家庭内大気汚染は、脳卒中や心血管疾患、慢性閉塞性肺疾患、肺がんなどを引き起こすことが知られており、世界では毎年数百万人が大気汚染に起因する疾患で早期に死亡している。この長期的な家庭内大気汚染がメンタルヘルスに及ぼす影響を検討したエビデンスは限られている。中国・華中科技大学のChenshuang Li氏らは、固形燃料の使用による長期的な家庭内大気汚染とうつ病との関連を調査するため、中国の代表的なフォローアップデータセットを用いて検討を行った。Environmental Pollution誌2021年8月15日号の報告。　対象は、China Health and Retirement Longitudinal Study（CHARLS）の4つの最新データ（2011、2013、2015、2018年）より抽出した中高年成人7,005人。抑うつ症状の測定には、うつ病自己評価尺度（CES-D 10）を用い、12ポイント超を抑うつ症状ありと定義した。家庭内大気汚染とすべての集団およびサブグループ（社会人口統計学的要因、ライフスタイル行動、慢性疾患、居住環境により層別化）におけるうつ病リスクとの関連を調査するため、Cox比例ハザード回帰モデルを用いた。　主な結果は以下のとおり。・固形燃料の使用による長期的な家庭内大気汚染は、中国における高齢者のうつ病リスクの上昇との有意な関連が示唆された。●暖房の場合のハザード比（HR）：1.27（95％信頼区間[CI]：1.14～1.42）●調理の場合のHR：1.26（95％CI：1.13～1.40）・より長期にわたる家庭内大気汚染および作物廃棄物や木材の使用による家庭内大気汚染は、うつ病リスクがより高かった。　【より長期にわたる家庭内大気汚染】●暖房の場合のHR：1.47（95％CI：1.28～1.68）●調理の場合のHR：1.36（95％CI：1.19～1.56）　【作物廃棄物や木材の使用による家庭内大気汚染】●暖房の場合のHR：1.66（95％CI：1.41～1.94）●調理の場合のHR：1.37（95％CI：1.23～1.53）・サブグループ解析では、固形燃料の使用による家庭内大気汚染がうつ病に及ぼす影響は、さまざまであった。・小さな家や部屋数の少ない家で暮らす高齢者は、クリーンな燃料を使用している人と比較し、暖房や調理に固形燃料を使用すると、うつ病リスクの上昇が認められた。　著者らは「固形燃料の使用による長期的な家庭内大気汚染とうつ病リスクとの関連が示唆された。固形燃料の使用を制限し、家庭内大気汚染を改善することは、中国の高齢者のうつ病を予防し、うつ病に関連する公衆衛生上の負荷を減少させるために役立つであろう」としている。

第117回：扁平上皮肺がんにもドライバー検査を？LUMAKRAS発売参考ケアネット「Drs’ Picks」ASCO2021特集【医師限定】

　中外製薬は、固形がんに対する包括的ゲノムプロファイリング（CGP）を提供するリキッドバイオプシー検査である「FoundationOne Liquid CDx がんゲノムプロファイル」について、8月1日より保険償還が開始され、21021年8月2日、発売したと発表。あわせてエスアールアエルによる検査の受託も開始される。CGPとコンパニオン診断機能を持ったがん遺伝子パネル検査　FoundationOne Liquid CDx がんゲノムプロファイルは、血液検体を用いた固形がんに対するCGPと、国内承認済の複数のがん治療薬に対するコンパニオン診断機能を持ったがん遺伝子パネル検査で、本年3月22日に厚生労働省より承認されている。　FoundationOne Liquid CDx がんゲノムプロファイルは、固形がんを対象に、血液中の循環腫瘍DNA（ctDNA）を用いることで、324のがん関連遺伝子を解析する。がんゲノムプロファイリング機能とあわせ、厚生労働省より承認されている複数の分子標的治療薬のコンパニオン診断機能も有しており、これらの結果を1つのレポートとして提供する。医薬品の適応判定の補助を目的とした場合の適応・活性型EGFR遺伝子変異（非小細胞肺がん）：アファチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、オシメルチニブ・EGFRエクソン20 T790M変異（非小細胞肺がん）：オシメルチニブ・ALK融合遺伝子（非小細胞肺がん）：アレクチニブ、クリゾチニブ、セリチニブ・ROS1融合遺伝子（非小細胞肺がん）：エヌトレクチニブ・NTRK1/2/3融合遺伝子（固形がん）：エヌトレクチニブ・BRCA1/2遺伝子変異（前立腺がん）：オラパリブ

第8回　オピオイドから認知症在宅診療まで、「緩和ケア」の旬のトピックを学ぶ今日の質問開業してからは多忙で学術大会から足が遠ざかっています。参加するメリットはありますか？今回は2021年6月に開催された第26回日本緩和医療学会学術大会について、開催レポートを兼ねて紹介したいと思います。新型コロナウイルス流行下ということで、現地とオンライン参加のハイブリッド開催で行われました。緩和ケア学会、というとどんな内容をイメージするでしょうか？ 医学系学会といえば、改定ガイドラインの解説や最新の研究分野の発表とシンポジウム、みたいなところがメジャーですよね。緩和ケア学会もそうした内容はあるのですが、他学会では見られないユニークな内容もあります。今回の学術大会のテーマは「初心忘るべからず（初心不可忘）」。私は知らなかったのですが、これは世阿弥が生み出した能の有名な言葉だそうです。大会ポスターも能のシーンを基に作られ、特別講演は能楽師をお招きしての「能楽の時代を超えた役割」。医学の学術大会になぜ能？と思った方も多いでしょう。ですが、緩和ケア系の学会でこうした文化的なトピックと緩和ケアの接点を探るセッションが開催されることは珍しくありません。これまでも音楽や地域づくりなど、文化人類学的な演題が行われてきました。緩和ケアという領域の特性として、文化・教育と医療の融合に関する議論は欠かすことができず、「死生観の醸成」といった議論を大切にされている方も多くいます。とはいえ、私たち臨床医がこうした分野を勉強する機会はあまりありませんから、学術大会だからこその学びでもあります。もちろん、緩和ケアの実践的な演題も多くあります。印象的だったのは「オピオイド」に関する発表です。がん治療の成績向上に伴い、オピオイドの使用が長期化する患者さんが増えてきました。読者の中にも、オピオイドを長期使用しているがん患者を外来でフォローされている方がいるのではないでしょうか。海外ではオピオイド依存症が大きな社会問題になっており、不適切使用を防ぐための指導がこれまで以上に重要になっています。発表でも慢性疼痛のマネジメントや長期使用のアセスメント、留意点の議論が活発に行われました。私が運営を手伝った「認知症BPSDの在宅緩和ケア成功の秘訣」のセッションも興味深いものでした。介護者の負担が大きい状況下にあって、医師は緩和ケアをどのように実践すべきか、薬物療法や各職種への働き掛けについて議論が交わされました。質問も活発で、がん以外の疾患に対する緩和ケアの重要性とその実践の難しさに多くの人が直面していると感じました。私は今回の学術大会の実行委員であり、現地で参加しました。オンラインは自宅でリラックスして参加できるメリットがありますが、各分野の第一人者や懐かしい仲間と直接会うことができる現地参加のメリットも再確認できました。コロナの影響で1年以上会えなかった先生方と言葉を交わすこともできました。こうした機会はバーンアウトを防ぐためにも有効だといわれています。開業されて1人で診療している先生も多いことでしょう。知識のアップデートのほか、ネットワーキングの機会としてもぜひ学術大会を有効活用していただければと思います。次の第27回日本緩和医療学会学術大会は2022年7月1日（金）～2日（土）、神戸で開催予定です！今回のTips今回のTips他分野とは一線を画したユニークなトピックに触れられる、緩和ケアの学術大会にぜひご参加ください！

