2型糖尿病と難聴リスクとの関連が報告された。罹病期間が長い糖尿病患者は難聴有病率が高いことなどが示されている。バルセロナ大学（スペイン）のMiguel Caballero-Borrego氏、Ivan Andujar-Lara氏の研究によるもので、詳細は「Otolaryngology-Head and Neck Surgery」11月号に掲載された。　慢性高血糖に伴う神経や血管の障害は全身性であることから、聴覚系にも影響を及ぼす可能性がある。これまでにも、糖尿病患者では内耳毛細血管の超微細構造に変化が生じているという報告など、糖尿病と難聴の関連性を示すエビデンスが報告されている。ただし、実臨床での研究結果には一貫性が見られず、糖尿病罹病期間や性別などにより関連性が異なるのではないかとの考え方もある。Caballero-Borrego氏らはこれを背景として、システマティックレビューとメタ解析による検討を行った。　論文検索にはPubMed、Scopusを用い、2019年1月～2024年4月に収載された論文を対象とした。包括基準は、糖尿病と難聴との関連を検討したコホート研究、横断研究、症例対照研究で、英語またはスペイン語の論文とし、糖尿病以外の要因による聴覚障害の可能性を否定できない研究、1型糖尿病患者のみを対象とした研究、聴力検査の信頼性が低いと判定される研究などは除外した。　一次検索で8,354件の論文がヒットし、重複削除、タイトルと要約に基づくスクリーニング、全文精査を経て17件を抽出した。これらの研究の参加者数は糖尿病群が計3,910人、対照群が4,084人であり、糖尿病群の難聴の有病率は40.6～71.9％の範囲だった。　有病率を比較可能な4件の研究（糖尿病群2,358人、対照群3,561人）を統合した解析で、糖尿病群の難聴有病率は有意に高いことが明らかになった（オッズ比〔OR〕4.19〔95％信頼区間1.22～14.37〕）。また、糖尿病群の純音聴力閾値は対照群より有意に高く（3.19dB〔同1.08～5.19〕）、低音域（1.11dB〔0.62～1.57〕）および高音域（2.3dB〔1.97～2.63〕）も同様に、糖尿病群の方が有意に高かった。　HbA1cと難聴の重症度との関連も示された。例えば中等度難聴の糖尿病群は対照群に比し平均HbA1cが0.57％（0.1～1.05）高値であり、より重度の難聴の糖尿病群は対照群に比し0.95％（0.02～1.87）高値だった。また、糖尿病の診断後10年以上経過している患者は10年未満の患者に比べ、難聴有病率が有意に高いことも分かった（OR2.07〔1.45～2.94〕）。一方、性別は難聴の有病率に有意な影響を与えていなかった。　著者らは、「糖尿病における難聴は、潜在的に生じている可能性のある細小血管症の結果として現れるのではないか。つまり、糖尿病患者に見られる聴力の低下は早期の警告サインと考えられる。よって糖尿病患者に聴力低下を認めた場合、より綿密なモニタリングを行うとともに、難聴への進行リスクを最小限に抑えるため、治療内容を再検討する必要があるだろう」と述べている。

本邦における閉塞性睡眠時無呼吸症候群の疫学と治療の現状　本邦における閉塞性睡眠時無呼吸症候群（OSA：Obstructive Sleep Apnea）の人口当たりの発症頻度は男性で3～7％（40～60代に多発）、女性で2～5％（閉経後に多発）と報告されており、男女合わせて500万例以上、総人口の約4％にOSA患者が存在すると考えられている。本邦における成人OSAに対する有効な治療法としては経鼻/経口の持続陽圧呼吸（CPAP：Continuous Positive Airway Pressure）が中心的位置を占める。CPAP不適あるいは不認容の非肥満（BMI＜30kg/m2）患者に対する植込み型舌下神経（XII神経）電気刺激も有効な方法である。その他、比較的軽症のOSA患者に対するマウスピースや特殊な原因に対する耳鼻科的・口腔外科的手術/処置が有効な場合もある。いずれにしろ、OSA患者に施行されている治療はCPAPに代表される機械的治療が中心であり、現在のところ、有効性が確認され、かつ、保険適用を受けた薬物治療は存在しない。　本邦におけるOSA患者に対するCPAPの導入率はCPAP必要患者の15％前後と低く、米国の70％を大きく下回っている。その意味で、本邦におけるOSA患者に対する治療は不十分であり、OSAを“扇の要”として関連する種々の疾患（病的肥満、糖尿病、治療抵抗性高血圧、冠動脈疾患、心房細動、心不全、脳卒中、大動脈解離、認知症など）の管理に少なからず影響を与えている（OSAを頂点とするMetabolic Domino現象）。さらに、OSA患者では明確な機序不明であるがメラノーマ、腎臓がん、膵臓がんなどの悪性腫瘍の発生率が高いことも注意すべき事項の1つである。以上の諸点を鑑みると、今回論評の対象としたRanderath氏らの論文で明らかにされた内服の炭酸脱水酵素（CA：Carbonic Anhydrase）阻害薬のOSA抑制効果は近未来のOSAに対する治療を質的に変化させる可能性がある。抗糖尿病薬GIP/GLP-1受容体作動薬であるチルゼパチド（商品名：マンジャロ）もOSAを改善することが報告されている（Malhotra A, et al. N Engl J Med. 2024;391:1193-1205.）。しかしながら、チルゼパチドは、あくまでも肥満の軽減を介して2次的に無呼吸頻度を低下させるものであり、OSA自体を1次的に改善させるものではない。それ故、チルゼパチドは今回の論評には含めない。　睡眠時無呼吸症候群（SAS：Sleep Apnea Syndrome）には中枢性のもの（CSA：Central Sleep Apnea）も存在するが、その頻度はOSAに比べ有意に低いこと（SAS全体の10％以下）、発症機序に不明な点が多いことなどから本論評においては詳細な評価を割愛した。炭酸脱水酵素（CA）と睡眠時無呼吸の関係　CAは生体細胞に広く分布し、細胞内代謝の結果として産生されるCO2とH2Oとの反応を触媒しH2CO3を産生する。H2CO3はH+とHCO3ｰに自然解離し、HCO3ｰはクロライド・シフトを介して細胞外に排出、H+は細胞内の蛋白に吸着され細胞内pHは一定に維持される（生理的pH下ではγ-グロブリン以外の蛋白は陰イオンとして存在しH+と結合）。生体には臓器特異的に15～16種類に及ぶCAのアイソザイムが存在することが報告されており、各臓器において細胞内pHの恒常性維持に寄与している。このような細胞内環境下でCAの活性を阻害すると、細胞内でのCO2処理が遅延し細胞内CO2濃度が上昇、細胞内アシドーシスが招来される。その結果として、脳幹部（延髄、橋）に局在する呼吸中枢神経群（延髄表層に存在するCO2感受性の中枢化学受容体を含む）のCO2感受性が亢進し、換気応答が活性化される。さらに、細胞内アシドーシスは咽頭/喉頭に存在する上気道筋群の筋緊張を維持する。以上の機序を介して、CAの阻害は睡眠時の閉塞性無呼吸の発生を1次的に抑制するとされているが、これ以外の未知の機序が関係する可能性も指摘されている。CA阻害薬の分類と臨床　臨床的に使用可能なCA阻害薬には点眼薬と内服薬の2種類が存在する。点眼薬（商品名：ドルゾラミド、ブリンゾラミドなど）は主として眼圧低下と緑内障治療薬として使用される。内服薬のうち1954年に緑内障治療薬としてFDAに承認された歴史的薬剤であるアセタゾラミド（商品名：ダイアモックス）は静注薬としても使用可能であり、緑内障以外にてんかん、メニエール病、急性高山病、尿路結石症の発作予防など幅広い保険適用を獲得している。最近認可された内服CA阻害薬として本論評の対象としたスルチアム（商品名：オスポロット）が存在するが、スルチアムは、本邦においては精神運動発作（てんかん）のみに使用が限定されている。CA阻害薬のOSAに対する治療効果－大規模研究の結果　SAS（OSA、CSA）発症にかかわる重要な因子としてCAが関与する化学反応が長年注目されてきたが確証が得られるには至らなかった。しかしながら、2020年、Christopher氏らはアセタゾラミド内服薬のSAS抑制効果に関して28研究（OSA：13研究、CSA：15研究）を基にメタ解析を施行した（Schmickl CN, et al. Chest. 2020;158:2632-2645.）。彼らの解析結果によると、アセタゾラミド内服（36～1,000mg/日）によってSAS患者の無呼吸/低呼吸指数（AHI：Apnea-Hypopnea Index）が37.7％（絶対値として13.8/時）低下すること、さらには、AHIの低下はOSA患者とCSA患者でほぼ同等であることが示された。アセタゾラミドによる無呼吸抑制効果は投与量依存性を示し、薬剤量が高いほど顕著であった。Christopher氏らの解析結果は、アセタゾラミドの内服がOSAのみならずCSAの治療にも有効である可能性を示している。　本論評の対象としたRanderath氏らの論文は、OSAに対するCA阻害薬スルチアムの効果を解析した第II相二重盲検無作為化プラセボ対照用量設定試験（FLOW試験）の結果を報告した（欧州5ヵ国、28病院における治験）。対象は未治療、中等症以上のOSA患者298例で、プラセボ群（75例）、スルチアム100mg群（74例）、同200mg群（74例）、同300mg群（75例）の4群に振り分けられた。観察期間は、薬物投与量が一定になってから12週間（薬剤投与開始から15週間）と設定された。スルチアムの1日1回就寝前投与は、AHI、夜間低酸素血症、日中の傾眠傾向（Epworth Sleepiness Scaleによる評価）などOSAに付随する重要な症状を用量依存的に改善した。スルチアム投与によって重篤な有害事象は認められなかったが、知覚異常を中心とする中等症以下の多彩な有害事象が発生した。“治療効果と副反応”の比はスルチアム200mgの連日投与で最も高く、この用量がOSA治療に最も適していると結論された。　以上のように、OSA治療におけるCA阻害薬の有効性が実証されつつあり、本邦においてもCPAPにかわる新たな治療法としてCA阻害薬の内服治療の有効性を検証する臨床治験が早急に実施されることを期待するものである。この問題に関連して、2025年4月、本邦の塩野義製薬は米国Apnimed社と合弁会社を設立し（Shionogi-Apnimed Sleep Science）、睡眠時無呼吸症候群に対するスルチアムを含めた新たな薬物治療戦略を世界レベルで開始しており、今後の動向が注目される。

