代謝異常や肥満は、統合失調症患者の主な心血管イベントのリスク因子である。その結果として、統合失調症患者は、そうでない人と比較し、死亡率が高く、平均寿命が短くなる。統合失調症と代謝異常との関係は、特定の遺伝学的または病理学的リスクが影響している可能性もあるが、抗精神病薬（とくに第2世代抗精神病薬）が体重増加や代謝異常リスクを上昇させていると考えられる。台湾・台北医学大学のShen-Chieh Chang氏らは、抗精神病薬に関連する体重増加や代謝異常、それらのメカニズム、モニタリングガイドライン、介入に関する文献のレビューを行った。World Journal of Psychiatry誌2021年10月19日号の報告。　主なレビューは以下のとおり。・ほぼすべての抗精神病薬において体重増加との関連が認められたが、その程度は薬剤間で異なる。・体重増加や特定の代謝異常に対し、神経伝達物質受容体親和性の強さやホルモンが関連していることが示唆されているが、抗精神病薬関連の体重増加や代謝異常の根底にあるメカニズムは明らかになっていない。・新たなエビデンスとして、抗精神病薬関連の体重増加や代謝異常と関連する遺伝子多型の役割が示唆されている。・抗精神病薬誘発性代謝異常のスクリーニングやモニタリングのために多くのガイドラインが発表されているが、これらは臨床で日常的に実施されているわけではない。・抗精神病薬誘発性代謝異常のマネジメント戦略に関する研究が多かった。・統合失調症患者およびその介護者は、健康的な生活が送れるよう、禁煙、食事、身体活動のプログラムについて教育を受け、動機づけを行わなければならない。・ライフスタイル介入がうまくいかない場合には、代謝異常リスクの低い他の抗精神病薬への切り替えや体重増加を軽減させるための補助治療薬の追加を検討する必要がある。・統合失調症の治療において抗精神病薬は不可欠であるため、臨床医は抗精神病薬関連の体重増加や代謝異常をモニタリングし、マネジメントする必要がある。

毎年12月に発表される「今年の漢字」（主催：日本漢字能力検定協会）に先立ち、CareNet.com会員の先生方にも今年の漢字を選んでいただきました！ 皆さんは、今年1年の世相を漢字1文字で表すとしたら、何を思い浮かべますか？それでは、医師に選ばれた「2021年の漢字」TOP5を発表します。イラスト内の漢字は、日本習字高等師範免許を持つケアネット社員による書き下ろしです！第1位「禍」第1位は、第2位と倍の差をつけた「禍」。2021年も、昨年に続き新型コロナウイルス感染症の影響が色濃い1年でした。医療現場にとっての第5波は、東京オリンピックよりも大きいインパクトだったようです。来年こそは、平穏な日常を取り戻したいですね。「禍」を選んだ理由（コメント抜粋）コロナ禍という一言に尽きると思う。（60代 整形外科/大阪）コロナ第5波が印象に残っているから。（30代 消化器内科/東京）まだまだコロナの影響が根強いため。（40代 内科/福岡）コロナに巻き込まれ、国も自治体も、個人も人生がかき回された1年だった。（30代 心臓血管外科/大分）コロナによる医療崩壊や度重なる自然災害など禍が絶えない年でした。（50代 泌尿器科/岩手）第2位「輪」第2位にランクインした「輪」は、1年遅れで開催された東京オリンピック・パラリンピックを連想させます。五輪の「輪」だけでなく、世界や人とのつながりを感じたという趣旨のコメントも多数寄せられました。開催には賛否両論ありましたが、無事に閉会でき安堵した方も多かったのではないでしょうか。同じく五輪から連想される「金」や「五」と答えた方もいらっしゃいました。 「輪」を選んだ理由（コメント抜粋）五輪があったとともに、「人の輪」を再認識したから。（30代 糖尿病・代謝・内分泌内科/京都）オリンピック。ワクチン接種が世界各国で行われており世界の輪を感じたから。（30代 精神科/茨城）諸外国と比較しまずまずの感染水準で東京オリンピック、パラリンピックを遂行できたため。記念すべきイベントだったと思います。（30代 耳鼻咽喉科/東京）激動の時代だったと思うがそこからの回復、復興をしている皆の協力をもっての輪、オリンピックの輪。（40代 麻酔科/静岡）■第3位「耐」第3位は「耐」でした。長らく続いた緊急事態宣言による大型商業施設や飲食店の休業、移動制限など、全国民が我慢を強いられた1年でした。医療従事者はさらに第5波への対応やワクチン接種業務などもあり、耐えに耐え抜いた年だったことと思います。1年間本当にお疲れさまでした。 「耐」を選んだ理由（コメント抜粋）2020年に続き、コロナウイルスのために耐える1年だった。（50代 内科/茨城）なかなか収束しない感染状況、自粛生活に耐え、勤務先でも急な退職が相次ぎ、業務増加に耐え…と耐える1年だった。（40代 精神科/熊本）生活、仕事のさまざまな局面で自粛を求められ、耐える一年であったから。（40代 消化器内科/茨城）第4位「忍」第4位の「忍」は、コメントにもあるように、「耐え忍んだから」という理由で選んだ方が多かったようです。とくに医療従事者の皆さんは我慢を強いられる場面も少なくなかったことでしょう。新たな変異株が現れ、先行きが不透明な状況ではありますが、年末年始は少しでも気の休まる時間が取れるとよいです。 「忍」を選んだ理由（コメント抜粋）コロナで国民みんなが耐え忍んだ年だから。（40代 内科/新潟）県外への移動禁止、3密回避など、我慢の一年だったから。（30代 その他診療科/静岡）コロナ禍も2年目となり、オリンピックや選挙などもあったが、大きな混乱もなくさまざまな社会活動を行えるようになっているのは、大勢の人々の忍耐力によるものだったと思う。（50代 麻酔科/兵庫）第5位「乱」第5位は、過去にも何度か登場している「乱」でした。コロナによる世の中や生活の「混乱」を連想した方が多かったようです。来年こそは、落ち着いた気持ちで過ごしたいものですね。同様の理由で「混」を選んだ方もいらっしゃいました。 「乱」を選んだ理由（コメント抜粋）コロナ、政治などいろいろなところで混乱があったから。（30代 泌尿器科/神奈川）新型コロナですべてが乱されたから。（50代 内科/埼玉）自分の生活が目まぐるしく変化して乱れた。（40代 呼吸器内科/大阪）これまで未経験な事態が重なった。（40代 循環器内科/東京）アンケート概要アンケート名『2021年振り返り企画！今年の漢字と印象に残ったオリパラ選手をお聞かせください』実施日   2021年11月15日～21日調査方法  インターネット対象    CareNet.com会員医師有効回答数 1,059件

　抗精神病薬は、高血糖リスクを高める危険性がある。高血糖の進行に影響を及ぼす因子として、抗精神病薬の種類、1日投与量、数量などが挙げられているが、これらとの関連を調査した研究は少ない。北海道大学の石川 修平氏らは、高血糖の進行に関連すると考えられる背景因子で調整した後、高血糖の進行に影響を及ぼす抗精神病薬治療の関連因子について調査を行った。Progress in Neuro-Psychopharmacology & Biological Psychiatry誌オンライン版2021年10月9日号の報告。　新規に抗精神病薬治療を開始した患者を対象に高血糖の発生率を12ヵ月間調査した全国多施設共同プロスペクティブ研究を実施した。ベースライン時に正常な血糖値であった患者631例を対象に人口統計データ、処方歴、血液検査値を収集した。主要評価項目は、高血糖の発生率（正常状態から糖尿病予備軍または糖尿病が疑われる状態への進行）とし、統合失調症患者を対象とした日本のモニタリングガイダンスに基づき評価を行った。経時的なグルコース代謝に対する抗精神病薬の影響を調査するため、各抗精神病薬治療開始3、6、12ヵ月後のHbA1cレベルの変化を調査した。　主な結果は以下のとおり。・ゾテピンおよびクロザピンの使用が、高血糖の発生率の高さと有意に関連していることが示唆された。・ゾテピン治療開始6ヵ月後のHbA1cレベルの変化は、ブロナンセリンおよびハロペリドール治療と比較し、有意に高かった。・対照的に、同期間の総コレステロール、トリグリセライド、HDLコレステロール、BMIの変化に有意な変化は認められなかった。・高血糖の発生と抗精神病薬の1日投与量および数量との関連は認められなかった。・しかし、抗精神病薬のH1、M1、M3、5-HT2C受容体に対する阻害作用の強さに基づき2つの群に分類した事後分析では、抗精神病薬の中～高用量治療群における高血糖の発生は、低用量群と比較し高かった。　著者らは「抗精神病薬の1日投与量や数量ではなく、種類が高血糖の発生率に影響を及ぼしている可能性が示唆された。なかでもゾテピンは、高血糖の発生率を増加させる可能性が高く、とくに注意が必要であろう」としている。

７つの“ロコチェック” 1）Kobayashi T, et al. J Orthop Sci. 2021;S0949-2658:00128-7.2）Yamada K, et al. J Orthop Sci. 2020;25:1084-1092.3）ロコモオンライン