第116回：ASCO2021が終わって/ICIによるアジュバント増加の影響参考ケアネット「Drs’ Picks」ASCO2021特集【医師限定】

　理研ジェネシスは、2021年6月25日、複数の抗悪性腫瘍薬のコンパニオン診断薬として「AmoyDx 肺癌マルチ遺伝子 PCR パネル」の国内製造販売承認を取得したと発表。 　同製品は、非小細胞肺がんの4種のドライバー遺伝子（EGFR、ALK、ROS1、BRAF）を網羅するリアルタイムPCR法を原理としたコンパニオン診断薬である。　EGFR遺伝子変異、ALK融合遺伝子、ROS1融合遺伝子、BRAF V600E変異を1回の測定で同時に検出し、9種の抗悪性腫瘍薬の適応判定の補助が可能。　リアルタイムPCR法を用いた複数遺伝子を網羅するコンパニオン診断薬が承認されたのは本邦初であり、その感度の高さや短いターンアラウンドタイム（TAT）、手軽さなどにより、早期治療戦略の立案やNSCLC患者への治療機会拡大に貢献することが期待されている。製品概要・ 製品名：AmoyDx 肺癌マルチ遺伝子 PCR パネル（製品番号：A246）・承認番号：30300EZX00059000・使用目的：がん組織から抽出したDNA中の遺伝子変異（EGFR遺伝子変異及びBRAF遺伝子変異）及びRNA中の融合遺伝子（ALK融合遺伝子及びROS1融合遺伝子）の検出NSCLC患者への、以下の抗悪性腫瘍剤の適応を判定するための補助に用いる　・EGFR 遺伝子変異 ゲフィチニブ、エルロチニブ塩酸塩、アファチニブマレイン酸塩、 オシメルチニブメシル酸塩　・ALK 融合遺伝子 クリゾチニブ、アレクチニブ塩酸塩、ブリグチニブ　・ROS1 融合遺伝子 クリゾチニブ　・BRAF V600E 変異 ダブラフェニブメシル酸塩とトラメチニブジメチルスルホキシド付加物の併用投与・検査原理 PCR 法（リアルタイム PCR 法および RT-PCR法）・検体材料 腫瘍細胞の存在が確認されたFFPE組織、新鮮凍結組織・包装 1キット（12テスト)・製造販売業者 株式会社理研ジェネシス・製造元 Amoy Diagnostics Co., LTD（中国）

第7回　緩和ケアを体系的に学ぶなら、まずはここから！だんだん暑くなってきましたね。外来に通院している患者さんに「熱中症に気を付けて」とアドバイスするのもこんな時期です。今日の質問緩和ケアを学んでみたいのですが、何から始めればいいのでしょうか？ 関連する学会は入ったほうがいいですか？今回は、緩和ケアを学びはじめた若手の先生からよく聞かれる質問です。実は5、6月にかけ、緩和ケア業界は忙しくなります。それは、毎年6月に最も会員数が多い関連学会である、日本緩和医療学会の学術大会が開催されるからです。コロナの影響による学会オンライン化の流れもあり、演題の打ち合わせだけでなく発表の事前収録なども含め、タスクが多くなる時期です。私も所属するこの日本緩和医療学会について、少し紹介させてください。会員数は1万2,012名（2021年7月1日時点）、医師は約半数で、残りは看護師が最多、次いで薬剤師、リハビリテーション専門職など多職種で構成されています。緩和ケアを実践するうえでチーム医療は非常に大切であり、いろいろな職種が参加する学会である点が特徴です。日本緩和医療学会が取り組んでいる事業をいくつか紹介します。緩和ケアに関連したガイドラインの作成エビデンスの集積が難しい分野ではありますが、その中でもわかっていることを理解し、根拠をもって診療することは大切です。学会では「がん疼痛」「がん患者の呼吸器症状の緩和」「がん患者の消化器症状の緩和」「苦痛緩和のための鎮静」といった、緩和ケアで重要な分野についてのガイドラインを作成しています。これらのガイドラインは学会サイトより無料でダウンロード可能となっており、困ったとき、迷ったときに調べてみるのに便利です。緩和ケアセミナー学会では、緩和ケアを学びたい医療者を対象としたセミナーを数多く開催しています。たとえば、年2回開催される「教育セミナー」では、1日かけてさまざまなトピックの講演が行われます。最近はオンライン形式で参加が容易になり、1,000人近い参加者が一緒に学ぶ場となっています。医師だけでなく看護師など緩和ケアに関わる多職種が参加し、テーマも他学会ではなかなか聞くことのできないものがめじろ押し。最近でも、臨床宗教師の方のお話や、意思決定を支援するうえで知っておきたい法律と倫理のセッションなどユニークな講演が行われています。学会に入会すればストリーミング配信も視聴できるので、自己学習教材にもなります。こうした、ほかにないコンテンツを利用できるだけでも学会入会のメリットがあると感じます。また、緩和医療認定医や専門医を目指す先生にとっては資格取得要件ともなっているので、計画的に受講いただければと思います。2021年6月18日～19日に第26回日本緩和医療学会学術大会がオンラインと現地開催のハイブリッド形式で開催されました。どこの分野も同様でしょうが、学術大会はパンデミック下における学術活動を基盤とした、貴重な学びとネットワーキングの機会を創出しています。次回は、開催直後の今年の学術大会の内容を報告します。日本緩和医療学会今回のTips今回のTips緩和ケアを学ぶならぜひ日本緩和医療学会へ。ガイドラインやセミナーを通じて、緩和ケアの学習機会を提供しています。近年はオンラインで参加しやすくなっています！

第66回　非小細胞肺がん化学放射線療法における最適な化学療法レジメン出演：国立がん研究センター東病院 呼吸器内科　善家 義貴氏StageIII非小細胞肺がん化学放射線療法における最適な化学療法レジメンはなにか？議論が残るこのテーマを検討したWJTOG0105試験の10年追跡結果がJAMA Oncology誌に発表された。筆頭著者である国立がん研究センター東病院 善家義貴氏に研究結果および今後の展開について聞いた。参考Zenke Y,et al. Effect of Second-generation vs Third-generation Chemotherapy Regimens With Thoracic Radiotherapy on Unresectable Stage III Non-Small-Cell Lung Cancer: 10-Year Follow-up of a WJTOG0105 Phase 3 Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol. 2021;7:904-909.

　中外製薬は、2021年7月6日、抗PD-L1抗体アテゾリズマブ（製品名：テセントリク）の非小細胞肺がん（NSCLC）術後補助療法に対する製造販売承認申請を厚生労働省に行った。　今回の承認申請は、NSCLCの術後補助療法に対する第III相臨床試験IMpower010の成績に基づいている。同試験では、PD-L1発現（TPS）1％以上のII期～IIIA期の手術および化学療法後のNSCLCにおいて、best supportive careと比較して、テセントリク治療が無病生存期間を34％低下させた（ハザード比：0.66、95％信頼区間：0.50～0.88）。テセントリクの安全性は、これまでに認められている安全性プロファイルと同様であり、新たな安全性上の懸念は示されなかった。

　非扁平上皮非小細胞肺がん（NSCLC）の1次治療において、ニボルマブとプラチナ含有化学療法およびベバシズマブの併用を評価する国際無作為化二重盲検第III相試験ONO-4538-52/TASUKI-52試験の結果がAnnals of Oncology誌に発表された。TASUKI-52試験のPFS中央値はニボルマブ群12.1ヵ月・対象：未治療のStage IIIB/IVの非扁平上皮NSCLC患者（PD-L1発現問わず）・試験群：ニボルマブ（360mg）＋カルボプラチン＋パクリタキセル＋ベバシズマブ（3週間ごと6サイクル）→ニボルマブ＋ベバシズマブ（ニボルマブ群）・対照群：プラセボ＋カルボプラチン＋パクリタキセル＋ベバシズマブ→プラセボ＋ベバシズマブ（プラセボ群）　ニボルマブ/プラセボ＋ベバシズマブは、疾患進行または許容できない毒性発現まで継続・評価項目：［主要評価項目］独立放射線審査委員会（IRRC）評価の無増悪生存期間（PFS）［副次評価項目］全生存期間（OS）、全奏効率（ORR）、安全性　TASUKI-52試験の主な結果は以下のとおり。・2017年6月～2019年7月に、日本、韓国、台湾から550例が登録され、ニボルマブ群とプラセボ群に無作為に割り付られた。・追跡期間中央値13.7ヵ月であった。・IRRC評価のPFS中央値はニボルマブ群12.1ヵ月に対し、プラセボ群8.1ヵ月と、ニボルマブ群で有意に長かった（ハザード比：0.56、96.4％信頼区間：0.43～0.71、p＜0.0001）。・サブグループ解析では、PD-L1発現レベルを問わず、ニボルマブ群でPFS良好であった。・IRRC評価のORRは、ニボルマブ群で61.5％、プラセボ群で50.5％であった。・OS中央値は両群とも未到達であった。・治療関連有害事象の発現率は、全Grade、Grade3/4ともに両群で同等であった。

