2016年のGlobal burden of disease研究によると、片頭痛は世界の一般的な疾患の第6位にランキングされており、重大な社会的および経済的な影響を及ぼす。エジプト・Fayoum UniversityのAhmed Taher Masoud氏らは、片頭痛に対する潜在的な薬理学的アプローチとしてのカルシトニン遺伝子関連ペプチド（CGRP）受容体遮断薬の有効性を評価するため、システマティックレビューおよびネットワークメタ解析を実施した。Journal of the Neurological Sciences誌オンライン版2021年5月21日号の報告。　2019年1月までに公表された反復性片頭痛および慢性片頭痛患者に対するerenumab、eptinezumab、fremanezumab、ガルカネズマブを用いたランダム化比較試験（RCT）を各種データベース（SCOPUS、PubMed、Cochrane Central、Embase）より検索した。　主な結果は以下のとおり。・複合分析では、プラセボと比較し、介入6、8、12週間後に最も強力な効果が認められた薬剤は、それぞれ以下のとおりであった。●6週間後：fremanezumab 900mg（SMD：－0.55、95％CI：－0.97～－0.12）●8週間後：erenumab 140mg（SMD：－0.51、95％CI：－0.61～0.41）●12週間後：erenumab 140mg（SMD：－0.48、95％CI：－0.571～0.39）・慢性片頭痛では、介入6、8、12週間後に最も有効性が高かった薬剤は、それぞれfremanezumab 900mg、erenumab 140mg、erenumab 70mgであった。・反復性片頭痛と慢性片頭痛を複合した分析では、介入6週間後に最も効果的な薬剤は、fremanezumabであり、介入8および12週間後に最も効果的な薬剤は、erenumabであることが示唆された。　著者らは「現在のエビデンスによると、反復性片頭痛および慢性片頭痛患者に対する治療において、fremanezumabは介入6週間後の1ヵ月当たりの片頭痛日数減少に対し最も効果的な薬剤であることが示唆された」としている。

質問されることの多い、ワクチン2回完了後のマスク着用65歳以上の高齢者対象の新型コロナウイルスのワクチン接種が始まり進行しつつある。私の関与する患者さんとその家族でも2回目が終わったと安堵の報告をしてくださる人が増えてきた。政府の言う「この7月下旬には終了」の目標は実現しなくても、それにさほど遅れることなく終わりそうな気配になってきた。こうした過渡期にある現在、「2回のワクチン接種を済ませた患者さん、医療関係者は院内でマスクを外してもよいか？」という質問への回答が求められるようになってきた。すでにこの3月には、わが国の厚労省などが感染症対策においてよく参考にするとされる、米国疾病予防管理センター（CDC）による米国国民向けの文書が出されていた1）。堅実な臨床研究の結果2）に基づくものだそうだが、米国らしい大胆に割り切った内容であることに驚いた。ざっと次のような内容である。もしあなたが十分に予防接種されているのなら、パンデミック前の活動に戻れます。十分に予防接種されているのなら、行政等が定めた例外的な場所以外では、マスクをつけたり、フィジカルディスタンス（日本でいうソーシャルディスタンス）をとったりせずに従来の活動をしてもかまいません。けれども予防接種がまだなら、ワクチンを見つけなさい。さてここでいう「十分に予防接種されている」とは、ファイザー社やモデルナ社のような2回接種タイプのワクチンなら、2回目接種の2週間後である。またジョンソンアンドジョンソン社のような1回接種型のワクチンなら、接種の2週間後と上述のCDCのページでは解説されている。理論としてはこのとおりだと納得できる。実際、テレビのニュースなどを見ていると、米国ではマスクをしている人が少数派になってきている様子が見える。けれどもこの方針がこのまま日本で使えるか？ となると、これは難しそうだ。実際、次のような反対の声もある。たとえワクチン接種されていてもまだ他人にウイルスを感染させる可能性がある。また抗体ができるには接種後、時間を要する。さらに免疫系が弱い人でもマスクによって防御効果が期待できる。加えて変異種に対してワクチンの有効性が低下する可能性がある、といった批判である3）。