血中のありふれたタンパク質であるアルブミンの抗カビ作用が発見されました1,2）。ケカビ（Mucorales）の類いの真菌が引き起こすムコール症は、場合によっては死に至りもする日和見感染症で、打つ手は限られ、発症の仕組みはあまりわかっていません。死と隣り合わせでもあり、患者全体の死亡率は50％を超え、播種性患者の死亡率は100％近くになります。ムコール症は組織の甚大な壊死を特徴とし、そのため抗真菌薬は感染病巣に到達できず、ひどく外観を損ねる手術をしばしば必要とします。他の真菌感染症と異なり、ムコール症はもっぱら代謝不調患者に発生します。具体的には、新型コロナウイルス感染症（COVID-19）に伴う免疫代謝不調、制御不良の糖尿病、アシドーシス、鉄過剰症、栄養失調などがムコール症を生じ易くします。半世紀以上も前3）からヒトの血清のケカビ阻止効果が報告されています。ギリシャのクレタ大学のAntonis Pikoulas氏らの新たな検討でもその効果が改めて確認され、健康なヒトの血清はケカビの増殖を防いだのに対して、ムコール症患者の血清のその効果はほぼ皆無でした。アルブミンは血清に最も豊富なタンパク質で、血管内、間質、粘膜表面で生理機能を担います。興味深いことに、ムコール症を生じ易くする種々の免疫代謝失調患者に低アルブミンがよく認められます。そこでPikoulas氏らはムコール症へのアルブミンの働きを詳らかにすることを思い立ち、まず初めに血清アルブミン濃度とムコール症の生じやすさやその経過との関連にあたりました。ムコール症を生じ易いことが知られる血液がん患者を調べたところ、実際に肺ムコール症に陥った患者のほとんどのアルブミンは、細菌性肺炎やアスペルギルス・フミガーツス（A. fumigatus）による肺炎患者に比べて有意に乏しいことが示されました。糖尿病やCOVID-19を主な危険因子とする肺ムコール症患者などでも同様の結果が得られ、さらには重度の低アルブミン（2.5g/dL以下）が調べたどのムコール症集団でも転帰不良と関連しました。アルブミンこそどうやらケカビ阻止に寄与するらしく、アルブミンを省いた健康なヒトの血清はケカビ阻止活性が低下していました。一方、A. fumigatus阻止活性は保たれていました。そして、アルブミンこそケカビの増殖を防ぐ作用を担うことが精製アルブミンやマウスを用いた実験で明らかになります。精製アルブミンはケカビの増殖に限って阻止し、他の主な病原性細菌や真菌への有意な活性はありませんでした。アルブミンを欠くマウスはムコール症に限って生じ易くなり、その血清にアルブミンを与えるとケカビを阻止できるようになりました。アルブミンがケカビを阻止する仕組みにはアルブミンを結合した遊離脂肪酸（FFA）の流通が貢献しています。アルブミンは抗真菌活性を失わせるFFAの酸化を防ぎ、アルブミンが結合したFFAはケカビのタンパク質合成を阻止することで病原因子の発現を制してケカビを無毒化します。ムコール症患者ではその仕組みが機能していないらしく、血清のFFAがより酸化されていました。FFAがケカビのタンパク質合成に限って阻止する仕組みの詳細が今後の研究で明らかになるだろうと著者は言っています。参考1）Pikoulas P, et al. Nature. 2026 Jan 7. [Epub ahead of print]2）Blood protein thwarts deadly fungal disease / Nature3）Gale GR, et al. Am J Med Sci. 1961;241:604-612.

