新型コロナウイルス感染症（COVID-19）が、がん死に影響するとの報告が英国から寄せられた。同国ではCOVID-19のパンデミックにより2020年3月に全国的なロックダウンが導入されて以降、がん検診は中断、定期的な診断・診療も延期され、緊急性の高い症候性患者のみに対して診断・治療が行われているという。英国・ロンドン大学衛生熱帯医学大学院のCamille Maringe氏らは、診断の遅れが主ながん患者の生存率にどのような影響を及ぼすのかモデリング研究にて検討し、回避可能ながん死が相当数増加すると予想されることを明らかにした。結果を踏まえて著者は、「緊急の政策介入が必要である。とくに、COVID-19パンデミックのがん患者への影響を軽減するため、定期的な診断サービスの確保を管理する必要がある」とまとめている。Lancet Oncology誌オンライン版2020年7月20日号掲載の報告。コロナ禍の診断遅延によるがんの5年間の追加死亡は3,291～3,621例　研究グループは、英国の国民保健サービス（NHS）のがん登録および病院管理データを用い、2010年1月1日～12月31日の間に乳がん、大腸がんまたは食道がんと診断され2014年12月31日までの追跡データがある、または、2012年1月1日～12月31日の間に肺がんと診断され2015年12月31日までの追跡データがある15～84歳の患者を特定し、物理的距離を確保する対策が開始された2020年3月16日から1年間の診断遅延が及ぼす影響について解析した。　診断遅延の生存に対する2次的影響をモデル化するため、通常のスクリーニングと紹介の経路での患者を、診断時の病期がより進行していることと関連する緊急経路に割り当て、最良から最悪まで3つのシナリオについて、診断後1、3、5年時点でのがんに起因する追加死亡および全損失生存年数（YLL）を算出し、パンデミック前のデータと比較した。　コロナ禍の診断遅延による診断後1、3、5年時点でのがんに起因する追加死亡を算出した主な結果は以下のとおり。・乳がん患者3万2,583例、大腸がん患者2万4,975例、食道がん患者6,744例、肺がん患者2万9,305例が解析に組み込まれた。・乳がんでは、診断後5年時までの乳がん死が7.9～9.6％（追加死亡相当で281例［95％信頼区間[CI]：266～295］～344例［329～358］）増加すると推定された。・同様に、診断後5年時までの大腸がん死は15.3～16.6％（追加死亡1,445例［95％CI：1,392～1,591］～1,563例［1,534～1,592］）、肺がん死は4.8～5.3％（追加死亡1,235例［1,220～1,254］～1,372例［1,343～1,401］）、食道がん死は5.8～6.0％（追加死亡330例［324～335］～342例［336～348］）、それぞれ増加すると推定された。・これら4種のがんについての5年間の追加死亡は、3つのシナリオ全体で3,291～3,621例であり、追加YLLは5万9,204～6万3,229年と推定された。

　新たな抗PD-1抗体sintilimabの非扁平上皮非小細胞肺がん（NSCLC）における有効性は、第Ib相試験で示された。この結果を基に、無作為化二重盲検第III相ORIENT-11試験が行われ、その初回解析の結果を中国・Sun Yat-Sen University Cancer Centreの Zhang Li氏が、世界肺癌学会WCLC2020Virtual Presidential Symposiumで発表した。sintilimabがPFSを有意に延長・対象：未治療の局所進行または転移のあるNSCLC患者・試験群：sintilimab（200mg）＋ペメトレキセド（500mg/m2）＋シスプラチン（75mg/m2）またはカルボプラチン（AUC5） 3週ごと4サイクル投与→sintilimab＋ペメトレキセド維持療法（sintilimab群）・対照群：プラセボ＋ペメトレキセド＋プラチナ 3週ごと4サイクル投与→ペメトレキセド維持療法（化学療法群）　化学療法群のsintilimab群へのクロスオーバーは許容された。・評価項目：　［主要評価項目］独立放射線審査委員会評価の無増悪生存期間（PFS）　［副次評価項目］全生存期間（OS）、客観的奏効期間（ORR）、効果発現までの時間、安全性　sintilimabのNSCLCにおける有効性を評価した主な結果は以下のとおり。・対照患者397例はsintilimab群266例、プラセボ群131例に2対1で無作為に割り付けられた。プラセボ群のsintilimabへのクロスオーバーは35例（31.3％）であった。・追跡期間中央値8.9ヵ月でのPFS中央値は、sintilimab群8.9ヵ月、化学療法群5.0ヵ月と、sintilimab群で有意に長かった（HR：0.482、95％CI：0.362〜0.643、p＜0.00001）。・OS中央値は、両群とも未達であった（HR：0.609、95CI：0.400〜0.926、p＝0.01921）。・ORRは、sintilimab群51.9％、化学療法群で29.8％であった。・Grade3以上の有害事象発現率は、sintilimab併用群61.7％、プラセボ併用群58.8％であった。　Discussantである米国・Karmanos Cancer Canterの長阪 美沙子氏は、当試験が東アジアのデータであることを重要であるとした。また、PFS、OSは他の免疫チェックポイント阻害薬のNSCLC1次治療のデータと匹敵するものだとしながら、PFSの改善がOSの改善に結びつかないこともあることから、長期のフォローアップの必要性を強調した。　この試験の結果は、Journal of Thoracic Oncology誌2020年8月8日オンライン版にも同時掲載された。

第48回　IO＋Chemoへのベバシズマブ add onは有用か：APPLE Study出演：九州大学病院 呼吸器科　白石 祥理氏非小細胞肺がん1次治療において免疫チェックポイント阻害薬と化学療法の併用にベバシズマブを上乗せすることの有効性と安全性を検討するWJOG11218L試験（APPLE Study）が進行中である。この試験の研究事務局の九州大学病院 呼吸器科 白石 祥理氏に試験実施の背景と臨床的意義について聞いた。

　第一三共は、2020年8月7日、U3-1402（HER3に対する抗体薬物複合体）とEGFR‐TKIオシメルチニブ（商品名：タグリッソ）との併用療法を評価する臨床試験の実施に関する契約をアストラゼネカと締結したと発表。　本契約に基づき、同社は、EGFR遺伝子変異を有する進行および転移を有する非小細胞肺がん患者を対象とした、両剤併用のグローバル第I相臨床試験を実施する。　本試験は2つのパートからなり、パート1（用量漸増パート）では、同剤とオシメルチニブの異なる投与量の組み合わせによる安全性と忍容性を評価し、推奨用量を決定する。パート2（用量展開パート）では、両剤併用の推奨用量での有効性と安全性を評価する。　用量漸増パートの主要評価項目は安全性と忍容性で、用量展開パートの主要評価項目は客観的奏効率など。北米、欧州、日本を含むアジアにおいて最大258名の患者を登録する予定。

　小野薬品工業は、2020年8月3日、抗PD-1抗体ニボルマブ（商品名：オプジーボ）について、化学療法未治療の根治照射不能なIIIBIV期又は再発の非扁平上皮非小細胞肺がん（NSCLC）患者を対象に、抗VEGF抗体であるベバシズマブと化学療法の併用療法群（ニボルマブ併用療法群：275例）をプラセボ、ベバシズマブと化学療法の併用療法群（対照併用療法群：275例）と比較評価した第III相臨床試験（ONO-4538-52/TASUKI-52）のトップライン結果を発表。本試験において、予め計画していた中間解析で、オプジーボ併用療法群が、対照併用療法群と比較して、主要評価項目である無増悪生存期間（PFS）で統計学的に有意な延長を示した。本試験におけるニボルマブ併用療法群の安全性プロファイルは、化学療法未治療のNSCLC治療において免疫チェックポイント阻害剤、およびベバシズマブと化学療法の併用療法でこれまでに認められているものと一貫していた。　ONO-4538-52/TASUKI-52試験は、化学療法未治療の根治照射不能なIIIB/IV期又は再発の非扁平上皮NSCLCを対象に、ニボルマブ、ベバシズマブと化学療法の併用療法群（ニボルマブ併用療法群：275例）をプラセボ、ベバシズマブと化学療法の併用療法群（対照併用療法群：275例）と比較評価した多施設共同二重盲検無作為化プラセボ対照第III相試験（ONO-4538-52/TASUKI-52）。ニボルマブ併用療法群の患者には、ニボルマブ360mg、カルボプラチンAUC6、パクリタキセル200mg/m2およびベバシズマブ15mg/kgを3週間1サイクルとして投与し、対照併用療法群の患者には、プラセボ、カルボプラチンAUC6、パクリタキセル200mg/m2およびベバシズマブ15mg/kgを3週間1サイクルとして投与した。両群ともカルボプラチンおよびパクリタキセルは4サイクルまで投与し、安全に投与を継続することが可能と判断された場合は最大6サイクルまで投与継続可能とした。その後、ニボルマブ併用療法群ではニボルマブおよびベバシズマブの投与を、対照併用療法群ではプラセボおよびベバシズマブの投与を病勢進行又は許容できない毒性が確認されるまで継続した。主要評価項目は、独立画像判定委員会の評価に基づくPFS。副次評価項目は全生存期間（OS）、実施医療機関の医師判定に基づくPFSおよび奏効率（ORR）など。