　筆者は内科医で産科は専門外なのではじめに用語を整理したい。2018年に発表された日本産科婦人科学会の「妊娠高血圧症候群の定義分類」によると、「妊娠時に高血圧を認めた場合、妊娠高血圧症候群とする。妊娠高血圧症候群は妊娠高血圧腎症、妊娠高血圧、加重型妊娠高血圧腎症、高血圧合併妊娠に分類される」とあり、病型分類から子癇eclampsiaを除外し、高血圧に母体の臓器障害や子宮胎盤機能不全を認める場合は蛋白尿がなくても妊娠高血圧腎症とする、とされている。妊娠高血圧腎症が以前の妊娠中毒症であり、本論文のpre-eclampsiaと同一概念である。HELLP（Hemolysis, Elevated Liver enzymes, and Low Platelet count）症候群のような腎症を伴わない病態を妊娠高血圧腎症の訳語に含めるのは何となく違和感があるが、本稿でもpre-eclampsiaの訳語として妊娠高血圧腎症を使用する。　妊娠高血圧腎症の病態は現在も明らかではないが、何らかの胎盤機能異常が存在するとされている。胎盤機能異常があるので、最も確実な治療法は分娩または中絶による妊娠終了であるが現実的には妊娠継続を選択する場合がほとんどである。妊娠高血圧腎症の高リスク妊婦に対する低用量アスピリン投与が発症予防に有効であるとのエビデンスがあるが、発症した妊娠高血圧腎症に対する治療薬は現在存在しない。そこでこれまで、drug-repurposingの観点から、プラバスタチン、プロトンポンプ阻害薬、それとメトホルミンなどの投与が試みられてきた。本論文はメトホルミンの有効性を検証するためのproof-of-concept trialである。　対象は糖尿病のない、妊娠26週0日から31週6日の間に妊娠高血圧腎症と診断された妊婦（preterm pre-eclampsia）180人であり、プラセボおよびメトホルミン（徐放性メトホルミン3g/日 分3）が分娩まで入院下において投与された。主要評価項目はランダム化から分娩までの期間中央値とした。結果は、メトホルミン投与群で期間中央値が7.6日延長したが統計学的有意差はなかった（P＝0.057）。しかし試験前に設定されたper-protocol analysisでは、分娩までメトホルミンの服薬を継続した患者においてはプラセボ群に比較して有意に延長していた。有害事象としてはメトホルミン投与群で下痢が有意に高頻度であった。　proof-of-concept試験であるから、妊娠高血圧腎症に対するメトホルミンの有効性が証明されるには大規模な臨床試験が必要である。しかし、妊娠高血圧腎症の妊婦に対してメトホルミン3.0gが投与される臨床試験が実施されたことは、妊婦に対するメトホルミンの安全性がもはや常識になりつつあることを示しているように思われる。

　日本ベーリンガーインゲルハイム株式会社と日本イーライリリー株式会社は、11月25日付でSGLT2阻害薬エンパグリフロジン（商品名：ジャディアンス）錠10mgについて、日本ベーリンガーインゲルハイムが、慢性心不全に対する効能・効果および用法・用量に係る医薬品製造販売承認事項一部変更承認を、厚生労働省より取得したことを発表した。SGLT2阻害薬の慢性心不全への適応拡大では2剤目となる。　今回の製造販売承認（一部変更）は、エンパグリフロジンが心血管死または心不全による入院の複合リスクをプラセボと比較して有意に25%低下させることを示した “EMPEROR-Reduced試験”の結果に基づく。　本試験の主要評価項目に関する結果では、2型糖尿病合併の有無にかかわらず、サブグループ間で同様の結果を示した。また、試験の重要な副次評価項目の解析から、エンパグリフロジンは心不全による入院の初回および再発のリスクをプラセボと比較して30％低下させると共に、腎機能の低下を有意に遅らせることが明らかになった。安全性プロファイルは、これまでに確立されたエンパグリフロジンの安全性プロファイルと同様だった。　「慢性心不全」の追加承認に伴う添付文書の主な追加内容は次のとおり。【効能または効果】＜ジャディアンス錠 10mg＞慢性心不全ただし、慢性心不全の標準的な治療を受けている患者に限る。【効能または効果に関連する注意】＜慢性心不全＞左室駆出率の保たれた慢性心不全における本剤の有効性および安全性は確立していないため、左室駆出率の低下した慢性心不全患者に投与すること。「臨床成績」の項の内容を熟知し、臨床試験に組み入れられた患者の背景（前治療、左室駆出率など）を十分に理解した上で、適応患者を選択すること。【用法および用量】＜慢性心不全＞通常、成人にはエンパグリフロジンとして10mgを1日1回朝食前または朝食後に経口投与する。【用法および用量に関連する注意】2型糖尿病と慢性心不全を合併する患者では、血糖コントロールが不十分な場合には血糖コントロールの改善を目的として本剤25mgに増量することができる。ただし、慢性心不全に対して本剤10mg1日1回を超える用量の有効性は確認されていないため、本剤10mgを上回る有効性を期待して本剤25mgを投与しないこと。

　心筋梗塞、脳梗塞などの疾病予防のため降圧、糖尿病管理などが行われる。降圧薬の効果は血圧で簡便・正確に計測できる。血糖もしかりである。アスピリン、クロピドグレルなどの抗血小板薬の効果を簡便・正確に計測する方法は確立されていない。このため、新薬が開発されるごとに古い薬の「抵抗性」などが強調された。クロピドグレルの特許切れ前には「アスピリン抵抗性」などが喧伝された。簡便・正確な薬効指標がないため、反論は困難であった。一世を風靡したクロピドグレルも特許切れした。同一の薬効標的に対してプラスグレル、チカグレロルが開発された。しかし、臨床家が実感できるクロピドグレルの欠点を探すのは困難であった。多くの医師は自らが処方する多く薬剤の代謝経路など理解していない。しかし、クロピドグレルについてはCYP2C19という肝酵素により活生体が産生されることが強調された。CYP2C19の遺伝子型も解明され、代謝の速いヒト、遅いヒトがいるとされた。代謝の遅いヒトではクロピドグレルの効果が発現しないように喧伝された。日本人を含むアジア人では代謝の遅いpoor metabolizerが多いのでクロピドグレルが効きにくいとされた。クロピドグレルの臨床開発に寄与して、日本人はむしろ効き過ぎて出血が増える懸念があるとして50mgの減量を承認したプロセスを熟知する筆者には世の中の風の変化が驚きであった。　クロピドグレルが効きにくいとされるCYP2C19のpoor metabolizerを6,412例集めて、イベントリスクの高いminor stroke/TIAを対象としたランダム化比較試験は科学的価値が高い。クロピドグレル群における7.6％の有効性1次エンドポイントの発現に対してチカグレロル群では6.0％とわずかに低かった。中等度以上の出血イベントに差がなく、全出血ではチカグレロル群が多かったので、この試験ではクロピドグレルよりもチカグレロルがより強い抗血小板効果を発現したのであろう。　本試験の結果はCYP2C19 loss-of-function alleleにてクロピドグレルが効かないことを示したわけではない。急性冠症候群におけるPLATO試験にてクロピドグレルに対する優越性を示した180mg loading 90mg/日は一般に体重の軽いアジア人には多過ぎることを示唆しているのかもしれない。いずれにしても、薬効を反映する簡便・正確なマーカーがない抗血小板薬では、ノイズを作られると否定するのが大変である。チカグレロル、プラスグレルの特許が切れれば真実がわかるかもしれない。

コクラン・ライブラリー～該当フル・レビュー論文を読み込んでみる2今回は前回に引き続き、われわれのリサーチ・クエスチョン（RQ）のブラッシュアップに参考となりそうな、コクラン・ライブラリーの検索で挙がった2編目のフル・レビュー論文（下記）を読み込んでみましょう。Protein restriction for diabetic renal disease（糖尿病性腎疾患に対する蛋白摂取制限）1）このシステマティック・レビュー（systematic review：SR）に組み入れられたランダム化比較試験（randomized controlled trial：RCT）は9編でした。末期腎不全（透析導入）というハードエンドポイント（連載第3回参照）についての解析に組み込まれたRCTは、前回読み込んだ非糖尿病の慢性腎臓病（Choronic kidney disease: CKD）患者を対象としたコクランSR2）では6編（解析対象患者数1,814名）でしたが、今回取り上げたフル・レビュー論文1）では1編（解析対象患者数72名）でした。したがって、複数の研究結果を統合するメタ解析は行われていませんが、下記のように1つのRCTで示された相対リスク（Rlative risk：RR）の点推定値と95％信頼区間（95% confidence interval：95％CI）は記述されています。0.6g/kg/標準体重/日の低たんぱく食群は対照群（通常食）と比較して末期腎不全（透析導入）または死亡に到るRRは0.23（95％CI：0.07～0.72）であった（筆者による意訳）。前回読み込んだ非糖尿病CKD患者における低たんぱく食の臨床効果を検証したフル・レビュー論文2）では、末期腎不全（透析導入）というハードエンドポイントについては6編のRCT（解析対象患者数1,814名）をメタ解析し、低たんぱく食群（0.5～0.6g/kg/標準体重/日）の対照群（通常食）に対する末期腎不全（透析導入）に到るRRは1.05（95％CI：0.73～1.53）であった（筆者による意訳）。と述べています2）。ここで着目したいのは、上述の2つの解析結果の95％CIの範囲の違いです。95％CIの範囲が狭いということは、その点推定値の精度の高さを示しており、解析対象患者数の増加によるメタ解析の「ご利益」のひとつです。さて、糖尿病性腎疾患に対する低たんぱく食の腎機能低下速度というサロゲートエンドポイント（連載第3回参照）についてはどうでしょうか。1型糖尿病患者のみを対象とした7編のRCT（解析対象患者数222名）を組み入れたメタ解析の結果1）が下記のように報告されています。対照群（通常食）と比較した低たんぱく食群での推定糸球体濾過量（eGFR）低下速度の変化は0.1 ml/分/月（95％CI：0.1～0.3）であり、統計学的有意ではなかった（筆者による意訳）。eGFR 低下速度0.1ml/分/月の改善は統計学的にだけでなく臨床的にも有意でない僅かな変化だと考えます。前回取り上げた非糖尿病CKD患者を対象としたフル・レビュー論文2）での結果も併せて、腎機能低下速度に対する低たんぱく食の効果は不確かであると言えるでしょう。下記はこれまでにブラシュアップしてきた、われわれのCQとRQ（PECO）です。CQ：食事療法を遵守すると非ネフローゼ症候群の慢性腎臓病患者の腎予後は改善するのだろうか↓P：非ネフローゼ症候群の慢性腎臓病（CKD）患者E：食事療法（低たんぱく食 0.5g/kg標準体重/日）の遵守C：食事療法（低たんぱく食 0.5g/kg標準体重/日）の非遵守O：腎予後まだ、O（アウトカム）が「腎予後」と漠然としています。これまで見てきたコクランSRや個別のRCTでは、末期腎不全（透析導入）やeGFR低下速度の変化、というように明確に定義されていました。われわれのRQのOもこれらの先行研究に準じて、下記のように改訂することとします。P：非ネフローゼ症候群の慢性腎臓病（CKD）患者↓E：食事療法（低たんぱく食 0.5g/kg標準体重/日）の遵守C：食事療法（低たんぱく食 0.5g/kg標準体重/日）の非遵守O：1）末期腎不全（透析導入）、 2）eGFR低下速度の変化　Oは1）プライマリと2）セカンダリに分けて設定されることが多くあります。一般的にプライマリなOはその研究で最もみたいOが置かれ、臨床的に重要なハードエンドポイントであればより望ましいかもしれません。セカンダリなOはプライマリの次に関心のあるOで、サロゲートエンドポイントが設定されることが多いかと思います。1）Robertson L et al. Protein restriction for diabetic renal disease. The Cochrane database of systematic reviews. 2007 Oct 17:CD0021812）Hahn D et al. Low protein diets for non-diabetic adults with chronic kidney disease. Cochrane Database Syst Rev 2020 Oct 29:CD001892.