　糖尿病の管理に適した宅配食が、血糖コントロールの改善につながることを示した研究結果が報告された。米アーカンソー大学のEliza Short氏らの研究によるもので、詳細は「Journal of Nutrition Education and Behavior」12月号に掲載された。　この研究では、宅配食を12週間利用した糖尿病患者は、HbA1cが有意に低下した。一方で、食事の質が健康的か否かを表す指標（Healthy Eating Index-2015〔HEI-2015〕）には有意な変化が見られなかった。このことから研究者らは、糖尿病患者が普段、非健康的な食品を選択して食べているとは言えず、むしろ、食品を宅配することによって、健康的な食品を手軽に入手できるようになることが、血糖コントロール状態の違いを生んだのではないかと考えている。　論文の筆頭著者であるShort氏は、「明らかになった結果は、食料不安を抱え、交通アクセスの不便さといった障壁を抱えている人々の糖尿病管理に、目に見える改善をもたらすためには、個々の患者に合わせて調整された食品を自宅に配達するという方法が有効である可能性を示している」と研究成果を総括。また、「多くの2型糖尿病患者にとって、健康的な食品を確実に入手できるということは、単に便利であるということにとどまらず、不可欠なヘルスケアとも言える」と、宅配食の意義を強調している。　この研究には、アーカンソー州内の五つのフードパントリー（食料不安を抱えている人に無償または低価格で食品を提供する支援活動）の利用者の中から、101人の2型糖尿病患者（平均年齢57.1±10.6歳、女性67.3％）が参加した。参加者には12週間にわたって毎週、食品ボックスを宅配。その食品ボックスの中身は、2019年の米国糖尿病学会（ADA）の食事療法ガイドラインに準拠し、でんぷん質の少ない野菜、全粒穀物、タンパク質食品、新鮮な果物などで構成されていた。　また、食品ボックスには、レシピおよび、そのレシピどおりに調理するために必要なその他の食材も含まれていた。さらに、糖尿病自己管理のための教育用資材も同梱されており、それらの資材は英語だけでなく、スペイン語、マーシャル語で書かれていた（同州には北太平洋マーシャル諸島出身者が多い）。研究期間中97％の参加者が、これらの食品と資材を完全に受け取ることができた。　宅配食を開始した時点のHbA1cは平均9.9±2.3％だった。これが宅配開始12週間後には9.1±2.0％となり、共変量を調整後に0.56パーセントポイントの有意な低下が確認された（P＝0.01）。HEI-2015は開始時点が59.9±16.9、12週間後が59.5±13.0で有意な変化がなかった（P＝0.47）。　研究者らは、「食習慣が発症リスクに関連している疾患の予防・治療にとって、栄養価の高い食品は『薬』とも言える。これからは、このような考え方に基づく領域が成長していくのではないか。本研究結果はその発展に寄与し得ると考えられる」と述べている。また、「今後の研究では、こうしたプログラムの参加者の健康に最も影響を与えるのはどの要素なのか（食品を宅配することか、教育用資材か、あるいはその両方なのか）を明らかにする必要がある」と付け加えている。

　肥満症の治療において最も基本となるものが食事療法と運動療法であるが、これらに取り組んでも効果が不十分な場合は薬物療法が検討される。GLP-1受容体作動薬やGIP/GLP-1受容体作動薬は糖尿病治療薬として開発されたが、体重減少効果もあるため近年は肥満症治療薬としても承認されている。GIPやGLP-1以外にも肥満症の新しい治療標的が探索されているが、その1つがアミリン（amylin、別名：IAPP）と呼ばれるホルモンである。　アミリンは、インスリンと共に膵臓のβ細胞から分泌されるホルモンで、胃の動きを遅らせて糖の吸収を穏やかにする、あるいはグルカゴン分泌を抑制するなど、血糖値の調節に関わることが知られている。また脳に作用して満腹感を高める作用もあり、食欲抑制に重要な役割を果たしていると考えられている。アミリンの働きを模倣するアミリンアナログが糖尿病や肥満症の治療薬として開発され、米国ではすでにpramlintideが糖尿病の治療薬として承認されているが、作用時間が短く1日3回の注射製剤のため使用は限定的である。　eloralintideは長時間作用の選択的アミリン受容体作動薬で、今回肥満患者を対象とした第II相試験の結果が発表された1）。プラセボ群と比較しeloralintide投与群では48週後の体重の平均変化率が9～20%減少と、有意な体重減少効果を認めた。主な有害事象としては悪心、便秘、下痢などの消化器症状と疲労であった。　肥満症の治療薬としてGLP-1受容体作動薬やGIP/GLP-1受容体作動薬がすでに使用されており、今後「トリプルアゴニスト」と呼ばれるGIP/GLP-1/グルカゴン受容体作動薬や、新規の経口GLP-1受容体作動薬が登場する予定である。アミリン受容体作動薬としては2021年にcagrilintideが第II相試験で肥満症に対して有効性が確認され2）、さらに2025年にcagrilintideとGLP-1受容体作動薬セマグルチドの配合薬が肥満・過体重の減量に効果があることが報告された3）。今後eloralintideを含め、アミリン受容体作動薬が肥満症の治療薬として日本で使用できるようになるか、引き続き注目したい。

解説事例の疾患に投与していたエンパグリフロジン（商品名：ジャディアンス）錠（以下「同錠」）25mgが、B事由（医学的に過剰・重複と認められるものをさす）を適用されて同錠10mgに減額査定になりました。添付文書から査定内容を調べたところ、同錠10mgには「慢性心不全」に適用がありますが、同錠25mgにはその適用がありません。医師に査定内容を報告したところ、「糖尿病確定の数値が出たため、糖尿病治療に増量した」との返答をいただきました。カルテを確認したところ、検査数値が「糖尿病」を示したことが医師の所見とともに記載されていました。査定理由が過剰であったため、「単なる過剰ではなく糖尿病が発現したための増量である」ことを、カルテの写しに検査値を添えて再審査請求を行ったところ復活しました。多くは病名不足を表すA事由（医学的に適応と認められないもの）の査定であれば、再審査請求を断念していたかもしれない事例でした。どのような査定であっても、カルテに簡潔明瞭に正しく記載があれば、それを根拠に再審査請求が可能であることが示唆される復活でした。以降は、査定があると、カルテ内容の写しをもって医師と再審査請求が可能かの協議を積極的に行うことにしています。

　2型糖尿病の治療では、血糖コントロールと合併症予防のために経口薬が用いられる。比較的新しく登場したSGLT2阻害薬は近年広く使われるようになったが、最新の日本の大規模データを用いた研究で、初期治療においてSGLT2阻害薬は従来のビグアナイド系薬剤（メトホルミン塩酸塩やブホルミン塩酸塩）と比べて、心血管イベントや糖尿病合併症の抑制効果に明確な差がないことが示された。一方で、薬剤費は約50％高く、臨床現場での薬剤選択や医療費の観点から重要な知見となる。研究は、名古屋市立大学大学院医学研究科の中谷英仁氏、静岡社会健康医学大学院大学の菅原照氏らによるもので、詳細は11月6日付で「PLOS One」に掲載された。　世界では2型糖尿病が急増しており、合併症である心血管・脳血管イベントが死亡と医療費の大部分を占める。このため、初期治療でどの薬を選ぶかは臨床的にも経済的にも重要となる。従来は安価で安全性が高いメトホルミンが第一選択とされてきたが、近年はSGLT2阻害薬が心血管死や心不全、腎機能悪化を減らすことが示され、早期使用が推奨されつつある。ただ、実臨床研究では両者の効果差は一貫せず、日本からのデータは特に乏しい。過去の国内研究では高価な薬剤を初期に用いても合併症は減らず医療費のみ増える可能性が示唆されたが、ビグアナイド系薬剤とSGLT2阻害薬の直接比較は行われていない。そこで本研究は、日本人2型糖尿病患者を対象に、主要心血管イベントを含む長期アウトカムと薬剤の費用差を後ろ向きに検証した。　本研究では、登録者数250万人以上を有する静岡国保データベース（SKDB）の2023年度版データ（2012年4月1日～2021年9月30日）を用いて解析を行った。解析対象は、ビグアナイド系薬剤またはSGLT2阻害薬のいずれかを初期治療として開始した患者とした。開始後12か月間はもう一方の薬を使用せず、他の血糖降下薬の併用は許容した。追跡は治療開始時点から開始し、12か月以内に比較薬を使用した患者は除外された。人口統計、臨床、検査、生活習慣の変数に基づき1対1の傾向スコアマッチングを行った後、Cause-specific Coxモデルを用いてハザード比（HR）を推定した。また、1日あたりの薬剤費も比較した。主要アウトカムは、開始日から脳血管イベント、心血管イベント、または全死亡を含む複合エンドポイントの初発までの期間とした。副次アウトカムは、開始日から糖尿病関連合併症（糖尿病性腎症、腎不全、糖尿病性網膜症、糖尿病性末梢神経障害）の初発までの期間と設定した。　傾向スコアマッチング後のコホートは、ビグアナイド単剤群623名とSGLT2阻害薬群623名で構成され、追跡期間の中央値は2.9年（最長7.2年）であった。追跡期間中に主要アウトカムのイベントを起こしたのは、ビグアナイド単剤群44名（7.1％）、SGLT2阻害薬群35名（5.6％）であり、治療群間で統計的な有意差は認められなかった（log-rank検定、P＝0.314）。さらに、Cox比例ハザードモデルによる解析では、ビグアナイド単剤群とSGLT2阻害薬群のHRは0.80（95％信頼区間〔CI〕 0.51～1.24）であり、リスクはほぼ同等であることが示された。　糖尿病合併症は、ビグアナイド単剤群で86名（13.8％）、SGLT2阻害薬群で78名（12.5％）に発症し、こちらも治療群間で有意な差は認められなかった（Gray検定、P＝0.343）。HRは0.88（95％CI 0.70～1.13）であり、ほぼ同等のリスクを示した。　1日あたりの薬剤費の中央値を比較したところ、ビグアナイド治療は124.7円、SGLT2阻害薬治療では184.0円であり、ウィルコクソン順位和検定の結果、この差は統計的に有意であることが示された（P＜0.001）。　著者らは、「今回得られた知見は、SGLT2阻害薬を初回の血糖降下薬としてルーチンに使用することの臨床的および経済的意義に疑問を投げかける。今回の費用差は個々の患者レベルでは小さく見えるかもしれないが、長期にわたり多くの患者が服用する場合には、総医療費として財政に大きな影響を及ぼす可能性がある」と述べている。