　2020年7月31日、米国食品医薬品局（FDA）は、第3世代EFGR-TKIオシメルチニブ（商品名：タグリッソ）による完全切除後の早期（Stage IB～IIIA）EGFR遺伝子変異陽性非小細胞肺がん（NSCLC）への術後補助療法をブレークスルーセラピーに指定した。　この指定は、米国臨床腫瘍学会（ASCO20 Virtual Scientific Program）で発表された第III相ADAURA試験のデータに基づくもの。この試験では、オシメルチニブによる術後補助療法は、統計的に有意で臨床的に意味のある無病生存率（DFS）の改善を示した（HR：0.21、95％ CI：0.16～0.28; p

第49回　世界肺癌（WCLC）2020Presidential Symposium バーチャル開催WCLC2020 Presidential Symposiumが8月8日にバーチャル開催。話題のADAURA試験の追加発表も予定されるこのシンポジウムについて、国際肺癌学会Presidentの光冨徹哉氏に紹介いただいた。参考WCLC2020 Virtual Presidential Symposium

はじめに「がん免疫の基礎を…」ということで始まったこのシリーズは、当初5回くらいで終わる予定でしたが、いろいろ盛り込んで増えてしまい、計7回になりました。まだまだトピックスはありますが、込み入った話はあまりせず、がん免疫療法の将来像を「個人的」な想像（妄想？）も交えてお話しすることで、終わりにしたいと思います（あくまで「個人的」な見解であり、承認されていない薬剤や使用方法についても記載がありますが、ご容赦ください）。ICIはどんどん早い段階で使われるように現在、臨床応用されている免疫チェックポイント阻害薬（ICI）は、抗PD-1/PD-L1抗体と抗CTLA-4抗体です。ご存じのように、これらは当初の適応がん種であった悪性黒色腫や肺がんだけでなく、さまざまながんで効果が証明され、使用が広がっています。免疫応答ががん細胞に対してしっかり起きていれば（とくにT細胞がしっかり攻撃できれば）、がん種に関係なく効く、というわけなのです。「ネオ抗原を反映する体細胞変異数が重要」という話をバイオマーカーの話題の回で紹介しましたが、体細胞変異数が多いMSI highというくくりや、最近では体細胞変異数が多いがんというくくりにおいても、ICIの効果が証明されつつあります。今まで臓器別で承認されてきた抗がん剤ですが、ここに来てがん種横断的な承認・使用ができるようになってきています。似たようなことはゲノム医療が進む分子標的薬の世界でも広がっていますね。そして、遅いラインでの使用よりもファーストラインでの使用、さらには早期がんでの周術期、というように、ICIはどんどん早い段階で使用する方向に向かっています。患者さんの検体を解析していて感じますが、やはり早期の小さいがんほど「（俗っぽい表現ですが）免疫状態がよく」、がん免疫療法もそういった小さな、早期のものほど効く可能性が高いと感じます。マウスの実験でも、小さい腫瘍のほうが明らかによく効きます（図1）1）。とくに最近の術前補助化学療法としてICIを使う効果は特筆すべきものがあり2）、今後「術前ICI」という治療が、いろいろながん種で臨床に入ってくるかもしれません。画像を拡大する今後を占うのは、ICIの「3つの耐性機序」今までの分子標的薬治療の開発史においても、耐性機序を解明することによって次の治療が登場してきました。たとえば、第1世代EGFR-TKIに耐性を示すEGFR T790M変異が見つかったことで第3世代EGFR-TKIが開発されたわけです。ICIについても今後の治療開発には耐性機序が非常に重要ですので、ここでも少し触れたいと思います。今までのデータを見ると、ICIの耐性機序はEGFRのT790M変異のような特定の機序というよりは、さまざまな耐性機序が複雑に絡み合っていると考えられます。このシリーズでは耳にタコができるくらい繰り返しご紹介してきましたが、ICIはT細胞を活性化させる治療ですので、代表的な耐性機序をT細胞活性化の7つのステップに準じてA～Cの3つにまとめました（図2）3）。画像を拡大する A　がん抗原の認識に関わる耐性：T細胞活性化は抗原の認識から始まります。たとえば、ネオ抗原がない（≒体細胞変異が少ない）とT細胞も強く活性化できず、ICIは耐性となります。ほかにも、がん抗原を乗せるお皿であるMHCに異常があって抗原を提示することができない場合は、T細胞ががん細胞を認識しようがありませんので、耐性化してしまいます4）。 B　T細胞の遊走・浸潤に関わる耐性：活性化したT細胞ががん細胞を攻撃するためには、がん細胞のいる攻撃の場へ遊走・浸潤していく必要があります。しかし、遊走・浸潤に関わるケモカインという物質などが妨害されてしまうと耐性化する、とされます。これはさまざまな機序で起きているとされており、たとえば、がん化に寄与する重要ながん側の因子がケモカイン産生を低下させていることが報告されています5）。 C　細胞傷害に関わる耐性：活性化したT細胞ががん細胞を攻撃する最終段階において、がん細胞を傷害できずに耐性化してしまうこともあります。たとえば、PD-1やCTLA-4以外の免疫チェックポイント分子がT細胞を強く抑制している場合や、免疫を抑制してしまう細胞が関与することなどが報告されています6）。耐性克服のカギはPrecision Medicineこれらの耐性を克服するために抗がん剤や放射線治療との併用や、ほかの免疫チェックポイントに作用する薬剤との併用などが試みられています。とくに、抗がん剤併用は肺がんでは効果が証明され、すでに臨床応用されています7）。また、承認済みのPD-1/PD-L1やCTLA-4を組み合わせるだけでなく、ほかの免疫チェックポイント分子を標的にした抗LAG-3抗体や抗TIGIT抗体などとの併用療法が現在開発されており、その結果が待たれます。しかしながら、開発中のものにはあまり生物学的な根拠がないものもあります。個人的には、もう少し耐性機序を考慮したうえで個々の組み合わせを考えることが必要だと考えています。がん免疫療法もゲノム医療のようにPrecision Medicineに進むべきです。がん細胞に対してT細胞がまったく攻撃している気配がない患者さん（「砂漠」と表現されます）には、どんなに併用をしようともICIの効果は出ないのではないか？ともいわれています。たとえば、MHCの異常で抗原が提示できない場合には、病理学的にもT細胞がまったく見られず（まさに「砂漠」）4）、どんなにT細胞を活性化させようとも、攻撃するT細胞がそこに存在せず、かつ、がん細胞を認識すらできませんので治療効果は期待できません。「砂漠」にも可能性を感じる細胞療法前回は、CAR-T細胞療法の話題を取り上げました8）。まだ血液腫瘍だけではありますが、このような治療が有効というのは非常に興味深く、示唆に富んだ結果だと思っています。「砂漠」に近い患者さんに対しても、外から攻撃するT細胞を入れることで効果が期待できるかもしれません。実際に、前回紹介したTIL療法はICIが効かないような例でも効果が報告されています9）。似たような発想で、がん細胞の表面に出ている分子を認識する抗体と、T細胞を活性化させる刺激抗体をくっつけたBispecific抗体というものがあります。抗体の片方はがん細胞にくっついて、もう片方がT細胞を活性化させます。つまり表現が少し悪いかもしれませんが、「無理やりにでもT細胞をがん細胞に対して攻撃するように仕向ける」ことができるわけです。おわりに2012年の米国臨床腫瘍学会（ASCO）でのICIの報告から8年が経ち、がん免疫療法はここまで臨床に広がりました。ICI登場まで、（私も含めて）がん免疫を「うさんくさい」と思っていた方が多いかもしれません。ご存じのようにPD-1は日本で見つかり研究が進んだもので10）、こういった基礎研究の成果がここまで臨床応用されていることに非常に感銘を受け、「うさんくさい」と思っていた自分を恥じました。しかしながら、その有効性は不十分で、まだまだ不明な点が多いのも事実です。マウスで進んできた研究ですが、ヒトでの証明が不十分なものも多いのです。今後の新しい治療開発のためにも、実際の患者さんの検体での解析がますます重要になってくるでしょう。こうした成果を積み重ねれば、将来的には進行がんでも「完治」に近い状態を実現できるのではないかと思います。ややこしい内容も多い中、最終回までお付き合いいただき、ありがとうございました。ケアネット編集部の方には理解しにくい部分をいろいろご指摘いただいて、何とか読める内容になったと思います。そして、私にがん免疫の「いろは」をご教授くださった国立がん研究センター／名古屋大学の西川先生にも、併せて深謝申し上げて本シリーズを終わりにしたいと思います。1）Umemoto K,et al.Int Immunol.2020;32:273-281.2）Forde PM, et al. N Engl J Med. 2018;378:1976-1986.3）冨樫庸介.実験医学増刊.2020;38.4）Inozume T, et al. J Invest Dermatol. 2019;139:1490-1496.5）Sugiyama E, et al. Sci Immunol. 2020;5:eaav3937.6）Togashi Y, et al. Nat Rev Clin Oncol. 2019;16:356-371.7）Gandhi L, et al. N Engl J Med. 2018;378:2078-2092.8）Singh AK, et al. Lancet Oncol. 2020;21:e168-e178.9）Zacharakis N, et al. Nat Med. 2018;24:724-730.10）Ishida Y, et al. EMBO J. 1992;11:3887-3895.

