心血管リスクが高い2型糖尿病患者を対象とした、標準治療への経口セマグルチド追加投与の安全性を評価した多施設共同無作為化二重盲検プラセボ対照比較試験「Peptide Innovation for Early Diabetes Treatment 6：PIONEER 6試験」の結果が報告された。カナダ・トロント大学のMansoor Husain氏らによる検討で、心血管安全性について、経口セマグルチドのプラセボに対する非劣性が示された。GLP-1受容体作動薬セマグルチドは、現在国内外で承認・発売されているのは皮下注射剤のみで、経口剤の心血管安全性を確立することが望まれていた。NEJM誌オンライン版2019年6月11日号掲載の報告。心血管ハイリスクの2型糖尿病患者3,183例を対象に試験　PIONEER 6試験は、21ヵ国214施設で実施された。対象は、心血管リスクが高い（50歳以上で心血管疾患またはCKDを有する、もしくは60歳以上で心血管リスク因子を有する）2型糖尿病患者3,183例で、2017年1月～8月の期間に、標準治療に加え経口セマグルチド1日1回投与を受けるセマグルチド群またはプラセボ群に1対1の割合で無作為に割り付けられた。　主要評価項目は、time-to-event解析における主要心血管イベント（MACE：心血管死・非致死的心筋梗塞・非致死的脳卒中）の初回発生で、最低122件のイベントが発生するまで追跡した。非劣性マージンを主要評価項目のハザード比（HR）の95％信頼区間（CI）上限値1.8とし、層別Cox比例ハザードモデルを用いて解析した。　3,183例の患者背景は、平均年齢が66歳で、2,695例（84.7％）が心血管疾患またはCKDを有する50歳以上の患者であった。経口セマグルチド群のMACE発生、プラセボに対して非劣性（HR：0.79）　追跡期間中央値15.9ヵ月において、MACEの発生はセマグルチド群3.8％（61/1,591例）、プラセボ群4.8％（76/1,592例）であった。HRは0.79、95％CIは0.57～1.11であり、心血管安全性に関してセマグルチドのプラセボに対する非劣性が示された（非劣性のp＜0.001）。　主要評価項目の個別イベントの発生については、心血管死がセマグルチド群0.9％（15/1,591例）、プラセボ群1.9％（30/1,592例）（HR：0.49、95％CI：0.27～0.92）、非致死的心筋梗塞は2.3％（37/1,591例）と1.9％（31/1,592例）（HR：1.18、95％CI：0.73～1.90）、非致死的脳卒中は0.8％（12/1,591例）と1.0％（16/1,592例）（HR：0.74、95％CI：0.35～1.57）に認められた。また、全死因死亡率は、セマグルチド群1.4％（23/1,591例）、プラセボ群2.8％（45/1,592例）であった（HR：0.51、95％CI：0.31～0.84）。　治験薬の投与中止に至った有害事象の発現頻度は、セマグルチド群11.6％、プラセボ群6.5％であり、理由として最も多かったのは消化器症状であった。■「セマグルチド」関連記事2型DMへのGLP-1、経口薬vs.皮下注／Lancet

　2型糖尿病治療薬のメトホルミン含有製剤の添付文書について、2019年6月18日、厚生労働省より使用上の注意改訂指示が発出された。「腎機能障害」、重度のみが禁忌　これまで、メトホルミン含有製剤は軽度～中等度腎機能障害の患者も禁忌とされてきたが、今回の改訂でeGFR（推算糸球体濾過量）30未満の重度の腎機能障害患者のみを禁忌とすることになった。これに伴い、腎機能障害患者に対する1日最高用量については、eGFRに基づいた目安が記載される。また、経口摂取が困難な場合などの脱水リスクや過度のアルコール摂取、そのほか乳酸アシドーシスに関連する注意が整理されたが、製剤ごとに改訂内容の記載に違いがあるため、それぞれの添付文書を確認する必要がある。　改訂指示のある対象製剤は以下の通り。＜対象製剤＞・1日最高投与量が2,250mgである製剤（商品名：メトグルコ錠250mg、同500mg［大日本住友製薬］ほか）・1日最高投与量が750mgである製剤（商品名：グリコラン錠250mg［日本新薬］ほか）・メトアナ配合錠（アナグリプチン・メトホルミン塩酸塩配合剤：三和化学研究所）・イニシンク配合錠（アログリプチン安息香酸塩・メトホルミン塩酸塩配合剤：武田薬品工業）・メタクト配合錠（ピオグリタゾン塩酸塩・メトホルミン塩酸塩配合剤：武田薬品工業）・エクメット配合錠LD/HD（ビルダグリプチン・メトホルミン塩酸塩配合剤：ノバルティスファーマ）なぜ今、改訂されるのか？　これまで乳酸アシドーシスのリスクを最小限にとどめるため、1970年代から国内の添付文書に使用患者や投与量などを記載し制限してきた。とくに腎機能障害患者ではメトホルミンの排泄が遅延し血中濃度が上昇するため、1977年5月に「軽度を含む腎機能障害患者」も禁忌へ追加。それ以降、腎機能障害患者に対する使用制限がより厳格なものとなっていた。　ところが近年、海外では腎機能障害患者におけるメトホルミンの安全性に関する最新の科学的知見に基づき、腎機能障害患者に対する使用制限が見直されてきた。2016年4月には米国食品医薬品局（FDA）が、同年10月には欧州医薬品庁（EMA）がそれぞれ、公表文献などをレビュー。その結果、軽度から中等度の腎機能障害患者へのメトホルミン使用は可能であると結論付け、禁忌をeGFRが30mL/min/1.73m2未満の患者に限定するとともに、軽度から中等度の腎機能障害患者へ使用する際の注意を追加するための添付文書の改訂を行う旨を公表した。　これに伴い、2019年5月31日、厚生労働省の薬事・食品衛生審議会薬事分科会医薬品等安全対策部会安全対策調査会による話し合いの結果、国内においても海外同様の対応を行うことが決定された。

　2型糖尿病の患者に対するGLP-1受容体作動薬は、現在、皮下注製剤のみが承認されている。米国・AdventHealth Translational Research Institute for Metabolism and DiabetesのRichard Pratley氏らは、開発中のセマグルチドの経口製剤について、リラグルチド皮下注（商品名：ビクトーザ）またはプラセボと比較した第IIIa相無作為化ダブルダミー二重盲検試験「PIONEER 4」の結果を発表した。経口セマグルチドはリラグルチド皮下注に対して、HbA1c値の低下について非劣性であり、体重減少については優越性が示された。安全性と忍容性は同等であった。また、プラセボに対しては、HbA1c値の低下、体重減少ともに優越性が示された。結果を踏まえて著者は、「経口セマグルチドによって、一連の糖尿病治療におけるGLP-1受容体作動薬治療の導入を早めることが可能になるだろう」と述べている。Lancet誌オンライン版2019年6月8日号掲載の報告。経口セマグルチド、リラグルチド皮下注、プラセボを52週間投与　研究グループは2016年8月10日～2017年2月7日にかけて、12ヵ国、100ヵ所の医療機関を通じて、18歳以上の2型糖尿病患者950例をスクリーニングし、そのうち711例を対象に試験を開始した。試験対象としたのは、HbA1c値が7.0～9.5％（53～80.3mmol/mol）、メトホルミンの投与量が1,500mgまたは最大許容量で安定している患者を適格とした。SGLT2阻害薬の服用の有無は問わなかった。　被験者を血糖降下薬の種類と開発国で層別化後、無作為に3群（2対2対1）に割り付け、経口セマグルチド（1日1回、14mgまで漸増、285例）、リラグルチド皮下注（1日1回、1.8mgまで漸増、284例）、プラセボ（142例）を、それぞれ52週間投与した。　主要エンドポイントは、ベースラインから26週後のHbA1c値の変化で、経口セマグルチド対プラセボと、経口セマグルチド対リラグルチド皮下注の比較・検証（非劣性と優越性、非劣性マージン0.4％）を行った。副次エンドポイントは、ベースラインから26週までの体重変化で、セマグルチド対プラセボまたはリラグルチド皮下注の優越性を検証した。また、安全性の評価は1回以上の試験薬投与を受けた全被験者を対象とした。　評価に当たっては、治療指針に基づく推定使用量（試験薬の中止やレスキュー治療の有無を問わない用量）と、試験薬の推定使用量（全被験者がレスキュー治療不要で試験薬投与を受けられると仮定した用量）を定義し、主要評価は前者の治療指針に基づく推定使用量で行われた。経口セマグルチド、体重減少では対リラグルチド皮下注に優越性示す　被験者の48％（341例）が女性で、平均年齢は56歳（SD 10）だった。全被験者が試験薬を1回以上服用した。試験を完遂したのは経口セマグルチド群97％、リラグルチド皮下注群96％、プラセボ群94％であった。　26週時点のベースラインからのHbA1c値の平均変化値は、経口セマグルチド群－1.2％（SE 0.1）、リラグルチド皮下注群－1.1％（0.1）、プラセボ群－0.2％（0.1）だった。　治療指針に基づく推定使用量での評価の結果、HbA1c値の低下について、経口セマグルチド群はリラグルチド皮下注群に対し非劣性を示し（推定治療差[ETD]：－0.1％、95％信頼区間[CI]：－0.3～0.0、p＜0.0001）、プラセボ群に対しては優越性を示した（同：－1.1％、－1.2～－0.9、p＜0.0001）。試験薬の推定使用量に基づく評価では、26週時点の経口セマグルチド群のHbA1c値は、リラグルチド皮下注群（ETD：－0.2％、95％CI：－0.3～－0.1、p＝0.0056）およびプラセボ群（同：－1.2％、－1.4～－1.0、p＜0.0001）の両者よりも有意に大きな低下を示した。　ベースラインから26週後の体重変化については、治療指針に基づく推定使用量での評価において、経口セマグルチド群の体重減少（－4.4 kg［SE 0.2］）は、リラグルチド皮下注群（－3.1kg［SE 0.2］、ETD：－1.2kg［95％CI：－1.9～－0.6］、p＝0.0003）、プラセボ群（－0.5kg［SE 0.3］、同：－3.8kg［－4.7～－3.0］、p＜0.0001）の両群に対して優越性を示した。試験薬の推定使用量に基づく評価では、26週時点の体重減少は、経口セマグルチド群がリラグルチド皮下注群（ETD：－1.5kg［95％CI：－2.2～－0.9］、p＜0.0001）およびプラセボ群（同：－4.0kg［－4.8～－3.2］、p＜0.0001）よりも、有意に大きいことが示された。　有害事象の発生率は、経口セマグルチド群80％（229例）とリラグルチド群74％（211例）が、プラセボ群67％（95例）に比べて高率だった。