　本研究は、オランダの13施設で464例の多嚢胞性卵巣症候群（PCOS）妊婦を対象とし、ミオイノシトールの妊娠糖尿病・早産・妊娠高血圧腎症の予防効果を確かめた二重盲検プラセボ対照RCTである。ミオイノシトールにはインスリン抵抗性改善を通した血管内皮機能不全や炎症の予防効果があることから、PCOS妊婦においてリスクが上昇する3つの妊娠合併症をアウトカムとしている。先行するRCTでは妊娠糖尿病の予防効果が示されていたが、サンプルサイズが200例程度と小さく、また妊娠糖尿病の有病率が約50％と高いこと、患者への薬の盲検化がされていなかったことなどを背景として、この試験が行われた。　結果の詳細は別記事に譲るが、3つの合併症の合計発生率はミオイノシトール群で25.0％、プラセボ群で26.8％と有意な低下を認めなかった。本研究にも薬剤内服の遵守率が80％以上の割合がミオイノシトール群で38.9％、プラセボ群で30.7％と低いなどの限界はあるが、先行研究と比較し、サンプルサイズや二重盲検であることなど信頼性の高い研究であるといえるだろう。　本研究結果からは、全PCOS妊婦を対象としたミオイノシトールの内服は勧められないといえる。一方、この研究では妊娠8～16週から内服を開始しており、妊娠前からの内服効果は検証されていない。日本の臨床現場では不妊治療の場でサプリメントとしてよく勧められており、妊娠前からの内服効果を確かめる研究は行いやすいだろう。ぜひ本邦発のエビデンスを出したい領域であるといえる。

　2型糖尿病とアテローム動脈硬化性心血管疾患（ASCVD）を有する患者の治療において、心血管死、心筋梗塞または脳卒中の複合エンドポイントに関し、チルゼパチドのデュラグルチドに対する非劣性が認められた。オーストラリア・Monash UniversityのStephen J. Nicholls氏らSURPASS-CVOT Investigatorsが、30ヵ国640施設で実施した無作為化二重盲検実薬対照非劣性試験の結果を報告した。チルゼパチドはGLP-1受容体およびGIP受容体のデュアルアゴニストで、血糖コントロールと体重において好ましい効果をもたらすが、心血管アウトカムへの影響は不明であった。NEJM誌2025年12月18・25日号掲載の報告。主要エンドポイントは、心血管死、心筋梗塞または脳卒中の複合　研究グループは、40歳以上、HbA1c値7.0～10.5％、BMI値25以上で、ASCVDを有する2型糖尿病患者を、チルゼパチド群（2.5mgから開始、4週ごとに増量し最大用量15mg）、またはデュラグルチド群（1.5mg）に1対1の割合で無作為に割り付け、それぞれ週1回皮下投与した。　主要エンドポイントは、心血管死、心筋梗塞または脳卒中の複合であった。チルゼパチドのデュラグルチドに対する非劣性マージンは95.3％信頼区間（CI）の上限が1.05未満とし、上限が1.00未満の場合はチルゼパチドのデュラグルチドに対する優越性を検証するとした。ハザード比は0.92、チルゼパチドのデュラグルチドに対する非劣性を確認　2020年5月29日～2022年6月27日に1万3,299例が無作為化された。その後に適格基準を満たさないことが判明した134例を除外し、1万3,165例（チルゼパチド群6,586例、デュラグルチド群6,579例）を修正ITT集団として有効性の解析を行った。　患者背景は、年齢64.1±8.8歳、女性29.0％、HbA1c値8.4±0.9％、BMI値32.6±5.5、糖尿病罹病期間14.7±8.8年であった。　追跡期間中央値4.0年において、主要エンドポイントのイベントはチルゼパチド群で801例（12.2％）、デュラグルチド群で862例（13.1％）に発生した。心血管死、心筋梗塞または脳卒中のハザード比は0.92（95.3％CI：0.83～1.01）であり、チルゼパチドのデュラグルチドに対する非劣性が示された（非劣性のp＝0.003、優越性のp＝0.09）。　有害事象の発現割合は両群で同程度であったが、消化器系の有害事象はチルゼパチド群（42.5％）がデュラグルチド群（35.9％）より多かった。

　腹囲の大きさは、フレイルの進行に何らかの影響を与えるのであろうか。この課題について大阪公立大学研究推進機構都市健康・スポーツ研究センター教授の横山 久代氏は、スマートフォン（スマホ）の健康アプリを用いたウェブ調査を行った。その結果、腹部肥満は将来のフレイルに関係する可能性があることが示唆された。この結果はGeriatrics誌2025年11月8日号に掲載された。自覚、運動習慣、前フレイルがフレイルの予測因子になる可能性　フレイルリスクの高い人を特定し、適切な介入を実施することは、健康寿命の延伸に極めて重要である。本研究は、後ろ向きコホート研究として、大阪府在住の30～79歳の成人2,962人を対象に、腹部肥満が1年間のフレイル進行を予測するかどうかを検討した。横山氏は、2023～24年にわたりスマホの健康アプリを通じ年次調査を行い、ウエスト周囲径データが利用可能な2,962人（平均年齢62.7±8.8歳）からデータを収集した。フレイルは基本チェックリストを用いて評価した。フレイル進行の予測因子を特定するためロジスティック回帰分析を実施した。　主な結果は以下のとおり。・ベースライン時（2023年）において、参加者の23％が腹部肥満を有し、18％がフレイルと分類された。・ベースライン時に非フレイルだった2,431人において、1年後のフレイル発生率は、腹部肥満群で非肥満群より有意に高かった（10.5％vs.7.2％、p＝0.011）。・多変量ロジスティック回帰分析では、フレイルの自覚（「よく知っている」対「知らない」、調整オッズ比[aOR]＝0.341、95％信頼区間[CI]：0.212～0.548）、定期的な運動習慣（aOR＝0.596、95％CI：0.382～0.930）、および前フレイル状態（aOR＝1.767、95％CI：1.602～1.950）がフレイル発症の有意な予測因子であった。・腹部肥満は調整後、フレイル進行と独立した関連性を示さなかった。　これらの結果から横山氏は「粗解析では腹部肥満がフレイル発症と関連していたが、調整後は有意でなくなった。フレイルへの認識向上と定期的な運動はフレイル発症リスクを低減させる可能性があり、生活習慣指導や啓発活動が腹部肥満によるフレイル進行への影響を緩和する可能性を示唆している」と述べている。