レポーター紹介2021年のASCOは、昨年に引き続き完全Webでの開催であり、肺がん領域については周術期での重要な発表がいくつかあったものの、進行期については真新しい話題は乏しい印象であった。本稿では、その中からIMpower010試験、IMPACT（WJOG6410L）試験、CheckMate9LA試験、amivantamab＋lazertinib併用療法Phase I試験、patritumab deruxtecan（HER3-DXd）Phase I試験、JCOG1210/TORG1528試験について解説したい。IMpower010試験完全切除後の非小細胞肺がんを対象として、標準治療としてシスプラチン＋ペメトレキセド/ゲムシタビン/ドセタキセル/ビノレルビンを最大4サイクル実施した後に、経過観察群と、アテゾリズマブ1,200mg/body 16サイクルを比較する第III相試験の結果が、Heather A. Wakelee先生から報告された。本試験では、完全切除後の非小細胞肺がん、病理病期StageIB～IIIA、1,280例が1：1にランダム化され、無病生存期間を主要評価項目として実施された。本試験はヒエラルキカルに3つの主要評価項目、順にPD-L1 TC≧1％のII～IIIA期における無病生存期間、II～IIIA期全体での無病生存期間、IB～IIIA期、最後に全生存期間の解析が実施されるプロトコールとなっている。今回報告されたのは、無病生存期間の第1回中間解析の結果である。最初の解析対象となるPD-L1 TC≧1％のII～IIIA期においては、ハザード比が0.66、95％信頼区間0.50～0.88、無病生存期間中央値がアテゾリズマブ群で未到達、経過観察群で35.3ヵ月という結果であり、統計学的にも有意に優越性が示されている。次の対象となるII～IIIA期全体での無病生存期間においても、ハザード比が0.79、95％信頼区間0.64～0.96、無病生存期間中央値がアテゾリズマブ群42.3ヵ月、経過観察群35.3ヵ月という結果であり、統計学的にも有意に優越性が示された。一方、IB～IIIA期においては、ハザード比が0.81、95％信頼区間0.67～0.99、無病生存期間中央値がアテゾリズマブ群未到達、経過観察群37.2ヵ月という結果であり、今回の中間解析では統計学的な優越性は示されなかった。この結果に基づき、全生存期間の解析は現時点では公式なものではないが、両群で明らかな差はないという結果が報告されている。有害事象に関しては、アテゾリズマブで従来報告されていた内容と大きな違いは認められなかった。周術期治療においては、免疫チェックポイント阻害剤を用いた術前、術後、さらには術前＋術後の臨床試験が実施されている。その中でも、今回のIMpower010試験が、術後療法についてはいち早く報告された。PD-L1 TC≧1％のII～IIIA期の集団において、無病生存期間で明確な利益が示されているだけでなく、今後観察期間が延長された段階での無病生存期間の中間解析、さらには、全生存期間の結果を期待したい。IMPACT（WJOG6410L）試験WJOGで実施された、完全切除後のEGFR遺伝子変異陽性非小細胞肺がんを対象として、標準治療としてのシスプラチン＋ビノレルビン療法と試験治療としてのゲフィチニブを比較する第III相試験の結果を多田先生が報告された。本試験では、完全切除後に病理病期でII期もしくはIII期と診断されたEGFR遺伝子変異陽性の非小細胞肺がん、230例が1：1にランダム化され、無病生存期間を主要評価項目として実施された。完全切除後のEGFR遺伝子変異陽性非小細胞肺がんにおける、EGFR-TKIを用いたPhase III試験としては、アストラゼネカ社が主導したADAURA試験、中国で実施されたADJUVANT（CTONG1104）試験がすでに報告されている。ADAURA試験では第3世代EGFR-TKIのオシメルチニブが、ADJUVANT試験ではIMPACT試験同様にゲフィチニブが、EGFR-TKIとして用いられている。とくにADAURA試験では、無病生存期間においてオシメルチニブの明らかな優越性が示されたものの、進行肺がんでのEGFR-TKIの治療成績を踏まえて、全生存期間ではその差が解消されてしまうのではないか等の見解が示され議論を呼んでいる。一方、ゲフィチニブを用いたAJUVANT試験においては、ゲフィチニブのシスプラチン＋ビノレルビンに対する、無病生存期間での優越性がハザード比0.60、95％信頼区間0.42～0.87で示されている。中国で行われたADJUVANT試験に比べても、いち早く立案されたIMPACT試験の結果は、日本国内だけでなく、世界的にも注目を集めていた。今回、残念ながら主要評価項目である無病生存期間、今後追跡される予定である副次評価項目の全生存期間いずれにおいても、試験治療であるゲフィチニブの優越性は示されないという結果であり、驚きをもって迎えられている。無病生存期間については、ハザード比0.92（p値0.63）、期間中央値はゲフィチニブで35.9ヵ月、シスプラチン＋ビノレルビン療法で25.0ヵ月であり、全生存期間については、ハザード比1.03（p値0.89）、期間中央値は両群とも未到達という結果であった。同様のデザインで実施されたADJUVANT試験では、4年時点で両群ともに無病生存がほぼゼロとなっていたのに比べ、IMPACT試験の無病生存曲線は、5年目以降、約30％のところで平坦になり3人に1人で根治が得られていることが示唆されている。さらに、ADJUVANT試験においては、標準治療群のシスプラチン＋ビノレルビンの無病生存期間中央値が18.0ヵ月、ゲフィチニブ群で28.7ヵ月であったのに対し、IMPACT試験では標準治療群でも25.0ヵ月、試験治療群では35.9ヵ月と明らかに異なる結果であった。ADAURA試験においては、プラチナ併用療法による術後療法を実施していない患者も含む解析での標準治療群の無病生存期間中央値は20.4ヵ月（II～IIIA期）であり、プラチナ併用療法による術後療法を実施された患者集団での無病生存期間中央値は22.1ヵ月（ただしこちらはIB期含む）という結果であった。これらの試験結果より、IMPACT試験において、標準治療群のシスプラチン＋ビノレルビンによる無病生存期間が最も良好であることが、主要評価項目を達成できなかった1つの要因となっていると考えられる。さらに、試験治療群についても、ゲフィチニブに比べオシメルチニブの有効性が高いことが示唆される。IMPACT試験は、残念ながら主要評価項目を達成できなかったものの、今後もフォローアップの結果が得られ、また、実臨床にも応用される可能性のあるEGFR-TKIによる術後療法について、考察を深めるために必須の情報をもたらした重要な試験と評価でき、追加解析の結果含め期待したい。CheckMate9LA試験CheckMate9LA試験は、未治療進行非小細胞肺がん患者を対象として、標準治療としてのプラチナ併用療法（腺がんプラチナ＋ペメトレキセド、扁平上皮がんカルボプラチン＋パクリタキセル、いずれも3週おき4サイクル、ペメトレキセドは維持療法あり）、試験治療としてのプラチナ併用療法（3週おき2サイクル）にニボルマブ（Nivo、360mg/body、3週おき）、イピリムマブ（Ipi、1mg/kg、6週おき）を追加し、Nivo＋Ipiについては増悪もしくは2年までの維持療法実施を比較する第III相試験であり、Martin Reck先生が報告された。本試験では、EGFR陰性、ALK陰性、PS 0～1のIV期もしくは再発の非小細胞肺がん、719例が1：1にランダム化され、全生存期間を主要評価項目として実施された。2020年のASCOでの初回報告から、追跡期間を延長し最短でも2年の追跡がされたデータセットでのアップデート報告である。進行非小細胞肺がんにおいては、プラチナ併用療法に対するNivo＋Ipiの優越性を示したCheckMate227試験の結果も併せて、日本においてもNivo＋Ipi、Nivo＋Ipi＋プラチナ併用療法が承認され、実臨床で実施可能な状態となっている。今回、CheckMate227試験は、4年のフォローアップ結果がポスター発表されており、PD-L1 TPS≧1％、＜1％のそれぞれの群における4年の全生存割合が29％、24％であり、長期生存につながることが示されている。