　小細胞肺がんの脳転移に対する標準治療は全脳照射（WBRT）なのか。ほとんどの限局性脳転移について、定位放射線治療（SRS）が推奨されているが、SRSに関するデータは不足している。米国・コロラド大学のChad G. Rusthoven氏らは、初回治療としてのSRS（WBRT既往なし/予防的全脳照射なし）とWBRTを比較する国際多施設コホート研究「FIRE-SCLC試験」を行い、SRSはWBRTと比較して中枢神経系進行までの時間（TTCP）が短いが、全生存（OS）期間は有意に延長したことなどを明らかにした。著者は、「今回の研究結果は、TTCPが短いがOSは短縮しないなど、初回SRS単独治療の主な一長一短が、SRSに関してすでに観察されていることと同様であることを示すものであった」と述べている。JAMA Oncology誌2020年6月4日号掲載の報告。　FIRE-SCLC（First-line Radiosurgery for Small-Cell Lung Cancer）試験は、欧米および日本の28施設で実施された。研究グループは、小細胞肺がんの脳転移に対する初回治療でのSRSの治療成績をWBRTと比較する目的で、2017年10月26日～2019年8月15日にデータを収集し、2019年8月16日～11月6日に解析した。　主要評価項目は、SRS後のOS、TTCP、および中枢神経系の無増悪生存（CNS-PFS）期間で、これらを評価した後、傾向スコアマッチング法およびPS、脳転移数、同時性、年齢、性別および治療年で補正した多変量解析によりWBRTと比較した。 　主な結果は以下のとおり。・解析対象は、1994～2018年にSRSを受けた合計710例（年齢中央値68.5歳、男性531例［74.8％］）であった。・OS中央値は8.5ヵ月、TTCP中央値は8.1ヵ月、CNS-PFS中央値は5.0ヵ月であった。・治療が行われた脳転移数別のOS中央値は、1個の場合11.0ヵ月、2～4個8.7ヵ月、5～10個8.0ヵ月、11個以上5.5ヵ月であった。・傾向スコアマッチング法でSRSとWBRTを比較した結果、WBRTはTTCPの改善（ハザード比[HR]：0.38、95％CI：0.26～0.55、p＜0.001）が認められた一方、OS（中央値：SRS群6.5ヵ月［95％CI：5.5～8.0］vs.WBRT群5.2ヵ月［95％CI：4.4～6.7］、p＝0.003）およびCNS-PFS（中央値：SRS群4.0ヵ月vs.WBRT群3.8ヵ月、p＝0.79）の改善は認められなかった。・SRSとWBRTを比較する多変量解析（頭蓋外転移および頭蓋外病勢コントロール状況に関するサブグループ解析を含む）も、同様の結果であった。

第95回：小細胞肺がんlurbinectedin、FDA承認

旭川医科大学病院でCT見落としを公表こんにちは。医療ジャーナリストの萬田 桃です。医師や医療機関に起こった、あるいは医師や医療機関が起こした事件や、医療現場のフシギな出来事などについて、あれやこれや書いていきたいと思います。なかなか梅雨が明けません。本来ならこの時期、梅雨前線は太平洋高気圧に押し上げられ、本州はとっくに梅雨明けしているはずです。しかし前線は依然、日本列島近辺に居座ったままです。この連休、越後の山に行こうと計画しているのですが、長引く梅雨とGo To トラベルキャンペーン東京除外もあり、どうやら中止になりそうです。そう言えば、先日、テレビのバラエティ番組で、遠出や旅行が出来ない時の楽しみとして、Googleのストリートビューを使ったバーチャル旅行や登山を紹介していました。しばらくは、デジタルの世界の登山でお茶を濁すとしましょうか…。今回気になったのは、旭川医科大学病院（北海道）の「CT見落とし」のニュースです。7月10日、同病院は、担当医師が、別の医師からの病理組織やCTの検査報告書でがんの疑いを指摘された計8人分について気付かず、結果的に放置したなどで診断が遅れたことを発表しました。該当するケースは2011年から発生しており、すでに80代の男女3人が死亡、うち1人は救えた可能性が高く、死亡した他の2人についても診断遅れによる影響は「否定できない」としています。10日付けの共同通信の報道によれば、「担当医からの依頼に基づき、別の医師が報告書を作成してコンピューターで患者の電子カルテに登録するが、8人については登録そのものに気付かなかった。また、CTの画像で自分の専門領域は確認したが、他部位のがんの兆候を見落とした上で、報告書にも気付いていなかったケースもあった」とのことです。頻繁に起こっているインシデントそもそも、2011年以降のCT見落としが、なぜ今頃になって明らかにされたのでしょうか。報道によれば、2016年に患者1人の検査報告書の見落としが判明。調査したところ、この患者のほかに計7人の診断遅れが見つかった、とのことです。発表まで4年もかかったことについて病院側は「すべて調べた上で、対策と共に報告しようと考えた」と釈明、見落としについては「医師の認識不足で、重大なミスと捉えている。登録を通知するシステムもなかった」と答えたとのことです。現在は通知システムが導入され、同様のミスが起こらない仕組みが整えられているそうです。さて、このニュース、最近もどこかで聞いたことがある、と思いませんでしたか？ そうです、2018年に同様のCT見落としが千葉大学医学部附属病院で明らかになり、全国紙でも大きく報じられています。千葉大学医学部附属病院は2018年6月、CTによる画像診断で患者９人について見落としがあり、４人に影響があり、そのうち２人、腎がんの60代女性と、肺がんの70代男性ががんの適切な治療が行われず死亡した疑いがあることを明らかにしました。この時は、芋づる式のように、兵庫県立がんセンター、横浜市立大学附属病院でのCT見落としも相次いで明らかになっています。なお、千葉大学医学部附属病院はその1年後の2019年5月、前年に確認ミスがあったことを発表した4人のうち新たに1人、60代男性が膵がんで死亡したことを発表しました。この時、残りの1人についても治療結果への影響があることも発表しています。CTの見落としは、旭川医大や千葉大のような大学病院で発覚すると大々的に報道され、また起こったのか、と一般の人は驚きますが、医療現場では結構頻繁に起こっているインシデントです。事実、日本医療機能評価機構が定期的に報告している「医療安全情報」では、2012年2月と2018年5月の2回、「画像診断報告書の確認不足」をテーマに掲げ、「画像を確認した後、画像診断報告書を確認しな かったため、検査目的以外の所見に気付かず、 治療が遅れた事例が報告されています」と注意喚起をしています。2018年5月の医療安全情報No.138では、2015年1月〜2018年3月の報告事例を集計していますが、37件中36件がCTの事例でした。デジタルだけに頼る見落とし防止システムには限界？CT見落としについては、いろいろなところでその原因や対策が論じられていますので、ここでは多くは述べませんが、見落としが生じる原因の1つは、CTの読影が主治医ではなく放射線科医が担当する分業体制になっているにもかかわらず、この2者間のコミュニケーションが電子カルテ上のシステムだけに頼り過ぎている点にあるのではないでしょうか。仮に、主治医が胸部専門で肺がんの患者のフォローアップをしている、とします。読影担当の放射線科医がCT画像で膵臓に気になる影を見つけ、それをレポートしたとしても、主治医がレポートを読まず（あるいはじっくり目を通さず）、自分の専門の肺のCT画像だけチェックしたとしたら、そこに見落としが生じます。この時、放射線科医が主治医に会いに行くなり、電話するなりして直接「膵臓に気になる影があるよ」と伝えていれば、消化器科で患者を診てもらおう、ということになるでしょう。しかし、実際のところ多忙な大病院ではそうしたアナログな連絡方法はなかなかシステム化されません。結果、電子カルテ上で、見落としを防ぐための仕組みの導入が進められるわけですが、いつまでたってもCT見落としがなくならないのは、デジタルだけに頼った見落とし防止システムには限界がある、ということかもしれません。そういえば、筆者が雑誌の編集長をしていた時、校了日の直前に重要な会議に出席し忘れる、というミスを何回か犯しました。会議直前のリマインドは、往々にしてメールで来るのですが、バタバタしているときはメールなんて読みません。会議が終わってから「メールで連絡したはずだ！」と叱られたのですが、正直困りました。「今日、〇〇の会議があります！」と一本電話くれればよかったのに、と思ったものです。ポスト・コロナの時代、医療現場に限らず、あらゆる業務はデジタル化が加速していくでしょう。17日に閣議決定した経済財政運営と改革の基本方針「骨太の方針」では、社会全体のデジタル化を進めるため、今後1年を集中改革期間と位置づけ、行政手続きのオンライン化などが推進されるようです。しかし、デジタルは万能ではありません。実際、バーチャルでは山には登れません。意外に情報量の多いアナログの仕組みも、デジタルとうまく組み合わせていかないと、「CT見落とし」のような死にもつながるインシデントが、逆に社会の中で増えていくような気がしてなりません。