※なお、本稿執筆後の6月16日、新型コロナウイルス感染症対策分科会が発表した「変異株が出現した今、求められる行動様式に関する提言」では、ワクチン接種後も国民の多くがワクチン接種を終えるまでは、マスク着用を求めている。少なくとも自分のクリニックにおいてどうするかは、問題になる。今考えているのは、条件付きマスク解放である。当院のスタッフは、事務職員を含め全員がすでに2回の接種を終えている。患者さんで2回の接種を終えている人で、それを証明するものがあれば、診察時の限定的な場においては、患者さんも私たちもマスクをしないでよしとしようかと考えている。もっとも未接種の付き添いがいらっしゃる場合は別にする必要がある。忘れてはならない換気、基本を振り返る一方で忘れてはならないのが換気である。感染症対策では風の流れを作り出して、ウイルスを含む空気が効率よくこの場から外へ流れ出す工夫する工夫が求められる。対策の基本は、一定の方向に着実に風の流れを作ることだ。これを実現するにはいくつかの段階がある。仮に10坪（33平方メートル）以上の比較的広い区間を想定する。まずは、ここと思しき窓やドアを2ヵ所（たとえばAとB）開けてみて、風の方向を見る。この際に、私たちは写真に示すようなスズランテープを用いている。2ヵ所のテープが空中に漂う様子（写真）から、仮にAからBへと向かっているとわかれば、この流れを強化する仕掛けを作る。画像を拡大するその基本は換気扇と扇風機の併用である。そもそもサーキュレーターと扇風機は用途が異なる。サーキュレーターは、小さい羽根で直線的で強い風を出し、遠くまで風が届くように設計されているので、室内の空気を循環させられる。つまり部屋の中の空気をかき混ぜるだけではなく、部屋の空気と外の空気を入れ替えもできる。と言うのは、サーキュレーターは、後ろの空気を吸い込み、その空気を前へ放出するからだ。この場合、サーキュレーターを窓Aに置き、外気を室内に吸い込むように部屋の内側に向ける。一方で扇風機は本来、大きい羽根により広範囲に風を送り出せる。そこで扇風機は窓Bの位置に外に向けて置く。この併用により循環効率が上がる（図）4,5）。画像を拡大するなお狭い部屋（たとえば10平方メートル以下）で、入り口と1つの窓だけしかない環境もある。この場合、風が外から強く吹き込むときが問題になる。基本はサーキュレーターを窓の外に向けることだが、戸外へ送風できない場合には、外からの風を人のいない方向にどうやって流すかの工夫が求められる。終わりにご注意を１つ。部屋中の窓を皆開ければ換気効率が良くなると思われがちだが、それは違う。部屋の中に空気が渦巻いてしまう。参考文献・参考情報1）CDC 「When You've Been Fully Vaccinated | CDC2）Thompson MG,et al. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2021 Apr 2;70:495-500.3）Here’s Why Vaccinated People Still Need to Wear a Mask/NY times4）ダイキン工業株式会社「上手な換気の方法～住宅編～」5）厚生労働省「「換気の悪い密閉空間」を改善するための換気の方法」

　片頭痛の急性期治療において、トリプタン、非ステロイド性抗炎症薬（NSAID）、アセトアミノフェン、ジヒドロエルゴタミン、カルシトニン遺伝子関連ペプチド（CGRP）受容体拮抗薬、lasmiditan（5-HT1F受容体作動薬）による薬物療法のほか、いくつかの非薬物療法は、痛みや機能の改善をもたらすが、これらを支持するエビデンスの強さ（SOE）にはばらつきがみられ、オピオイドなど他の多くの介入のエビデンスには限界があることが、米国・メイヨークリニックのJuliana H. VanderPluym氏らの調査で示された。著者は、「現行のガイドラインでは、片頭痛の急性期治療にオピオイドやブタルビタール含有配合薬は推奨されていないが、オピオイドはさまざまな病態の急性期患者に頻繁に処方されている。今回の解析では、オピオイドは全般にSOEが低いか不十分であり、他の治療法やプラセボに比べ有害事象の割合が高いことが示された。したがって、現行のガイドラインのオピオイド非推奨に変更はない」と述べている。JAMA誌2021年6月15日号掲載の報告。