　降圧治療は2型糖尿病の新規発症予防に効果的な戦略であるが、その効果は降圧薬のクラスにより異なっており、アンジオテンシン変換酵素阻害薬（ACEI）およびアンジオテンシンII受容体拮抗薬（ARB）で良好な結果が得られることが、英国・オックスフォード大学のMilad Nazarzadeh氏らBlood Pressure Lowering Treatment Trialists' Collaboration（BPLTTC）のメタ解析で示された。降圧治療は、糖尿病の細小血管および大血管合併症を予防する戦略として確立されているが、糖尿病そのものの予防に寄与するかは不明であった。著者は、「降圧薬のクラスによる差はおそらくオフターゲット作用の違いによるものと考えられる。今回のエビデンスは、糖尿病発症予防のために降圧薬のクラスを選択する必要があることを支持するものであり、個々の臨床的な糖尿病リスクに応じた薬剤選択の改善に結び付くだろう」と述べている。Lancet誌2021年11月13日号掲載の報告。RCT 19件・約14万6千例をメタ解析　BPLTTC研究グループは、降圧治療が新規2型糖尿病の発症リスクに及ぼす影響を評価するとともに、5つの主要なクラスの降圧薬の新規2型糖尿病発症リスクに対する効果の違いを検討する目的で、無作為化試験の参加者個々のデータを用い、1段階法によるメタ解析ならびにネットワークメタ解析を行った。　対象は、1次予防および2次予防の効果について特定クラスの降圧薬とプラセボまたは他のクラスの降圧薬との比較を行い、各群1,000人年以上追跡した無作為化比較試験とした。ベースラインにおいて糖尿病と診断されている患者、および糖尿病既往の患者を対象とした試験はすべて除外した。　1段階法による個人データのメタ解析は層別Cox比例ハザードモデルを、個人データのネットワークメタ解析はロジスティック回帰モデルを用い、薬剤クラスの比較に関して相対リスク（RR）を算出した。　全体では、1973～2008年に実施された22件の臨床試験のデータが解析対象となった。1段階法による個人データのメタ解析には、このうち19件の無作為化比較試験から得られた14万5,939例（男性8万8,500例［60.6％］、女性5万7,429例［39.4％］）が組み込まれ、個人データのネットワークメタ解析には全22試験が組み込まれた。全体では収縮期血圧5mmHg低下で2型DMの発症リスクが11％低下　追跡期間中央値4.5年（IQR：2.0）において、9,883例が新たに2型糖尿病と診断された。収縮期血圧が5mmHg低下した場合、追跡期間中の2型糖尿病の発症リスクは、全体で11％低下した（ハザード比：0.89、95％信頼区間[CI]：0.84～0.95）。　5つの主要なクラスの降圧薬の効果に関する検討では、プラセボと比較してACEI（RR：0.84、95％CI：0.76～0.93）、ARB（0.84、0.76～0.92）は、2型糖尿病の新規発症リスクを減少することが示された。一方、β遮断薬（1.48、1.27～1.72）、およびサイアザイド系利尿薬（1.20、1.07～1.35）は2型糖尿病の新規発症リスクを増加することが示され、カルシウム拮抗薬（1.02、0.92～1.13）についてはマテリアルな影響が見つからなかった。

1 疾患概要■ 定義甲状腺ホルモン不応症は、甲状腺ホルモンに対する標的臓器の反応性が減弱している家族性症候群として、1967年にRefetoffらによって初めて報告された。そのため、かつては「レフェトフ症候群」という名称が一般的であった。本疾患における甲状腺ホルモンに対する反応性の低下は、甲状腺ホルモン受容体を介した作用の低下が主な原因である。甲状腺ホルモン受容体はα型とβ型の二つがあるが、本疾患は先天性・家族性のβ型甲状腺ホルモン受容体異常症である。■ 疫学わが国と米国で別個に行われたスクリーニング調査の結果、いずれの調査でも、甲状腺ホルモン不応症の発症頻度は約40,000人に1人と推定された。もし、この数字をそのまま日本の総人口に当てはめると、わが国には約3,000人の症例が存在することになる。しかし、わが国でこれまでに報告されているのは100例程度で、現状では大部分の症例がきちんと診断されていないという可能性もある。■ 病因本疾患は常染色体顕性（優性）遺伝形式の先天性・家族性疾患であり、50％の確率で遺伝する。甲状腺ホルモン不応症家系の約85％にβ型受容体遺伝子変異が認められる。残りの約15％の家系も同様の遺伝形式となり、その病因は明らかではないが、遺伝子変異を伴う家系と変異が認められない家系との臨床症状は区別がつかないことから、何らかの原因でβ型受容体の機能が障害され発症するものと考えられている。β型甲状腺ホルモン受容体は視床下部・下垂体におけるネガティブフィードバック機構を制御しており、甲状腺ホルモンが多くなると、甲状腺刺激ホルモン（TSH）およびTSH放出ホルモン（TRH）の産生を抑制して、甲状腺ホルモンが過剰になるのを防いでいる。そのため、本疾患では、フィードバック機構が障害され、甲状腺ホルモン高値にもかかわらずTSH値が抑制されない「不適切TSH分泌症候群」（syndrome of inappropriate secretion of TSH：SITSH）となる。■ 症状前述のSITSHにより高値となった甲状腺ホルモンに対する反応性の程度によって、甲状腺機能亢進症症状から低下症の症状まで症例によって多様である。各臓器では変異のないα型およびβ型甲状腺ホルモン受容体がさまざまな程度で発現しており、その作用を変異β型受容体がさまざまな程度で阻害するため、ホルモンに対する反応性は各臓器および個体で異なる。このことが症状の多様性の大きな理由の一つと考えられる。甲状腺ホルモンに対する反応性の減弱が過剰な甲状腺ホルモンにより代償された状態となるため、結果としてほとんど自覚症状がない症例や軽度の頻脈のみを呈する症例が多い。ただし、甲状腺機能亢進症症状が強く注意欠如・多動症や著しい頻脈を示す症例や、先天性甲状腺機能低下症の症状である知能発達遅延や低身長、難聴などを伴う症例も存在する。一方、甲状腺腫大は、TSHによる刺激が原因で生じる所見であり、比較的頻度が高い。■ 分類かつては、甲状腺機能亢進症症状が強い症例を下垂体型、その他の症例を全身型と分類していたが、現在ではあまり用いられていない。■ 予後一般的に生命予後は健常人と変わらないとされているが、そのエビデンスは確立されていない。女性症例が変異を持たない児を妊娠した場合、母体から移行してくる過剰な甲状腺ホルモンによって児が甲状腺中毒症になり、流産や低出生体重児となることがある。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）血清遊離サイロキシン（T4）が高値でTSHが基準値下限以上であればSITSHと判断され、甲状腺ホルモン不応症診断の出発点となる。これまでに、研究班によって診断のためのアルゴリズムが策定されており、後述する日本甲状腺学会臨床重要課題ウェブサイト上で、診断基準ならびに重症度分類第2次案の一部として公開されている。1回の血液検査でSITSHの所見が得られた場合も、単に「見かけ上のSITSH」を呈していることが多い。たとえば、TSHの変動はT4の変動に遅れるため、破壊性甲状腺炎やバセドウ病など甲状腺中毒症の初期に、TSHの抑制がT4の上昇に一時的に追いついていない場合がある。また、患者（被検者）が抗T4抗体や抗マウス抗体を持っていた場合にT4測定系やTSH測定系に干渉するアーチファクト、T4製剤（商品名：チラーヂンS）補充療法に伴うT4高値、アミオダロンなどヨウ素を含有する薬剤の影響などでも見かけ上のSITSHを呈することがある。「真の」あるいは「確からしい」SITSHであることを示すために、再検査を1ヵ月後以降に、さらに3ヵ月後に行い、これら再検査の際、可能なら検査方法を変えて測定することが推奨される。真のSITSHを来す疾患は、甲状腺ホルモン不応症とTSH産生下垂体腺腫であり、これらの鑑別が重要である。TSH産生下垂体腺腫症例では、画像検査で明らかな下垂体腫瘍（マクロアデノーマ）を認めることが多い。画像検査でマクロアデノーマを認めない症例では鑑別が困難である。確定診断にはβ型甲状腺ホルモン受容体遺伝子検査が有用である。ただし、甲状腺ホルモン不応症家系の15％は遺伝子変異を持たず、病因も不明である。現在、β型甲状腺ホルモン受容体遺伝子検査は保険収載となっており、倫理面に配慮して施行する。指定難病および小児慢性特定疾病となっており、診断された場合は医療費助成の申請を検討する。指定難病制度では重症度分類中等度以上が助成の対象となる。3 治療　（治験中・研究中のものも含む）SITSHに対して、抗甲状腺薬や放射性ヨウ素内用療法、甲状腺摘出術などのバセドウ病に対する治療を行うと、TSH分泌が促進されて甲状腺腫増大（摘出術の場合を除く）や下垂体のTSH産生細胞の過形成をまねく可能性があり、推奨できない。多くの症例では、甲状腺ホルモンに対する標的臓器の反応性の低下がホルモン高値になることで代償されており、治療を必要としない。頻脈を呈する症例では、β遮断薬による対症療法が有効であることが多い。先天性甲状腺機能低下症の症状を示す症例では、血清甲状腺ホルモンは高値だが、甲状腺ホルモン製剤の投与により症状が緩和される。4 今後の展望診断基準ならびに重症度分類について、日本甲状腺学会臨床重要課題のウェブサイト上では第2次案が公開されているが、厚生労働省および難病情報センターでは改訂前の第1次案が使用されており、現在第2次案に変更する手続きを行なっている。また、現在診療ガイドラインを策定中である。エビデンスに乏しい中での策定であるが、公開されれば今後の診療に寄与することが期待される。これらはいずれも2021年10月時点の情報であり、遠くないうちに実現することが予想される。一方、α型甲状腺ホルモン受容体遺伝子異常症も存在し、β型受容体異常症とは表現型が異なることが知られている。2012年に初めて報告された疾患であり、関連疾患として今後の研究の発展が期待される。5 主たる診療科内分泌内科、小児科※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報日本甲状腺学会臨床重要課題 甲状腺ホルモン不応症診断基準（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）難病情報センター 甲状腺ホルモン不応症（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）小児慢性特定疾病情報センター 甲状腺ホルモン不応症（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）Thyroid Disease Manager（医療従事者向けのまとまった情報）公開履歴初回2021年11月25日