第94回：新型コロナで変化する米国がんレジメン

レポーター紹介高齢がん患者を包括的に評価＆サポートする診療の有用性を評価した臨床試験1）高齢がん患者を包括的に評価＆サポートする診療社会の高齢化に伴い、がんを罹患している高齢者（以下、高齢がん患者）は増加し続けている。これまで、がん治療については腫瘍科医が、高齢者の一般診療については老年科医が別々に行ってきたが、この連携は必ずしも十分でなかった可能性がある。高齢者総合的機能評価（comprehensive geriatric assessment：CGA）は、老年医学領域では日常的に行われている、患者が有する身体的・精神的・社会的な機能を多角的に評価し、脆弱な点が見つかれば、それに対するサポートを行う診療手法である2）。具体的な評価項目（ドメイン）としては、生活機能、併存症、薬剤、栄養、認知機能、気分、社会支援、老年症候群（転倒、せん妄、失禁、骨粗鬆症など）である（表1）。画像を拡大するがん領域ではCGAに慣れている医療者が少ないため、まずは評価だけでも実施してみる、というのが世界的な流れであった（注：がん領域では、CGAから「総合的」が抜け、高齢者機能評価［geriatric assessment：GA］と表記されることが多い）。さまざまな研究の結果、GAは、1）重篤な有害事象を予測する因子になりうる、2）生命予後を予測する因子になりうる、3）通常の診療では気付かない障害を明らかにする、4）治療方針を決定する際の参考情報となる、ことが示された。この結果、国内外のガイドラインでは、高齢がん患者に対してGAを実施することが推奨されている3,4）。しかし、がん領域ではGAによる「評価」ばかりが注目されており、「脆弱性に対するサポート」は注目されてこなかった。今回いよいよ、がん領域でもGAによる評価だけでなく、脆弱性に対するサポートも含めた診療の有用性を評価すべくランダム化比較試験が施行され、その結果がASCO2020で発表された。「GAの結果とサポート方法を患者と医療者に伝える診療」の有用性を評価した多施設共同クラスター・ランダム化比較試験米国のMohileらは、「通常のがん診療」と比較して、「GAの結果とサポート方法を患者と医療者に伝える診療」が、重篤な有害事象発生割合を減らすか否かを検討するために、多施設共同クラスター・ランダム化比較試験を実施した。主な適格規準は、70歳以上、根治不能III期またはIV期の全がん種、治療前に行われたGAで少なくとも1つに障害がある、がん薬物治療が予定されている、などであった。standard armは通常診療（治療前に行われたGAの結果すら伝えない通常の診療）であり、test armは介入ケア（GAを実施し、その結果とサポート方法の提案を患者と医療者に伝える診療）であった。なお、国内外のガイドラインでGAが推奨されているにもかかわらず、standard armがGAを実施しない通常診療とされている理由は、現時点では、米国でも日常診療でGAを実施していないためである。介入ケア群での提案内容については、現時点では公表されておらず、また介入ケア群では、あくまで提案を伝えるのみであり、提案によって治療法を変更するよう強制したものではなかった。試験デザインとして、「施設」をランダム化するクラスター・ランダム化デザインを採用した。これは、通常の試験のように「患者」を両群に割り付けると、同じ医療者または同じ施設にもかかわらず、患者によって異なるアプローチを取ることになり、患者によっては不満を募らせる可能性があること、医療者がどちらか良い印象を持った診療を行ってしまうことで診療の効果が薄まることが予想されたためである。primary endpointは3ヵ月以内にGrade3～5の有害事象を経験した患者の割合、secondary endpointは6ヵ月時点での生存期間などであった。2013年から2019年にかけて、41施設が登録された（患者数：718例）。通常診療群と比較して介入ケア群では、消化器がんが多く（30.9％ vs.38.1％）、肺がんが少なく（31.4％ vs.18.1％）、黒人が多く（3.3％ vs.11.5％）、既治療例が多かった（22.7％ vs.30.8％）。Grade3～5の有害事象は、通常診療群で71.0％、介入ケア群で50.1％であり、介入ケア群で有意に低かった。相対リスク比（RR）は0.74（95％CI：0.63～0.87、p＝0.0002）であり、この差はほとんどが非血液毒性によるものであった（RR：0.73、95％CI：0.53～1.0、p＜0.05）。secondary endpointの1つである6ヵ月時点での生存期間は、通常診療群で74.3％、試験診療群で71.3％であった。介入ケア群では、1コース目でより多くの患者が強度を下げた治療を受けた（35.0％ vs.48.7％）。治療開始3ヵ月以内の投与量変更は介入ケア群のほうが少なかった（57.5％ vs.42.1％）。Mohileらは、GAの結果とサポート方法を患者と医療者に伝えることで、生存期間を大きく損なうことなく、Grade3～5の有害事象を減らした、1コース目での治療強度の低下でこれらの結果を説明できる可能性がある、と結論付けている。感想「GAの結果とサポート方法を患者と医療者に伝える診療」が、重篤な有害事象発生割合を減らすことが示された。現時点では、具体的なサポート方法が公表されていないため、最も重要な部分がわからないが、丁寧に高齢者を評価してサポートすれば、重篤な有害事象が減少するのは理解しやすいと思われる。一方、Mohileらは、「生存期間を大きく損なうことなく、Grade3～5の有害事象を減らした」と結論付けているが、これは全面的に受け入れられないと考える。今回公表されたのは「6ヵ月」時点での生存期間であり、余命が短い高齢者とはいえ、「6ヵ月」時点の生存期間だけを比較して、生存期間は同じくらいであったというのは無理があるように思う。追跡期間は1年とのことなので、今後1年時点の生存期間に大きな差がないかは確認する必要はあるだろう。また、本試験の特性上、施設をクラスター・ランダム化するしかなかったので仕方ないとはいえ、がん種や治療レジメンなどの背景因子が両群でそろっていない状態での群間比較であるため、有害事象や生存期間などの結果を全面的に信じることはできないと考える。しかし、「通常のがん診療」と「GAの結果とサポート方法を患者と医療者に伝える診療」を比較する場合はクラスター・ランダム化比較試験を選択するのは間違いではなく、それが故に背景因子がそろわないことはやむを得ないともいえる。つまり、今後もこれ以上、質の高い臨床試験は現れない可能性があることになる。したがって、今回の結果をうのみにしないまでも、Mohileらの結論に臨床的な違和感を覚えないのであれば、「高齢がん患者にとってつらいGrade3～5の非血液毒性が減り、そこまで生存期間が短くならない可能性がある」ということくらいは言ってもよいかもしれない。参考1）Gupta Mohile S, et al. ASCO 2020.2）健康長寿診療ハンドブック―実地医家のための老年医学のエッセンス―3）NCCN GUIDELINES FOR SPECIFIC POPULATIONS: Older Adult Oncology4）Wildiers H, et al. J Clin Oncol. 2014;32:2595-2603.

　扁平上皮非小細胞肺がん（NSCLC）について、ペムブロリズマブ＋化学療法の1次治療は引き続き、予後良好であることが示された。スペイン・Universidad Complutense & CiberoncのLuis Paz-Ares氏らが、化学療法未治療の転移を有する扁平上皮NSCLC患者を対象とした無作為化比較試験「KEYNOTE-407試験」の最終解析のアップデート、および2次治療での進行に関する解析を行った。今回の解析でも、ペムブロリズマブと化学療法（カルボプラチン＋パクリタキセルまたはnab-パクリタキセル）の併用による全生存期間（OS）と無増悪生存期間（PFS）の改善は維持されていた。また、無作為化から2次治療における病勢進行（PD）または死亡までの期間であるPFS-2も、良好であることが示されたという。KEYNOTE-407試験の今回の解析結果を踏まえて著者は、「PFS-2の解析結果からも、転移を有する扁平上皮NSCLCに対する1次治療の標準治療としてペムブロリズマブ＋化学療法併用が支持される」とまとめている。Journal of Thoracic Oncology誌オンライン版2020年6月26日号掲載の報告。今回の解析でもペムブロリズマブ併用群でOSが有意に改善　KEYNOTE-407試験では、化学療法未治療の転移のある扁平上皮NSCLC患者559例を、化学療法＋ペムブロリズマブ併用群（278例）および化学療法＋プラセボ併用群（281例）に無作為に割り付け追跡評価した。　KEYNOTE-407試験の第2回中間解析においてペムブロリズマブ併用の有効性が認められたことから、プラセボ併用群の患者はPDが確認された時点で、ペムブロリズマブ単剤投与にクロスオーバー可とされた。　主要評価項目はOSとPFSであり、PFS-2を探索的評価項目とした。　KEYNOTE-407試験の今回の解析結果は以下のとおり。・追跡期間中央値14.3ヵ月において、OS中央値はペムブロリズマブ併用群17.1ヵ月、プラセボ併用群11.6ヵ月であり、ペムブロリズマブ併用群で臨床的に意義のある改善が認められた（ハザード比[HR]：0.71、95％CI：0.58～0.88）。・PFS中央値も同様に、ペムブロリズマブ併用群8.0ヵ月、プラセボ併用群5.1ヵ月であり、ペムブロリズマブ併用群で臨床的に意義のある改善が認められた（HR：0.57、95％CI：0.47～0.69）。・PFS-2は、1次治療でペムブロリズマブ併用群に無作為化された患者のほうが良好であった（HR：0.59、95％CI：0.49～0.72）。・Grade3～5の有害事象は、ペムブロリズマブ併用群で74.1％、プラセボ併用群で69.6％に認められた。