急性期治療の有益性と有害性をメタ解析で評価　研究グループは、反復性片頭痛の急性期治療の有益性と有害性を評価する目的で、系統的レビューとメタ解析を行った（米国医療研究品質庁［AHRQ］の助成による）。　9つのデータベースを用いて、その設立から2021年2月24日の時点までに登録された文献を検索した。対象は、成人（年齢18歳以上）患者の片頭痛発作の急性期治療について、治療終了後4週以内の短期的な有効性と有害性を評価した無作為化試験および系統的レビューの論文であった。　試験の背景因子を抽出するために、標準化されたデータ抽出用の書式が開発され、これを用いてレビュアーが個別に各試験の詳細なデータを抽出した。別のレビュアーが抽出データをレビューし、矛盾の解決を行った。　メタ解析では、治療法を直接比較した試験を統合するために、解析に含まれる試験数が4件以上の場合は、DerSimonian-Laird法による変量効果モデルとHartung-Knapp-Sidik-Jonkman法による分散補正が使用され、試験数が3件以下の場合はMantel-Haenszel法に基づく固定効果モデルが用いられた。　主要アウトカムは、無痛、痛みの軽減、持続的な無痛、持続的な痛みの軽減、有害事象とされた。SOEは、AHRQ Methods Guide for Effectiveness and Comparative Effectiveness Reviewsで評価し、「高」「中」「低」「不十分」に分類された。オピオイドのSOEは低または不十分　トリプタンとNSAIDのエビデンスは、15の系統的レビューから要約された。これ以外の介入の解析には、115件の無作為化臨床試験（121論文、2万8,803例）が含まれた。　プラセボと比較して、トリプタンとNSAIDは2時間後および1日後の痛みが統計学的に有意に軽減し（SOE：中～高）、軽度または一過性の有害事象のリスクが増加した。　また、プラセボに比べ、CGRP受容体拮抗薬（SOE：低～高）、lasmiditan（高）、ジヒドロエルゴタミン（中～高）、エルゴタミン＋カフェイン（中）、アセトアミノフェン（中）、制吐薬（低）、ブトルファノール（低）、トラマドール＋アセトアミノフェン（低）は有意に痛みを軽減し、軽度有害事象が増加した。オピオイドに関する知見は、SOEが低または不十分であった。　非薬物療法では、遠隔電気神経調節（REN）（SOE：中）、経頭蓋磁気刺激（TMS）（低）、外部三叉神経刺激（eTNS）（低）、非侵襲的迷走神経刺激（nVNS）（中）が、有意に痛みを改善した。非薬物療法と偽刺激（sham）には、有害事象について有意な差は認められなかった。

　心血管疾患（CVD）を有する高齢者では、認知機能低下が認められることが多く、このことでセルフマネジメント能力を低下させる可能性がある。しかし、軽度認知障害（MCI）を鑑別するための方法は、臨床現場で常に実行可能であるとは限らない。名古屋大学の足立 拓史氏らは、認知症の認知機能低下を簡易的に判定する検査ツールRapid Dementia Screening Test日本語版（RDST-J）を用いることで、MCI検出が可能かを評価した。Journal of Geriatric Cardiology誌2021年4月28日号の報告。　CVDにより入院した65歳以上の患者を対象にレトロスペクティブ単一施設研究を実施した。入院前に認知症の診断を受けていた患者は除外した。各患者の認知機能は、RDST-JおよびMCIの標準的なスクリーニングツールであるMontreal Cognitive Assessment日本語版（MoCA-J）を用いて、退院時に測定した。2つの評価尺度の相関を評価するため、スピアマンの順位相関係数を用いた。RDST-JのMCI検出精度を評価するため、ROC分析を用いた。MCIの定義は、MoCA-Jスコア25以下とした。　主な結果は以下のとおり。・対象患者数は、78例であった（平均年齢：77.2±8.9歳）。・RDST-JとMoCA-Jスコアに強い相関が認められた（r＝0.835、p＜0.001）。・ROC分析では、RDST-Jスコア9以下において、MCI検出感度が75.4％、特異度が95.2％、AUCが0.899（95％CI：0.835～0.964）であった。・認知症の可能性が高い患者を除外した場合でも、同様のカットオフ値（RDST-Jスコア4以下）が特定された。　著者らは「RDST-Jは、CVD高齢患者のMCIを検出するための簡易的かつ効果的なツールであると考えられる」としている。