　進行した慢性腎臓病（CKD）を有し高血圧のコントロールが不良の患者において、クロルタリドン（国内販売中止）による降圧治療はプラセボと比較して12週時点で血圧コントロールを改善したことが、米国・インディアナ大学医学部のRajiv Agarwal氏らによる検討で示された。これまでに、進行したCKD患者の降圧治療においてサイアザイド系利尿薬の使用を支持するエビデンスは、ほとんど示されていなかった。NEJM誌オンライン版2021年11月5日号掲載の報告。プラセボ対照で12週までの24時間ASBP値の変化を評価　研究グループは、ステージ4のCKDで、高血圧のコントロールが不良（24時間自由行動下血圧モニタリング［ABPM］で確認）の患者を無作為に1対1の割合で2群に割り付け、一方には、クロルタリドンを投与（12.5mg/日で開始し4週ごとに増量、必要に応じて最大投与量は50mg/日とする）またはプラセボを投与し、有効性と安全性を評価した。無作為化では、ループ利尿薬の使用有無による層別化も行った。　主要アウトカムは、ベースラインから12週までの24時間自由行動下収縮期血圧（ASBP）値の変化。副次アウトカムは、尿中アルブミン/クレアチニン（A/C）比、NT-proBNP値、血漿レニン値とアルドステロン値、および身体容積（total body volume）のベースラインから12週までの変化であった。安全性も評価した。群間差は－10.5mmHgで有意差　無作為化を受けたのは160例（クロルタリドン群81例、プラセボ群79例）で、年齢は各群66.2±10.8歳と66.7±10.8歳、男性の割合は77％と78％であった。121例（76％）が糖尿病を有し、96例（60％）がループ利尿薬の投与を受けていた。ベースラインでの体表面積当たりの平均（±SD）推算GFR値は23.2±4.2mL/分/1.73m2、降圧薬の平均処方数は3.4±1.4だった。また、無作為化時点における平均24時間ASBP値は、クロルタリドン群142.6±8.1mmHg、プラセボ群140.1±8.1mmHgであり、平均24時間自由行動下拡張期血圧（ADBP）値はそれぞれ74.6±10.1mmHg、72.8±9.3mmHgであった。　ベースラインから12週までの補正後平均24時間ASBP値の変化は、クロルタリドン群－11.0mmHg（95％信頼区間[CI]：－13.9～－8.1）、プラセボ群－0.5mmHg（－3.5～2.5）で、群間差は－10.5mmHg（－14.6～－6.4）で有意差が認められた（p＜0.001）。　ベースラインから12週までの尿中A/C比の変化割合（％）は、クロルタリドン群がプラセボ群よりも50ポイント（95％CI：37～60）低かった。　安全性の評価では、プラセボ群よりもクロルタリドン群で、低カリウム血症、血清クレアチニン値の可逆的上昇、高血糖症、めまい、および高尿酸血症の発生頻度が高かった。

　AstraZeneca（本社：英国ケンブリッジ）は、ナトリウム-グルコース共輸送体2（SGLT2）阻害薬であるダパグリフロジン（商品名：フォシーガ）を対象とした第III相DAPA-CKD試験の3つの新たなサブ解析の結果を発表した。DAPA-CKD試験のサブ解析でダパグリフロジンのベネフィットをさらに裏付け　DAPA-CKD試験の新たなサブ解析の結果、2型糖尿病の有無にかかわらず、慢性腎臓病（CKD）患者の治療で、ダパグリフロジンの心腎および死亡率に対するベネフィットが一貫して認められることをさらに裏付けた。また、リアルワールドエビデンス研究となるREVEAL-CKDでは、世界的にステージ3のCKD診断率が著しく低いことが明らとなった。　DAPA-CKD試験は、2型糖尿病合併の有無に関わらず、CKDステージの2～4、かつ、アルブミン尿の増加が確認された4,304例を対象に、ダパグリフロジン10mg投与による有効性と安全性をプラセボと比較検討した国際多施設共同無作為化二重盲検第III相試験。本剤は1日1回、標準治療と併用された。複合主要評価項目は、腎機能の悪化もしくは死亡リスクで、副次評価項目は、腎機能の複合評価項目、心血管死もしくは心不全による入院、および全死因死亡のいずれかの初発までの期間。DAPA-CKD試験は日本を含む21ヵ国で実施された。DAPA-CKD試験での死亡の相対リスク減少率は4地域で30～49％　DAPA-CKD試験における腎臓、心血管（CV）および死亡率のアウトカムに関する地域別の解析データから、CKD患者におけるダパグリフロジンの有益性は、北米、ラテンアメリカ、ヨーロッパおよびアジアを含む事前に規定された地理的地域間においても同程度であることが示された。複合主要評価項目である推定糸球体濾過量（eGFR、腎機能の重要な指標）の50％以上の持続的低下、末期腎疾患（ESKD）の発症および、心血管または腎不全による死亡の相対リスク減少率は、4つの地域で一貫して30～49％（プラセボと比較したダパグリフロジンの絶対リスク減少率は3.3～8.0％）だった。　また、別のDAPA-CKD試験のサブ解析では、ベースラインの心血管系併用薬がCKD患者におけるダパグリフロジンの効果に影響を与えるかが評価され、その結果、さまざまな心血管系併用薬使用の有無にかかわらず、CKD患者における腎臓、心血管評価項目および死亡率に対する本剤の明らかな有益性が示された。　具体的には、主要複合アウトカムの最初のイベント発生までの時間におけるダパグリフロジンの効果は、プラセボとの比較で、ベースライン時にアンジオテンシン変換酵素阻害薬またはアンジオテンシン受容体拮抗薬を使用していた患者（ハザード比[HR]0.61、95％信頼区間[CI]0.51-0.74）と使用していない患者（HR0.54、95％CI0.20-1.46；交互作用のp=0.69）で同程度だった。また、利尿薬、カルシウム拮抗薬およびβ遮断薬など、解析された他の心血管系併用薬使用の有無にかかわらず、本剤の一貫した効果が示された。　そのほかのDAPA-CKD試験のサブ解析では、治療開始後早期のeGFRの低下は、ダパグリフロジンで治療した患者により多いことが示された。この早期のeGFRの変化は、本剤の作用機序と関連し、糸球体における好ましい血行動態変化を反映していると考えられる。なお、低下の程度にかかわらず、この早期におけるeGFRの低下は、重篤な有害事象、有害事象による治療中止、腎臓関連事象または体液量減少事象のリスク増加とは関連していなかった。　なお、これらのDAPA-CKD試験の解析データは2021年の米国腎臓学会（ASN）腎臓週間で発表された。