CheckMate9LA試験の2年フォローアップ結果では、全生存期間については、ハザード比0.72、95％信頼区間が0.61～0.86、全生存期間中央値はNivo＋Ipi＋プラチナ併用療法群で15.8ヵ月、プラチナ併用療法群で11.0ヵ月であり、無増悪生存期間については、ハザード比0.67、95％信頼区間が0.56～0.79、無増悪生存期間中央値は試験治療群で6.7ヵ月、標準治療群で5.3ヵ月であった。2年の全生存割合については、全体集団、PD-L1 TPS≧1％、≦1％においてそれぞれ、38％、41％、37％、2年の無増悪生存割合についても同様の順番で、20％、20％、20％であった。この結果は、PD-L1の発現状況によらず維持されており、従来指摘されているPD-1とCTLA-4の双方を阻害する併用療法の特徴が再現されている。有害事象に関しては、すべてのGrade3/4について試験治療群48％、標準治療群で38％、いずれかの治療の中止に関連したすべての有害事象が試験治療群で22％、標準治療群で8％、治療関連死が両群ともそれぞれ2例であった。昨年の報告時と比べ、有害事象の頻度はほとんど変動しておらず、Nivo＋Ipi併用療法に懸念されている有害事象も、多くは1年以内に発生していることが示唆された。フォローアップ期間が延長されるたびに、いわゆるTail plateauと呼ばれる生存曲線後半がフラットになっているかが注目され、今回のCheckMate9LA試験では従来に比べ曲線がフラットになっていない印象があることが話題になっている。ただ、生存曲線の後半の部分は、打ち切り症例の影響を受けやすく、最も信頼できない部分でもあり、他の免疫チェックポイント阻害剤の試験と同様に、5年などの長期の結果を待たなければならない。CheckMate9LAについては、プラチナ併用療法が含まれていないものの、同様の併用療法であるCheckMate227試験の4年のデータが、ある程度長期の成績を占うものとして参考になると考えられる。amivantamab＋lazertinib近年、オシメルチニブ耐性後のEGFR遺伝子変異陽性肺がん患者を対象とした、次世代の治療について期待の持てる結果が報告されている。オシメルチニブ耐性後の患者に対して、amivantamabとlazertinibの併用療法を検討するCHRYSALIS Phase I試験について有効性に関するアップデートと、バイオマーカー解析の結果が報告された。amivantamabはEGFRとMETを標的としたBispecific抗体であり、EGFRやMETそのものに対する効果だけでなく、免疫細胞を介在した効果（immune cell-directing activity）も期待されている薬剤である。lazertinibはオシメルチニブ同様第3世代EGFR-TKIに位置付けられる薬剤である。今回の報告では、EGFR経路の耐性機序、METに関連する耐性機序を有することがバイオマーカー解析の結果判明した集団と、それらの耐性機序が明らかではない集団での有効性が示された。EGFRやMETに何らかのオシメルチニブ耐性機序が出現していた集団での奏効割合は47％、他の耐性機序が報告されている患者集団での奏効割合が29％であった。全体集団での奏効割合は36％、無増悪生存期間中央値が4.9ヵ月であった。今回有害事象に関する追加データは乏しかったものの、amivantamabには従来EGFR抗体として特徴的な皮疹等の有害事象に加え、比較的高い割合の患者で注入に伴う反応が報告されており、適切な支持療法の併用が求められる。今回の結果から、従来示されているように多様な耐性機序が混在するオシメルチニブ治療後の患者集団においても一定の効果が期待されるものの、可能な限り耐性機序を明らかにすることにより、より高い有効性を追求することができることも明らかになった。patritumab deruxtecan（HER3-DXd）オシメルチニブを中心としたEGFR-TKI耐性化後の治療薬として注目されているもうひとつのカテゴリーが、抗体薬物複合体（Antibody-Drug Conjugate：ADC）である。複数のADCが開発中であるが、その中でも注目を集めている薬剤がpatritumab deruxtecan（HER3-DXd）である。HER3に対する完全ヒト化モノクローナル抗体であるpatritumabに、トラスツズマブ デルクステカンでも用いられているトポイソメラーゼ阻害剤をペイロードとして付加したADCである。今回は、Phase I試験のうち、用量漸増パートと、拡大コホートの結果が報告された。オシメルチニブだけでなくさまざまなEGFR-TKI耐性化後の患者が登録され、有効性については前治療によらず39％の奏効割合が報告され、無増悪生存期間中央値も8.2ヵ月と、オシメルチニブ後の治療薬として期待される結果であった。耐性機序別にみても、オシメルチニブ等EGFR-TKIに対する多様な耐性に対応できることが示されている。また、今回は、脳転移を有する患者に関するサブグループ解析も報告されたが、脳転移を有する集団においても同様の有効性が示されていた。HER3を標的としたADCであることから、HER3の発現状況によって有効性に違いがあるのではと従来指摘されていたが、今回の報告では、H-scoreで評価したHER3の発現の強度によらず効果が示されていることが示された。Grade3以上の有害事象としては、血小板減少、好中球減少、倦怠感、貧血等が報告されており、有害事象による治療中止は10％前後であった。トラスツズマブ デルクステカンで注目されている肺障害についても、今回、全体集団で出現割合が5％とされており、注意は要するものの大きな懸念は示されなかった。今後単剤での開発だけでなく、オシメルチニブとの併用療法等の開発も検討されており、期待したい。JCOG1210/TORG1528試験JCOG肺がん内科グループ、TORGのインターグループ試験として実施された、71歳以上の高齢、進展型小細胞肺がん患者を対象として、標準治療としてのカルボプラチン＋エトポシド（CE療法、カルボプラチンAUC5、エトポシド80mg/m2）、試験治療としてのカルボプラチン＋イリノテカン（CI療法、カルボプラチンAUC4、イリノテカン50mg/m2）を比較する第II/III相試験の結果を、研究事務局の下川先生が報告された。本試験では、71歳以上の進展型小細胞肺がん、258例が1：1にランダム化され、全生存期間を主要評価項目として実施された。高齢者進展型小細胞肺がんにおいては、JCOG9702試験の結果に基づき、日常診療で幅広くCE療法が実施されている。本試験は、JCOG9511試験において、シスプラチンの併用療法薬としてエトポシドに対する優越性を示したイリノテカンを、高齢者においても検討することを目的に実施されている。残念ながら主要評価項目である全生存期間、副次評価項目である無増悪生存期間いずれにおいても、試験治療であるCI療法の優越性は示されず、CE療法が変わらず標準治療とされるという結論であった。全生存期間については、ハザード比0.848、95％信頼区間が0.650～1.105、全生存期間中央値はCE療法で12.0ヵ月、CI療法で13.2ヵ月であり、無増悪生存期間については、ハザード比0.851、95％信頼区間が0.664～1.090、無増悪生存期間中央値はCE療法で4.4ヵ月、CI療法で4.9ヵ月であった。有害事象（Grade3以上）に関しては、CE療法、CI療法それぞれについて、白血球減少59.2％、16.1％、好中球減少87.2％、46.0％、貧血28.0％、12.9％、血小板減少27.2％、12.9％、発熱性好中球減少症11.2％、9.7％であった。残念ながら高齢者進展型小細胞肺がんにおいて、新たなプラチナ併用療法の有効性が示されることはなかったものの、アテゾリズマブ、デュルバルマブ等免疫チェックポイント阻害剤との併用療法の登場で使用頻度の増えたCE療法について、高齢者も含め国内多施設臨床試験での有効性、安全性のデータが得られ、今後の追加解析の結果が待たれる。さいごに昨年に続くVirtual meetingであり、発表者、司会者、聴講者ともに、Webでの学会運営への習熟が明らかなASCOであった。おそらく今後も、Webでのライブ配信は継続されるのではないかと思われるが、来年こそはシカゴで開催したいという参加者の熱意が感じられた。昨今の状況が一刻も早く解決され、会場に集えない方がVirtualで、また、会場に集える場合は現地で、同じように最新のエビデンスを体感できる時代が来ることを祈念している。