最終回は「心肺停止」の症例です。文字通り、心臓と肺の機能が停止した（心停止・呼吸停止）状態です。病院の救急外来には心肺停止の患者さんが搬送されてくることがありますが、搬送される前の状態を思い浮かべてください。もしも人が倒れたその時、その場所にあなたが居合わせたら...。もしもその人があなたの大切な人だったら...。そんなことを想像しながら読んでみてくださいね。患者さんIの場合◎経過──2胸骨圧迫について以前は心臓マッサージと言われていましたので、この呼び方のほうが馴染みがあるかもしれませんが、最近は胸骨圧迫と呼ばれ、一次救命処置では最も大切な手技です。まず、胸の中央に手を置きます〈図3-1〉。そこには胸骨と呼ばれる骨がありますが、圧迫する部位はその胸骨の下半分です。胸骨を圧迫するので胸骨圧迫と言われます。図3-2のような格好で強く・速く・絶え間なく胸を押します。強く：胸が約5cm沈み込むまで強く圧迫しますが、6cmを超えないようにします速く：1分間に100〜120回のテンポで行います絶え間なく：胸骨圧迫を中断する（心肺蘇生を中断する）時間は最小限にしますそしてもう1つのポイントは、圧迫と圧迫の間には胸に力を入れないようにして、胸を完全に元の位置に戻すようにします。「肋骨が折れてしまうことはありませんか？」とよく聞かれますが、骨折することをおそれて不十分な胸骨圧迫となってしまっては、その人を救うことはできません。◎経過──3店員さんは一所懸命に胸骨圧迫を続けています。「あ、替わります」 店員さんが少し疲れてきている様子でしたので、あなたは声をかけました。「ありがとうございます。お願いします」（講習会の時と同じように...、落ち着いて、落ち着いて...、人工呼吸はどうしよう...、とりあえず胸骨圧迫をしっかり...）人工呼吸について本来の心肺蘇生は、胸骨圧迫と人工呼吸を30：2で行います〈図2〉が、人工呼吸ができないか、ためらわれる場合には胸骨圧迫のみの心肺蘇生でも構いません。医療従事者による心肺蘇生でも、人工呼吸ができない状況では胸骨圧迫のみの心肺蘇生でも悪くないとされます。心肺蘇生では人工呼吸（マウス・ツー・マウス）のイメージが強いという人もいますが、心肺蘇生の中で最も大切な手技は胸骨圧迫ということを知っておいてください。◎経過──4息を切らして別の店員さんが戻ってきました。 「AED持ってきました！ これ...、使ったことありますか？」そこに居合わせた人たちは顔を見合わせました。３つの心停止とAED心肺停止と判断されたときの心電図波形は大きく3種類に分かれます。「心室細動や（無脈性）心室頻拍」といった、致死性心室性不整脈心臓の電気的活動があるものの脈が触れない場合は、「無脈性電気活動（PEA）」心臓の電気的活動そのものがなくなっている場合は「心静止」心室細動や心室頻拍では電気ショック（電気的除細動）が有効ですが、PEAや心静止には電気的除細動は無効です。そのため、病院内で患者さんが急変したとき、まず初めに心電図モニターを装着します。AEDは、装着すると自動的に心電図波形を解析し除細動が必要かどうかを判断し、除細動が必要なときにはショックボタンを押すことによって除細動を行う機器です。AEDの使い方AEDは蓋を開けると、次にすべきことを音声で教えてくれます〈写真1〉。その通りに行えば誰にでもできます。ですが、いきなり本物を使用するのは勇気がいりますね。練習用の機器がありますから、ぜひ講習会で習ってみてはいかがでしょうか。「私、講習会で習ったんです。やってみます...！」 あなたはAEDをお母さんの傍らに置き、AEDの蓋を開けました。『パッドを図のように胸に貼ってください』パッドにはイラストで貼り付ける位置が描かれています。パッドをそのように貼り付けました〈写真2〉。『心電図を解析します。患者に触れないでください』 胸骨圧迫を中止し、お母さんから離れます。患者に触れていたりしていると、ノイズのために適切な解析ができないことは、先日の講習会で教わりました。『ショックが必要です。患者に触れないでください』「...！（講習会で習った通りにやろう）」講習会では「本番のように（心肺蘇生の）練習してください。もし本当に心肺蘇生をすることになったら、この練習のようにやってください」と言われたことを思い出しました。「皆さん、ショックボタンを押しますから触れないでください！」あなたは周りの人の安全を確認しました。「ショックボタン押します！」◎経過──5ショックボタンを押し終わると、あの店員さんがすぐに胸骨圧迫を再開しました。「ぼくも、ちょうど先日、講習会を受けてきたところなんです」「え？」　「お店の研修のひとつで...」そのときお母さんが 「うぅぅぅん」 とうなって眉をしかめました。「救急車が来ました！」 まもなく救急隊員が入ってきて、あなたの顔を見て言いました。「ありがとうございました。替わりますね」◎経過──6救急隊が到着したときにはお母さんは脈が触れるようになっており、救急車内では少し意識が戻ってきた様子でした。搬送先の救命救急センターでは急性冠症候群※と診断され、まもなくカテーテル治療が行われました。お母さんが無事に退院したのは約3週間後のことです。※急激な血圧上昇・心拍数増加などによる血行動態の変化や冠攣縮などによる冠動脈血管内膜のプラークの破裂、血栓形成により冠動脈の内腔が閉塞、狭窄し引き起される症候群。急性心筋梗塞、不安定狭心症、心原性突然死が含まれる。エピローグ「ここのパスタ、リベンジね」「そうね、この前はありがとう。血圧と糖尿病の薬に、心臓の薬まで加わっちゃったわ。でも、たまには外食もいいわね」ミートソースとカルボナーラを注文しようとすると、半年前のあの店員さんが遠くに見えました。さいごに心肺停止は呼吸や循環などが破綻してしまっている状態といえます。今まで、バイタルサインに着目していろいろな患者さんを一緒に学んできましたが、バイタルサインの異常を呈する患者さんを放っておくと、いずれ心肺停止の状態に陥ってしまうかもしれません。心肺停止は非常に致死率の高い状態です。そうならないためにも、バイタルサインの異常を素早く察知できるようになりましょう。

患者さん用:知っていますか？ 低血糖のリスク説明のポイント（医療スタッフ向け）■診察室での会話医師前回の検査結果ですが、HbA1cが7％を切っていました。患者そうですか！ よかった…。糖尿病教室で合併症のことを聞いてから心配で心配で…。（安堵した表情）医師ここまでよく頑張りましたね。合併症の予防には高血糖の改善が重要ですが、HbA1cが下がったので、これからは低血糖にも注意してくださいね。患者低血糖は、今までなったことがないので、大丈夫です。医師それはよかったです。ただ、インスリン治療を受けている患者さんのほとんどは、低血糖を経験しているといわれています。患者えっ、そうなんですか!?医師では、ここで問題です。この□□にはどんな言葉が入ると思いますか？患者一番上は交通事故…ですか？ あとは…、わかりません。医師残りの答えは、認知症と心筋梗塞です。高齢になると、低血糖に気付きにくくなります。自覚のない低血糖を繰り返していると、これらのリスクも高まるので、ご家族にも低血糖についての注意を伝えておくようにしてください。患者はい。わかりました。（うれしそうな顔）●ポイント穴埋めクイズを用いて、質の良い血糖コントロールの大切さを説明します。患者さん用（解答）：知っていますか？ 低血糖のリスク■解答交通事故認知症心筋梗塞1）厚生労働省　重篤副作用疾患別対応マニュアル　低血糖2）一般社団法人　日本糖尿病学会　糖尿病治療に関連した重症低血糖の調査委員会報告

第2回　新型タバコ時代！電子タバコと加熱式タバコは何が違う？（2）Key Points加熱式タバコは、タバコの葉を加熱してニコチン等を含んだエアロゾルを発生させる。電子タバコはリキッドを加熱し、エアロゾルを発生させる。加熱式タバコには、アイコス、グロー、プルーム・テックといった商品があり、電子タバコには、500種類以上のブランドがある。加熱式タバコがタバコとして販売されている一方、日本ではニコチン入りの電子タバコは規制され、公には販売されていない。今回は、退屈に感じる方もいらっしゃるかもしれませんが、新型タバコ（加熱式タバコと電子タバコ）の構造や規制の状況についてお伝えします。なぜなら、新型タバコ問題について医療者の皆さんから患者さんなど一般の方々に伝えていってもらう上で、簡単にでも理解しておいてもらう必要がある情報だからです。加熱式タバコは、従来からの紙巻タバコのようにタバコの葉に直接火をつけるのではなく、タバコの葉を加熱してニコチン等を含んだエアロゾルを発生させる方式のタバコです。アイコス、グローおよびプルームエスでは、それぞれの専用電子デバイスにより、タバコの葉を含む専用のスティックを200～350℃に加熱し、ニコチン等を含む気体状のエアロゾルを発生させ、吸引します（図1-A）。一方、プルーム・テックでは、粉末状のタバコの葉を含む専用カプセル内に、グリセロールやプロピレングリコール等を含む液体（リキッド）を加熱して発生させたエアロゾルを通して、ニコチン等をエアロゾル経由で吸引する仕組みとなっています（図1-B）。プルーム・テックではタバコの葉がある部分での温度が30℃程度と低くなっており、この部分が低温であることが産生される有害物質量が少ないことと関連しています（※最近市場に登場したプルームエスは、アイコスやグローと同様のタイプであり、200度で加熱する仕様）。画像を拡大するそして電子タバコは、プルーム・テックとよく似た構造をしています。電子タバコでは、吸引器に専用の液体（リキッド）を入れ、コイルを巻いたヒーターで熱し、発生したエアロゾルを吸い込みます（図2）。この基本構造は共通で、電圧が調節可能であったり、リキッド容量の大小があったりなど、さまざまな電子タバコ製品が開発されています。リキッドには、ニコチンや果物などさまざまな香りの人工香料、グリセロール、プロピレングリコールなどが用いられます。画像を拡大する新型タバコの外観、代表的なブランド名の例および規制の状況を表にまとめて示します（表1）。ご覧の通り、形態・形状は製品によって大きく異なります。電子タバコには、紙巻タバコにしか見えない外観のもの（タバコ型）やペン型のほか、タンク型といったリキッド容量が多く、電圧を調整できるタイプのものもあります。表1では電子タバコのブランド名として12種を例示しただけですが、世界中には500種類以上の電子タバコブランドがあります。今回の記事から、世の中にどんな新型タバコ製品があるのか、概要を把握していただければと思います。第3回は「加熱式タバコには、ニコチンは含まれない？」です。画像を拡大する

