リスクを低下させる、などの“可能性”が報告されている（特発性肺線維症へのニンテダニブ、有効性、安全性を確認／NEJM）。　シルデナフィルはバイアグラとして有名だが、肺動脈拡張効果を有するため肺動脈性肺高血圧への有効性や（日本では肺動脈性肺高血圧症でなければ保険適用外である）、IPFに対して酸素化、肺拡散能、呼吸困難などを軽減する可能性も報告されている。しかしシルデナフィルもニンテダニブも単剤での治療効果が万全とは言い難い。　そこでシルデナフィルとニンテダニブ併用投与がIPFにどの程度の効果をもたらすかを検討するため、Boehringer Ingelheim助成による二重盲検試験（INSTAGE）が実施された。本報告での主要エンドポイントはQOL（生活の質）と設定された。なおINPULSIS試験ではニンテダニブによるIPF症例のQOL改善効果は明確ではなかった。試験結果は2剤併用によるQOL改善の上乗せ効果は確認されなかったとのことである。　治療効果を評価する臨床試験では、治癒を目指し生存期間をエンドポイントとすることが一般的となっている。しかし、IPF治療の実状は完治に到達するパワーを発揮する治療は登場していないことから、今回のエンドポイントとしてQOLが選択されている。約35年前の間質性肺疾患研究会において故本間日臣先生が、間質性肺炎の治療は単純に治癒を目指すだけではなく、疾患を安定化させ進行を抑制することも目標にしなければならないと発言され、筆者には思いもよらない発想に大きなインパクトを受けたことがある。現状のIPF臨床研究は残念ながら本間先生の見識を乗り越えられていないが、2018年の米国胸部学会にはオートタキシン阻害薬や遺伝子組み換え型ペントラキシン2といった新薬も発表されており、引き続く臨床研究の展開を強く願いたい。

第19回　肺がん臨床研究Wrap Up　ASCO2018以前出演：兵庫県立がんセンター 化学療法担当部長 呼吸器内科　里内 美弥子氏

　近年、腸内細菌叢にある宿主免疫制御が報告され、免疫チェックポイント阻害薬（ICI）の治療効果との相関が注目されている。また、腸内細菌叢は排便習慣により変化することが報告されている。非小細胞肺がん（NSCLC）患者における便通異常と、ICIの治療効果の関連性について後ろ向きに検討した京都府立医科大学の研究結果が、片山 勇輝氏らにより第16回日本臨床腫瘍学会で報告された。　対象は京都府立医科大学附属病院でICI治療を行ったNSCLC40例。ICI投与前後1週間で3日以上の便秘もしくは緩下剤の内服歴を有する患者を便秘群と定義し、便秘群と非便秘群においてICIの治療効果を評価した。　主な結果は以下のとおり。・治療成功期間（TTF）中央値は便秘群で31.5日、非便秘群で204日と、便秘群で有意な短縮を示した（p＝0.0032）。・病勢制御率（DCR）は便秘群で20.0%、非便秘群で78.8%と、便秘群で低い結果であった（p＝0.00083）。・全生存期間（OS）は便秘群で79日、非便秘群で511日と、便秘群で有意な短縮を示した（p＝0.0017）。　片山氏は、NSCLCのICIの治療効果や予後と患者の便通異常に有意な相関を認めた。このことは、ICI治療開始時の便通異常がICIの治療効果を予測しうる新たなバイオマーカーの1つである可能性を示した、としている。　以下、発表者 片山 勇輝氏（現在は京都鞍馬口医療センター）との一問一答この試験の実施背景として排便習慣に着目した理由はどのようなものですか？　2016～17年にかけて、悪性黒色腫において腸内細菌叢と免疫治療の効果についてのデータが発表されてきました。免疫チェックポイント阻害薬が奏効したメラノーマ患者では、腸内細菌叢が多様性に富んでいたという報告もあります。　一方、免疫チェックポイント阻害薬の使用機会が多いものの、肺がんでは、腸内細菌叢との関係は明らかではありません。ただ、腸内細菌叢の測定にコストがかかることもあり、まだ現実的ではありません。腸内細菌叢と排便習慣は関連性も示されていることから、簡便なマーカーとして排便習慣が使えないかと考え、このような研究を行いました。免疫チェックポイント阻害薬治療成功期間（TTF）全生存期間（OS）とも非便秘群で有意に長いという結果でしたが、これは臨床でどう考えるべきでしょうか。　従来、EGFR変異陽性例や、悪液質も含め全身状態の悪い例では免疫チェックポイント阻害薬が効きにくいといわれていましたが、便秘もそういったマーカーの1つなのではないかと考えられます。非便秘、つまり排便良好は腸内細菌叢が良好だということでしょうか。　排便習慣といっても、カルテで回数を追跡したにとどまりますので、単純に非便秘イコール良好な腸内細菌叢の形成とはいえないと思います。今後の研究はどのようにお考えですか？　今回の研究は後ろ向きですが、今後は、前向きに排便習慣を確認しながら腸内細菌叢の関連も一緒に調査したいと考えています。ただ、がんではオピオイド誘発性の便秘になりがちですし、殺細胞性抗がん剤により腸内細菌叢も乱れますので、こういった交絡因子を除外することが必要だと思います。この点を明らかにためにも、今後のさらなる検討が必要だと思います。※医師限定肺がん最新情報ピックアップDoctors’ Picksはこちら