　ロシュ・ダイアグノスティックスは、ALK陽性非小細胞肺がん患者の診断補助に用いるALK融合タンパクキット「ベンタナ OptiView ALK（D5F3）」の一部変更承認を6月21日に取得。武田薬品のALK阻害薬ブリグチニブに対するコンパニオン診断薬として承認された。　ベンタナOptiView ALK（D5F3）は、がん組織、細胞中に発現するALK融合タンパクを検出する体外診断用医薬品であり、ALK阻害薬クリゾチニブ、セリチニブ、およびアレクチニブのコンパニオン診断薬として製造販売承認されている。　今回ブリグチニブに対して承認されたことで、未治療のALK陽性肺がんに対して国内で承認されているすべてのALK阻害薬のコンパニオン診断薬となった。

第115回：皮膚がんのIO治療、皮膚科医の守備範囲は？（視聴者の質問に回答）参考Grossman D, et al. The Rapid Rise in Cutaneous Melanoma Diagnoses.N Engl J Med.2021;384:e54.

　切除可能な非小細胞肺がん（NSCLC）の術前補助療法において、ニボルマブ（NIVO)＋化学療法と化学療法を比較する無作為化化第3相試験CheckMate816の結果が、米国臨床腫瘍学会年次総会（2021 ASCO Annual Meeting）で発表された。・対象：Stage IB～IIIAの切除可能なNSCLC（ECOGPS≦1）・試験薬群：ニボルマブ360mg＋プラチナダブレット化学療法　3週ごと3サイクル→手術（n＝179）・対照薬群：プラチナダブレット化学療法　3週ごと3サイクル→手術（n＝179）　根治手術は治療から6週間以内に行われた・評価項目：［主要評価項目］盲検化独立委員会評価の病理学的完全奏効（pCR）および無イベント生存率［探索的評価項目］手術実施状況、手術関連有害事象　主な結果は以下のとおり。・pCR達成率は、NIVO＋化学療法群24.0％、化学療法群2.2％と、NIVO＋化学療法群で有意に優れていた（オッズ比：13.94、99％信頼区間：3.49～55.75、p＜0.0001）。（既報）・根治的手術率は、ニボルマブ＋化学療法83％、化学療法群では75％であった。・肺葉切除術はNIVO＋化学療法群の77％、化学療法群の61％で実施され、肺全摘はNIVO＋化学療法の17％、化学療法群の25％で実施された。・R0切除はNIVO＋化学療法群83％、化学療法群78％で達成され、原発巣の残存生存腫瘍率はニボルマブ＋化学療法10％に対し、化学療法群では74％であった。・全Gradeの手術関連有害事象の発現はNIVO＋化学療法群41％、化学療法群47％であり、Grade3/4はそれぞれ11％、15％で発現した。　CheckMate816において、NIVO＋化学療法の術前補助療法は、pCRを有意に改善した。また、同治療は忍容性が高く、ニボルマブの追加により術後合併症が増えることもなかった。この結果は、ニボルマブ＋化学療法のNSCLC術前補助療法の選択肢としての可能性を支持するものだと。発表者は結んでいる。