　NPO法人 臨床研究適正評価教育機構（J-CLEAR/理事長 桑島 巖氏）は2019年4月20日、都内においてJ-CLEAR講演会を開催。6名の講演者が特定臨床研究の現状や糖尿病領域の臨床試験の変遷などについて発表した。　本稿では、第1部「特定臨床研究法施行のあとさき」に続き、第2部、第3部の話題をお届けする。SGLT2阻害薬は腎機能を保護するか　第2部では、「相次ぐ糖尿病新規治療薬：助っ人、それとも敵？」をテーマに2題の講演が行われた。　はじめに「SGLT2阻害薬の腎機能保護作用に関する最近の知見」をテーマに栗山 哲氏（東京慈恵会医科大学 客員教授）が講演を行った。患者数が1,330万人と推定される慢性腎臓病（CKD）をコモンディジーズと位置付けた上で、CKDによる心血管イベント発生のリスクと関連性を概括し、腎臓を守ることは生命予後の改善になると述べた。そして、心・腎保護作用としてSGLT2阻害薬によるEMPA-REG、CANVAS、DECLARE TIMI 58、CREDENCEの各試験結果を示し、試験内容を説明した。　腎臓保護のためには「糸球体障害、尿細管障害、血管障害」の3つがターゲットとなり、「KDIGOガイドライン2014」で示されたように血圧、血糖、ACE阻害薬/ARBなどを優先して考慮するとともに、脂質、尿酸、貧血、減塩なども同時に考えるべきと提案する。　これらの保護に作用するのがSGLT2阻害薬であり、その作用は、食塩感受性改善など食塩関連、血糖低下・糖毒性改善など血糖関連に多面的に作用するとともに、尿酸値の低下、LDL-Cの低下などにも作用する。これらの作用が先述の3つのターゲットを改善するとともに、腎機能障害進行抑制に寄与すると考えられると効果の仕組みを説明した。　最後に今後のSGLT2阻害薬の課題として、諸効果の持続可能性、副作用のリスクを挙げ、レクチャーを終えた。臨床研究結果が医師の行動を変えるためには　次に「医療の現実、教えます：脚気論争から糖尿病治療薬論争まで」をテーマに名郷 直樹氏（武蔵国分寺公園クリニック 院長）が、明治期の脚気論争から最近のディオバン事件までを振り返り、臨床研究の問題点を糖尿病治療薬とも絡め説明した。　「脚気論争」は医学史の中でもよく知られた史実で、「臨床試験の正確さよりも、なぜ治療に結びつく医療がなされなかったのか、“負の歴史”として語られている」と同氏は語るとともに、コレラ菌論争や現在の治療薬の偏重傾向にある糖尿病治療薬に関しても触れた。これら過去の反省を医療者は踏まえ、「病態生理から臨床データをひとつながりにする」「日々の実践教育にRCTによるEBM教育を入れる」「研究結果と現場のギャップを明確にする」などを今後の臨床研究に活かすべきだと提言を行った。　最後に、同氏は「臨床研究は医者の行動を変えないが、間違いながらも（軌道）修正可能な医療を進めていきたい。どういう研究をするかだけでなく、どう研究が使われるかも視野に入れる必要がある」と語り、講演を終えた。わが国が見習うべき臨床研究方法“TIMI Study”　第3部では「負けない臨床研究の作り方：TIMI Study＊に学ぶ」をテーマに後藤 信哉氏（東海大学循環器内科 教授）が、最近臨床研究で目にする機会の多い“TIMI Study”の概要とわが国が進むべき方向性を解説した。　はじめに臨床研究の利害関係者を「臨床医・臨床研究者」「企業（薬剤、機器）」「規制当局」「患者」の4つに分け、それぞれの立場から臨床研究の目的・目標を説明した。それぞれの利益とは、臨床医・臨床研究者は質の高いジャーナルに論文を多数掲載すること、企業として製品で利益を生むこと、規制当局として許認可のために役立つ科学的根拠を得ること、患者にとって疾患が治癒することである。この4つの利害関係者の思いが合致し、目的を充足させていると思える体制の構築に成功しているのが“TIMI Study Group”だと語る。　具体的には、「ランダム化比較試験が、標準治療の転換を目指す唯一正しい方法とコンセプトを確立させている」「標準プロトコールとして、ランダム化比較試験が有効性と安全性を検証するものと完成させている」「同グループと協調して標準的プロトコールの症例登録をするため、各国のコーディネーターが決まっている」「同グループに臨床研究を委託することで薬剤開発メーカーは投資リスクを低くすることができる」「同グループが検証した臨床試験の結果は、アカデミアにはNEJMなどのhigh impact journalへの論文発表、規制当局には認可承認に必要な科学的データの提供、新薬開発メーカーには認可承認とその後の販売拡大に必要な科学的根拠を提供する」と5つの要素を挙げ説明した。　実際、同氏も参加したSGLT2阻害薬ダパグロフロジンの“DECLARE TIMI 58試験”を例に、試験がどのような目的とプロセスで行われ、結果どのような影響があったかを報告した。DECLARE TIMI 58試験では、企業と規制当局は同薬剤が心血管死亡、心筋梗塞、脳卒中を増やさないことを示すことで、心不全入院、腎不全悪化予防の可能性を示唆した。臨床医・臨床研究者では本試験の論文がNEJMを含め他のジャーナルにも17本掲載され、患者には同薬剤への懸念を減らすインパクトがあったという。補足で同氏へのメリットとしては、共著の研究者になったことと“Circulation”への掲載のほか、わが国の研究貢献度の比重が増したと考えていると感想を語った。　そして、「こうした四者にメリットとなる研究を創造したTIMI Studyグループに、わが国の臨床研究も見習うべきところがある」と述べ、（1）「何が正しいか」を定義し、検証する方法を確立することが重要（2）検証する理論ができたら、その理論を広報して「世界を一色に染める」ことが重要（3）利害関係のある四者すべてが「Win/Win/Win」であると納得しながら、結果としては一人勝ちになる仕組みを考えることが重要と3つのポイントを提言し、レクチャーを終えた。＊TIMI Study Groupとは、循環器領域に特化したアカデミック臨床研究機関。設立から約70以上の臨床研究を手掛け、いずれの結果も一流医学雑誌に発表・掲載されている。（ケアネット　稲川 進）■参考臨床研究適正評価教育機構■関連CLEAR!ジャーナル四天王

　5月30日、オハヨー乳業・オハヨーバイオテクノロジーズは「歯周病への新たな良化習慣」をテーマとしたプレスセミナーを開催した。国内の歯周病（歯肉炎および歯周疾患）患者数は330万人を超え、30～50代の約8割が罹患するなど、最も罹患率の高い疾患とされる。本セミナーでは、若林 健史氏（日本歯周病学会理事・専門医・指導医/日本大学 客員教授）と坂本 紗有見氏（銀座並木通りさゆみ矯正歯科デンタルクリニック81 院長）が講演し、ロイテリ菌（Lactobacillus reuteri）の「バクテリアセラピー」によって歯周病予防効果が期待できる、との研究内容を発表した。歯磨き・歯科検診に続く予防策「バクテリアセラピー」　歯周病の治療を専門とする若林氏は、口腔内に生息する細菌が全身の健康に影響する、歯周病もむし歯も子供の頃からの感染予防が重要、という前提を説明した。また、最近の研究では、歯周炎によってアルツハイマーの発症リスク増加の示唆1）や介護施設で口腔ケアを徹底することで肺炎の発症・死亡者数が低下する報告2）がされるなど、「口腔内だけに留まらない疾患との関連性も指摘されている」とした。若林氏はこうした歯周病と全身疾患の関わりを「ペリオドンタルシンドローム」と名付け、啓蒙活動を行っている。次に、歯磨き・歯科定期検診に続く第3の歯周病予防策として注目される手法として「バクテリアセラピー」を紹介。バクテリアセラピーとは、“口の中にいる善玉菌を増やし、むし歯菌・歯周病菌を減らす”もので、抗菌薬による薬物治療と比較した場合、1）効果が持続する、2）耐性フリー、3）安全である、という優位点があるという。「ロイテリ菌」の歯周病予防効果に着目　続いて坂本氏が、「バクテリアセラピーにはロイテリ菌が有用である」と提唱。ロイテリ菌は、バクテリアセラピー研究で有名なスウェーデンのカロリンスカ研究所・医科大学と特許を持つBio Gaia社が、提携して研究を進めている。ロイテリ菌は1980年代にペルー人の母乳から発見されたもので、日本人は7人に1人が保有するが、そのほかの先進国のヒトから検出されることは少なく、米国人はまったく保有していない。世界100以上の国と地域で使用実績があり、200以上の臨床研究が発表される一方、副作用の報告は１件もないという。ロイテリ菌は体内で「ロイテリン」という有害な菌を抑える物質を生成し、歯周病菌の増殖を抑制する効果が期待できる。歯周病患者を対象とした二重盲検ランダム化比較試験において、ロイテリ菌とプラセボをそれぞれ30日間摂取した群を比較したところ、ロイテリ菌摂取群は、プラーク有りの患者数、歯茎の出血有りの患者数などが減少し、プラセボ摂取群に対し有意差が認められた3）。坂本氏は「安全性が高く、データも豊富なロイテリ菌を長年注目してきた。日本は平均寿命と健康寿命の差が最も大きい国。バクテリアセラピーで歯周病を予防することが、この差を縮めることに役立つはず」とコメントした。　ロイテリ菌関連商品としては、ヨーグルト・サプリメントが市販されている。