非常事態の行政対応はかくも難しいものか。ニュースを眺めていて、ふとそう思った。そのニュースとは新型コロナウイルス感染症の3回目のワクチン接種を巡る問題である。この件についてはNHKの以下の報道が良くまとまっている。「3回目ワクチン接種『2回目からの間隔 原則8ヵ月以上で』厚労省」（NHK）今回とりわけ問題になったのは、3回目の追加接種を2回目から「8ヵ月以上」か「6ヵ月以上」かという点だ。これについてSNS上では「『8ヵ月以上』とはどんなエビデンスなんだ」との声も聞かれるが、上記記事にもある通り厳格なエビデンスに基づいたものではなく、行政的判断である。具体的には9月17日に開催された第24回厚生科学審議会予防接種・ワクチン分科会で事務局を担当する厚生労働省健康局健康課予防接種室が、先行して3回目接種を開始あるいは決定した各国はおおむね2回接種の7～8ヵ月後から開始しているとの資料（リンク先P42）を提示して8ヵ月以上を提案し、参加した各委員がこれを了承したものである。しかし、この後、ファイザーやモデルナといった各社が第3四半期決算発表時にそれまで解析した自社調査によるデータを公表。2回接種完了から半年後に思ったよりも抗体価が低下していることが明らかになり、それとともに国内外で「6ヵ月以上が適切かも」という声が増えてきたという次第だ。どちらかと言えばこちらのほうが医学的なエビデンスと言えるが、ワクチン販売企業のデータゆえ、利益相反（COI）を考慮しなければならないだろう。結局、前述の記事や各種報道にあるように「2回目接種完了から8ヵ月以上」を原則とし、当初は地域の感染状況に応じて自治体の判断で「2回目接種完了から6ヵ月以上」でも対応可能としたものの、最終段階で後者の選択を取る場合は「国への事前相談」が必要となった。個人的には今回の決定はある意味妥当な着地点を見いだせたのではないかと感じる。NHKの記事を読むと、自治体側は「6ヵ月以上」となると想定していた準備の前倒しにより混乱が起きるため「8ヵ月以上」を歓迎しているようだ。一方、私個人が「妥当」と考えたのはワクチンの供給量の観点からだ。今回、主軸となるファイザー製ワクチンは年内に約1億9,000万回分が供給見込みで、すでに約1億7,584万回分が接種済み。年内の残りは1,400万回分だが、現時点で1回目接種完了者の2回目接種分約360万回分が必要なため、年内に3回目接種に回せる可能性があるのは最大でも1,000万回分強である。そして3回目接種は、当初の優先接種者で、すでに接種完了から8ヵ月以上が経過しているエッセンシャルワーカー最上位の医療従事者から始まるのは確実。すでに公表されているデータから医療従事者の追加接種分を算出すると約490万回が必要となる。もっとも現時点でもまだ1回目接種に辿り着いていない若年者はいるため、前述の1,000万回分すべてが3回目の接種に回せるわけではないのは周知のこと。このように考えると、地方自治体が担当する3回目接種の最初の対象者となる高齢者に回せる可能性があるワクチンは多くとも全国で300万回分程度である。接種完了済みの高齢者で概算すると、もし年内に高齢者に追加接種をするとなると、10人に1人しかできない計算になる。このため自治体判断で「6ヵ月以上」を援用できるようにすると、それこそ自治体間で醜いワクチン獲得競争が生じてしまう恐れもある。ただし、一定の柔軟性は必要とも考えている。というのも、どのように配分したとしても自治体によってはワクチン在庫に余剰が生じる可能性があり、「8ヵ月以上」あるいは「感染状況悪化時の6ヵ月以上」という基準を金科玉条にすると、期限切れで無駄に廃棄するワクチンが生じてしまう恐れがあるからだ。この辺は厚生労働省と自治体の柔軟な対応に期待したいところだ。一方で、「そこを柔軟にする？」と思った点もある。それは今回、同一医療機関でファイザー製とモデルナ製を取り扱えるとした点である。ご存じのように両ワクチンは原理がほぼ同じだが、保管管理や接種前の準備が異なる。これでは悪気がなくとも誤った接種が行われる確率は従来よりも高くなると考えられる。その意味で今回の3回目接種のさまざまな基準は、細かいようだが柔軟性が必要なところにそれが欠け、逆により厳格化すべきところが柔軟になるという「要る時に要らない。要らない時に要る」風呂の蓋のようなちぐはぐさも感じてしまうのである。

第3回　FGM導入で患者も主治医もWin-Win令和時代の糖尿病診療として、今回は薬剤ではなく、器機の面から考えてみる。糖尿病は生活習慣病の代表選手でもあり、治療の根源は食事や運動など生活習慣の改善にあるが、そもそも「生活習慣病とは何ぞや？」というと、「食習慣、運動習慣、休養、喫煙、飲酒などの生活習慣が、その発症・進行に関与する疾患群」と定義される。裏を返せば、生活習慣を改善すれば良くなる見込みのある疾患であり、今回取り上げるFGM（Flash Glucose Monitoring）は、血糖値を連続的に「見える化」することにより、生活習慣の改善をサポートできる画期的な器機だ。従来の血糖自己測定（Self-Monitoring of Blood Glucose、以下SMBGと略す）は、穿刺針で指先から採血しその時点の血糖値を測定するものだが、FGMとは、上腕後部に着けたセンサーに服の上からリーダー（読取機）をかざすだけで、瞬時に血糖値を確認できるものである。正確には、FGMは血糖値ではなく間質液のグルコース濃度を測っているのだが、補正のために自己穿刺して血糖測定をする必要もないので、極めてシンプルに血糖管理ができる。センサーは最長14日間、自動的に毎分測定し記録し続ける（なお、最長8時間おきのスキャンが必要）ので、リーダーをかざした瞬間だけでなく、経時的な血糖推移も簡単に知ることができる。すなわち点が線になるのだ。図1：血糖グラフは「点」から「線」へ画像を拡大するこのメカニズムをご存じの方は、「CGM（Continuous Glucose Monitoring）との違いは？」という疑問にぶつかるかと思う。一言で表すならば、FGMはCGMの一種であり、間欠式スキャンCGM（intermittently scanned CGM：is-CGM）とも呼ばれる。リーダーをセンサーにかざした“瞬間”の皮下グルコース値を読み取る点から、“Flash”と名付けられた。患者が意図してセンサーにリーダーをかざすことで、現在から後ろ向きにグルコース値を認識する（一般的に、5～10分遅れて血液中のグルコース濃度が反映するとされる）。なお、CGMの中でもリアルタイムCGMはbluetoothで接続されるため、リーダーをかざす必要はない。FGM器機は、2017年に発売後まもなく保険適用され、さらに進化して2020年2月にはスマートフォンでも血糖値スキャンができるようになった。ここまで読んでいただき、少しでも興味を持っていただけたであろうか。「この手の器機は所詮専門医が使用するマニアックなもの」と決めつけてはいないだろうか？ しかし、答えは「No」で、保険上では「糖尿病の治療に関し、専門の知識および5年以上の経験を有する常勤の医師または当該専門の医師の指導の下で糖尿病の治療を実施する医師が、間欠スキャン式持続血糖測定器を使用して血糖管理を行った場合に算定する」とある。対象は「強化インスリン療法を行っているもの、または強化インスリン療法を行った後に混合型インスリン製剤を1日2回以上使用しているもの」とされ、1型糖尿病でも2型糖尿病でも適応可能となっている。これにより、SMBGを行っているならばFGMを使用できない施設はほとんどないと言っていいのではないだろうか？FGMを装着後、劇的に血糖コントロールが改善した2例前置きはこのくらいにして、臨床現場での実例を見てみよう。まずは、小児発症の1型糖尿病で罹病歴27年の女性である。SMBGをきちんと行っているものの、HbA1cは7％台後半で変わらない状況であった。3年ほど前にFGMを装着したところ、インスリンを増量することもなくみるみるHbA1cが6％台後半まで下がり、なおかつ低血糖の頻度も減り非常に安定した。「子供のときは毎回針で指を刺して血を出すのが本当に痛くて嫌だったが、これ（FGM）になってからはいつでもどこでも測れるし、何よりも痛くない。時代は変わったなあ！」と、しみじみとご本人から語られたときは目頭が熱くなった。このときの言葉は今でも忘れられない。次に、2型糖尿病で強化インスリン療法を行っている60代女性のHbA1cを示す。図2：2型糖尿病：罹病歴21年（合併症：神経障害馬場分類1度［軽度］・網膜症［右A0：左A1」・腎症第1期）画像を拡大するどこからFGMが開始になったかは疑う余地もなかろう。これだけ劇的に下がったのは、薬剤を変えたわけでもインスリン量を増やしたわけでもなく、FGMを装着しただけである。患者は以前からSMBGを行っていたがさぼりがちで、測定結果も診察時には「忘れた」と言って持って来ないことが多々あった。そんな方が、スマホ対応のFGMを着けてからは多い時で1日に40回以上も測定したのである。最初は「先生に血糖値がすべてばれてしまう」と少し困惑気味だったが、聞くとゲーム感覚で楽しんでいるようで、どのようなものを食べると血糖値が高くなるとか、よく運動をすると血糖値がうそのように下がるなどとうれしそうに話してくれた。血糖変動が手に取るようにわかることで、行動変容が生まれたケースである。今後は薬剤の減量を検討しており、これがまた患者のいい動機付けになると考えられる。我々の施設では、強化インスリン療法施行中の2型糖尿病患者について、FGM導入は血糖コントロールのみならず、身体活動や治療満足度の改善にもベネフィットをもたらしたことも報告している1)。FGMデータを読むうえで重要な「AGP」と「TIR」それでは、実際のFGMデータ（AGPレポート）を見てみよう。図3：AGPレポート画像を拡大するここで2つのキーワード、AGP（Ambulatory Glucose Profile）とTIR（Time in Range）を以下に解説するので、ぜひ覚えていただきたい。これらは、HbA1cを補完する臨床目標およびアウトカム評価指標として、2019年6月にInternational Consensusで推奨されたものである2)。CGM/FGMの測定は1回の測定期間を2週間として、その間に得られたデータの70％以上を使用して解析すること解析にはAGPの手法を用いること血糖コントロール指標として、70～180mg/dLを治療域（Target Range）とし、この範囲内の測定回数または時間をTIR、治療域より低値域をTBR（Time Below Range）、高値域をTAR（Time Above Range）と定義する糖尿病リソースガイド3)より一部引用AGPについて、日々の血糖値を連続的に見ることができるのは言うまでもないが、FGM測定データの解析に用いられているAGPレポートとは「測定期間のグルコース値の要約」で、記録した数日間にわたる血糖変動の傾向が、一つのグラフとして示される。図4：AGPレポートの読み方《AGPレポートから読み取れる内容》1）24時間の平均血糖値2）24時間の血糖変動幅（i）中央値曲線（実線）：中央値曲線の上下動が大きい箇所は、1日の中で血糖変動が大きい時間帯であることを示している。（ii）25％タイル曲線～75％タイル曲線（青色帯）：各時間帯で、たとえば10日間のうち5日間はこの範囲内に血糖値が入る（50％の確率）。（iii）10％タイル曲線～90％タイル曲線（水色帯）：各時間帯で、たとえば10日間のうち8日間はこの範囲内に血糖値が入る（80％の確率）。3）食後血糖の平均上昇幅このようにAGPで解析すると、1日のうちで低血糖/高血糖となる可能性の高い時間帯や血糖値の変動が大きい時間帯などが視覚的に確認でき、これを活用することで、血糖変動の幅や目標範囲との差、低血糖/高血糖の可能性の有無などについて把握しやすくなる。次にTIRとは、1日のうち血糖値が目標範囲内で過ごせた時間を表したもので、異なる糖尿病患者群のそれぞれで標準的なCGMの目標値が決められている。図5：異なる糖尿病患者群におけるCGMの目標値画像を拡大するこれらの指標に基づき、2型糖尿病患者を対象にした研究では、重症度に基づく糖尿病網膜症（DR）の有病率はTIR四分位の上昇とともに減少し、DRの重症度はTIR四分位数と逆相関を示した4)、TIRは大血管合併症の代替指標である頸動脈内膜中膜肥厚度と関連した5)など多くの論文が出され、有用性が実証されている。FGMによるAGPレポートを見るメリットとして、糖尿病のさまざまな合併症を防ぐため、24時間の血糖値がどのように変動しているか、つまり「血糖トレンド」に注目することが重要とされ、それをしっかり理解できると、下記のような点に関し、患者の状態が確認しやすくなる。（1）食後高血糖（血糖値スパイク）の有無（2）夜間低血糖や暁現象の有無（3）HbA1cの値だけではわからない、「血糖コントロールの質」などさらに今後の方向性として、コロナ禍などで対面診療ができない場合でのオンライン診療なども視野に入るかと思われる。FGM導入で患者も主治医もWin-Winいろいろと利便性ばかり述べてきたが、もちろん限界もある。装着を避けるべき患者像は、血糖値に振り回され、血糖ありきで生活習慣の改善がおろそかになってしまうような患者（たとえば血糖値が高いときインスリンを多く打ち過ぎて低血糖を繰り返す、あるいは補食し過ぎて高血糖になり悪化するケースなど）や、逆にせっかく装着しても、興味がなく規定の時間内に測定しない人や血糖値を他人に見られるのを非常に嫌がる患者などには、決して無理強いするものではない（医療機関でしか測定データを確認できない器機もあるにはあるが…）。また、皮膚に直接貼付するため、かぶれやすい患者などでは着けられない場合もある。いずれにせよ、患者の適性を考慮して使用することで行動変容につながり、薬剤以上の素晴らしい効果が期待できることをぜひ体験していただきたい。これを機に、糖尿病診療にFGMを活用すべく、まずは自身から行動変容を試みてはいかがだろうか。1）Ida S, et al. J Diabetes Res. 2020 Apr 9;2020:9463648.2）Battelino T, et al. Diabetes Care. 2019;42:1593-1603.3）糖尿病リソースガイド 糖尿病治療におけるTime in Range（TIR）の重要性と血糖トレンドの活用4）Lu J, et al. Diabetes Care. 2018;41:2370-2376.5）Jingyi Lu, et.al. Diabetes Technol Ther. 2020 Feb;22:72-78.