レポーター紹介これまでは高齢がん患者を対象とした臨床試験が乏しいといわれてきたが、徐々に高齢者を対象とした第III相試験のデータが発表されつつある。ASCO2021では、高齢者進展型小細胞肺がんに対するカルボプラチン＋エトポシド併用療法（CE療法）とカルボプラチン＋イリノテカン併用療法（CI療法）のランダム化比較第II/III相試験（JCOG1201/TORG1528：＃8571）、高齢者化学療法未施行IIIB/IV期扁平上皮肺がんに対するnab-パクリタキセル・カルボプラチン併用療法とドセタキセル単剤療法のランダム化第III相試験（＃9031）、76歳以上の切除不能膵がんに対する非手術療法の前向き観察研究（＃4123）など、高齢者を対象とした臨床研究の結果が複数、発表されている。これら治療開発に関する第III相試験の情報はさまざまな場所で得られると思われるため詳述はせず、ここでは老年腫瘍学に特徴的な研究を紹介する。高齢者の多様性を示すかのように、今回の発表内容も多様であった。高齢がん患者に対する高齢者総合的機能評価および介入に関するランダム化比較試験（THE 5C STUDY）高齢者総合的機能評価（Comprehensive Geriatric Assessment：CGA）は、患者が有する身体的・精神的・社会的な機能を多角的に評価し、脆弱な点が見つかれば、それに対するサポートを行う診療手法である。NCCNガイドライン1）をはじめ、高齢がん患者に対してCGAを実施することが推奨されている。これまで、がん領域では高齢者の機能の「評価」だけが注目されることが多かったが、最近では、「脆弱性に対するサポート」まで含めた診療の有用性を評価すべきという風潮になっている。昨年のASCOでは、「高齢がん患者を包括的に評価＆サポートする診療」の有用性を評価するランダム化比較試験が4つ発表され、その有用性が検証されつつある。今回、世界的にも注目されていた第5のランダム化比較試験、THE 5C STUDY2）がシンポジウムで発表された。画像を拡大する主な適格規準は、70歳以上、がん薬物治療が予定されている患者（術前補助化学療法、術後補助化学療法は問わず、また分子標的治療薬や免疫チェックポイント阻害薬も対象）、PS：0～2など。標準診療群は「通常の診療」、試験診療群は「高齢者総合的機能評価および介入（CGAに加え、通常の腫瘍治療に加えて老年医学の訓練を受けたチームによるフォローアップ）を行う診療」である。primary endpointはEORTC QLQ-C30のGlobal health status（項目29および30）で評価した健康関連の生活の質（HR-QOL）であり、key secondary endpointは手段的日常生活動作（Instrumental Activities of Daily Living：IADL）。primary endpointについてはパターン混合モデルを使用した（0、3、6ヵ月目）。カナダの8つの病院から351例の参加者が登録され、治療開始翌日以降に介入が行われた（患者の要望に合わせた研究であるため）。HR-QOLスコアの変化は両群で差がなく（p＝0.90）、またIADLも両群間で差はなかった（p＝0.54）。筆者はlimitationとして、CGAを実施したタイミングが悪かったことを挙げている。本研究では、患者の利便性を考えて、「治療開始時」または「治療開始後」にCGAを実施していたが、一般的には、治療方針を決定する前にCGAを実施すれば、患者の脆弱性を考慮して適切な治療を選択できると考えられている。しかし、今回は治療開始時または治療開始後にCGAを実施された患者が多かったため、CGAの意義が乏しかった可能性があるという理屈である。その他、COVID-19により、十分な介入ができなかったこと、またHR-QOLが影響を受けた可能性があること、そもそも「高齢がん患者を包括的に評価＆サポートする診療」の有用性を評価するためのアウトカムとしてEORTC QLQ-C30のGlobal health statusが適切でなかった可能性などをlimitationに挙げている。昨年のASCOで発表された研究では「高齢がん患者を包括的に評価＆サポートする診療」の有用性が示されたが、残念ながら、本試験ではその有用性は検証できなかった。しかし、研究デザインに問題があること、またひと言で「高齢がん患者を包括的に評価＆サポートする診療」といっても、その内容はさまざまであることなどから、本試験がnegative studyであるからといって、その有用性が否定されたわけではないだろう。個人的には、筆者がlimitationで挙げているとおり、治療開始「前」にCGAを実施できていれば、より適切な治療が選択され、その結果、介入もより効果的になって、本試験の結果も変わっていたのではないかと想像してしまう。高齢者総合的機能評価と局所進行頭頸部扁平上皮がんの治療方針単施設の後ろ向き研究ではあるが、THE 5C STUDYのlimitationと関係するため、ここで紹介する。要は、治療開始「前」に高齢がん患者を包括的に評価することで、適切な治療を選択できる可能性があるという発表である3）。局所進行頭頸部扁平上皮がん（LA-HNSCC）を伴う高齢者を対象として、2016～18年の間に通常の診療を受けた集団（通常診療コホート）と、2018～20年の間にCGAを実施された集団（CGAコホート）を比較し、実際に受けた治療（標準治療、毒性を弱めた治療、緩和目的の治療、ベストサポーティブケア）、治療完遂割合、奏効割合などを評価した。通常診療コホート96例、CGAコホート81例の計197例の患者が対象となった。CGAコホートでは、通常診療コホートと比較して、標準治療を受ける患者が多かったが（36％ vs.21％、p＝0.048）、治療完遂割合（84％ vs.86％、p＝0.805）や奏効割合（73.9％ vs.66.7％、p＝0.082）に有意な差は認めなかった。これまでは、CGAを実施することで過剰な治療を防ぐことができるという、いわば脆弱な患者を守る方向で議論されることが多いと感じていた。しかし、本研究では、CGAを実施することで標準的な治療を受けることができた患者が増え、またベストサポーティブケアを受ける患者が少なくなるということが示されたことで、CGAにより、過小な治療を受けていた患者が適切な治療を受けられることが示唆されたといえる。つまり、治療開始「前」に高齢がん患者を包括的に評価することは大事という話。Choosing Unwisely（賢くない選択）：高齢者における骨髄異形成症候群の確定診断Choosing Ｗiselyとは科学的な裏付けのない診療を受けないように賢い選択をしましょうという国際的なキャンペーンだが、本研究ではChoosing Unwiselyとして、高齢者に対して骨髄異形成症候群（MDS）の正確な診断をすること、を挙げている4）。MDSに正確な診断（Complete Diagnostic Evaluation：CDE）をするためには、骨髄生検、蛍光 in situ ハイブリダイゼーション、染色体分析が必要だが、この意義があるか否かを2011～14年のメディケアデータベースを用いて検討した。対象は、2011～14年の間に66歳以上でメディケアを受けている患者のうち、MDSの診断を受けており、1種類以上の骨髄細胞減少を有し、MDS診断前後16週間に輸血を受けていない集団（1万6,779例）。CDEが臨床的に正当化されない患者の要因の組み合わせを特定するために、機械学習の手法であるCART（Classification and Regression Tree）分析を行い、CDEの有無による生存率の比較を行うためにCox比例ハザード回帰分析を行った。結果、1種類の血球減少（例：貧血のみ）を有する集団のうち、66～79歳の57.7％（1,156例）、80歳以上の46.0％（860例）がCDEを受けていた。また、血球減少がない患者3,890例のうち、866例がCDEを受けていた。背景因子を調整後の解析では、CDEを受けたことによる生存率の向上は認められなかった（p＝0.24）。筆者は、高齢者のMDSに対して不要なCDEを減らすことを提案している。COVID-19患者の全米データベースの「がんコホート」高齢者に限定した研究ではないが、知っておくべきデータだと思うので簡単に紹介する。米国国立衛生研究所（NIH）が運営している全米COVIDコホート共同研究（National COVID Cohort Collaborative：N3C）のデータベースのうち、がん患者のみのコホートが公表された5,6）。N3Cコホートから合計37万2,883例の成人がん患者が同定され、5万4,642例（14.7％）がCOVID-19陽性。入院中のCOVID-19陽性患者の平均在院日数は6日（SD 23.1日）で、COVID-19の初回入院中に死亡した患者は7.0％、侵襲的人工呼吸が必要な患者は4.5％、体外式膜型人工肺（ECMO）が必要な患者は0.1％であった。生存割合は、10日目で86.4％、30日目で63.6％であった。65歳以上の高齢者（HR：6.1、95％CI：4.3～8.7）、併存症スコア2以上（HR：1.15、95％CI：1.1～1.2）などが全死因死亡のリスク増加と関連していた。18～29歳を基準とした場合、30～49歳のHRは1.09（0.67～1.76）、50～64歳では1.13（0.72～1.77）に対して、65歳以上ではHR：6.1と異常に高いことから、これまで以上に、高齢がん患者ではCOVID-19に注意を払う必要があると感じた。もちろん、併存症スコアが上昇するにつれ死亡割合が上昇していることから、暦年齢は併存症スコアに関連している可能性があり、暦年齢だけの問題ではない可能性はある。参考1）NCCN GUIDELINES FOR SPECIFIC POPULATIONS: Older Adult Oncology2）Comprehensive geriatric assessment and management for Canadian elders with Cancer: The 5C study.3）Impact of comprehensive geriatric assesment (CGA) in the treatment decision and outcome of older patients with locally advanced head and neck squamous cell carcinoma (LA-HNSCC).4）Choosing unwisely: Low-value care in older adults with a diagnosis of myelodysplastic syndrome.5）Outcomes of COVID-19 in cancer patients: Report from the National COVID Cohort Collaborative (N3C).6）Sharafeldin N, et al. J Ｃlin Ｏncol. 2021:Ｊun 4. [Epub ahead of print]

　KRAS阻害薬adagrasibおよびsotorasibの臨床試験では、KRASの12番目のコドンにグリシンからシステインへのアミノ酸置換（KRASG12C）が発現しているがんに対する有望な抗腫瘍活性が確認されている。米国・ダナ・ファーバーがん研究所のMark M. Awad氏らは、これらのKRAS阻害薬に対する耐性獲得の機序について検討し、多様なゲノム機序および組織学的機序によって耐性がもたらされており、この薬剤耐性の発現の遅延や克服には、新たな治療戦略を要することを示した。NEJM誌2021年6月24日号掲載の報告。adagrasib投与KRASG12C変異陽性がん患者38例を解析　研究グループは、KRYSTAL-1試験に参加しadagrasib単剤療法を受けたKRASG12C変異陽性がん患者から治療前と耐性発現後に採取した検体を用い、adagrasib耐性の機序を解明する目的で、組織学的解析およびゲノム解析を行った（米国・Mirati Therapeuticsなどの助成による）。　また、KRASG12C阻害薬への耐性を付与する可能性のある第2変異（second-site mutation）を系統的に明らかにするために、KRASG12Cミスセンス変異のライブラリを用い、網羅的突然変異スキャニング法（deep mutational scanning）によるスクリーニングを実施した。　38例が解析に含まれた。このうち27例が非小細胞肺がん、10例が大腸がん、1例が虫垂がんであった。7例で、複数の耐性機序が同時に存在　adagrasibに対する推定上の耐性機序は17例（コホートの45％）で検出され、このうち7例（同18％）に複数の機序が同時に存在した。獲得されたKRAS変異は、G12D/R/V/W、G13D、Q61H、R68S、H95D/Q/R、Y96C、およびKRASG12C対立遺伝子の高度な増幅などであった。　また、獲得されたバイパス経路による耐性機序は、MET増幅、NRAS・BRAF・MAP2K1・RETの活性化変異、ALK・RET・BRAF・RAF1・FGFR3のがん遺伝子融合、NF1およびPTENの機能喪失型変異などであった。　ペア検体が得られた肺腺がん患者の組織生検では、9例中2例で扁平上皮がんへの組織学的な形質転換がみられたが、これ以外の耐性機序は同定されなかった。さらに、in vitroの網羅的突然変異スキャニング法によるスクリーニングでは、KRASG12C阻害薬に耐性を示すKRAS変異の状況が明らかとなり、耐性変異の明確な機序のクラスと、薬剤特異的な耐性パターンが確認された。　著者は、「この研究で得られたデータは、オンターゲットおよびオフターゲットの多様な機序が、KRASG12C阻害薬への耐性をもたらす可能性があることを示しており、別の結合様式や異なる対立遺伝子特異性を有する新たなKRAS阻害薬を開発する必要があると考えられる。また、adagrasibやsotorasibによる治療中に発現する耐性機序に十分に対抗するには、効果的な併用療法レジメンの開発が求められる」としている。