　インスリン非依存性に血糖降下作用を発揮するSGLT2阻害薬が、インスリン分泌不全が主病態である1型糖尿病患者の血糖コントロールに有効であることは理解しやすい。わが国ではイプラグリフロジンが最初に1型糖尿病患者に対する適応を取得し、次いでダパグリフロジンも1型糖尿病患者に対して使用可能となった。SGLT2阻害薬は近位尿細管に存在するSGLT2を特異的に阻害することによって尿糖排出を増加する。それとは異なりsotagliflozinはSGLT2のみならず腸管に存在するSGLT1も阻害するdual inhibitorであり、尿糖排泄に加えて腸管からのグルコース吸収をも阻害する。　本論文は、これまでに実施された1型糖尿病患者におけるsotagliflozinの有効性を検討した6つのRCT（3,238例）のメタ解析である。有効性の指標としてはHbA1c、空腹時血糖、各種CGMパラメータ、インスリン投与量、重症低血糖、体重などが検討された。有害事象としてはDKA、性器感染症、尿路感染症、下痢、体液量減少イベントなどが評価された。その結果はSGLT2阻害薬のダパグリフロジンを用いたDEPICT-1試験とほぼ同様であったが1）、注目すべきは、低血糖（－9.09イベント/人年、95％CI：－13.82～－4.36）および重症低血糖（相対リスク[RR]：0.69、95％CI：0.49～0.98）のリスクがsotagliflozinの投与により減少した点である。DKAとりわけeuglycemic DKAがSGLT2阻害薬を併用した1型糖尿病患者で懸念されるが、sotagliflozin投与によるDKAのリスクは治療開始時のHbA1cおよび基礎インスリン量の減少量と関連していることが明らかとなった。　SGLT2阻害薬のメタ解析ではSGLT2阻害薬の投与により重症低血糖の頻度は減少しないと報告されている2）。これはsotagliflozinのSGLT1阻害作用により食後血糖上昇が抑制され、それが追加インスリン量の減少につながった結果ではないかと推測される。低血糖に対する懸念から血糖コントロールが不十分なまま経過している1型糖尿病患者は少なくない。HbA1cの低下、インスリン投与量の減少、体重減少、重症低血糖リスクの減少が期待できるSGLT1/2阻害薬sotagliflozinは、1型糖尿病治療におけるunmet needsに応える新たな血糖降下薬となるかもしれない。

　日本動脈硬化学会を含む16学会で作成した『脳心血管病予防に関する包括的リスク管理チャート2019』が日本内科学会雑誌第108巻第5号において発表された。2015年に初版が発行されてから4年ぶりの改訂となる今回のリスク管理チャートには、日本動脈硬化学会を含む14学会における最新版のガイドラインが反映されている。この改訂にあたり、2019年5月26日、寺本 民生氏（帝京大学理事・臨床研究センター長）と神崎 恒一氏（杏林大学医学部高齢医学 教授）が主な改訂ポイントを講演した（脳心血管病協議会主催）。脳心血管病予防が今後はますます求められる　　2018年12月、「健康寿命の延伸などを図るための脳卒中、心臓病その他の循環器病に係る対策に関する基本法」が成立した。2015年度国民医療費1）は42兆円を超え、内訳を見ると循環器疾患に対する医療費は全体の19.9％（5兆9,818億円）、次いで、悪性新生物が13.7%（4兆1,257億円）を占めていた。近年では医療の発展に伴い、病態の発症から死亡に至るまでの期間が伸びているものの、平均寿命と健康寿命の差はまだ大きい。死亡までに介護が必要となった主たる原因も、認知症を上回り、脳血管疾患が1位にランクインしている2）。このように、そのほか問題視されている肥満、糖尿病、喫煙などの現状を踏まえると、今後ますます、脳心血管病予防に関する包括的リスク管理チャートの活用が求められるようになる。脳心血管病予防に関する包括的リスク管理チャートの対象　厚生労働省による“人生100年時代構想”や高齢者のフレイル・介護問題を受け、今回の改訂でも高齢者の留意点が多く盛り込まれた。健康寿命を伸ばして要介護期間を短くする、つまり“不健康な期間”を短縮することがわれわれの使命、と考える両氏。神崎氏は、「65歳以上になってから努力するのではなく、中年期から努力することが健康寿命を延ばすためには必要。高齢者の場合は生活習慣病を管理しながら、多病に基づくポリファーマシーやサルコペニア/フレイルの発生にも注意する必要がある」とし、寺本氏は「高血圧などの危険因子を持たない段階での予防（0次予防）の患者に啓発することが重要」と、脳心血管病予防に関する包括的リスク管理チャートの対象者について言及。また、寺本氏は「定期的にチェックするために誕生日月に実施するのが有用。その旨を事前に患者に伝えておくと、患者自身も覚えている」と活用時期やその方法についてコメントした。脳心血管病リスクの管理状態の評価ツールとして活用可能　脳心血管病予防に関する包括的リスク管理チャートは、臨床現場で使用しやすいようにStep1～6までの順に従って診断・診療できるように設計されている。また、健康診断などで偶発的に脳心血管病リスクを指摘されて来院する患者を主な対象者とし、既に加療中の患者に対しても、管理状態の評価ツールとして活用可能になるようにも作成されている。　以下に脳心血管病予防に関する包括的リスク管理チャート各Stepにおける留意点を示す。◆Step1：スクリーニングと専門医等への紹介の必要性の判断基準a～cに分類。aでは家族歴や脈拍について重視、bの場合は空腹時血糖の測定が必要になるため、空腹時での来院を求める必要がある。また、アルドステロン症の見落としが散見されるため、この段階でしっかりチェックする必要がある。cでは、各専門医への紹介の必要性がある対象者を明確にしている。また、慢性腎臓病（CKD）の記載方法が変更している。◆Step2：各リスク因子の診断と追加評価項目脳心血管病の各リスク因子の診断と追加評価項目は各学会のガイドラインに準拠。◆Step3：治療開始前に確認すべきリスク因子喫煙リスクがある患者での禁煙指導が重要で、1回/年の確認が鍵となる。また、個々の病態に応じた管理目標について高齢者について加味している点がポイント。◆Step4：リスクと個々の病態に応じた管理目標の設定改訂前はリスク層別にNIPPON DATA80を使用していたが、今回は「吹田スコア」の使用を推奨。脳心血管病予防に関する包括的リスク管理チャートには危険因子を用いた簡易版が載っているので、それを基にリスクスコアを算出することが可能。◆Step5：生活習慣の改善食事摂取量は、日本人の食事摂取基準を参考にし、これまでのkcal重視からBMI重視に変更。身体活動を患者と共有できるよう詳細に記述。◆Step6：薬物療法の紹介と留意点実際の薬物療法については各疾患のガイドラインに従い、導入前には生活習慣の改善を基盤に患者とのコンセンサスを得ることが重要。　脳心血管病予防に関する包括的リスク管理チャートは、5年に1回のタイミングで更新を目指しており、大きな改訂はできなくとも各学会で改訂事項が発表された際には、それらを脳心血管病協議会で話し合い、対策を講じるという。最後に寺本氏は「このような類いの包括的な管理チャートは海外では作成されておらず、世界に一歩先立った活動である」と締めくくった。■「日本人の食事摂取基準」関連記事日本人の食事摂取基準2020年版、フレイルが追加／厚労省

　2型糖尿病の患者に対する強化血糖コントロールを中央値5.6年間行い、合計で15年間追跡したところ、標準療法を受けて追跡を受けた参加者と比べて、主要心血管イベントリスクは、両群の糖化ヘモグロビン値曲線の分離が持続していた期間（オリジナル試験中の中央値約7.1年間）に限り有意な低下が認められ、強化血糖コントロールの遺産効果（legacy effect）や死亡率への有益性を示す知見は認められなかったことが明らかにされた。米国・フェニックス退役軍人（VA）ヘルスケアシステムのPeter D. Reaven氏らによる検討で、NEJM誌2019年6月6日号で発表された。同試験のオリジナルの介入・観察試験（合計10年間追跡）では、強化血糖コントロール群の同リスクが有意に17％低下したことが報告されていた。通算15年追跡し、主要心血管イベントリスクを比較　オリジナル試験では、2型糖尿病の退役軍人1,791例を対象に中央値5.6年間の強化血糖コントロール（介入群）vs.標準療法（対照群）で比較する試験を行い、合計10年間追跡した。試験終了後、登録被験者（完全コホート1,655例）について、中央データベースを用いて心血管イベント、入院、死亡を特定しながら観察を継続。さらに同意を得た被験者（調査コホート1,391例）について、調査とカルテレビューによる追加データの提供を受けて分析を行った。　事前規定の主要アウトカムは、主要心血管イベントの複合（非致死的心筋梗塞、非致死的脳卒中、うっ血性心不全の新規発症または悪化、虚血性壊疽による切断、心血管死）だった。副次アウトカムは、全死因死亡とした。糖化ヘモグロビン値曲線の分離持続期間のみCVイベントリスクが有意に低下　オリジナル試験（1,791例を対象）の期間中、強化血糖コントロール群（892例）と標準療法群（899例）では、糖化ヘモグロビン値曲線に平均1.5ポイントの差が認められた。しかし、同差は試験終了後3年間で0.2～0.3ポイントまで縮小した。　合計15年の追跡期間において、強化血糖コントロール群の主要心血管イベントリスクの有意な低下は認められなかった（ハザード比[HR]：0.91、95％信頼区間[CI]：0.78～1.06、p＝0.23）。また、副次アウトカムの全死因死亡リスクについても、低下は認められなかった（同：1.02、0.88～1.18）。　ただし、糖化ヘモグロビン値曲線の分離が持続している間（オリジナル試験中の中央値約7.1年間）は、強化血糖コントロール群の主要心血管イベントリスクの低下が認められた（HR：0.83、95％CI：0.70～0.99）。しかし、そのベネフィットは持続せず、同値が等しくなった後は同リスクの低下は認められなかった（同：1.26、0.90～1.75）。