　2021年6月23日、新たな片頭痛予防薬2剤が国内製造販売承認を取得したことが発表された。大塚製薬株式会社の抗CGRPモノクローナル抗体製剤フレマネズマブ（遺伝子組換え）（商品名：アジョビ皮下注225mgシリンジ）、アムジェン株式会社の抗CGRP受容体モノクローナル抗体製剤エレヌマブ（遺伝子組換え）（商品名：アイモビーグ皮下注70mgペン）である。いずれも神経ペプチドのCGRP（カルシトニン遺伝子関連ペプチド）を標的とする抗体製剤で、片頭痛薬として2021年1月に国内承認を取得したガルカネズマブ（遺伝子組換え）（商品名：エムガルティ）に続く承認となった。■製品概要（フレマネズマブ）販売名：アジョビ皮下注225mgシリンジ一般名：フレマネズマブ（遺伝子組換え）効能・効果：片頭痛発作の発症抑制用法・用量：通常、成人にはフレマネズマブ（遺伝子組換え）として225mgを4週間に1回、または 675mgを12週間に1回皮下投与する製造販売承認日：2021年6月23日製造販売元：大塚製薬株式会社■製品概要（エレヌマブ）販売名：アイモビーグ皮下注70mgペン一般名：エレヌマブ（遺伝子組換え）効能・効果：片頭痛発作の発症抑制用法・用量：通常、成人にはエレヌマブ（遺伝子組換え）として70mgを4週間に1回皮下投与する製造販売承認日：2021年6月23日製造販売元：アムジェン株式会社

　アセチルコリンエステラーゼ阻害薬（AChEI）による治療では、過活動膀胱（OAB）の治療のために抗ムスカリン薬による治療を開始しなければならないリスクが増加することが知られている。米国・ヒューストン大学のPrajakta P. Masurkar氏らは、認知症高齢者におけるAChEI治療と抗ムスカリン薬処方カスケードとの関連を調査した。Drugs & Aging誌オンライン版2021年5月24日号の報告。　対象は、AChEI（ドネペジル、ガランタミン、リバスチグミン）治療を行った65歳以上の認知症高齢者。2005～18年の米国TriNetXレセプトデータベースを用いて、レトロスペクティブコホートを実施した。2006年1月～2018年6月に各AChEIを使用開始した患者を確認した（ウォッシュアウト期間：1年間）。AChEI使用開始前1年に抗ムスカリン薬の使用またはOAB診断を受けた患者は除外した。主要アウトカムは、AChEI使用開始6ヵ月以内の抗ムスカリン薬の使用とした。AChEI治療と抗ムスカリン薬処方カスケードとの関連の評価には、いくつかの共変量でコントロールした後、Cox比例ハザードモデルを用いた。　主な結果は以下のとおり。・対象患者は、4万7,059例。・薬剤別のAChEI使用率は、ドネペジル83.1％、リバスチグミン12.3％、ガランタミン4.6％であった。・抗ムスカリン薬の使用またはOAB診断を受けた患者は、全体で8.16％であった。・AChEI使用開始6ヵ月以内に抗ムスカリン薬を使用した患者は、1,725例（3.7％）であった。薬剤別では、ドネペジル3.9％、リバスチグミン2.6％、ガランタミン2.9％であった。・Cox比例ハザード分析では、ドネペジル使用患者は、リバスチグミン使用患者と比較し、抗ムスカリン薬使用リスクが高かった（調整ハザード比：1.55、95％CI：1.31～1.83）。・調査結果は、感度分析において一貫していた。　著者らは「ドネペジルは、リバスチグミンと比較し、抗ムスカリンカスケードを起こすリスクが高いことが示唆された。認知症における抗ムスカリンカスケードの潜在的な影響を明らかにするためには、今後の研究が必要とされる」としている。

厚生労働省は年内にも承認の可否を判断こんにちは。医療ジャーナリストの萬田 桃です。医師や医療機関に起こった、あるいは医師や医療機関が起こした事件や、医療現場のフシギな出来事などについて、あれやこれや書いていきたいと思います。沖縄県を除く9都道県でやっと緊急事態宣言が解除されました。もっとも、店舗での酒類提供については若干緩められるものの、まだまだ厳しい制限が続きます。東京都の場合、「まん延防止等重点措置」に移行する21日以降は、1組2人以下や滞在90分以内などを条件に認められます。東京23区では午前11時～午後7時が提供可能時間ということです。居酒屋などの開店時間が早まり、「午後4時から飲み」が流行りそうですが、早晩、緊急事態宣言に逆戻りしそうな気もします…。