　2014年に初版が発刊された関節リウマチ診療ガイドライン。その後、新たな生物学的製剤やJAK阻害薬などが発売され、治療方法も大きく変遷を遂げている。今回、6年ぶりに改訂された本ガイドライン（GL）のポイントや活用法について、編集を担った針谷 正祥氏（東京女子医科大学医学部内科学講座膠原病リウマチ内科学分野）にインタビューした。日本独自の薬物治療、非薬物治療・外科的治療アルゴリズムを掲載　本GLは4つの章で構成されている。主軸となる第3章には治療方針と題し治療目標や治療アルゴリズム、55のクリニカルクエスチョン（CQ）と推奨が掲載。第4章では高額医療費による長期治療を余儀なくされる疾患ならではの医療経済的な側面について触れられている。　関節リウマチ（RA）の薬物治療はこの20年で大きく様変わりし、80年代のピラミッド方式、90年代の逆ピラミッド方式を経て、本編にて新たな治療アルゴリズム「T2T（Treat to Target）の治療概念である“6ヵ月以内に治療目標にある『臨床的寛解もしくは低疾患活動性』が達成できない場合には、次のフェーズに進む”を原則にし、フェーズIからフェーズIIIまで順に治療を進める」が確立された。　薬物治療アルゴリズムの概略は以下のとおり。＜薬物治療アルゴリズム＞（対象者：RAと診断された患者）◯フェーズI（CQ：1～4、26～28、34を参照）メトトレキサート（MTX）の使用を検討、年齢や合併症などを考慮し使用量を決定。MTXの使用が不可の場合はMTX以外の従来型抗リウマチ薬（csDMARD）を使用。また、MTX単剤で効果不十分の場合は他のcsDMARDを追加・併用を検討する。◯フェーズII（CQ：8～13、18、19、35を参照）フェーズIで治療目標非達成の場合。MTX併用・非併用いずれでの場合も生物学的製剤（bDMARD）またはヤヌスキナーゼ（JAK）阻害薬の使用を検討する。ただし、長期安全性や医療経済の観点からbDMARDを優先する。また、MTX非併用の場合はbDMARD（非TNF阻害薬＞TNF阻害薬）またはJAK阻害薬の単剤療法も考慮できる。◯フェーズIII（CQ：14を参照）フェーズIIでbDMARDまたはJAK阻害薬の使用で効果不十分だった場合、ほかのbDMARDまたはJAK阻害薬への変更を検討する。TNF阻害薬が効果不十分の場合は非TNF阻害薬への切り替えを優先するが、その他の薬剤については、変更薬のエビデンスが不足しているため、future questionとしている。　このほか、各フェーズにて治療目標達成、関節破壊進行抑制、身体機能維持が得られれば薬物の減量を考慮する仕組みになっている。過去にピラミッドの下部層だったNSAIDや副腎皮質ステロイド、そして新しい治療薬である抗RANKL抗体は補助的治療の位置付けになっているが、「このアルゴリズムは単にエビデンスだけではなく、リウマチ専門医の意見、患者代表の価値観・意向、医療経済面などを考慮して作成した推奨を基に出来上がったものである」と同氏は特徴を示した。新参者のJAK阻害薬、高齢者でとくに注意したいのは感染症　今回の改訂で治療のスタンダードとして新たに仲間入りしたJAK阻害薬。ただし、高齢者では一般的に有害事象の頻度が高いことも問題視されており、導入の際には個々の背景の考慮が必要である。同氏は、「RA患者の60％は65歳以上が占める。もはやこの疾患では高齢者がマジョリティ」と話し、「その上で注意すべきは、肝・腎機能の低下による薬物血中濃度の上昇だ。処方可能な５つのJAK阻害薬はそれぞれ肝代謝、腎排泄が異なるので、しっかり理解した上で処方しなければならない」と強調した。また、高齢者の場合は感染症リスクにも注意が必要で、なかでも帯状疱疹は頻度が高く、日本人RA患者の発症率は4～6倍とも報告されている。「JAK阻害薬へ切り替える際にはリコンビナントワクチンである帯状疱疹ワクチンの接種も同時に検討する必要がある。これ以外にも肺炎、尿路感染症、足裏の皮下膿瘍、蜂窩織炎などが報告されている」と具体的な感染症を列挙し、注意を促した。非薬物療法や外科的治療―患者は積極的？手術前後の休薬は？　RAはQOLにも支障を与える疾患であることから、薬物治療だけで解決しない場合には外科的治療などの検討が必要になる。そこで、同氏らは“世界初”の試みとして、非薬物治療・外科的治療のアルゴリズムも作成した。これについては「RAは治療の4本柱（薬物療法、手術療法、リハビリテーション、患者教育・ケア）を集学的に使うことが推奨されてきた。今もその状況は変わっていない」と述べた。　非薬物治療・外科的治療アルゴリズムの概略は以下のとおり。＜ 非薬物治療・外科的治療アルゴリズム＞◯フェーズI慎重な身体機能評価（画像診断による関節破壊の評価など）を行ったうえで、包括的な保存的治療（装具療法、生活指導を含むリハビリテーション治療、短期的ステロイド関節内注射）を決定・実行する。◯フェーズII保存的治療を十分に行っても無効ないし不十分な場合に実施。とくに機能障害や変形が重度の場合、または薬物治療抵抗性の少数の関節炎が残存する場合は、関節機能再建手術（人工関節置換術、関節［温存］形成術、関節固定術など）を検討する。場合によっては手術不適応とし、可能な限りの保存的治療を検討。　患者の手術に対する意識については「罹病期間が短い患者さんのほうが手術をためらう傾向はあるが、患者同士の情報交換や『日本リウマチ友の会』などの患者コミュニティを活用して情報入手することで、われわれ医療者の意見にも納得されている。また、手術によって関節機能やQOLが改善するメリットを想像できるので、手術を躊躇する人は少ない」とも話した。　このほか、CQ37では「整形外科手術の周術期にMTXの休薬は必要か？」と記載があるが、他科の大手術に関する記述はない。これについては、「エビデンス不足により盛り込むことができなかった。個人的見解としては、大腸がんや肺がんなどの大手術の場合は1週間の休薬を行っている。一方、腹腔鏡のような侵襲が少ない手術では休薬しない場合もある。全身麻酔か否か、手術時間、合併症の有無などを踏まえ、ケース・バイ・ケースで対応してもらうのが望ましい」とコメントした。患者も手に取りやすいガイドライン　近年、ガイドラインは患者意見も取り入れた作成を求められるが、本GLは非常に患者に寄り添ったものになっている。たとえば、巻頭のクイックリファレンスには“患者さんとそのご家族の方も利用できます”と説明書きがあったり、第4章『多様な患者背景に対応するために』では、患者会が主導で行った患者アンケート調査結果（本診療ガイドライン作成のための患者の価値観の評価～患者アンケート調査～）が掲載されていたりする。患者アンケートの結果は医師による一方的な治療方針決定を食い止め、患者やその家族と医師が共に治療方針を決定していく上でも参考になるばかりか、患者会に参加できない全国の患者へのアドバイスとしての効力も大きいのではないだろうか。このようなガイドラインがこれからも増えることを願うばかりである。今後の課題、RA患者のコロナワクチン副反応データは？　最後に食事療法や医学的に問題になっているフレイル・サルコペニアの影響について、同氏は「RA患者には身体負荷や生命予後への影響を考慮し、肥満、骨粗鬆症、心血管疾患の3つの予防を掲げて日常生活指導を行っているが、この点に関する具体的な食事療法についてはデータが乏しい。また、フレイル・サルコペニアに関しては高齢RA患者の研究データが3年後に揃う予定なので、今後のガイドラインへ反映させたい」と次回へバトンをつないだ。　なお、日本リウマチ学会ではリウマチ患者に対する新型コロナワクチン接種の影響を調査しており、副反応で一般的に報告されている症状（発熱、全身倦怠感、局所反応［腫れ・痛み・痒み］など）に加えて、関節リウマチ症状の悪化有無などのデータを収集している。現段階で公表時期は未定だが、データ収集・解析が完了次第、速やかに公表される予定だ。