　患者が要望し、医師が主導するという新たな形態の臨床試験がスタートする。7月9日に行われたWebセミナー「今ある薬を、使えるようにするために―Wanna Be a part of History ?―」では、日本初となるこの「患者提案型医師主導治験」の実現までの道筋や背景が説明された。　今回の治験「WJOG12819L」は、非小細胞肺がん（NSCLC）に対するオシメルチニブの適応拡大を目指す目的で行われる第II相試験。オシメルチニブの添付文書では「他のEGFRチロシンキナーゼ阻害剤（TKI）による治療歴を有し、病勢進行が確認されている患者では、EGFR T790M変異が確認された患者に投与すること」とされている。そのため、既に第1、2世代EGFR-TKIを投与されている患者で全身増悪したケースや投与中に脳転移のみが起きたケースでは、T790M変異陰性の場合にはオシメルチニブを投与することができない。T790M変異陽性の患者は全体のおよそ半数で、開発時の臨床試験におけるオシメルチニブの奏効割合は約70％。一方で、陰性患者に対する奏効割合も約20％あるとされ、該当する患者からは「この条件に納得できない」という声が上がっていた。　「置き去りにされた、という思いでした」と語るのは、今回の治験の発端となった日本肺がん患者連絡会 理事長の長谷川 一男氏だ。長谷川氏はT790M変異陰性患者を含めた適応拡大には治験をするしかないと考え、講演会で知り合った近畿大学腫瘍内科 教授/西日本がん研究機構（WJOG）理事の中川 和彦氏と連携し、製薬メーカーへの協力依頼と資金集めを2年越しで行い、協力を取り付けることに成功した。　中川氏は「従来、医薬品の承認や適応拡大を目的とし、厚労省の治験ルールであるGCPに則り、医薬品医療機器総合機構（PMDA）に届けを出して行う治験は、医師主導か製薬メーカー主導かの2択だった。今回はそこに『患者提案型医師主導治験』という新たな選択肢が加わったわけで、その意義は大きい」と語る。薬剤承認に関わる治験には厳密性が求められ、通常は数億円規模の予算が必要となる。一般の治験においては、治験運営資金は製薬メーカーまたは国立研究開発法人日本医療研究開発機構（AMED）などの公的資金で賄うことが多いが、今回の患者提案型医師主導治験では費用の一部に患者会の寄付をあてる予定だ。「米国では患者会が大きな資金力と発言力を持っており、患者提案型治験が多く実施されている。日本でもその一歩が踏み出せた」（中川氏）。　続いて、本試験のデザインが、近畿大学医学部内科学講座腫瘍内科部門 ゲノム医療センターの武田 真幸氏から発表された。・対象はEGFR-TKI治療後、脳転移単独増悪となったT790M変異陰性/不明の患者と腫瘍増悪で引き続きプラチナ化学療法を受けたT790M変異陰性の患者。・主要評価項目は、画像中央判定による腫瘍に対する奏効割合。・脳転移増悪群17例、全身腫瘍増悪群53例の計70例を目標に2020年8月に登録を開始。3年で登録、1年で解析を目指し、早期に患者が集まれば解析を前倒しする。・患者募集は、近畿大学病院を中心に全国15施設で行う。　本治験の通称は「KISEKI試験」。適応拡大に向けた奇跡が起きることと、患者提案型治験の軌跡になりたいとの意味を掛け合わせた、という。

　完全切除のStageII～IIIAの非小細胞肺がん（NSCLC）に対する術後補助療法としてのペメトレキセド＋シスプラチンの有効性について、ビノレルビン＋シスプラチンと比較した第III相無作為化非盲検試験の結果が示された。静岡がんセンター呼吸器内科の釼持 広知氏らによる報告で、ペメトレキセド＋シスプラチンの優越性は示されなかったが、補助化学療法として忍容性は良好であることが示されたという。Journal of Clinical Oncology誌オンライン版2020年5月14日号の掲載報告。　試験は、日本国内7つの臨床試験グループに属する50施設で行われた。被験者は、病理学的に完全切除が確認されたStageII～IIIA（TNM 7th editionに基づく）の非扁平上皮NSCLC患者で、ペメトレキセド（500mg/m2、day1）＋シスプラチン（75mg/m2、day1）またはビノレルビン（25mg/m2、day1およびday8）＋シスプラチン（80mg/m2、day1）のいずれかを投与する群に無作為に割り付けた。年齢、性別、病理学的ステージ、EGFR変異、試験地で層別化も行った。　割付治療は、3週間ごと4サイクルで計画。主要評価項目は、修正intent-to-treat集団（非適格患者を除外）において評価した無再発生存（RFS）であった。　主な結果は以下のとおり。・2012年3月～2016年8月に、804例が登録された（ペメトレキセド＋シスプラチン群402例、ビノレルビン＋シスプラチン群402例）。・適格患者は784例で、410例（52％）がStageIIIAで、192例（24％）がEGFR変異陽性であった。・追跡期間中央値45.2ヵ月時点で、RFS期間中央値はビノレルビン＋シスプラチン群37.3ヵ月に対し、ペメトレキセド＋シスプラチン群38.9ヵ月であった（ハザード比：0.98、95％信頼区間[CI]：0.81～1.20、片側検定のp＝0.474）。・ビノレルビン＋シスプラチン群のほうがペメトレキセド＋シスプラチン群よりも、Grade3/4毒性（11.6％ vs.0.3％）、および貧血（9.3％ vs.2.8％）について報告頻度が高かった。・治療に関連した死亡は、各群1例ずつ報告された。

　ノバルティス ファーマは、2020年 6月29日、MET遺伝子エクソン14スキッピング変異陽性の切除不能な進行・再発の非小細胞肺がん（NSCLC）治療薬として、カプマチニブ（商品名：タブレクタ）に対する製造販売承認を取得したと発表。　MET遺伝子エクソン14スキッピング（METex14）変異陽性の切除不能な進行・再発のNSCLCの予後は不良で、生命を脅かす重篤な疾患である一方、治療選択肢が非常に限られており、MET遺伝子を標的とした治療法の開発が望まれていた。MET遺伝子変異を有する患者はNSCLC患者数の約3～4%と報告されており、METex14変異陽性の切除不能な進行・再発のNSCLC患者数は日本国内では約3,000名程度と推定される。　なお、METex14変異の検出には、カプマチニブのコンパニオン診断薬として中外製薬株式会社の「FoundationOne CDx がんゲノムプロファイル」が用いられる。　今回の承認は、MET遺伝子増幅又はMETex14変異を有する切除不能な進行・再発のNSCLC患者を対象に、カプマチニブ（400mgｘ2/日 連日投与）の単剤投与を検討する国際共同第II相試験（GEOETRY mono-1試験）の結果に基づいている。　カプマチニブは、米国では2019年9月に画期的治療薬指定、本年2月に優先審査品目指定、5月に承認を取得している。なお、本邦においてカプマチニブは2019年5月に「MET 遺伝子変異陽性のNSCLC」を予定される効能・効果として希少疾病用医薬品指定を受けている。

　デュルバルマブが局所進行非小細胞肺がん（NSCLC）の化学放射線同時療法（CCRT）後の地固め療法の標準治療として確立された。しかし、デュルバルマブ承認後の実臨床におけるCCRTの実態は明らかになっていない。この実臨床の状況を調べるため、Hanshin Oncology critical Problem Evaluate group（HOPE）では、プラチナ化学療法と放射線の同時療法（CCRT）を受けた局所進行NSCLC患者を対象にした後ろ向きコホート研究を実施。肺臓炎/放射線肺臓炎（以下、肺臓炎）の実態に関する結果を千葉大学の齋藤 合氏が米国臨床腫瘍学会（ASCO20 Virtual Scoentific Program）で発表した。　主な結果は以下のとおり。・対象は、2018年5月〜2019年5月に、HOPEの15施設でCCRTを開始したわが国各地の切除不能局所進行NSCLC患者で、解析対象は275例であった。・患者の年齢中央値は69.9歳、V20（20Gy以上照射される肺体積の全肺体積に対する割合）中央値は19.5％、線量中央値は60Gy、CCRT開始からの観察期間中央値8.4ヵ月であった。・275例中、肺臓炎の発症は全Gradeで81.8％（225例）、内訳はGrade 1が134例, Grade 2以上が91例, Grade 3以上が18例, Grade 5が4例であった。・CCRT開始から肺臓炎の発現までの期間（中央値）は14週、デュルバルマブ開始からの期間（四分位範囲）は7〜10週であった。・ 多変量ロジスティック回帰解析による症候性（≧Grade 2）肺臓炎の独立した危険因子はV20 25％以上であった（OR：2.74、95％信頼区間[CI]：1.35〜5.53、p＝0.0045）。・デュルバルマブの維持療法を受けた患者の割合は204例（全体の74.2%）であった。そのうち84％（171例）で肺臓炎が発現し、24.7%（51例）はデュルバルマブの中止とステロイド治療が行われた。・肺臓炎によりデュルバルマブを中止し、ステロイドが投与された51例中41％（21例）で同剤の再投与が行われた。再投与21例中72％（15例）は再燃なく同剤を継続できた。28％（6例）で肺臓炎が再燃したが、6例中3例はデュルバルマブを継続され、3例は中止となった。　発表者の千葉大学 齋藤 合氏との1問1答この研究実施の目的について教えていただけますか。　2018年、デュルバルマブが承認され、切除不能局所進行NSCLCにおけるCCRTの維持療法の標準治療となりました。デュルバルマブの承認後、治療成績向上に対する期待だけでなく、日本人に多いとされる肺臓炎に対する懸念もあり、CCRTにおける放射線治療の部分に関しても内科系の医師の関心が高まっています。しかし、合併症である肺臓炎の詳細など、実臨床で知りたい情報は、同剤による地固め療法の効果を検討した第III相PACIFIC試験で不明な点が多く存在します。デュルバルマブ登場以降の実臨床におけるCCRTの全体像を明らかにするためにこの研究を行いました。デュルバルマブの再投与についての分析も行われていますね。　局所進行NSCLCのCCRTでは、薬剤だけでなく放射線による肺臓炎の懸念もあります。薬剤性の肺障害は残念なことに致死的なケースも多く経験されます。ところが、前述のPACIFIC試験では、条件を満たせば肺臓炎発症患者へのデュルバルマブ再投与がプロトコルで認められていました。従来の臨床医の感覚としては、再投与はややためらいをおぼえるものでした。実臨床においてもある程度の割合で再投与が行われ、かつ、継続できていたことは、実地臨床で悩まれる先生方の参考にもなるのではないかと思います。ただし、本検討は介入研究でないことは強調したいと思います。この研究結果はどのように実臨床に活かせるのでしょうか。　今回の検討結果のポイントは、3点あると思います。　1つ目は、デュルバルマブ登場以降のわが国のCCRTにおいて、どのくらいの重症度の肺臓炎がどのくらいの頻度で起きているかを示したという点です。実際に本検討の観察期間中に約5分の4が肺臓炎を発症しましたが、過半数はGrade 1であったという結果でした。　2つ目は、CCRTにおいて放射線治療医との連携が重要であると確認できたことです。従来から、V20が高いことはCCRTにおける肺臓炎発現のリスク因子として報告されていましたが、今回の検討でも同様の結果が示されました。これにより放射線科医と連携してリスクを把握し、患者さんのインフォームドコンセントに活かすことの重要さを再確認できました。　3つ目は、前述のデュルバルマブの再投与の可能性についてです。従来わが国の肺がん診療において、肺障害出現後の再投与には抵抗を覚える先生も多かったかと思います。しかし、デュルバルマブ地固め療法による全生存期間の延長効果が示され、かつ治験の段階で再投与が許容されたことで、再投与が可能なのであれば検討したいと考えていた先生方もいたのではないかと思います。今回、再投与が行われた患者さんは比率として多いわけではありませんが、4割にデュルバルマブの再投与が行われたこと、さらに多くの患者さんで投与が継続できていたという結果は、あくまでも参考ですが、デュルバルマブの再投与という選択肢を検討するきっかけになるかもしれません。