　大気汚染は、定期的な運動によって得られると期待している健康効果の一部を損なう可能性のあることが、新たな研究で示唆された。運動がもたらすはずの死亡リスクの低減効果は、大気汚染のひどい地域に住む人では半減することが示されたという。英ユニバーシティ・カレッジ・ロンドン（UCL）心理学・疫学教授のAndrew Steptoe氏らによるこの研究結果は、「BMC Medicine」に11月28日掲載された。　Steptoe氏は、「われわれの研究は、大気汚染が運動の効果をある程度弱めることを示しているが、完全に打ち消すわけではない」とニュースリリースの中で述べている。同氏は、「今回の結果は、微小粒子状物質（PM2.5）による健康被害を改めて示すものだ。健康的な老化にはきれいな空気と身体活動の両方が重要と考えられ、健康を害する汚染レベルを下げる努力を強化する必要がある」と話している。　この研究でSteptoe氏らは、まず、米国、英国、台湾、中国、デンマークなどに住む151万5,094人を対象とした7つの研究データを統合し、解析した。これらの研究の追跡期間中央値は12.3年で、この間に11万5,196人が死亡していた。　その結果、1週間当たりの運動量が7.5〜15MET/時間（150〜300分/週の中強度の運動に相当）と推奨レベルを満たしていた人では、死亡リスクが約30％低いことが示された。しかし、同じ運動量でも、空気が汚れている地域（PM2.5濃度≧25μg/m3）で運動を行っている場合には、死亡リスクの低下は12〜15％とほぼ半減することが明らかになった。　次に、3つの大型コホート（86万9,038人、死亡者数4万5,080人）を対象に、個人レベルでPM2.5の濃度別に運動の効果を比較し、この結果が再現されるのかを検討した。その結果、ほとんど運動をしない群（1週間当たり1MET/時間未満）＋高汚染（PM2.5濃度が35〜50μg/m3）を基準とした場合、運動量の推奨レベルを満たしていた人の死亡リスクは、PM2.5 濃度が35〜50μg/m3で25％（ハザード比0.75）、25〜35μg/m3で33％（同0.67）、15〜25μg/m3と10〜15μg/m3でそれぞれ66％（同0.34）、10μg/m3未満で70％（同0.30）低下し、大気汚染レベルが高いほど、死亡リスクの減少幅は小さくなることが示された。　研究グループは、世界人口のほぼ半数（46％）が、PM2.5濃度に関する安全基準を超える地域に住んでいると指摘している。論文の筆頭著者である国立中興大学（台湾）のPo-Wen Ku氏は、「この研究は、汚染された環境においても運動が有益であることを強調している。しかし、大気の質を改善すれば、健康上の利益を大幅に高めることができる」と述べている。　研究グループは、このような結果ではあったものの、運動習慣のある人は落胆しないでほしいと話している。共著者の1人であるUCLの医療・社会統計学教授のPaola Zaninotto氏は、「われわれは、人々に屋外での運動をやめてほしいとは考えていない。大気の質を確認したり、より空気のきれいなルートを選んだり、汚染がひどい日は運動の強度を少し落とすことで、運動の健康効果を最大限に引き出すことができる」と述べている。

　代謝機能障害関連脂肪性肝疾患（MASLD）の患者では、高血圧、耐糖能異常、低HDLコレステロール（HDL-C）といった心血管代謝のリスク因子（CMRF）が最も死亡リスクを高めるという研究結果が、「Clinical Gastroenterology and Hepatology」に9月17日掲載された。　米南カリフォルニア大学ケック医学部のMatthew Dukewich氏らは、MASLDを有する米国成人における個々のCMRFと全死亡率との関連を調査した。本研究では、脂肪肝指数（Fatty Liver Index；FLI）が60を超え、かつ少なくとも1つのCMRFを有する20歳以上の成人2万1,872人が対象となった。　その結果、参加者の平均BMIは33.6kg/m2で、CMRFの中央値は3であった。個々のCMRFについて調整後解析を行ったところ、高血圧（調整ハザード比1.39）、耐糖能異常（同1.26）、低HDL-C（同1.15）が死亡リスクの有意なリスク因子であった。過体重・肥満のCMRFについてBMIカテゴリー別に層別解析を行ったところ、BMI 35～40 kg/m2、40～45kg/m2、45kg/m2超の群では、BMI 25～30kg/m2の群と比較して死亡リスクが有意に高かった。年齢で調整した解析では、CMRFの数の増加が死亡リスク上昇と関連した。　責任著者である同大学のNorah A. Terrault氏は、「MASLDは複雑な疾患であり、この研究は臨床管理において注力すべきポイントに新たな示唆を与える」と述べている。

　セマグルチド注2.4mgは、抗肥満薬（商品名：ウゴービ）としてわが国でも薬価収載されている。本論文はASCVDの既往を有する肥満患者（2型糖尿病患者は含まれていない）に対するセマグルチドの有用性を、MACE（非致死性心筋梗塞、非致死性脳卒中および心血管死の複合）を主要評価項目として評価したSELECT試験1）の事前指定された解析に関する報告である。本解析は、試験開始時の肥満指標adiposity measures（体重および腹囲）、試験開始後20週までの肥満指標の変化および試験終了時（104週）までの肥満指標の変化とMACEリスクとの関連を明らかにすることを目的とした。　結果は予想どおり試験開始時の体重および腹囲ともにMACEリスクと正に相関していた。つまり、より太った患者がよりMACEリスクが大きかった。また、セマグルチドのMACE抑制作用は試験開始時の体重および腹囲とは関連がなかった。しかし試験開始後20週までの体重減少量は20週以降のMACEリスクの減少と関連せず、一方で20週までの腹囲の減少は20週以降のMACEリスクの減少と関連していた。試験終了時までの体重および腹囲の減少とMACEリスクとの関連も同様であった。さらに媒介解析mediation analysisによると、MACEリスク減少の33％は腹囲の減少で説明可能であった。　腹囲の減少を単純に内臓脂肪量の減少と考えれば、セマグルチドは内臓脂肪量を減少させることでMACEリスクを減少させると解釈することもできる。しかし媒介解析の結果からは、それは主要なメカニズムではないだろう。本解析の結果からは、セマグルチドのMACE抑制作用は体重減少および腹囲減少によるものではない可能性が高い。多様なメカニズムが考えられるが、筆者はセマグルチドの抗炎症作用が鍵ではないかと考えている2）。　SELECT試験の選択基準はBMIが27kg/m2以上なので、それよりBMIの小さい患者に今回の結果が外挿できるかは不明である。しかし著者らがDiscussionの最後に“the reconceptualization of GLP-1RAs as potential cardiovascular disease-modifying agents”と記載しているように、セマグルチドが心血管イベント2次予防における第2のスタチンになるのも夢物語ではないかもしれない。