最終回は「心肺停止」の症例です。文字通り、心臓と肺の機能が停止した（心停止・呼吸停止）状態です。病院の救急外来には心肺停止の患者さんが搬送されてくることがありますが、搬送される前の状態を思い浮かべてください。もしも人が倒れたその時、その場所にあなたが居合わせたら...。もしもその人があなたの大切な人だったら...。そんなことを想像しながら読んでみてくださいね。プロローグ「最近、私の行く先々で患者さんの具合が悪くなるわ...」そう思っていた薬剤師のあなたは先日、近隣の消防署で心肺蘇生法の講習会を受けてきました。さて、今日はお母さんと一緒にレストランに来ています。「ここのパスタ、おいしいのよ」　「へぇ！そうなの？」と、お母さんは喜んでくれています。「お母さん、最近調子はどう？」お母さんは数年前から高血圧で降圧薬を内服しています。さらに1年位前の血液検査で糖尿病と診断され、糖尿病治療薬が追加となり、真面目なお母さんは大好きなおまんじゅうやおせんべいをきっぱりやめて食事療法に取り組んでいます。「間食しないように気を付けているわよ。おじいちゃん（お母さんの父親）は心臓病で亡くなったから、私も気を付けないとね。でも、たまには外食もいいわね」患者さんIの場合◎経過──1ミートソースとカルボナーラを注文してトイレに行って戻ってきたあなたは、お母さんの具合が悪そうなのに気が付きました。顔色が悪く、ジトッと汗をかいています。「どうしたの？」　「ちょっと胸のあたりがね...」　「大丈夫？帰って休む？」そう尋ねると、「うぅぅ...」　「え？ちょっと...」お母さんは突然崩れ落ち、　椅子から横に倒れました。すると、「どうされました！？」すぐに店員さんが気付き、近寄ってきました。倒れたお母さんを見た店員さんは「大丈夫ですか！？」と叫びますが返事はありません。「え？え？」あなたの頭の中は真っ白になっています。◎経過──2「だれか！救急車呼んで！」 その若い店員さんは叫びました。近づいてきた他の店員さんには、「向かいにある駅にAED（自動体外式除細動器）が置いてあったと思う。借りてきて！」と言いました。レジ付近の店員さんは119番通報しているようです。「大丈夫ですか？」 お母さんに向かって再度そう言いますが反応がありません。右手はそっとお母さんの首を触れています。そしてあなたに、「ご家族の方ですか？」 あなたの頭は真っ白なままです。「え？ええ。...、今、急に倒れてしまって...」 うまく言葉が出ません。「救急車は呼んでもらいました。意識がないようですが...」目の前に倒れたお母さんは呼吸をしていないように見えました〈表1〉。「心臓マッサージ...、しなきゃ！」 そうつぶやくと、店員さんが心臓マッサージを開始しました。その時ハッとあなたの頭に先日の心肺蘇生法の講習会の光景が思い浮かびました。あなたは少しずつ周りの状況が見えるようになってきました。心肺停止、そして心肺蘇生と一次救命処置「心肺停止である」と判断されるのは、(1)意識がなく、(2)呼吸しておらず（または通常の呼吸をしていない状態、あえぎ呼吸とか死戦期呼吸と言われます）、(3)脈が触れない時です。どんな医療機器もいりません。私たちの五感で心肺停止であることを判断するのです。読者のみなさんは血圧計などの機器を用いてバイタルサインをチェックできるだけでなく、患者さんの状態を五感で感じとることができますね。心肺停止であると判断したら、大声で叫び応援を求め、救急車を呼んで、AEDを依頼して直ちに心肺蘇生を開始します。胸骨圧迫や人工呼吸を行うことを「心肺蘇生」と言い、心肺蘇生・AEDを用いた除細動・気道異物除去の3つをあわせて「一次救命処置」といいます〈図1〉。図2に主に市民が行う一次救命処置の手順を示します。

　超加工食品を1日4サービング以上摂取すると、死亡のハザードが相対的に62％増加し、1日1サービング増えるごとに死亡リスクが18％増加することが、スペイン・ナバラ大学のAnais Rico-Campa氏らの調査で示された。研究の成果はBMJ誌2019年5月29日号に掲載された。既報の成人を対象とした前向きコホート研究により、超加工食品の摂取は、がん、過敏性腸症候群、肥満、高血圧のハザードの上昇と関連することが知られている。約2万例を2年ごとに観察　研究グループは、超加工食品の摂取と全死因死亡の関連を評価する目的で、前向きコホート研究を行った（Instituto de Salud Carlos IIIなどの助成による）。　解析には、スペインの大学卒業生が登録されたSeguimiento Universidad de Navarra（SUN）の1999～2018年のデータを用いた。1999～2014年の期間に、20～91歳の1万9,899例を2年ごとにフォローアップした。食品と飲料の摂取状況を、NOVA分類による加工の程度で分類し、妥当性が確認された136項目の食品頻度質問票を用いて評価した。　主要アウトカムは、4段階の超加工食品の1日摂取量（低［＜2サービング/日］、低～中［2～＜3サービング/日］、中～高［3～≦4サービング/日］、高［＞4サービング/日］）で調整したエネルギー消費量と全死因死亡の関連とし、多変量Cox比例ハザードモデルを用いて解析した。加工肉と砂糖入り飲料が最も多い　1万9,899例のうち、女性が1万2,113例、男性は7,786例で、ベースラインの全体の平均年齢は37.6（SD 12.3）歳、フォローアップ期間中央値は10.4年であった。観察人年20万432人年に、335例が死亡した（がん死164例、心血管死71例）。　超加工食品の平均1日摂取量は、低摂取群（4,975例）が1.4（SD 0.8）サービング、低～中摂取群（4,975例）が2.7（0.2）サービング、中～高摂取群（4,975例）が3.5（0.3）サービング、高摂取群（4,974例）は5.3（1.4）サービングであった。　高摂取群は平均BMI（23.8）が高かった。また、高摂取群は低摂取群と比較して、現喫煙者が多く、大学教育レベルが高く（大学院、博士号取得者が多い）、心血管疾患・がん・糖尿病・高血圧・高コレステロール血症・うつ病の家族歴を持つ者が多かった。　高摂取群は低摂取群に比べ、間食や1日3時間以上のテレビ視聴の割合が高く、1日のコンピュータ使用時間や昼寝の時間が長く（座位行動が多い傾向）、総脂肪摂取が多く、タンパク質や炭水化物の摂取は少なかった。高摂取群は他の群に比し、ファストフード、揚げ物、加工肉、砂糖入り飲料の摂取量が多く、野菜、果物、オリーブ油、アルコール飲料、総食物繊維の摂取量が少なかった。超加工食品の摂取量が多くなるほど、地中海食のアドヒアランス・スコア（0～9点、点数が高いほど伝統的地中海食へのアドヒアランスが高い）が低下した。　超加工食品のうち、最も多かったのは加工肉（15％、ハム、ソーセージ、チョリソ、サラミ、モルタデッラ、ハンバーガーを含む）と砂糖入り飲料（15％）で、次いで乳製品（12％、カスタード、アイスクリーム、ミルクシェイク、プチスイスを含む）、フレンチフライ（11％）、ペストリー（10％、マフィン、ドーナツ、クロワッサンや他の非手作りペストリー、菓子類を含む）、クッキー（8％、ビスケット、チョコレートクッキーを含む）の順であった。　超加工食品の高摂取群は低摂取群に比べ、全死因死亡のハザードが62％有意に高く（多変量で補正後のハザード比[HR]：1.62、95％信頼区間[CI]：1.13～2.33）、有意な用量反応関係が認められた（線形傾向のp＝0.005）。がん死（1.22、0.70～2.12、p＝0.42）および心血管死（2.16、0.92～5.06、p＝0.11）には有意差はなかった。また、超加工食品が1サービング増えるごとに、全死因死亡が相対的に18％有意に増加した（補正後HR：1.18、95％CI：1.05～1.33）。　著者は、「超加工食品の摂取を抑制し、製品への課税や売買制限を目標とし、新鮮な最小限の加工食品（地中海食の重要な側面）の摂取を促進することは、世界の公衆衛生の改善において重要な健康施策の一環と考えるべきである」としている。