第20回　すべての診療科に関わる！タバコ問題を自分事にするために知っておきたいこと（1）Key Points新型タバコ問題に行く前の段階で、いかに社会はタバコ産業によって歪められているかについて知っておくことがとても重要歴史上、タバコ会社による“安全なタバコ”の開発は一度も成功していないタバコ会社の歴史を知ることで新型タバコ問題がみえてくる残念ながらタバコ問題を客観的に捉え、自分事にできている人は少ないのが現状です。われわれが生まれる前から認識が歪められてしまっていて、そのこと自体に気付くことが難しいからかもしれません。それは医師も例外ではありません。新型タバコ問題に行く前の段階で、いかに社会はタバコ産業によって歪められているかについて知っておくことがとても重要です。新型タバコ問題についてきちんと理解するために、知っておかなければならないことは、人々とタバコとタバコ会社の歴史です。歴史上、タバコ会社による“安全なタバコ”の開発は一度も成功していません。しかし、タバコ会社は、新しいタバコ製品が従来からのタバコ製品よりもより安全ではないかと誤解させることには、何度も成功してきています。その最新の事例が加熱式タバコだと言えるでしょう。人々とタバコとタバコ会社の歴史を知ることで新型タバコ問題がみえてきます。今回は、タバコについてのよくある疑問と一緒に、歴史をみていこうと思います。よく聞かれるのが、「タバコを禁止してくれたら禁煙するのに、なぜ禁止してくれないのか？」というものです。そもそも、なぜ、いまだにタバコは合法であり続けているのでしょうか？ 今でもタバコが合法だからこそ、新しいタバコが市場に出てきたとも言えます。紙巻タバコは20世紀前半にかけての産業技術開発により大量生産が可能となり、まず高所得国を中心に普及しました。1900年以前において、タバコは広く普及しておらず、大衆文化ではありませんでした。タバコが国民・住民の文化であるというイメージは、近年にタバコ産業によって意図的に創出されたものです。普及前や普及直後には、タバコによる健康被害は当然分かっていませんでした＊1。タバコ産業による巧みなマーケティング戦略により、タバコは20世紀に急激に普及しました。＊1：ただし、タバコが普及した当初からタバコの健康被害を懸念する者もいた。そのはるか昔にも、タバコの健康被害は指摘されていた。たとえば、1712年に貝原益軒が著した「養生訓」には「煙草は性毒あり」「煙をふくみて眩ひ倒るゝ事あり」「病をなす事あり」「習へばくせになり、むさぼりて後には止めがたし」などと書かれている。タバコの害を懸念していた状況というのは、現在の新型タバコをめぐる状況と同じだとも言えそうだ。その後、タバコの害に関する研究が進み、1950年前後になってようやく喫煙による健康被害が報告されはじめました。この時になってはじめてタバコには害があると公に分かったわけですが、すでにタバコは広く普及してしまっていました。タバコ利権はすでに巨大なものとなっていたのです。その利権があまりに大きかったがゆえにタバコを擁護する勢力が強大で、すぐにタバコを禁止することができなかったと言えるでしょう。タバコには明らかに害があるとされたにも関わらず、です。今でもタバコが合法であり続けているのには、さらなる理由があります。タバコの害が明らかになったその時、世界のタバコ会社の幹部による会議が開かれました。そこで、タバコ会社は、「できるだけ人々がタバコの害に気付かず、吸い続けてくれるようにマーケティング戦略を駆使して、人々をだましていこう」との方針を決めたのです。タバコの害が報告されて以降も、世の中には、タバコの害を認識していない人がまだ多くいました。タバコの害を認識していない医師をつかまえてきて、タバコは良いものだ！ と訴える広告に使ったのです（図）。画像を拡大するタバコ会社がお金を出して、「ストレスが体に悪い」＊2、「タバコはストレスを減らす」というストーリーが作られてきたということが、タバコ会社の内部文書等の分析から明らかにされています。タバコはまったくストレスを減らさず、むしろ、ニコチン欠乏によるストレスを増やすと分かっています。ストレスが悪い、というストーリーは、タバコ以外にも悪いものを作りたかったタバコ産業の意図に完全に沿ったものとして作られました。その結果として、ストレスといえば悪いもの、とのイメージができてしまっていますが、これは誤ったイメージです＊3。＊2：実は、この「ストレスが体に悪い」というストーリーは、動物実験の結果から導かれたものだ。その動物実験では、ストレスとして、お腹に針を刺すと健康が害される、というような実験がされていた。お腹に針を刺すというのはストレスというよりは傷害事件になるレベルの出来事である。それであれば、健康を害してもなんらおかしくはない。そんな実験結果をもとにして、「ストレスは悪い！」というイメージだけが作られてしまったのである。＊3：精神科医の中沢正夫氏は「ストレスは悪玉なのではない…ストレスを１つ１つ乗り越えることが、『人間』の発達なのである。ストレスは元来、避けるべき対象ではなく、乗り越えるべき対象なのである。一切のストレスを回避すれば、それは楽であろうが、その人は成長もまたあきらめることになるのである」と書いている。出典：中沢正夫著、ストレス善玉論、情報センター出版局、1987年ストレスはまったくないよりも適度にあった方がよい、過度でない適度なストレスはむしろやる気につながる、といった認識に対して反対される方は少ないのではないでしょうか。タバコ産業が意図的にストレスは悪いという極端なイメージを植え付けてきたために、われわれの認識は大きく歪められてしまっているのです。さて、タバコ問題の歴史に話をもどします。1964年、タバコ問題にとって非常に重要な報告がなされました。米国公衆衛生総監による最初のタバコの有害性に関する報告書が公開されたのです。1950 年代に喫煙と肺がんとの関連を示す研究が相次いで発表されたことを背景にして、喫煙と健康に関する包括的評価が実施され、男性において喫煙と肺がん、喫煙と喉頭がんとの間に因果関係がある＊4と結論付けました。この報告の影響もあり、欧米の高所得国では喫煙率が減少傾向となり、日本でも1960年代をピークに喫煙率は減少に転じました。＊4：「因果関係がある」とは単に関連しているということではなく、時間的前後関係として先に「喫煙」したことによって後に「肺がん」に罹患したり、肺がんを原因として死亡したりすることが増えるということを指す。1990年代、米国では各地でタバコ病に関する集団訴訟が起こり、タバコ会社が販売するタバコのために人々が病気になり、社会的損失が大きいとして、タバコ会社は追い詰められました。その結果、1998年にMaster Settlement Agreement というタバコ病訴訟の和解があり、米国のタバコ会社はその後25年間をかけて42 兆円にのぼる賠償金（和解金）を米国政府に支払うこととなったのです。その賠償金を使い、米国では多額の費用を要するテレビCM 等の脱タバコ・メディアキャンペーンが積極的に展開されてきています。こういった影響もあり、米国をはじめとした先進国では喫煙率は減少してきました。しかし、タバコ会社が世界中にマーケットを広げていったため、中低所得国にもタバコが普及しました。東南アジアなどの国では以前はほとんどタバコを吸う人はいなかったにもかかわらず、近年急激にタバコが普及してしまっています。タバコ産業は世界のタバコマーケットを維持するために莫大な予算をマーテティング活動に投じているのです。そして、地球人口の増加や中国などの経済新興国におけるタバコ消費量の増大も影響し、実は世界のタバコ消費量は増え続けています1）。1964年にタバコの害が明確に証明されてから50年以上がたっていますが、世界のタバコ消費量はその当時に比べて減るどころか、増えています。タバコ問題は決して過去の問題ではないのです。タバコ会社は、中低所得国では昔の日本や欧米で使われたような古典的なマーケティング戦略を駆使してタバコを売り込んでいます。一方で、日本や欧米のように喫煙率が低下傾向にある先進国におけるタバコ会社の戦略は基本的に一貫しています。「喫煙率が低下していくとしても、少しでも低下するスピードを遅くする。そのために、あらゆる手段を駆使して、タバコ対策を阻害し、少しでも多くの人にタバコを始めてもらい、吸い続けてもらうように仕向ける」という戦略です。2010年に神奈川県で受動喫煙防止条例が制定されました。日本で初めての受動喫煙防止条例です。この時、タバコ会社からの妨害工作がすさまじく、神奈川県は住民世論調査をまるまるやり直す事態となりました。はじめの調査では、タバコ会社による組織的動員によって不自然な反対票の急増が確認されたのでした。調査をやり直した結果、8割近くの県民が条例に賛成していると分かり、この世論が条例成立の後ろ盾となりました。もし、不自然な票の動きに気付いていなければ、日本で最初の受動喫煙防止条例は成立していなかったかもしれません。この辺りの事情はその当時の神奈川県知事であった松沢成文氏の著書『JT、財務省、たばこ利権』2）に詳しく書かれています。第21回は、「すべての診療科に関わる！タバコ問題を自分事にするために知っておきたいこと（2）（最終回）」です。1）Eriksen M, et al. The Tobacco Atlas, Fifth Edition: Revised, Expanded, and Updated. Atlanta, USA: American Cancer Society,2015.2）松沢成文 著. JT、財務省、たばこ利権 ~日本最後の巨大利権の闇~. ワニブックス;2013.