　アストラゼネカと小野薬品工業は、選択的SGLT2阻害剤ダパグリフロジン（商品名：フォシーガ）が2021年8月25日に2型糖尿病合併の有無にかかわらず、わが国で初めて「慢性腎臓病（CKD）」の効能または効果の追加承認を取得したことを受けて、「国内における慢性腎臓病治療の新たなアプローチ　-SGLT2阻害剤フォシーガの慢性腎臓病治療への貢献-」をテーマにメディアセミナーを開催した。　セミナーでは、今回の追加承認のもとになった“DAPA-CKD STUDY”などの概要などが説明された。人工透析の医療費は年1.6兆円　セミナーでは、柏原 直樹氏（川崎医科大学 腎臓・高血圧内科学 教授）を講師に迎え、「腎臓病の克服を目指して」をテーマに講演が行われた。　慢性腎臓病（CKD）の推定患者は、全国で約1,300万人と推定され、2017年時点での慢性透析患者数も約33万4,000人に上り、年間1.57兆円に上る医療費が人工透析に使用されている。CKDは加齢とともに増加し、高齢化社会の日本では腎機能症障害への対応は今後も大きな課題となる。　そこで、近年、腎疾患対策の推進のために厚生労働省は、全体目標として「CKDの早期発見・診断、良質で適切な治療の実施と継続」「重症化予防」「患者のQOLに維持向上」を掲げ、成果目標として2028年までに新規透析導入患者数を35,000人以下に減少させるという目標を謳っている。DAPA-CKD試験の概要　こうしたCKDの克服に期待されているのが治療薬である。今回、CKDへの効能または効果の追加承認を取得したダパグリフロジンは、DAPA-CKD試験でその効果が検証された。　本試験は、国際多施設共同試験として18歳以上の慢性腎臓病患者4,304例（うち日本人244例）を対象に行われ、対象患者をダパグリフロジン10mg群とプラセボ群に1:1に無作為に割付、標準治療に追加して1日1回経口投与した。主要複合エンドポイントは「eGFRの50％以上の持続的な低下、末期腎不全への進展、心血管死または腎臓死」のうち、いずれかのイベント初回発現までの期間で実施された。　その結果、32ヵ月時点での各エンドポイントの成績は以下の通りだった。・主要複合エンドポイントの累積発現率がプラセボ群で約20％だったのに対し、ダパグリフロジン群では約12％であり、ハザード比は0.61（95％CI：0.51、0.72）だった。・腎複合エンドポイントの累積発現率がプラセボ群が約17％だったのに対し、ダパグリフロジン群は約9％であり、ハザード比は0.56（95％CI：0.45、0.68）だった。・心血管複合エンドポイントの累積発現率がプラセボ群が約7％だったのに対し、ダパグリフロジン群は約6％であり、ハザード比は0.71（95％CI：0.55、0.92）だった。・全死亡までの期間の累積発現率がプラセボ群が約8.5％だったのに対し、ダパグリフロジン群は約5.5％であり、ハザード比は0.69（95％CI：0.53、0.88）だった。　また、サブグループ解析では、「糖尿病の有無」、「心不全の有無」、「腎機能低下例」、「IgA腎症」が行われた。　安全性としてダパグリフロジンでは、2,149例中で重篤な有害事象は594例（27.6％）が報告され、急性腎障害、肺炎、心不全、急性心筋梗塞、末期腎不全の順で多かったが、顕著な有害事象はなかった。　最後に柏原氏は、今回の適応拡大について私見としながら「ようやくわが国も世界に追いついた。今後既存薬の見直しの機運が上がる可能性がある。“DAPA STUDY”によりさらなる疾病の克服や患者への希望の共有がなされることを望む」と述べレクチャーを終えた。