1 疾患概要■ 概念・定義意識障害には脳機能障害以外に多くの原因があるが、肝機能低下に伴う意識障害が肝性脳症とされている。肝性脳症は多くの場合、肝硬変や劇症肝炎患者などの肝障害が進行した状況において発生する。傾眠傾向といった軽度のものから、重度の深昏睡に至るまで多様な精神神経症状を来す合併症で、肝不全の特徴的徴候の1つである。顕性肝性脳症の臨床病型は急性型、慢性型、および先天性尿素サイクル異常症など代謝異常に伴う特殊型に大別される。また、顕性の意識障害はないが、精神神経機能検査で異常を認める状態を「ミニマル脳症」と呼ぶ。■ 疫学わが国では数十万人の肝硬変患者が存在するとされており、病状の悪化に伴い、いずれの患者においても肝性脳症を発症しうる。ミニマル脳症については、肝硬変患者の1/3が有しているとの報告もあり、ミニマル脳症患者のうち約20％が半年以内に顕性脳症に移行するとされている。急性型の劇症肝炎の発症数は減少しているものの、肝硬変を基礎疾患として急性増悪を来す“Acute-on chronic liver failure（ACLF）”がアルコールを原因とするものとして近年増加している。■ 病因急性型では劇症肝炎が代表的原因である。先行する慢性肝疾患が存在しない患者において、さまざまな原因により広範な肝細胞壊死を来し肝不全に至る。以前はB型肝炎ウイルスによるものが多かったが、近年は減少傾向にある。最近では肝硬変などの慢性肝疾患が急性増悪して、急激に肝不全症状を呈した場合を“Acute on chronic”と呼ぶことが提唱されている。慢性型では肝硬変によるものが臨床的に最も多い。肝硬変では、門脈大循環短絡路を形成していることが多く、その程度により治療反応性と予後が異なることから、短絡路の評価を行ったうえで治療法を決定する。頻度は高くないものの、先天性尿素サイクル異常症も、念頭において診療に当たることが必要である。アンモニア高値のみを示す成人では、オルニチントランスカルバミラーゼ （OTC）欠損症とシトルリン血症などの可能性が考えられる。■ 症状肝性脳症は、傾眠傾向といった軽度のものから重度の深昏睡に至るまで多様な精神神経症状を来す。わが国で広く使用されている犬山シンポジウムの分類を表1に示す。先に述べたミニマル脳症は、臨床的には診断できないためナンバーコネクション（数字追跡）試験などの精神神経学的テストで判断する。なお、このテストはiPadなどにダウンロードして使用でき、日本肝臓学会のホームページから無料でダウンロードできるようになっている。表1　肝性脳症の犬山分類画像を拡大する■ 分類顕性肝性脳症の臨床病型は急性型、慢性型、および先天性尿素サイクル異常症など代謝異常に伴う特殊型に大別される。また、顕性の意識障害はないが、精神神経機能検査で異常を認める状態をミニマル脳症と呼ぶ（表2）。欧米での肝性脳症の分類を表3に示す。表2　臨床病型分類画像を拡大する表3　欧米における肝性脳症の分類画像を拡大する表3に示したように、肝性脳症は大きく（A）急性型、（B）バイパス型、（C）肝硬変型に分けられる。型別頻度は、急性型28％、慢性型のうち再発型54％、末期昏睡型18％といわれており、初回脳症時の生存率は慢性再発型で76％であるのに対し、末期昏睡型では23％と報告されている。救急外来を受診した意識障害患者において、肝性脳症の頻度は約2％とされており、頻度が高いものではないが常に念頭に置くべき疾患の1つである。急性型では劇症肝炎が代表的原因である。先行する慢性肝疾患が存在しない患者において、さまざまな原因により広範な肝細胞壊死を来し肝不全に至る。以前はB型肝炎ウイルスによるものが多かったが、近年は減少傾向にある。■ 予後肝性脳症が出現した患者の予後は悪いことが知られている。海外の報告では脳症出現後の1年生存率は約35％、2年で30％、3年で20％、5年で15％とされている。慢性型では肝硬変によるものが最も多いが、脳症の出現は予後を悪化させる合併症であり、脳症の出現した肝硬変患者の生存率は30～40％と考えられる。また、ACLFに関しても、脳症出現が重症度分類に加えられていることから、脳症の出現は肝疾患全体に関する予後決定因子の1つと考えられる。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）臨床症状に加えて検体検査、画像検査、精神神経機能検査などを行って総合的に診断する。身体所見としては肝不全に伴う皮膚黄染（黄疸）、浮腫、腹部膨隆（腹水貯留）を認める場合が多い。羽ばたき振戦や、肝性口臭などは急性型、慢性型のいずれにもみられるが、手掌紅斑、くも状血管腫、腹壁静脈怒張などは慢性型を疑う所見となる。ミニマル脳症は臨床的所見による診断が困難である。わが国では顕性脳症の昏睡度分類として主に表1の犬山分類が用いられる。脳症の昏睡度I度は臨床的には判定困難なことが多く、振り返って初めて診断できることも少なくない。II度になると、羽ばたき振戦など診断は比較的容易であるが、羽ばたき振戦は尿毒症や低血糖症でも出現することがあるので鑑別が必要である。1）検体検査肝不全を判定するため、一般肝機能検査、肝予備能（アルブミン、プロトロンビン時間、コリンエステラーゼなど）とともにアンモニア値を測定する。シトルリン血症などの尿素サイクル異常症では、アンモニア以外の肝機能は正常であることが多い。BCAA/AAAモル比（フィッシャー比）の低下を認めるが、最近では簡便な指標としてBCAA/チロシン比であるBTRが用いられることが多い。また、脱水や消化管出血が誘因となっている場合は、BUN（血液尿素窒素）/Cr（血中クレアチニン）比の上昇がみられ、利尿剤使用による低カリウム血症などの電解質異常を認める場合も多い。2）画像検査腹部超音波、CT検査などで慢性肝疾患や脾腫、短絡路の有無などを検索する。また、頭部MRI検査などで中枢神経系の疾患を除外する。深昏睡では脳浮腫の有無も評価する。慢性再発型ではMRI T1強調検査で淡蒼球の高信号が特徴的とされている。3）精神神経機能検査症状に乏しいミニマル脳症を疑う患者に対しては数字追跡試験、WAIS（Wechsler Adult Intelligence Scale）式成人知能検査などによる評価を行う。脳波は三相波が出現し、進行とともに低振幅徐波となっていく。意識障害を伴っている患者の場合、頭部CT、MRI検査や髄液検査などの検査を行い、中枢神経系の疾患を除外することが大切である。さらに、糖尿病性ケトアシドーシスや低血糖症など代謝性疾患の除外のため、血糖、尿中ケトン体、血液ガス検査なども行う。肝性脳症初期の症状は、睡眠パターン変化、人格変化、被刺激性、精神反応の鈍化など軽微で非特異的な症状であり、臨床的診断は困難である。必要に応じて、定量的精神神経機能検査（数字追跡試験、WAIS式成人知能検査など）や電気生理学的神経検査（脳波[三相波がみられる]、大脳誘発電位など）を組み合わせて診断を試みる。アンモニア値が低いからといって肝性昏睡を否定できないことに注意が必要である。逆にアンモニア値が高くても意識障害を認めない症例も多数あるため、肝性脳症の診断には家人を含めた詳細な問診が必要となる。3 治療　（治験中・研究中のものも含む）肝性脳症の治療は、誘因の除去および食事療法による一般療法と薬物療法に分けられる。1）誘因の除去タンパク質の過剰摂取、便秘、下痢などの便通異常、脱水、感染症、利尿剤や睡眠剤、安定剤の過剰投与などは、非代償性肝硬変患者において容易に肝性脳症を誘発するため、普段より生活指導を行うことが重要である。2）食事療法肝性脳症時の食事療法は、低タンパク食（0.4～0.6kg/標準体重）が基本であるが、長期間のタンパク制限は栄養不良を助長し、予後に悪影響を及ぼすことが懸念されるため、漫然と継続しないことに注意する。3）薬物療法アンモニアの生成および吸収抑制のため（1）合成二糖類、（2）難吸収性抗生物質を用いる。（2）に関して、これまではカナマイシンや硫酸ポリミキシンBが使われてきたが、いずれも保険適用外であり、長期投与による聴力障害や腎機能障害を生じるなどの問題があった。2016年に、海外では30年以上前から使用されていたリファキシミン（商品名：リフキシマ）が、肝性脳症に対してわが国でも使用が認可された。海外のガイドラインでは難吸収性抗生物質は、合成二糖類に併用投与が推奨されている。リファキシミンに関しては、長期投与の安全性が認められていることから第1選択薬としての可能性もあり、今後わが国における検証が期待される。亜鉛補充やカルニチン製剤が、単独投与あるいは合成二糖類や分岐鎖アミノ酸（BCAA）製剤との併用投与により高アンモニア血症を改善するとの報告がある。亜鉛補充は、これまで各施設で硫酸亜鉛などを調剤していたが、ウイルソン病治療薬である酢酸亜鉛（同：ノベルジン）が肝疾患の低亜鉛血症に対して適応拡大となった。4 今後の展望最新の認知症ガイドラインにおいて、早期認知症との鑑別すべき疾患の1つとして肝性脳症が挙げられている。最近問題となっている車の運転における逆走などは、ミニマル脳症の患者も同様のハイリスクを有していることから、ミニマル脳症を含めた早期治療介入の重要性が今後注目されると思われる。さらにリファキシミンに関しては、長期投与の安全性が認められていることから、第1選択薬としての可能性もあり、今後わが国における検証が期待される。亜鉛補充やカルニチン製剤が、単独投与あるいは合成二糖類やBCAA製剤との併用投与により高アンモニア血症を改善するとの複数の報告もなされている。肝性脳症を含めて肝硬変領域においては、この数年間で多くの新薬が上市された。2019年には非代償期のC型肝硬変患者に対する直接的抗ウイルス治療薬（DAA）製剤も認可されており、今後肝硬変診療は新たなパラダイムシフトに向かっていくと思われる。5 主たる診療科消化器内科※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報日本消化器病学会ガイドライン閲覧サイト（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）日本肝臓学会肝性脳症診断ツールダウンロード（医療従事者向けのまとまった情報）公開履歴初回2019年6月11日

　2019年6月4日、日本医師会の江澤 和彦氏（常任理事）が、『超高齢社会におけるかかりつけ医のための適正処方の手引き（3）糖尿病』の完成を記者会見で発表した。高齢者糖尿病の現状をふまえたかかりつけ医のための手引きの作成　厚生労働省から発表された平成28年国民健康・栄養調査結果の概要によれば「糖尿病が強く疑われる者」は約1,000万人と推定され、その中で、65歳以上の高齢者が占める割合は約60％以上となっている。今後も高齢化に伴い65歳以上の糖尿病患者の増加が予想される。　高齢者糖尿病では、一般的に老化の特徴としての身体機能、認知機能などの個人差が大きくなる。また、75歳以上の高齢糖尿病患者ではとくに認知機能障害、ADL低下などの老年症候群や重症低血糖、脳卒中の合併症などを起こしやすいと言われている。　『超高齢社会におけるかかりつけ医のための適正処方の手引き（3）糖尿病』では、75歳以上の高齢者と老年症候群を合併した65歳から74歳の前期高齢者を「高齢者糖尿病」と想定し、日本老年医学会の協力により作成された。　今回のかかりつけ医のための適正処方の手引きは、2017年『（1）安全な薬物療法』、2018年『（2）認知症』に続く第3弾としての発刊。いずれも日本医師会のサイトに全ページがpdfで掲載されており、ダウンロード可能。超高齢社会におけるかかりつけ医のための適正処方の手引き（3）糖尿病《目次》1．糖尿病の現状と治療総論2．高齢者糖尿病における認知機能障害と身体機能障害（ADL低下、サルコペニア、フレイル）3．高齢者糖尿病の血糖コントロール目標設定4．高齢者糖尿病の治療　1）総論　2）高齢者糖尿病の食事療法　3）高齢者糖尿病の運動療法　4）シックデイの対策5．高齢者糖尿病の薬物療法（総論）6．高齢者糖尿病の薬剤使用の注意点7．高齢者糖尿病の低血糖　1）低血糖の特徴 　2）低血糖の対策 8．糖尿病における高齢者総合機能評価（CGA）