　日本において生活保護受給者は医療費が免除されているが、医療費無償化の健康アウトカムに対する効果はどの程度なのか。糖尿病患者を対象に、生活保護受給者と国民健康保険加入者の治療と転帰の違いを調査した研究が行われた。筑波大学 医学医療系 ヘルスサービスリサーチ分野の山岡 巧弥氏らによる本研究は、Journal of Diabetes Investigation誌オンライン版2025年12月4日号に掲載された。　本研究は後ろ向き観察研究で、2017年4月〜2022年3月につくば市で収集された基本住民台帳・生活保護調査・医療保険請求データを用いた。対象は20〜68歳で2型糖尿病と診断され、糖尿病薬を使用している患者だった。主な評価項目は「年次の眼科検診受診」「SGLT2阻害薬およびGLP-1受容体作動薬の使用率」「医療費（総額・外来・入院）」「健康アウトカム（低血糖および入院発生率）」であり、多変量回帰モデルにより治療プロセスの差と転帰のリスク比や発生率比を推定した。　主な結果は以下のとおり。・対象となったコホートは、2018〜20年の横断データで1万1,385〜1万1,566例、縦断データで計1万8,655例だった。・全期間を対象とした解析では、生活保護群は年1回の眼科検診を受ける割合が高かった（調整リスク比：1.15、95％信頼区間[CI]：1.08～1.22）。・生活保護群では、SGLT2阻害薬の使用割合が高く（1.22、1.13～1.31）、GLP-1受容体作動薬の使用割合はさらに高かった（1.63、1.41～1.90）。・生活保護群では総医療費（1.16、1.09～1.23）と外来医療費（1.31、1.24～1.38）が高かった反面、入院医療費（0.85、0.77～0.94）は低かった。・一方で、生活保護群のほうが低血糖の発生率が高かった（2.21、1.38～3.54）。　研究者らは「本研究では、医療費免除や所得補償がある生活保護受給者は適切な治療を受けやすいことが示された。しかし、低血糖リスクの上昇や健康アウトカムの改善が限定的であることは、単なる医療アクセス改善だけでは健康格差の解消に至らないことを示唆している。これは、病態の複雑さ、生活習慣、教育・自己管理支援の不足、社会的ストレスなど多因子の影響が考えられる。医療費免除のみでは健康アウトカムの改善が十分でないため、低血糖予防や継続的な患者教育・自己管理支援、社会的環境改善の施策など、包括的支援の必要性が高いと考えられる」としている。

　現代では多くのオフィスワーカーが生活時間の8～9割を屋内で過ごしているとされ、慢性的な日光不足が2型糖尿病などの代謝疾患のリスク因子として注目されている。日中の自然光曝露が2型糖尿病患者において血糖変動を安定化させ、脂肪利用を高めるとともに、骨格筋の概日リズム（体内時計）を調整する可能性が示された。この研究成果は、Cell Metabolism誌オンライン版2025年12月18日号に掲載された。　本試験は2型糖尿病患者13例を対象とした無作為化クロスオーバー試験であった。参加者は連続4.5日間、自然光群と人工照明群に割り振られ、1～4日目の8～17時、5日目の9～13時30分のあいだ、広い窓から自然光が差し込むオフィスルームまたは人工照明のみで照らされたオフィスルームのいずれかに滞在した。参加者は持続血糖測定（CGM）、間接熱量測定、メラトニン値、血中マルチオミクス解析などを受けた。　主な結果は以下のとおり。・2型糖尿病患者13例（平均年齢70歳、BMI 30.1kg/m2）が対象となった。参加者は2回の介入を受け、屋内で人工照明と自然光を浴びた。・CGMデータを、食後血糖上昇（食後スパイク）と、これとは独立した基礎血糖の日内リズム（24時間周期）で解析した。自然光と人工照明を比較すると平均血糖値に差はなかったものの、自然光では正常血糖範囲（4.4～7.2mmol/L）の時間が有意に増加した。基礎血糖の日内リズムの振幅も、自然光は人工照明よりも有意に小さかった。・自然光と人工照明ではエネルギー消費量は変わらないものの、自然光では日中を通して脂肪酸化が亢進し、糖利用が相対的に抑制された。・メラトニン分泌開始時刻そのものは変化しなかった一方で、自然光では就寝前（21～23時）のメラトニン分泌量が有意に増加した。　著者らは「本試験は少人数、4.5日間という短期間ながら、自然光曝露という非侵襲的・低コスト介入で、2型糖尿病患者の血糖安定化と脂質利用亢進が得られた点は重要である。日光曝露が概日リズムの位相を変えることなく夜間のメラトニン分泌を増加させ、末梢時計機能や代謝リズムの改善を介して血糖安定化に寄与した可能性が示された。薬物・運動療法に加え、職場や生活環境の光設計（窓際配置、日中の自然光確保）が代謝管理の補助戦略となる可能性がある。これらの結果は、自然光曝露が単なる概日リズムの調整にとどまらず、実際の代謝機能改善をもたらすことを示している」とした。

　身体が健康的で筋肉量が多いと脳の健康状態が良好に維持されやすいことが、米セントルイス・ワシントン大学放射線学・神経学准教授のCyrus Raji氏らによる新たな研究で示された。Raji氏は、「筋肉量が多く内臓脂肪が少ない健康的な身体では、脳もより健康的で若々しい傾向にある」と話している。この研究結果は、北米放射線学会年次学術集会（RSNA 2025、11月30日～12月4日、米シカゴ）で発表された。　Raji氏は、「年齢を重ねると、筋肉量が減り内臓脂肪が増えることは広く知られているが、こうした健康指標が脳の老化そのものに関連していることが、今回の研究で示された。体内の筋肉量と脂肪量は、脳年齢に基づいた脳の健康状態を反映する重要な指標であることが明らかになった」と説明している。　Raji氏らは今回の研究で、1,164人の健康な成人（平均年齢55.17歳、52％女性）の全身のMRI画像を収集した。MRI画像は、脂肪は明るく、体液は暗く映るT1強調画像という手法を使って撮影された。次に、AIアルゴリズムを用いて各参加者の筋肉量や脂肪量（皮下脂肪と内臓脂肪）、および推定「脳年齢」を数値化し、それらの指標と脳年齢との関係を解析した。　その結果、内臓脂肪と筋肉の比率が高い人ほど脳年齢が高いことが明らかになった。一方、皮下脂肪は脳年齢とはほとんど関係していなかった。この結果についてRaji氏は、「筋肉量が多い参加者では脳が若々しい傾向にあった一方、筋肉量に対して内臓脂肪の量が多い参加者では脳が老化している傾向にあった」と言う。また、同氏は「皮下脂肪は脳の老化には関連していなかった。つまり、筋肉量が多く、筋肉量に対する内臓脂肪量の比率が低いほど脳が若いということだ」と説明している。　Raji氏は、この研究は身体と脳の健康が密接に結び付いていることを示していると指摘し、「この研究は、体組成のバイオマーカーと脳の健康との関連について広く信じられていた仮説を実証し、今後のさまざまな代謝介入や治療の臨床試験に、これらのバイオマーカーを組み込む基盤を提供するものだ」と述べている。　またRaji氏は、「本研究から、筋肉量を維持しながら脂肪、特に内臓脂肪を減らすことが、脳の老化や脳の健康に最も良い影響を与えることが示唆された」と述べている。近年、GLP-1受容体作動薬の登場により、多くの人が余分な脂肪を減らすためにこれらの減量薬に頼るようになっている。しかし、Raji氏らによれば、GLP-1受容体作動薬は筋肉量を減らす可能性もあるという。この点を踏まえ同氏は、「今回の研究から得られた知見は、内臓脂肪のみを標的とし、筋肉量への影響を最小限に抑えたGLP-1受容体作動薬の開発に役立つ可能性がある」との見方を示している。　なお、学会発表された研究は、査読を受けて医学誌に掲載されるまでは一般に予備的なものと見なされる。