1 疾患概要原発性アルドステロン症（PA）は治癒可能な高血圧の代表的疾患である。副腎からアルドステロンが過剰に分泌される結果、腎尿細管からのナトリウム・水再吸収の増加による循環血漿量増加、高血圧を呈するととともに、腎からのカリウム排泄による低カリウム血症を示す。典型例では高血圧と低カリウム血症の組み合わせが特徴であるが、近年は、血清カリウムが正常な例も多く経験され、通常の診察のみでは本態性高血圧との区別がつかない。高血圧は頻度の高い生活習慣病であることから、日常診療において常にその診断に配慮する必要がある。頻度が高く、全高血圧の約3～10％を占めることが報告され、わが国の患者数は約100万人とも推計されている。典型例は片側の副腎腺腫が原因となる「アルドステロン産生腺腫」であるが、両側の副腎からアルドステロンが過剰に分泌される両側性の原発性アルドステロン症（「特発性アルドステロン症」と呼ばれてきた）もあり、最近では、前者より後者の経験数が増加している。腺腫による場合は病変側の副腎摘出により、高血圧、低カリウム血症が治癒可能で、治癒可能な二次性高血圧の代表的疾患である。一方、診断の遅れは治療抵抗性高血圧の原因となり、これに低カリウム血症、アルドステロンの臓器への直接作用が加わって、脳・心血管・腎などの重要臓器障害の原因となる。わが国の研究からも通常の高血圧より、脳卒中、心不全、心肥大、心房細動、慢性腎臓病の頻度が高いことが明らかにされていることから、早期診断と特異的治療が極めて重要である1）。腺腫によるPAでは、細胞膜のカリウムチャンネルの一種であるKCNJ5の遺伝子変異などいくつかの遺伝子異常が発見され、アルドステロンの過剰分泌の原因となることが明らかにされている。一方、両側性は肥満との関連が示唆2）されているが、病因は不明である。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）■ 自覚症状低カリウム血症がある場合は、四肢のしびれ、筋力低下、脱力感、四肢麻痺、多尿、多飲などを認める。正常カリウム血症の場合では、高血圧のみとなり、血圧の程度に応じて頭痛などを認めることもあるが、非特異的な症状であり、本態性高血圧との区別はつかない。■ どのようなケースで疑うか正常カリウム血症で特異的な症状を認めない場合は本態性高血圧症と鑑別が困難なことから、すべての高血圧患者でその可能性を疑う必要があるが、ガイドラインでは特にPAの頻度が高い高血圧患者を対象として積極的にスクリーニングすることを推奨している（表）3）。表　PAの頻度が高いため、特にスクリーニングが推奨される高血圧患者低カリウム血症合併（利尿薬投与例を含む）治療抵抗性高血圧40歳未満での高血圧発症未治療時150/100mmHg以上の高血圧副腎腫瘍合併若年での脳卒中発症睡眠時無呼吸症候群合併（文献3より引用）■ 一般検査所見代謝性アルカローシス（低カリウム血症がある場合）、心電図異常（U波、ST変化）を認めることがある。典型例では低カリウム血症を認めるが、正常カリウム血症の症例が多い。また、血清カリウム濃度は（1）食塩摂取量、（2）採血時の前腕の収縮・伸展、（3）溶血などのさまざまな要因で変動することから、適宜、再評価が必要である。■ スクリーニング検査血漿アルドステロン濃度（PAC）と血漿レニン活性（PRA）を測定し、両者の比率アルドステロン/レニン活性比（ARR）≧200以上かつPAＣ≧60pg/mLの場合に陽性と判定する。ARRは分母であるPRAに大きく依存することから、偽陽性を避けるためにPACが一定レベル以上であることを条件としている。従来、PACはラジオイムノアッセイにより測定されてきたが、本年4月から化学発光酵素免疫測定法（CLEIA）に変更され、それに伴ってPAC測定値が大幅に低下した。このためARR100～200の境界域も暫定的に陽性とし、個々の例で患者ニーズと臨床所見を考慮して検査方針を判断することが推奨される。■ 機能確認検査スクリーニング陽性の場合、アルドステロンの自律性・過剰産生を確認するために機能確認検査を実施する。カプトプリル試験、生食負荷試験、フロセミド立位試験、経口食塩負荷試験がある。カプトプリル試験は外来でも実施可能である。フロセミド立位試験は起立に伴い低血圧を来すことがあるので、前2つの検査が実施困難な場合を除き、推奨されない。一検査が陽性の場合、機能的にPAと診断する。測定法の変更に伴い、陽性判定基準も見直されたため注意を要する。約25％にコルチゾール同時産生を認めるため、明確な副腎腫瘍を認める場合には、デキサメタゾン抑制試験（1mg）を実施する。降圧薬はレニン・アルドステロン測定値に影響するため、可能な限り、Ca拮抗薬、α遮断薬の単独あるいは併用が推奨されるが、血圧コントロールが不十分な場合は、血圧管理を優先し、ARBやACE阻害薬を併用する。ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬の影響は比較的大きいが、高血圧や低カリウム血症の管理が困難な場合は、適宜使用する必要がある。■ 局在・病型診断病変が片側性か両側性か、片側性の場合、右副腎か左副腎かを明らかにする。副腎摘出術の希望がある場合に実施する。まず副腎腫瘍の有無を確認するため造影副腎CTを実施するが、PAの腺腫は小さいことから、約60％はCTで腫瘍を確認できない。一方、明確な腫瘍を認めても非機能性腺腫の可能性があり、腫瘍の機能評価はできない。このため、確実な局在・病型診断には副腎静脈サンプリングが最も推奨される。副腎静脈血中のアルドステロン濃度/コルチゾール濃度比の左右差（Lateralized ratio）にて病変側を判定する。侵襲的なカテーテル検査であり、技術に習熟が必要であることなどから、専門医療施設での実施が推奨される。3 治療　（治験中・研究中のものも含む）■ 主たる治療法副腎腫瘍を有する典型的な片側性PAでは腹腔鏡下副腎摘出術が第1選択、両側性や手術希望が無い場合は、MR拮抗薬を主とする薬物治療を行う。片側性PAでは手術による降圧効果が薬物治療より優れることが報告されている。通常の降圧薬のみで血圧コントロールが良好であっても、PAではアルドステロン過剰に対する特異的治療（手術、MR拮抗薬）による治療が推奨される。スクリーニング陽性であるが、機能確認検査を初めとする精査を実施しない場合、臨床所見の総合判断に基づき、MR拮抗薬投与の必要性を検討する。■ 診断と治療のアルゴリズム日本内分泌学会診療ガイドラインの診療アルゴリズムを図に示す3）。PAの頻度が高い高血圧患者でスクリーニングを行い、陽性の場合に機能確認検査を実施する。1種類の検査が陽性判定の場合に臨床的にPAとし、CT検査さらには、患者の手術希望に応じて副腎静脈サンプリングを実施する。機能確認検査以降の精査は、専門医療施設での実施が推奨される。局在・病型診断の結果に基づき、手術あるいは薬物治療を選択する。図　日本内分泌学会PAガイドラインにおける診療アルゴリズム3）画像を拡大する（文献3より引用）4 今後の展望局在・病型診断には副腎静脈サンプリングが標準的であるが、侵襲的検査であるため、代替えとなる各種バイオマーカー4）、PETを用いた非侵襲的画像診断法5）の開発が進められている。MR拮抗薬に変わる治療薬として、アルドステロン合成酵素の阻害薬の開発が進められている。PAの多くが両側性PAであることから、その病因解明、適切な診断、治療方針の確立が必要である。5 主たる診療科診断のスタートは高血圧の診療に従事する一般診療クリニック、市中病院の内科などである。スクリーニング陽性例は、内分泌代謝内科、高血圧内科などの専門外来に紹介する。副腎静脈サンプリングの実施が予想される場合は、それに習熟した専門医療施設への紹介が望ましい。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報難治性副腎疾患プロジェクト（医療従事者向けのまとまった情報）「重症型原発性アルドステロン症の診療の質向上に資するエビデンス構築（JPAS）」研究班（研究開発代表者：成瀬光栄）（医療従事者向けのまとまった情報）「難治性副腎疾患の診療に直結するエビデンス創出（JRAS）」研究班（研究開発代表者：成瀬光栄）（医療従事者向けのまとまった情報）「難治性副腎腫瘍の疾患レジストリと診療実態に関する検討」研究班（主任研究者：田辺晶代）（医療従事者向けのまとまった情報）1）Ohno Y, et al. Hypertension. 2018;71:530-537.2）Ohno Y, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2018;103:4456-4464.3）日本内分泌学会「原発性アルドステロン症診療ガイドライン策定と診断水準向上」委員会 編集.原発性アルドステロン症診療ガイドライン2021.診断と治療社;2021.p.viii.4）Nakano Y, et al. Eur J Endocrinol. 2019;181:69-78.5）Abe T, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2016;101:1008-1015.公開履歴初回2021年11月11日

　10月にCareNet.comにて医師の『生命保険の加入状況に関するアンケート』を実施した結果、9割超の医師が何らかの生命保険に加入し、医師の生命保険加入者の約3割の年間払込額が10万円以下であることが明らかになった。また、重粒子線治療などが支払い対象となる「先進医療1）特約」については医師の生命保険加入者の4割が申し込んでいた。医師の生命保険の年間払込総額5～10万円が17％で最多　生命保険文化センターが行った一般家庭における「2021年度生命保険に関する全国実態調査※（速報版）2）」によると、生命保険（個人年金保険を含む）の世帯加入率は89.8％、そのうち医療保険の加入率は93.6％だった。また、世帯の普通死亡保険金額は平均2,027万円、世帯年間払込保険料は平均37.1万円であることが明らかになった。※一般家庭における生命保険の加入実態および生命保険・生活保障に対する考え方を把握することを目的として、1965（昭和40）年以降3年ごとに実施している調査。　では、本会員医師はどうだろうか。今回は、自由記入を含む全6問のアンケートを実施。Q1「現在加入している生命保険の種類について」では、医師は死亡保険と医療・入院保険にそれぞれ3割が加入しており、意外にもがん保険への加入は1割に留まった。Q3「保険に加入または解約/減額したきっかけ（未加入者は加入しようと思うタイミングを回答）」については、“自分の意思”が最も多く、次いで“結婚や離婚”、“家族に言われて”の順で多かった。Q4「世帯全体の保険料の年間総額」では、医師の生命保険加入者の3割が一般家庭の平均を上回る保険料（個人年金含む額）を支払っていたが、10万円以下も3割だった。そのほか、Q5「どこの保険会社の商品に加入しているか」、Q6「生命保険について、気になることや疑問に感じること（自由記入）」について回答を得た。どの年代でも医師がどのくらいの生命保険の掛け金を支払っているのかなどに疑問を感じていた。＜Q6：気になること、疑問に感じることの一例＞・同世代の保険料・内容（20代/臨床研修医）・各保険会社のプランのお得な組み合わせについて（30代/脳神経外科）・医院開業時に加入すべき生命保険の情報を知りたい（40代/小児科）・年齢とともにどれくらいの掛金にするか、難しい（50代/産婦人科）・掛け過ぎたことを後悔している（60代/外科/乳腺外科）　保険には生命保険、損害保険、年金保険などさまざまな商品が存在する。医師の場合、患者から保険請求に必要な診断書の記述を求められるなど、“保険”という言葉に慣れ親しんでいる一方で、自身や家族の「保険」をどのくらい意識しているだろうかー。そんな疑問から、医療現場で活躍する医師がどんな保険商品にどのくらいの費用を投じているのかを調査した。そのため、今回は医師の生命保険に絞り込んだ調査であり、学資保険や年金保険、地震保険などに対する認識は明らかではないが、この機会に保険全般を見直してみるのはどうだろうか。アンケート結果の詳細は以下のページに掲載中。『医師の「生命保険」への加入状況は？』