第21回：“お上品”な期外収縮の特徴は？少し間が開きましたが、第16回で扱った「期外収縮」を再登場させます。起源が心房か心室か考える際には、QRS波形や先行P波の有無を確認する方法のほかに、前後の収縮間隔に着目する方法があります。心室期外収縮に備わった、期外収縮後の洞調律の収縮ペースを乱さない“スマート”な性質。これについて、Dr.ヒロが解説しましょう。症例提示62歳、男性。糖尿病性腎症にて血液透析を行っている。心疾患の既往もあり、抗血小板薬を2剤内服中。数週間前から心窩部不快感、悪心を訴え受診した。血圧147/84mmHg（非透析日）、脈拍88/分・不整、低血糖なし。以下に来院時の心電図を示す（図1）。（図1）来院時の心電図画像を拡大する【問題1】心電図所見として誤っているものを2つ選べ。1）心房細動2）右軸偏位3）ST低下4）ST上昇5）異常Q波（前壁誘導）解答はこちら1）、2）解説はこちら今回は心疾患の既往もある血液透析患者さんの胸部不快を扱いましょう。受診時心電図の読みを問うものですが、ボクらがすべきことは…そう、いつも変わらぬ“系統的判読”ですね！（第1回）1）×：“レーサー（R3）・チェック”していきましょう。R-R間隔は不整ですが、ほかと波形の異なる肢誘導3拍目、胸部誘導6拍目（中央付近の“半切れ”な波形も数える）以外は基本的に整に見えます。こういう場合、“時に不整”と言うとしっくりきますね。そして、問題の「調律」については“イチニエフの法則”の活用でしたね。R-R間隔が整な部分にコンスタントにあるP波の向きを見れば、「心房細動」ではなく「洞調律」です（第2回）。2）×：電気軸は、“スパイク・チェック”でQRS波の向きを見るのでした。I誘導：上向き、II誘導：上向きでも安心しないで。もう一つ、II誘導のご近所さんのaVF誘導が“トントン”よりやや下向きですね。このパターンは「“軽度の”左軸偏位」でした（第8回）。“トントン法Neo”を習得した人なら、「－10°」と数値で求められますね（第11回）。電気軸が－30～0°のゾーンに入るのが特徴です。3）○：次の4）ST上昇も含めて考えましょう。「ST部分」をチェックするのは、“スタート”の部分です。基線とJ点を眺めて「ST偏位」をすべて拾うと…II、aVF誘導は1mm以上の有意な「ST低下」で、I、V5、V6誘導にはそれに満たない「（軽度）ST低下」があります。4）○：V1～V3誘導に「ST上昇」がありそうだな、と読めた人は素晴らしい。でも、右前胸部誘導（V1～V3）の場合は、正常でも「ST上昇」のある「男性型」STパターンの人がいることに注意してくださいね。この方は40歳以上ですから、“ニッコリ兄さん”のほうではなく、「V2・V3のみ2mm、そのほかは1mm」が正常上限です（第14回）。ですから、自信を持ってV1～V3誘導に「ST上昇」ありと言えます。5）○：「Q波」は“クルッと”の“ク”部分です。QRS波が下向きの波で始まっているものが「Q波」でした。V1～V3誘導はいずれもR波のない「QS型」、V4誘導にもそれに準じる“おデブ”なQ波があります。よって、この方の“心疾患”は、「陳旧性（前壁中隔）心筋梗塞」と考えられ、ステント治療後のためか抗血小板薬が2剤使用されていることにも合致します。心電図（図1）がキチッと読めたのなら、「ST変化」と「異常Q波」がある患者の胸部症状であることに気づくはず。透析患者さんですから、胸部症状があって、ST上昇・低下とくれば…一度は「STEMI」（ST上昇型急性心筋梗塞）などの急性冠症候群（ACS）の可能性は鑑別すべきです。では、次に見るのは心筋バイオマーカーですか？…ノン、ノン。まずは過去の心電図との比較です。ただ、この方は以前から同様のSTレベルでしたので、急性期の変化ではないと判断できます。透析の方は心筋トロポニンも偽陽性（非特異的上昇）になるので、浮き足立たないように注意が必要です。【問題2】肢誘導波形の一部抜粋を以下に示す（図2）。収縮波形Aおよび間隔B、Cの名称を答えよ。また、波形Aをはさむ収縮間隔（B+C）と、正常波形の間隔Dとの関係についても述べよ。（図2）肢誘導の一部を抜粋画像を拡大する解答はこちら波形A：心室期外収縮（PVC）間隔B：連結期間隔C：回復周期（または休止期）関係性：B+C=2×D解説はこちら3拍目の波形Aは、ほかの洞収縮のタイミングと比べると早く出ていますから、「期外収縮」です（第16回）。間隔B、間隔Cの表現に関しては、循環器が専門ではない人にとって、少し難しいかもしれません。連結期（coupling interval）：洞収縮から期外収縮までの時間休止期＊（pause）または回復周期（return cycle）：期外収縮から次の洞収縮までの時間※「休止期」の正式な英語表記は「postextrasystolic pause」のようです間隔Bと間隔Cの名称は期外収縮の心電図を理解する上で大事な用語です。「連結期」（間隔B）は“先行度合い”とでも言い換えてもらうとわかりやすいかな？ もう一方の間隔Cは、「休止期」という表現のほうが「～期」つながりで「連結期」と統一感がでるのですが、心臓が2～3秒以上止まる心停止、いわゆる「ポーズ」（pause）の和訳とやや紛らわしい面があります。その意味では「回復周期」を用いたほうが無難でしょうか。非専門医にはハードルが高い「連結期」と「回復周期（休止期）」という用語をわざわざ登場させたのは、両者の和（間隔B＋間隔C）、すわなち、期外収縮を挟む洞収縮の間隔と洞周期（連続する洞収縮時のR-R間隔：図2の間隔D）との間に存在する“美しい関係”を紹介したいからなんです。“期外収縮の出どころ、どーこだ？”ボクのレクチャーで「期外収縮」を学ぶときは、お得意（？）の“Dr.ヒロ謹製”語呂合わせが登場します（図3）。（図3）期外収縮のポイント画像を拡大するどうして“線香”なのか、はたまた“法被（はっぴ）”って何なんだ？というご批判は甘んじて受け入れましょう（笑）強いて言えば、それがDr.ヒロ流ってこと。先行度合いが“線香”です。洞周期から予想されるタイミングより早いことが必須条件です。次に、“カタチと法被が大事よ”は、期外収縮の起源（origin）、すなわち“出どころ”を知るためのチェック項目です。心電図から「どこ起源の期外収縮か？」を判定するのです。通常は「心房」か「心室」なことが大半であり、ごくまれに両者の“中間”の「房室接合部」からも出ることがありますよ。“起源は心房？それとも心室？”どんな教科書にも書いてありますが、期外収縮を見たとき、そのQRS波形と先行P波を見ます。波形については、QRS幅と洞収縮波形とが同じか（相同性）に注目しましょう。起源が「心房」なら房室結節～心室内の電気の流れが通常と同一ですから、QRS波形は洞調律の時と同じで、ふつうは幅も狭い（narrow）はずです。一方、「心室」起源の場合、正常刺激伝導系を“高速道路”とすれば“下道”を逆行するようなものですから、おかしな電気の流れは正常と似ても似つかない幅広（wide）なQRS波を形成します（第16回）。もう一つは、QRS波に先立つP波があるかないか。「心室」起源の場合、意味を考えればP波が先行しないことが心室収縮の早期性を示す特徴のはずです。逆に「心房」なら、必ず「P’波」（洞性P波と区別するためダッシュをつけました）が先行し、心房の早期収縮を示しています。今回の心電図（図2）の場合、洞収縮とは明らかに違うwideなQRS波形ですから、「心室期外収縮」（PVC）と判別できます。本症例では、このPVCの頻発が胸部症状の主因でした。“知っておきたいスマートな性質”大半の期外収縮は、“カタチと法被“の3条件の確認で心房または心室が起源と判定できます。でも、もともと脚ブロックがある人では、「心房期外収縮」（PAC）でも当然QRS幅がwideになりますね？ 逆に「心室」起源でQRS幅がnarrowに見えるケースもごくまれにあります。また、P’波もしばしばT波に埋もれてしまい、見つけるのにはある程度コツと経験が要ります。こうした非典型例で参考にすると良い“第4の条件”を伝授しましょう。端的に言うと、PVCでは期外収縮を挟む洞収縮の間隔が洞周期の2倍になるんです。しかも“ピッタリ”「2倍」ね。「期外収縮を挟む洞収縮の間隔」というのは、（図2）なら3拍目のPVC波形Aを飛ばした2拍目と4拍目のR-R間隔です。つまり、連結期と回復周期の和（図2の間隔B＋間隔C）に相当します。波形AがPVCであるならば、間隔B＋間隔Cは洞周期（間隔D）のピッタリ2倍になるのです。PACでは2倍よりわずかに短くなるんです。この関係をチェックするには、メディカル・デバイダーと呼ばれる器機が便利です。片足が針で、もう片足が鉛筆なのが普通のコンパスですが、両足とも針な“医療用コンパス”のことです。廉価なものは2,000円ほどで売っていて、一般的な不整脈解析が用途であれば、それで十分だと思います。実際にデバイダーでクルックルッとDr.ヒロが解析している様子を示すと、次のようなイメージです（図4）。うーん、“ピッタリ”って気持ちいいなぁ！（図4）デバイダーで実感するPVCの“上品さ”画像を拡大するこの関係、Dr.ヒロ的には“ニバイニバーイの法則”と言っています。その昔、布団のCMで力士が“ニバイニバーイ”と言っていたのが妙に頭に残っています。またオッサンって言われそう…。このような時、期外収縮後の休止期（回復周期）は「代償性」（compensatory）であると表現されます。これが“大事よ”の種明かしです。なお、厳密に言うと、2倍かどうかの確認はR-R間隔ではなく、洞性P波を結ぶP-P間隔で測るべきですが、通常は測りやすいR-R間隔で代用してOKです。こうなる理由については今回割愛しますが、PVCは不意な“しゃっくり”の一種ですが、洞結節の活動性には干渉しない“上品さ”を有しているためと考えてください。「代償性」という専門用語までは覚えなくとも、この“美しい関係”は知っておくと良いでしょう。PVCは上品な期外収縮で、まれな例外＊を除いて“ニバイニバーイの法則”を満たすのです。＊：「間入性」パターンや室房伝導を有する特殊なPVCの場合などちょっとだけハイレベルな話もしましたが、最後にまとめの表を示して終わります（図5）。ぜひ実践してみてくださいね。（図5）期外収縮の起源判定の原則画像を拡大するTake-home Message期外収縮の起源は、QRS波形と先行P波の有無で判定せよ（“カタチと法被”）期外収縮を挟む洞収縮の間隔が洞周期の2倍ならPVC（“ニバイニバーイの法則”）【古都のこと～宇治平等院】平等院（宇治市）は、京都駅から30分圏内の国宝・世界遺産です。多くの方は、一度は訪れたことがあると思いますが、ボクは高校の修学旅行以来でした。阿字池（あじいけ）に囲まれた鳳凰堂は、以前より輝きを増したように感じられました。それもそのはず、平成の大修理（2012～14年）により、外観は丹土（につち）色と呼ばれる黒みのある赤に塗装され、瓦もシックな墨色となり、平安時代の様子に近づいたそう。阿弥陀如来坐像のある中堂、左右の翼廊、そして中堂の背後に延びる尾廊。藤原頼通による“極楽浄土”の体現には、どこからどう見ても“見事”以外の言葉が出てきません。でも、平等院にわれわれが親しみを感じるのは、いつの世も変わらぬ浄土への憧れ、というよりは10円玉のせいでしょうか？ 先日、紙幣と500円硬貨の新デザインが発表されましたが、平等院とは当分お付き合いが続きそうで安心しました。