本論文は何が新しいか？　SMART-C（SGLT2 Inhibitor Meta-Analysis Cardio-Renal Trialists' Consortium）は、SGLT2阻害薬のランダム化比較試験（RCT）における心・腎アウトカムをメタ解析する国際共同研究組織である。SMART-C研究の成果は、2024～25年にLancet誌などに4編の論文として主要誌に報告された。そのうち2編は主として腎保護効果に焦点を当てた解析であり、JAMA誌オンライン版（2025年11月7日号）に同時掲載された。　その第1報はNeuenらによる論文で、これは「腎アウトカム」のクラスエフェクトを解析した研究である。ここでは、SGLT2阻害薬の腎保護作用が、糖尿病の有無にかかわらず、eGFRが低下したステージ4の患者や尿中アルブミン/クレアチニン比（UACR）が低い群においても相対的効果が認められることが示された（CLEAR!ジャーナル四天王「SGLT2阻害薬の腎保護作用：eGFR低下例・低アルブミン尿例でも新たな可能性／JAMA」）。　第2報は、Staplinらによる今回紹介するJAMA誌掲載論文である。本論文では、腎疾患イベントに加え、「死亡および入院」に関する絶対リスクの評価を中心としたメタ解析が行われた。その結果、糖尿病の有無やUACRの値にかかわらず、腎機能、入院、死亡といったアウトカムにおいて、SGLT2阻害薬の絶対的ベネフィットが確認された。これらの新知見は、SGLT2阻害薬の適応や治療選択肢の拡大の可能性を支持するものである。本SMART-C研究の主な成績　腎疾患を適応とするSGLT2阻害薬を使用したRCT8件を対象に解析を行った。解析対象は5万8,816例で、平均年齢は64±10歳、女性は35％であった。内訳は、糖尿病患者4万8,946例、非糖尿病患者9,870例である。主要評価項目は、腎・安全・全般アウトカムとして、腎疾患進行、急性腎障害（acute kidney injury：AKI）、全入院および全死亡とした。統計解析は逆分散重み付け法によるハザード比（hazard ratio：HR）の統合を行い、糖尿病の有無およびUACR＜200mg/gと≧200mg/gで層別化して異質性を評価した。絶対効果は、各サブグループにおけるプラセボ群のイベント率に統合相対リスクを適用して推計した。　その結果、腎疾患進行に対するHRは、糖尿病ありで0.65（95％信頼区間[CI]：0.60～0.70）、糖尿病なしで0.74（95％CI：0.63～0.85）であった。推計イベント率は、糖尿病ありで33対48/1,000人年、糖尿病なしで32対46/1,000人年（いずれもSGLT2阻害薬群vs.プラセボ群）であった。AKIについては、糖尿病ありでHR：0.77（95％CI：0.69～0.87）、糖尿病なしでHR：0.72（95％CI：0.56～0.92）であり、糖尿病の有無にかかわらずAKIリスクの有意な低下が認められた。全入院は、糖尿病ありでHR：0.90（95％CI：0.87～0.92）、糖尿病なしでHR：0.89（95％CI：0.83～0.95）であった。全死亡は、糖尿病ありでHR：0.86（95％CI：0.80～0.91）、糖尿病なしでHR：0.91（95％CI：0.78～1.05）であり、非糖尿病群では統計学的に境界的であった。さらに、UACRによる層別サブグループ解析では、相対効果はUACR≧200mg/g群と＜200mg/g群でおおむね同程度であったが、ベースラインの高いUACR≧200mg/g群では、腎疾患進行に対する絶対的ベネフィットがより大きかった。一方、全入院に対する絶対的ベネフィットは、UACR＜200mg/g群においても明瞭に認められた。2つのSMART-C研究のインパクト　KDIGOガイドライン（Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) CKD Work Group. Kidney Int. 2024;105:S117-S314.）では、糖尿病の有無やUACRの程度により推奨の強さが異なるため、臨床現場において「SGLT2阻害薬はどのような患者に、どれだけの絶対的利益が期待できるのか」という点には不確実性が残されていた。本論文で報告されたSMART-C研究第2報は、糖尿病の有無およびUACR200mg/gを閾値として層別化したサブグループごとに治療効果を統合し、入院や死亡といったアウトカムに対する「絶対評価」を行うことで、この不確実性を明らかにしようとした試みである。　SMART-C研究第1報が、SGLT2阻害薬の「腎アウトカム」におけるクラスエフェクトに焦点を当てたのに対し、第2報では、「入院・死亡」を含む臨床的に重要なアウトカムに対するSGLT2阻害薬の絶対的ベネフィットに焦点を当てたわけである。言い換えれば、第1報の解析が「どの程度まで進行した腎疾患に有効か」という相対的観点から検討したのに対し、第2報の解析は、「誰がどれだけ利益を得るのか」を糖尿病の有無やUACRによって具体的に層別化して検討した点に特徴がある。その結果、本研究により、SGLT2阻害薬がもたらす絶対的ベネフィットが明確に示された。本論文のインパクトは、現行ガイドラインにおける適応基準の再検討や、より多様な患者集団に対する個別化治療の拡大につながる可能性を示唆する。実臨床の視点からSMART-C研究を紐解く　SMART-C研究の解析結果は、統計学的に妥当性はあるとしても、SGLT2阻害薬は決して「腎保護の万能薬」となるわけではない。実臨床において本結果をどのように活用するかの各論は、3大腎疾患である糖尿病性腎臓病（DKD）、慢性糸球体腎炎（CGN）、腎硬化症（NS）によりおのずと異なる。DKDおよびCGNにおいては、UACRの多寡にかかわらずSGLT2阻害薬を選択することに大きな異論はないが（ただし、大規模RCTの多くはRAS阻害薬併用が前提となっている点には留意が必要）、高齢者ではUACRが比較的少ないNSでは注意が必要である。DKDやCGNの病態の主体は糸球体過剰濾過である（Kanbay M, et al. Nephrol Dial Transplant. 2024;39:1228-1238.）。一方、NSの病態の基本は、これとは異なり糸球体虚血である。　SGLT2阻害薬は、DKDでは糖尿病により拡張した輸入細動脈を収縮させ、CGNではRAS活性化により収縮した輸出細動脈を拡張させることで、糸球体過剰濾過を改善し、腎保護作用を発揮する。一方、輸入細動脈の狭小化を特徴とするNSでは、糸球体はむしろ虚血腎の状態にあり、病態生理学的には、過剰濾過改善機序による腎保護効果は期待しにくい。また、SGLT2阻害薬導入時の安全面への配慮として、脱水や低血圧の確認、DKDにおけるシックデイ時の対応やケトアシドーシス予防、AKIリスクの管理、尿路感染症への注意なども決して軽視できない。確かにSMART-Cの本論文の結果は、UACRの多寡を問わずSGLT2阻害薬の絶対的ベネフィットを示した点で朗報である。しかしながら、高齢者に多い高血圧性腎硬化症においても同様のベネフィットが再現され、末期腎不全や透析導入の減少に結びつくのか、さらに長期安全性や副作用リスクをどこまで担保できるのかについては、今後の実臨床の積み重ねとリアルワールドデータによる検証が不可欠である。