レポーター紹介2020年のASCO、とくに肺がん領域は、比較的おとなしいエビデンスの報告が主体であった昨年に比べ、新たな知見が数多く報告された。その中でも、JCOG1205/1206試験の釼持先生、NEJ026試験の前門戸先生、NivoCUP試験の谷崎先生など、日本人演者のOral presentationが数多く報告されたことは特筆に値する。肺がん全体では、ADAURA試験などの初めての報告、さらには、CheckMate 9LA、CTONG1104試験、CASPIAN試験、CheckMate227試験、KEYNOTE-189試験など重要な試験のフォローアップの報告に注目が集まった。今回はその中から、とくに注目すべき演題について概観したい。JCOG1205/1206試験JCOG肺がん外科グループ、肺がん内科グループのインターグループ試験として実施された、完全切除後の、肺の高悪性度神経内分泌腫瘍（HGNEC）を対象として、標準治療としてのシスプラチン＋エトポシド、試験治療としてのシスプラチン＋イリノテカンを比較する第III相試験の結果を、研究事務局の釼持先生が報告された。本試験では、完全切除後の肺HGNEC、病理病期StageI～IIIA、221例が1：1にランダム化され、無再発生存割合を主要評価項目として実施された。HGNECは小細胞肺がん、大細胞神経内分泌がんなどを含み、完全切除例は非常にまれである。当初全生存期間が主要評価項目とされていたが、想定よりも予後が良好であったことから無再発生存期間に変更されている。本試験は、残念ながら中間解析で主要評価項目である無再発生存期間での有効性を示すことができる可能性が低いことが判明し、無効中止とされ、現在は全生存期間のフォローアップを行っている。今回報告された無再発生存に関するデータでは、両群のハザード比が1.076、95％信頼区間0.666～1.738、3年の無再発生存割合が標準治療群で65.4％、試験治療群で69.0％という結果であり、無再発生存期間中央値は両群とも到達していない。全生存期間についても、結果が報告されているものの、両群で明らかな違いは認められなかった。有害事象に関しては、すでに知られているシスプラチン＋エトポシド、シスプラチン＋イリノテカンの毒性プロファイルが再現されていた。肺がんの中でも希少フラクションに該当する完全切除後のHGNECに対して、第III相試験が実施されたことは世界で初めての快挙であり、これまで観察研究や単群試験の結果に基づいて実施されてきたHGNECの術後療法に、明確なエビデンスが確立された重要な試験である。全生存期間についてのフォローアップは継続中であり、そちらの結果も注目されている。CASPIAN試験進展型小細胞肺がんを対象に、プラチナ＋エトポシドを標準治療とし、デュルバルマブの追加、デュルバルマブ＋tremelimumabの追加をそれぞれ評価する第III相試験がCASPIAN試験である。主要評価項目は全生存期間、副次評価項目に無増悪生存期間、奏効割合などが設定されている。すでにデュルバルマブの追加が、有意に生存を延長するという結果が報告されており、IMpower133試験の結果で承認されたアテゾリズマブに続き、近い将来デュルバルマブが進展型小細胞肺がんの初回治療において使用可能となる見込みである。今回の発表では、本試験のうち、デュルバルマブ＋tremelimumabを使用する群に関する結果が示されている。主要評価項目の全生存期間において、ハザード比0.82、95％信頼区間0.66～1.00であり、これは事前に設定された有意水準をわずかに下回っており、デュルバルマブ＋tremelimumabについては主要評価項目を達成できなかった。また、アップデートされたデュルバルマブを単独で追加する群も含めた3本の生存曲線の解析結果も示されており、免疫チェックポイント阻害剤の追加により全生存期間の利益が得られることは明確であったが、デュルバルマブに加えてtremelimumabまで追加することの意義は生存曲線から見ても明らかではなかった。今後、進展型小細胞肺がんの1次治療においても、複数の免疫チェックポイント阻害剤、具体的にはアテゾリズマブ、デュルバルマブの使い分けについての議論を行う必要がある。KEYNOTE-604試験進展型小細胞肺がんを対象として、標準治療としてのプラチナ＋エトポシド療法に対して、ペムブロリズマブを追加することの意義を検証するために実施された第III相試験である。主要評価項目としては、無増悪生存期間、全生存期間がCo-primaryとして設定されており、無増悪生存期間にはα0.0048、全生存期間にはα0.0128がそれぞれ割り振られている。無増悪生存期間については、ハザード比0.75、95％信頼区間0.61～0.91であり、p値は0.0023と当初予定された有意水準を達成している。一方、全生存期間については、ハザード比が0.80、95％信頼区間0.64～0.98であり、p値は0.0164と一見すると有意であるように見えるものの、事前に設定された有意水準には到達しておらず、全生存期間については有効性を統計学的には示すことができなかった。この結果をどのように判断し、各国の規制当局がペムブロリズマブを承認するか否かは今後の情報を待ちたい。一方、無増悪生存、全生存の生存曲線を確認すると、いずれもIMpower133、CASPIANで示されたものと類似した形態を示しており、小細胞肺がんと非小細胞肺がんにおける免疫チェックポイント阻害剤の挙動の違いが明瞭に示される結果であり、興味深い。CTONG1104試験EGFR遺伝子変異陽性、完全切除後のN1-2非小細胞肺がん患者を対象に、ゲフィチニブを試験治療（24ヵ月）、シスプラチン＋ビノレルビンを標準治療（4サイクル）として実施する第III相試験が、CTONG1104試験である。ADJUVANT試験とも呼ばれ、222例が登録されている。無病生存期間を主要評価項目とした本試験の結果は、すでに報告されている。今回アップデートされた無病生存期間の報告では、5年の無病生存割合が、ゲフィチニブ群で22.6％、シスプラチン＋ビノレルビン群で23.2％であった。生存曲線を見ると、当初ゲフィチニブ群の無病生存が明らかに良い傾向であったが、最終的に生存曲線は重なり、ハザード比は0.56、95％信頼区間0.40～0.79という結果であった。今回報告された全生存期間については、生存曲線は当初ゲフィチニブ群がやや上回る傾向があったものの全体ではほぼ一致しており、ハザード比は0.92、95％信頼区間0.62～1.36という結果であった。5年生存割合は、ゲフィチニブ群で53.2％、シスプラチン＋ビノレルビン群で51.2％であり、全生存期間においてゲフィチニブを術後療法として使用することの明確な意義は示されなかった。その背景として、シスプラチン＋ビノレルビン群で再発した患者のうち、51.5％がゲフィチニブなどEGFR-TKIの治療を受けていることが指摘されている。ADAURA試験の結果が初めて報告される中、本試験の意義は大きい。とくに、無病生存期間でハザード比では明らかにゲフィチニブの有効性が示されながらも、5年無病生存割合ではシスプラチン＋ビノレルビン群に追いつかれており、さらに、全生存期間でも両群に差がなかったことは注目すべき点である。これは、ゲフィチニブは無病生存期間を延長することにつながっているが、術後患者における根治率の向上には貢献していないあるいは、貢献していたとしても本試験の規模では検出できない程度のインパクトであることが示している。IV期非小細胞肺がんにおいてゲフィチニブに無増悪生存期間、全生存期間ともに勝利したオシメルチニブにより、異なる結果が得られるのか、ADAURA試験の結果とフォローアップデータに注目が集まる。ADAURA試験EGFR遺伝子変異陽性、完全切除後のStageIB、II、IIIA非小細胞肺がんを対象として、オシメルチニブを試験治療（36ヵ月）、プラセボと比較した第III相試験がADAURA試験である。プラチナ併用療法による標準的な術後療法を受けていない患者の登録も許容されており、両群とも約半数が術後療法を受けている。682例の患者が1：1で両群に割り付けられた、EGFR-TKIを用いた試験としては大規模な試験である。主要評価項目はII期、IIIA期の患者における無病生存割合、副次評価項目として全患者集団での無病生存期間、全生存期間などが設定されている。久しぶりにASCOのPlenaryで発表された本試験の無病生存期間は、ハザード比0.17、95％信頼区間0.12～0.23という驚異的な結果であり、36ヵ月時点でのオシメルチニブ群の無病生存割合が80％、プラセボ群の無病生存割合が28％という明らかな違いが示されている。IB期も含む全集団においても、オシメルチニブの無病生存割合は79％と変化しなかったが、プラセボ群では41％とIB期が入った分良好な結果が示されている。サブセット解析においても一様にハザード比の点推定値はオシメルチニブの有効性を示しており、IB期212例の結果もハザード比0.50、95％信頼区間0.25～0.96と、1をまたいでいないことは注目に値する。この点はステージ別の無病生存曲線でも詳細に示されており、最も大きな恩恵を得るのはIIIA期など、より進行した集団であった。