　EGFR exon20挿入変異（exon20ins）変異陽性の非小細胞肺がん（NSCLC）に対するEGFR阻害薬DZD9008の第I相試験の結果が、米国臨床腫瘍学会年次総会（2021 ASCO Annual Meeting）において、台湾大学のJames Chin-Hsin Yang氏から報告された。　EGFR exon20insはNSCLCの2%以下だが、これまでもいくつかの研究が行われている。本報告は、国際共同の２つの第I相試験を合算した中間解析結果である。・対象：EGFRまたはHER2 exon20insを有する既治療の進行NSCLC・介入：用量漸増コホートでは、DZD9008 50mg、100mg、200mg、300mg、400mg/日を投与、用量拡大コホートでは200mgと300mg/日を投与・評価項目：［主要評価項目］安全性、忍容性［副次評価項目］体内薬物動態、全奏効率（ORR）、奏効期間（DoR）、病勢制御率（DCR）、無増悪生存期間（PFS）　主な結果は以下のとおり。・安全性評価は102例を対象に、有効性評価はExon20insの56例を対象とした。・患者の年齢中央値は59歳、女性が約60%、既治療ライン中央値は安全性評価では3、有効性評価では2、脳転移は安全性評価の43.1％、有効性評価の41.1％に認められた。・全体のORRは41.1％（confirmed ORR37.5％）、DCRは85.7％であった。・Grade3以上の薬剤関連有害事象（drAE）は、200mg投与群で6.3％、300mg投与群で33.3％、400mg投与群では70.0%であった。・Grade3以上のdrAEは、クレアチンキナーゼ上昇6.9%、下痢4.9％、貧血3.9％、爪周囲炎2.0%、肝酵素上昇2.0%などであった。安全性プロファイルは既存のTKIと同様で、皮膚障害や悪心などはGrade1〜2であった。

第6回　周囲をエンパワーメントできる医師になろう！前回は緩和ケアを実践するうえで、看護師と協働することの重要性についてお話ししました。今回は、その続きともいえるご質問とその回答です。今日の質問緩和ケアへの取り組みに、看護師にもっと主体的に参加してもらいたいのですが、「自信がありません」と積極的ではありません。他の業務で忙しいのもあるようです。訪問診療も行っているので、重要な部分だと思っているのですが…。前回お話ししたように、緩和ケアの実践で中心的な役割を担う看護師。そのスキルを遺憾なく発揮してもらいたいものですが、今回の質問のように難しいと感じる方も多いようです。今回はその「難しさ」の背景にあるものと、乗り越えるための工夫を考えてみましょう。1）緩和ケアにおける看護の重要性を認識していない→共通認識をつくる緩和ケア部門のある基幹病院などでも、結構いらっしゃるんです。「緩和ケアを必要とする患者さんに、どのように関わればよいかわかりません」と言う看護師さん。いや、ダイレクトケアとしての看護をしっかり提供している時点で、緩和ケアを構成するいくつかのことは実践できていると思うんですけどね。こうした場合、医師は、医学的知識と看護ケア知識の両方を持つ看護師の職種としての強みや、ダイレクトケアを提供するうえで物理的・心理的に最も患者の近くに存在している意義を繰り返し伝え、共通認識を築くことから始めましょう。時間はかかるでしょうが、この基盤がないことには始まりません。2）「看護師として」緩和ケアの取り組みに悩んでいる→学びの機会をつくるこうした意見も看護師さんからよく聞くものです。職能を意識し過ぎて悩んでしまう、というケースですね。繰り返しになりますが、できている部分はきちんとあるはずなので、まずはそこを評価したいところです。こうした意見を出す人は緩和ケアへの関心や課題意識があるケースが多いので、学ぶ機会を持ってもらうとよいでしょう。同じエリアのがん拠点病院や基幹病院に、緩和ケアの認定看護師はいないでしょうか？ 地域の医療提供者に教育を提供することも認定看護師の重要な役割なので、院内勉強会に講師として招くなど学びをシェアし、連絡を取り合える関係をつくれるとよいでしょう。医師はエンパワーメントを意識する最後に、ここが最も重要かもしれません。医師は、看護師と一緒に緩和ケアを実践するうえで、よい緩和ケアを提供した看護師をエンパワーメントしましょう！ エンパワーメントとは「その人が持っている力を引き出す」といった意味合いで、対人支援などの分野でしばしば出てくる用語です。たとえば、患者さんのナラティブなエピソードを聞き出しカルテに記載してくれた看護師に、「上手に聞いてくれたね。おかげで助かったよ！」と明確に感謝を伝える、というのもエンパワーメントの良い例です。問診票に聞きたいことを組み込んで看護師に問診の重要な役割を任せる、ということもエンパワーメントでしょう。「仕事なんだからやって当たり前」という意識や態度の医師も多いのですが、一緒に働く人を勇気づけ、存分に力を発揮してもらうことも仕事の一部だと認識しましょう。そうしたほうが結局は自分の仕事もラクになり、患者さんによい緩和ケアを提供することができるのです。医師がエンパワーメントする力って結構強いので、意識して取り組んでみましょう。勤務医の方であれば、外来診療中に担当患者さんのケアをするのは看護師ですし、開業医でも在宅医療をしている方であれば、直接患者さんと接点を持てないときにケアを提供してくれる看護師の存在は心強いものです。限られた時間にどう学びを組み込むか、看護師の学びへのモチベーションをどう引き出し維持するか、など難しさはあるでしょうが、まずは毎日の診療で仲間をエンパワーメントする一言を掛けることから始めてはいかがでしょうか。今回のTips今回のTips緩和ケアの中心的存在、看護師をエンパワーメントすることから始めよう！

　日本人のALK陽性非小細胞肺がん（NSCLC）1次治療においてアレクチニブとクリゾチニブを比較する無作為化多施設オープンラベル第III相試験J-ALEXの全生存期間（OS）の最終データが、米国臨床腫瘍学会年次総会（2021 ASCO Annual Meeting）で報告された。・対象：未治療（化学療法歴は0～1回）のStage III3B～IV ALK陽性NSCLC・試験薬群：アレクチニブ300mg×2/日（ALC群、n＝103）・対照群：クリゾチニブ250mg×2/日（CRZ群、n＝104）・評価項目：［主要評価項目］独立評価機関（IRF）による無増悪生存期間（PFS）［副次評価項目］OS、客観的奏効率、安全性など　主な結果は以下のとおり。・追跡期間中央値は両群とも68ヵ月を超えていた。・最終的なOS中央値は両群とも未達、OSHRは1.03（95％CI：0.67～1.58）であった。・5年生存率はALC群60.9％、CRZ群は64.1％で、既報のようなALC群の有意な改善は認められなかった。・後治療およびクロスオーバーの状況をみると、後治療を受けた患者はCRZ群は91.3％、ALC群では46.6％であった。また、CRZ群の後治療はアレクチニブが78.8％でもっとも多く、ALC群での最多は化学療法の17.5％であった。・治療切り替えまでの時間の中央値はCRZ群12.3ヵ月、ALC群は未達と、CRZ群はより早期に治療を切り替えてていた。　発表者はCRZ群のOSの結果は、アレクチニブへのクロスオーバーの多さが影響している可能性があるとしている。J-ALEX試験の最終OS解析の結果は、CRZ群と比較したALC群のOS延長は観察されなかったが、両群ともOS中央値は未達であった。