第77回　「フィアスプ」の名称の由来は？販売名フィアスプ®注フレックスタッチ®フィアスプ®注ペンフィル®フィアスプ®注100単位/mL一般名（和名［命名法］）インスリン アスパルト（遺伝子組換え）（JAN）効能又は効果インスリン療法が適応となる糖尿病用法及び用量画像を拡大する警告内容とその理由設定されていない禁忌内容とその理由禁忌（次の患者には投与しないこと）1.低血糖症状を呈している患者2.本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者※本内容は2021年11月10日時点で公開されているインタビューフォームを基に作成しています。※副作用などの最新の情報については、インタビューフォームまたは添付文書をご確認ください。1）2020年6月改訂（第2版）医薬品インタビューフォーム「フィアスプ®注フレックスタッチ®・フィアスプ®注ペンフィル®・フィアスプ®注100単位/mL」2）Novo Nordisk Pro：製品情報

ワクチン接種後の時間経過に伴う液性免疫の低下　Levin氏らはイスラエルにおいてBNT162b2を2回接種した一般成人におけるS蛋白IgG抗体価、野生株に対する中和抗体価の時間推移を6ヵ月にわたり観察した（Levin EG, et al. N Engl J Med. 2021 Oct 6. [Epub ahead of print] ）。その結果、S蛋白IgG抗体価はワクチン2回接種後30日以内に最大値に達し、それ以降、IgG値はほぼ一定速度で低下し、6ヵ月後には最大値の1/18.3まで減少することが示された。野生株に対する中和抗体価の低下はS蛋白IgGと質的に異なり、中和抗体価は、2回接種後3ヵ月間は一定速度で低下、それ以降は、低下速度が緩徐となりほぼ横ばいで推移、6ヵ月後には最大値の1/3.9まで低下した。高齢、男性、併存症（高血圧、糖尿病、脂質異常症、心/腎臓/肝疾患）が2つ以上存在する場合にはS蛋白IgG抗体価ならびに中和抗体価の時間経過に伴う低下はさらに増強された。Levin氏らが示したのと同様の知見はShrotri氏らによっても報告された（Shrotri M, et al. Lancet. 2021;398:385-387. ）。Shrotri氏らによると、BNT162b2の2回接種後70日（2.3ヵ月）以上経過した時点でのS蛋白IgG抗体価は最大値の1/2まで低下していた。　Shrotri氏らは、AstraZenecaのChAdOx1接種後のS蛋白IgG抗体価の時間推移についても検証し、ChAdOx1の2回接種後のS蛋白IgG抗体価の最大値はBNT162b2接種後に比べ1/10と低く、かつ、ワクチン接種後70日以上経過した時点でのS蛋白IgG抗体価は自らの最大値の1/5まで低下することを示した。　ModernaのmRNA-1273の2回接種後3ヵ月にわたるRBD-IgG抗体の低下速度は第I相試験の時に検討され、BNT162b2に比べ緩やかであることが示唆された（Widge AT, et al. N Engl J Med. 2021;384:80-82. ）。さらに、mRNA-1273の2回接種後のRBD-IgG抗体価の最大値はBNT162b2の2回接種後の1.4～1.5倍高値であると報告された（Self WH, et al. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2021;70:1337-1343.、Richards NE, et al. JAMA Netw Open. 2021;4:e2124331. ）。以上より、コロナウイルスに対するIgG抗体形成能と時間経過に伴う抗体価低下の両者を鑑みた液性免疫原性の優越性はmRNA-1273＞BNT162b2＞ChAdOx1の順であると結論できる。以上のようなワクチンによる液性免疫原性の違いの結果、mRNA-1273のDelta株新規感染予防効果はBNT162b2よりも優れていることが示された（Puranik A, et al. medRxiv. 2021;2021.08.06.21261707. ）。しかしながら、BNT162b2とmRNA-1273の免疫原性の差に関して考慮しなければならない事実は、ワクチン接種を介して生体に導入されるmRNA量の違いである。BNT162b2では30μg、mRNA-1273では100μgを1回の接種で筋注する。すなわち、投与されるmRNA量はmRNA-1273でBNT162b2に比べ約3倍多い。この投与量の差が液性免疫の差を規定している可能性が高く、mRNA-1273に比べBNT162b2がワクチンとして劣っていることを意味するものではない。この考えの妥当性を支持する知見として全身/局所における一般的副反応もmRNA-1273接種後により多く認められることが報告されている（Chapin-Bardales J, et al. JAMA. 2021;325:2201-2202. ）。　BNT162b2の2回接種によるDelta株に対する中和抗体価の最大値は野生株に対する値の1/5.8と低い。さらに、Delta株に対する中和抗体価の時間経過に伴う低下率は野生株と大きな差を認めないが、時間経過の出発点である最大値が低いがために2回目接種後100日（3.3ヵ月）経過した時点でのDelta株に対する中和抗体価が検出限界以下まで低下する症例が免疫不全を有さない一般成人の中にも存在することが判明している（Wall EC, et al. Lancet. 2021;397:2331-2333. ）。以上の事実から、まん延するコロナウイルスの中心がDelta株である場合には、ワクチン（BNT162b2あるいはmRNA-1273）2回接種後の中和抗体価が3～6ヵ月後には無効域近傍まで低下する人が少なからず存在する可能性を念頭におく必要がある。3回目booster接種　ワクチン接種後のウイルス中和抗体価の予想以上に速い低下によって招来される問題を打破するために世界のワクチン先進諸国では3回目の追加ワクチン接種（booster接種）が開始されつつある。3回目のbooster接種に関しては、次の論評（山口, 田中. ワクチンの3回目Booster接種は感染/重症化予防効果を著明に改善する）で詳細に論じるので、それを参照していただきたい。本邦ではなぜ夏場の第5波を克服することができたのか？　PfizerのBNT162b2を中心にコロナ感染症に対するワクチン接種は2020年12月より世界各国で積極的に進められている。本邦においても2021年4月から一般成人に対するワクチン接種（Pfizer、Moderna）が開始され、10月29日現在、全人口の71.2％（65歳以上の高齢者が最も高く90.6％、12～19歳の若年者が最も低く47.8％）が2回目接種を終了し（首相官邸ホームページ. 新型コロナワクチンについて. Oct. 29, 2021）、本邦はワクチン接種先進国（優等国）の一つに数えられるようになっている（2回接種率：カナダ、イタリアに次ぎ世界第3位）。その結果として、本邦のコロナ第5波は9月初旬より急速に終焉に向かっている。しかしながら、7月以降、ワクチン接種先進国でワクチン接種者におけるDelta株新規感染の急激な増加という新たな問題が発生しており、本邦もこの問題に早晩直面するものと考えておかなければならない。Delta株による新規感染はワクチン接種開始が早かったイスラエル、カタールなどの中東諸国、英国などの欧州諸国、米国などを中心に顕著になっており、主たる原因は、前項で述べたワクチン接種後の液性免疫の経時的低下である。ワクチン接種を早期（2020年の12月）に開始した国では、ワクチン2回接種後6ヵ月以上経過した国民の数が多くなり、これらの人々では、ワクチン接種により誘導された液性免疫が時間経過とともに低下し、Delta株を中心とする変異株感染に対する予防効果が低い状態に維持されているものと考えなければならない。一方、本邦では、ワクチン接種開始時期の遅延が幸いし、Delta株がまん延し出した2021年の6月以降になってもワクチン接種によって形成された液性免疫の低下が少なくDelta株に対する予防効果が有効域に維持されている国民が多く存在していたものと推測される。それ故、ワクチン接種を昨年の12月早々から開始した国々とは異なり、本邦では、夏場のDelta株による第5波を“運よく”乗り越えることができたものと考えることができる。しかしながら、2021年の12月以降になると、本邦でもワクチン2回接種後6ヵ月以上経過した人たちの数が増加し、3回目のワクチン接種など何らかの有効な施策を導入しない限り、液性免疫低下に起因するDelta株由来の第6波が必然的に発生するものと考えておかなければならない。ワクチン突破感染（BI：breakthrough infection）なる言葉について　最後に、ワクチン突破感染（BI）という言葉について一言コメントしておきたい。BIはワクチンの感染予防効果が十分に維持されている場合に意味ある言葉でBIを引き起こす個体の背景因子を探求するうえで重要である（山口, 田中. CareNet論評-1422）。しかしながら、ワクチンの予防効果が低下している場合には、BIは個体が有する背景因子とは無関係にワクチン予防効果の低下が“強制的に”規定因子として作用する。それ故、このような場合には、BIという言葉は不適切だと論評者らは考えている。BIの代わりに“ワクチン非接種者、不完全接種者、完全接種者における感染”と正確に記載すべきである。さらに、ワクチン接種後どの時点で発生した感染であるかを明記すべきである。BIに代わる言葉を定義するならば、ワクチン接種者における“液性免疫低下関連感染（DHIRI：decreased humoral immune response-related infection）”という言葉が適切ではないだろうか？