　1型か2型かにかかわらず糖尿病患者は、心臓突然死のリスクが極めて高いとする論文が、「European Heart Journal」に12月4日掲載された。コペンハーゲン大学病院（デンマーク）のTobias Skjelbred氏らの研究によるもので、心臓突然死が多いことが一因となり、糖尿病患者は寿命も短いという実態も示されたという。　この研究では、デンマーク全国民の医療記録データベースが解析に用いられた。2010年の1年間で6,862件の心臓突然死が記録されており、そのうち97件が1型糖尿病、1,149件が2型糖尿病の患者だった。心臓突然死の発生率は一般集団と比較して、1型糖尿病では3.7倍、2型糖尿病では6.5倍だった。年齢層別に解析すると若年層で発生率の差がより大きく、50歳未満の糖尿病患者は一般集団の7倍であり、特に30代の1型糖尿病患者では22.7倍と極めて高値だった。　糖尿病患者は寿命が短く、その影響の一部は心臓突然死に起因していることも分かった。例えば30歳の一般集団の寿命は80.7歳だが、1型糖尿病患者の寿命はそれより14.2年短い66.5歳、2型糖尿病患者では7.9年短い72.8歳だった。このような寿命短縮のうち、心臓突然死による影響が、1型糖尿病では3.4年、2型糖尿病では2.7年と計算された。同様に、60歳の一般集団の寿命は83.0歳だが、1型糖尿病患者の寿命はそれより8.0年、2型糖尿病患者では5.0年短く、心臓突然死による影響が同順に1.5年、1.6年と計算された。　論文の筆頭著者であるSkjelbred氏によると、糖尿病はいくつかのメカニズムで心臓突然死のリスクを高める可能性があり、高血糖や合併症の神経障害などが心臓病や不整脈を引き起こすことが関係しているという。ただし同氏は、「これは観察研究であり、糖尿病と心臓突然死の関連性が示されたものの因果関係の証明にはならない」とし、慎重な解釈を促している。また同氏は、「心臓突然死を予測して予防することは困難だが、今回得られた知見は、糖尿病患者が心血管疾患リスクを抑制するために医師と協力することの重要性を、改めて示すものだ」とも付け加えている。　Skjelbred氏はさらに、SGLT2阻害剤やGLP-1受容体作動薬などの新しい糖尿病治療薬の登場によって、糖尿病患者が良好な血糖コントロールを維持しやすくなってきたことで、近年は心臓突然死のリスクが低下している可能性を指摘。加えて、突然心停止のリスクが高い人には、心停止を検知して電気ショックを与え正常な心拍を再開させるインプラントを植え込むという治療法があることを紹介。あわせて、糖尿病患者の中でこのような治療が有益な集団を特定できるようにするため、今後の研究への期待を述べている。　本論文に対して、アムステルダム大学（オランダ）のYaxuan Gao氏とHanno Tan氏が付随論評を寄せている。その中でTan氏は、「突然心停止を検知して、倒れた本人に代わり救急要請を通報する機能付きスマートウォッチは、糖尿病患者にとって有益かもしれない。このような機能は特に1型糖尿病患者により有用と考えられる。なぜなら、1型糖尿病患者は、目撃者のいない状況での突然心停止の発生率が高いからだ」と記している。

　GLP-1/グルカゴン共受容体作動薬pemvidutideのMASH（線維化ステージF2およびF3）に対する週1回皮下注射24週間治療の効果について、疾患活動性の抑制および肝線維化ステージの改善を指標として検討した。その結果、pemvidutideは安全性・忍容性に優れ、肝線維化を悪化させることなしにMASHの活動性を強力に抑制した。しかし肝組織内の線維量は減少したものの線維化ステージの改善には至らなかった。なお、治療期間中は体重減少が継続して認められた。　pemvidutideを含むインクレチン関連薬で体重減少効果を認めMASH治療効果が期待される薬物として、本邦ではGLP-1受容体作動薬セマグルチドが皮下注射薬だけでなく経口薬（商品名：リベルサス）も保険収載されているが、適用疾患は2型糖尿病であることから、肥満やMASLD（代謝異常関連脂肪性肝疾患）を合併した2型糖尿病に用いられている。セマグルチド製剤（商品名：ウゴービ）は2024年2月から肥満症を適用疾患として販売されているが、適用条件や施設基準が厳しく一般診療での使用は困難である。なお、セマグルチドは本邦施設も参加したMASHに対する72週間治療の国際共同第III相試験で肝線維化改善を含む治療効果が認められている。　より強力な作用が期待されるGIP/GLP-1共受容体作動薬チルゼパチドも2型糖尿病治療薬として2023年4月から発売開始となり、2024年末には肥満症治療薬（商品名：ゼップバウンド）として製造販売承認されたが、ウゴービと同様に適用条件は厳格である。チルゼパチドも本邦施設を含む国際共同第II相試験（52週間治療）で肝線維化の改善を含むMASH治療効果と体重減少効果が認められた。　海外では、さらにGIP/GLP-1/グルカゴントリプル受容体作動薬retatrutideが開発され、強力な体重減少作用が報告されている。　pemvidutideに関しては、他のインクレチン関連薬をしのぐMASH治療効果が示されること、とくに36週治療以降での肝線維化ステージ改善効果が他のインクレチン関連薬を凌駕することが焦点となるものと思われ、pemvidutideの優位性が確認されればMASHを適用疾患としてわが国にも導入される可能性がある。　なお、MASH治療薬としては唯一2024年3月に肝指向性のresmetirom（選択的甲状腺ホルモン受容体β作動薬）が米国FDAから承認されたが、その治療効果は必ずしも強力ではない。　今後、全世界で若年層を中心に肥満者が増加し、肥満と密接な関係にあるMASHも増加すると考えられ、健康に悪影響を及ぼす重大疾患として広く認識されることが予想される。このような事情を背景に、今後もより効果的なMASH治療薬の開発が進むものと予想される。

　老化やフレイル、そして糖尿病のリスクが、お尻（臀部）の形に現れているとする研究結果が、北米放射線学会年次総会（RSNA 2025、11月30日～12月4日、シカゴ）で発表された。研究者によると、臀部にある大臀筋に起きる萎縮や炎症は、座っている時間の長さ、脂肪の蓄積の程度などの影響で変化し、糖尿病やフレイルのリスクを反映している可能性があるという。また、この変化のパターンは、男性と女性で異なるとのことだ。　発表者の1人である英ウェストミンスター大学のLouise Thomas氏は、「大臀筋は人体で最も大きな筋肉の一つであり、代謝の健康に重要な役割を果たしている可能性がある」と研究背景を解説。実際、これまでにも臀部の形と疾患との関連が研究されてきた。ただし、共同発表者である同大学のMarjola Thanaj氏は、「筋肉の大きさや脂肪の量を測定していた過去の研究とは異なり、われわれは形状を3Dで評価する技術を使用して、筋肉の付き方の変化を精密に把握した」と、従来の研究にはなかった本研究の特色を語っている。　この研究では、英国の一般住民対象に行われている大規模疫学研究「UKバイオバンク」のデータベースが解析に用いられた。6万1,290件のMRIスキャン画像と、研究参加者の身体測定値、疾患罹患状況、ライフスタイルに関する詳細な情報を収集。全体として86項目の変数を評価し、臀部の筋肉の形状の変化とそれらの関連性が、時間の経過によりどのように推移するのかを追跡した。　Thanaj氏によると、解析の結果、「激しい身体活動の実施状況や握力を基に『フィットネスレベルが高い』と評価された人は、大臀筋が大きいことが分かった。一方で、加齢、フレイル、座位時間の長さは、筋肉の厚さ（筋厚）が薄く変化することと関連していた」という。また、フレイルと判定された男性は、同じくフレイルと判定された女性に比べて、大臀筋の筋厚がより薄くなっていることが示されたとしている。　さらに、2型糖尿病の男性は臀部の筋厚が顕著に薄くなっているのに対し、同じく2型糖尿病であっても女性の場合は筋肉量が多いという差が認められた。この差はおそらく、組織内への脂肪の浸潤の有無による違いと考えられるとのことだ。なお、研究者によると、本研究で示された結果は全て、臀部の「大きさ」よりも「形状」の方が、体の代謝の変化とより密接に関係していることを示唆しているという。Thanaj氏は、「臀部の形状の変化に男女差が見られるということは、同じ疾患でも性別によって、生物学的反応に異なる影響が生じることを意味している。このような差異は特に、2型糖尿病患者で顕著に現れるようだ」と述べている。　なお、学会発表された研究結果は、査読を受けて医学誌に掲載されるまでは一般に予備的なものと見なされる。