　臨床研究法が施行されて早1年。2019年3月までは移行期間ということもあり、倫理委員会への登録などで忙殺された方が多かったようだ。本年4月からの新たな申請はこれまでに比べ、少ないというが、日本の臨床研究は法律に則り、滞りなく進んでいるのだろうか。NPO法人 臨床研究適正評価教育機構（J-CLEAR/理事長 桑島 巖氏）は2019年4月20日、都内においてJ-CLEAR講演会を開催。6名の先生が特定臨床研究の現状や糖尿病領域の臨床試験の変遷などについて発表した。　本稿では、第1部「特定臨床研究法施行のあとさき」の話題をお届けする。“医の倫理”は産業としての医療から生まれた　「特定臨床研究法、ここが問題－現場から」について発表した植田 真一郎氏（琉球大学医学研究科臨床薬理学講座 教授）は、世界初の倫理委員会発足から日本で臨床研究法が施行するまでの変遷について紹介。　天然痘が流行した時代、被験者保護の概念は乏しく、脆弱な人々は研究者自身の好奇心を満たす対象とされていた。これに対し、ヘンリー・K・ビーチャーが臨床研究における倫理指針を提唱、臨床研究を規制するためのNational Research Act（1974年）やベルモント・レポート（1979年）が作成されるようになり、医療の産業化と共にCOIの概念が発達していった。　ところが、産業としての医療が発達していく中でCOIの問題がますます表面化し、さらには「me too drug」の概念から企業による販売促進のための研究が拡大していったという。近年の日本の現状として、「倫理審査委員会を通過すればなんとかなると考え、“研究計画書の改定を倫理委員会に届けない”人々」の存在についてコメント。これを問題視した植田氏は、「臨床研究法施行によって計画書の改訂報告が義務付けられたことは良い」と述べた。“臨床研究法”はCOIを守り患者を保護する法律なのか？　臨床研究法が策定された背景には、未承認薬・適応外薬の臨床試験の枠組みはもちろんのこと、「臨床研究として有効性や安全性に対する試験デザインが適切になされているか、将来の患者さんを守るためのものになっているかが一番重要なことである」と植田氏は述べ、「最善の研究デザイン、研究計画について思考停止せずに考え続けること」を強調した。　臨床研究法を守ればなんでもやって良いわけではないことを再認識する必要がありそうだ。臨床研究法の矛盾　山本 晴子氏（国立循環器病研究センター・臨床試験推進センター長）は医療機器における観察・介入研究の判別の難しさについて、ロボットスーツを例に示した。このロボットスーツは医療機器としても福祉用具としても販売されているが、福祉用具としてのロボットスーツを脳梗塞患者のリハビリに診療で使用するとなると、特定臨床研究が必要になるのだという。これに対し山本氏は、「研究の“意図”に少しでも“治療”の匂いがすると法律を適用するのは、過剰規制ではないか？」と問題提起。このほか、医薬品と医療機器を同列に扱う点についても“国際的なズレ”を指摘し、「臨床研究法は『臨床指針』と隔絶しており、研究者が理解に苦しい」といった点を強く訴えた。コホート研究の本来の意味とは？　近年、なぜここまで多くの臨床試験が糖尿病領域においてなされているのか。景山 茂氏（東京慈恵会医科大学 特命教授）は、「患者の選択基準において、さまざまな薬剤を服用している患者やハイリスク患者を除外してはいけない」などの2008年にFDAが提言した5TOOsを挙げ、臨床研究に対する歴史的背景から覚えきれない程の臨床試験で溢れるようになった現況を説明し、臨床研究法の演題から第2部の「相次ぐ糖尿病新規治療薬：助っ人、それとも敵？」に繋げる役割を担った。

細胞の老化が、がんをはじめとするさまざまな疾患の「根本的な原因」であることがわかってきた。20年来この研究を続ける新潟大学循環器内科教授の南野 徹氏に、老化細胞を除去する治療法の可能性や、次期大会長としての学会の今後の方向性などを聞いた。細胞そのものの老化のメカニズムがわかれば、循環器疾患を根本的に防げる可能性があるのではないかと考え、20年ほど前から、細胞の老化の研究を行っています。当時は、循環器の領域でそうした研究をしている医師はほとんどいませんでしたが、その後、細胞の老化の研究が進み、徐々に循環器内科の研究者が増えています。私がその研究を始めたのは、細胞のテロメアの長さが寿命に関わっており、テロメアーゼという酵素にテロメアを伸ばす働きがあるということがわかり始めたころです。その後、循環器関連では、たとえば、血圧が高い人はテロメアが短い、動脈硬化が進んでいる人はテロメアが短い、などいろいろなことが医学的に証明されてきています。テロメアが短い老化した細胞はがん化しやすい今、この領域での一番のトピックは、老化した細胞を取り除くことで、病気を治療できるのではないか、という考え方だと思います。テロメアの長さや細胞の老化は、バイオマーカーとしては臨床でも少しずつ使われてきていますが、それをもう一歩進めたものです。細胞は普通50回くらい分裂するのですが、テロメアが短くなったり、細胞が老化したりすると、分裂できなくなります。細胞の老化は、テロメアの短縮だけでなく、紫外線や酸化ストレスなど外的要因で染色体に傷が入ることでも進みます。そして、そうした老化した細胞は一般にがん化しやすく、溜まっている場所によって、心不全、糖尿病などほかの疾患の原因にもなり得るのです。つまり、抗がん剤治療のように、老化した細胞だけを標的にして殺す薬剤ができれば、がんをはじめとする疾患を予防できたり、治療したりすることができると考えられます。老化細胞除去薬の開発は、まだ動物実験の段階ですが、一部で臨床試験が始まっていて、そう遠くない将来、さまざまな疾患で臨床応用される可能性が高いと思っています。循環器領域に限れば、たとえば、運動の効果なども一つのトピックです。適度な運動が循環器疾患の予防になるというのは常識ですが、それが細胞レベルでどのような機序で起こるのか、実は正確にはわかっていない。最近いくつかの研究で、運動すると筋肉からさまざまな物質が出ることがわかってきて、それらが体をめぐって細胞の老化を遅らせていると考えられるようになっています。理論的には、そのような物質を薬物として投与すれば、運動しなくても運動したのと同様の効果を体に与えることができるかもしれないわけです。抗加齢医学は日本が世界をリードできる分野今回の学術総会ではプログラム委員長を務めさせていただいていますが、筋肉と抗加齢についてもシンポジウムを組んでいます。また、私が座長を務めるInternational Joint Symposium では、海外から演者を招き、細胞老化のバイオマーカー、カロリー制限と抗加齢といったテーマでも講演いただきます。実は、抗加齢という切り口でこれだけ広範な領域をカバーし、これだけ規模の大きい学会は世界的に例がありません。抗加齢医学に関しては、日本が世界で最も進んでいると自負しています。なので、今後は世界の関連学会を巻き込んで、日本から世界に発信し、われわれが世界の抗加齢医学をリードする存在になりたいと考えています。私は学会の国際委員長でもあり、今回は、そうした観点からこれまで以上に海外から数多くの演者を招聘していますが、大会長を仰せつかっている来年の学術総会では、さらに国際色を高めたいと思っています。新潟という久しぶりの地方開催なので、地方ならではの楽しい企画も構想中です。今回はもちろん、次回の学術総会もご期待いただければと思います。メッセージ（動画）