幸いなことに、オシメルチニブ群において治療関連死が報告されていないことも重要である。全生存期間については、示された生存曲線は24ヵ月前後の部分でオシメルチニブ群がやや良好な傾向を示しており、ハザード比は0.40、95％信頼区間0.18～0.90と報告されているが、現時点でのイベントは全体で5％程度までしか到達しておらず、今後大きく変動しうる。本結果については、発表当初からASCOのVirtual meetingのコメント欄、さらにはSNSで多数の議論を呼んでおり、オシメルチニブを標準治療としてEGFR遺伝子変異陽性、完全切除後の集団における術後アジュバントに使用するべきという意見と、全生存期間の結果を待つべきとする意見がともに提示されている。前述のCTONG1104試験が222例の試験で、無病生存の生存曲線が最終的には重なり、全生存期間でも明らかな違いを示すことができなかったのに対し、ADAURA試験は700例弱の十分な検出力を持った試験である。この試験規模の違いにより、CTONG1104試験では示されなかった全生存期間でのベネフィットが、ADAURAで示されるのか、肺がんの専門家が固唾をのんで見守っている。NEJ026試験EGFR遺伝子変異陽性、根治放射線治療不能のIIIB期、IV期非小細胞肺がんを対象として、エルロチニブを標準治療に、エルロチニブ＋ベバシズマブを評価した第III相試験がNEJ026試験である。同じレジメンを第II相試験で評価したJO25567試験は、無増悪生存期間で良好な結果を示したものの、当初予定されていなかった全生存期間の評価では、一部再同意の取得ができなかった患者のフォローアップができなかったなどの理由から、全生存に関しては満足できる評価が行われておらず、当初から全生存期間の評価を予定していたNEJ026試験の結果に注目が集まっていた。今回報告された全生存期間において、ハザード比は1.007、95％信頼区間0.681～1.490であり、生存曲線もほぼ重なっており、ベバシズマブを追加する明確な意義は示されなかった。サブグループ解析では、とくに無増悪生存期間の報告の際から注目されていた、EGFR遺伝子変異のタイプ別、具体的にはL858RとExon19delにおける効果の違いがOSで示されるのかが注目されたが、結果的にはいずれの変異でも全生存期間に明らかな違いは認められなかった。昨年初めて報告されたRELAY試験において、もう一つの血管新生阻害剤であるラムシルマブとエルロチニブの併用療法について、さらに大きなサンプルサイズでの検証が進められており、こちらの結果が今後の血管新生阻害剤とEGFR-TKI併用の評価を分ける重要な試験となる。さらに、血管新生阻害剤とオシメルチニブの併用療法についても、Phase III含めいくつもの試験が開始されており、TKIの違いにより異なる結果が得られうるのか、注目されている。CheckMate 9LA試験IV期あるいは再発のEGFR陰性、ALK陰性の非小細胞肺がんを対象として、初回治療におけるプラチナ併用療法とニボルマブ＋イピリムマブの有効性を、標準治療としてのプラチナ併用療法と比較する第III相試験がCheckMate 9LA試験である。主要評価項目は全生存期間とされており、副次評価項目に無増悪生存期間などが設定されており、719例が登録され、全生存期間について最短でも12.7ヵ月のフォローアップがされた時点での結果が報告されている。ニボルマブ＋イピリムマブのみでも化学療法に勝る結果がCheckMate227試験で報告されている中、プラチナ併用療法を2サイクル追加することにより、治療開始直後の生存曲線の落ち込み、すなわち、早期にPDとなり免疫チェックポイント阻害剤の恩恵を受けられない可能性がある患者集団を意識したレジメンとなっている。全生存期間における目標ハザード比0.75を、α0.05（両側）、検出力81％で検定し、全生存期間が統計学的に有意と示された場合はヒエラルキカルに無増悪生存期間、奏効割合の検定に進むという、ほかのニボルマブ＋イピリムマブ関連の試験に比べるとシンプルな試験設定が採用されている。アップデートされた全生存期間では、生存曲線もきれいに分かれ、打ち切りを多数認めるものの、いわゆるTail plateauのような雰囲気が示されている。ハザード比は0.66、95％信頼区間0.55～0.80であり、12ヵ月時点での生存割合が試験治療群で63％、標準治療群で47％と全生存期間での試験治療の意義が確認された。この結果は、組織型、PD-L1の発現割合別のそれぞれのサブセットでもほぼ再現されており、とくにPD-L1陰性の集団においても、全生存期間での明確なベネフィットが示されている。ニボルマブ＋イピリムマブということで、有害事象にも注目が集まり、やはり免疫関連有害事象の頻度は多いものの、ほかの免疫チェックポイント阻害剤と比較して根本的に異なる結果ではなかった。ただ、今回の報告では比較的有害事象に関する内容はシンプルであり、今後の追加報告に期待したい。また、別途報告されたCheckMate227試験の3年フォローアップ結果とも併せて、とくにPD-L1のサブセットによらない有効性という点でニボルマブ＋イピリムマブの特性が示されている。今後本試験レジメン、ニボルマブ＋イピリムマブが初回治療の選択肢として加わった場合の使い分けについて、今後さらに議論が続くものと思われる。KEYNOTE-189ポスター発表ではあるものの、KEYNOTE-189試験の“Final analysis”が報告されている。PD-L1発現レベルによらず、進行期、非扁平上皮非小細胞肺がんを対象として、プラチナ＋ペメトレキセドに対して、ペムブロリズマブの上乗せを検証した第III相試験である。すでに試験内容については各所で報告されている。今回のアップデートでは、全生存期間についてフォローアップ期間が延長された結果が示されている。とくに注目されたのは、いわゆるTail plateauと呼ばれる、ペムブロリズマブにより長期の効果が得られる患者集団が存在することによる効果が、プラチナ＋ペメトレキセドの上乗せによりさらに強化されるのか、それともペムブロリズマブ単剤と大きく異ならないのかという点であった。今回の発表において、PD-L1 50％以上の集団においては、生存曲線の後半が平坦になる雰囲気が出現しているものの、そのほかのサブセットではその気配はまだ認められていない。さらに、PD-L1 50％以上のサブセットにおいて、フォローアップ後半戦の生存割合、すなわちtailの高さに着目すると、ペムブロリズマブ単剤のKEYNOTE-024試験（全体集団）とはほぼ同等であり、KEYNOTE-042試験（PD-L1 50％以上のサブセット）よりは良い結果が得られている。試験に参加した患者集団が異なるため、試験間の比較は意味を持たないとはわかりつつも、KEYNOTE-189試験の長期フォローの結果は、とくにPD-L1高発現の患者において、免疫チェックポイント阻害剤にプラチナ併用療法を加える意義があるか否かについての議論で、注目され続けるものと考えられる。NivoCUP試験肺がんの話題から少し離れるものの、NivoCUP試験については本稿でも触れておきたい。本試験は、原発不明がんの患者を対象としたPhase II、医師主導治験であり、研究事務局の近畿大学の谷崎 潤子先生が報告されている。原発不明がんの精査のために、十分な組織診断、画像診断に加え、各診療科の診察を受けることが規定され、その結果をもって原発不明がんと診断された55例の患者が登録されている。無治療でも登録可能ではあるが、統計学的設定は既治療例を対象に組まれており、主要評価項目である奏効割合の期待値が20％、閾値が5％、α0.025（片側）、検出力80％で、38例の登録を目指し、実際は45例が登録された。この既治療45例での奏効割合は22.2％、95％信頼区間は11.2～37.1、CR 4.4％、PR 17.8％、SD 31.1％という結果であり、主要評価項目を達成している。同集団における無増悪生存期間は4.0ヵ月、全生存期間は15.9ヵ月であった。原発不明がんという治療選択肢が限定され、治療開発の対象となりにくい集団において、免疫チェックポイント阻害剤の有効性を示した試験の価値は高く、本試験の結果に基づき国内でニボルマブが原発不明がんにおいて保険診療で使用可能となることが期待される。企業の治療開発の対象となりにくい希少フラクションを対象として、患者に近い研究者が医師主導治験を実施し、Unmet needsを解消しようとする非常に良い事例である。さいごに残念ながら完全にVirtual開催となったASCOであるが、報告された知見には肺がんの日常診療を刷新させうる内容が含まれていた。Virtual meetingのシステムもおおむね安定しており、情報を得るという意味ではこの開催方法も一定の評価を受けるものと思われるが、発表者、また多数のエキスパートが一堂に会する中で、目の前で報告される新たなエビデンスについて議論する場として、Virtualな会議室はまだまだ不十分な点が多いと感じたことも確かであった。昨今の状況が一刻も早く解決され、会場に集えない方がVirtualで、また、会場に集える場合は現地で、同じように最新のエビデンスを体感できる時代が来ることを祈念している。