さて、ロサンゼルス・エンジェルスの大谷翔平選手の、MLBオールスターゲームのホームランダービー出場が決定しました。オールスター戦前日、7月12日（現地時間）に行われるホームランダービーは賞金100万ドル、MLBのホームランバッターたちが真剣勝負で出場するイベントです。ただ、とてもハードな戦いで、かつてはこのダービーに出場して後半戦に調子を崩した選手もいるほどです。ケガだけには気をつけてほしいと思います。ところでこのホームランダービー、2年前は野球解説者の山下 大輔氏がレフトで解説中にホームランボールをキャッチし話題になりました。興味がある方はYouTubeで観てみてください。前回に引き続き、今回もアデュカヌマブについて、日本での承認の可能性と臨床現場への影響について考えてみたいと思います。前回も触れましたが、このアデュカヌマブ、日本国内でも2020年12月にバイオジェン・ジャパンが承認申請しています。申請した適応症は「アルツハイマー病」で、米国と同じです。厚生労働省は年内にも承認の可否を判断するとも報じられています。新聞やテレビの報道では、「早晩日本でも」という論調が多かった印象ですが、そうは簡単にはいかないと思われます。症状軽減に「効くか効かないかまだわからない」前回書いたように、アミロイドβの減少を根拠としたアデュカヌマブの「迅速承認」に対しては多くの疑義があり、かつ市販後の検証的試験（期限は2030年2月でまだ9年近くもあります）が求められています。第III相試験自体、認知機能低下抑制の効果に関するデータが統計的にもギリギリで、市販後の検証的試験において有用性を示すには対象患者のさらなる絞り込みが必要だろう、との専門家の指摘もあります。つまり、アミロイドβの減少効果はありそうだが、本丸である認知症の症状軽減については「効くか効かないかまだわからない」薬剤なのです。そんな薬剤を厚労省は果たして承認する（できる）のでしょうか。「条件付き早期承認」の対象は「重篤」な疾患日本にも米国の「迅速承認」と同じように「条件付き早期承認」の仕組みが医薬品医療機器等法で定められています。もっともこの条件付き承認には「患者数が少ないなどの理由で臨床第III相試験などの検証的臨床試験を行うことが難しい医薬品」で「適応疾患が重篤である」などの要件があります。「重篤」の意味としては、「生命に重大な影響がある疾患（致死的な疾患）」に加え、「病気の進行が不可逆的で、日常生活に著しい影響を及ぼす疾患」も入っています。ただ、アルツハイマー病は国内の患者数が数百万人規模と多く、疾患が「重篤」に当てはまるかどうかも微妙で、この仕組みを適用するかどうかはPMDAなど規制当局の判断次第です。適応をどうするかも大きな問題仮に承認されたとしても、課題は多く残されます。薬価（米国では年間約600万円）の設定もそうですが、それと関連して適応をどうするか、というのも大きな問題です。アデュカヌマブの臨床試験は軽度認知障害（MCI）と軽度認知症を対象に行われ、米国で承認された適応は「アルツハイマー病」です。「アルツハイマー型認知症」ではなく、アルツハイマー病となったということは、アルツハイマー病の診断基準（NINCDS-ADRDAの診断基準など/認知症の症状とアミロイドβなどのバイオマーカーの蓄積）をクリアすれば、症状がごく軽微の段階から重度まで広く治療の対象になり得る、ということです。仮に日本でも適応症が「アルツハイマー病」となった場合、いったいどの段階から薬剤の使用が認められるでしょうか。ちなみに日本の保険診療上、MCIは疾患ではなく、現状使用できる薬剤はありません（MCIはドネペジルも保険で使えません）。そうなると、MCIは除外して、アルツハイマー病ときちんと診断された人すべてに投与できるようにするのか、アルツハイマー病の中で適応範囲を（効くとされる軽症に）狭めるのか、気になるところです。おそらく、仮に承認されるにしても保険財政が逼迫している現状では、アルツハイマーと診断されたすべての人がアデュカヌマブを使用できるようにはしないでしょう。となると、脳内のアミロイドβの蓄積を測定してその値によって適応を決めるのが妥当な手法となりそうです。しかし、それでも実際には結構高いハードルがあります。現状、脳内のアミロイドβの蓄積の評価にはPET検査か髄液検査が必要とされていますが、高価であったり、あるいは侵襲性が高かったりするこれらの検査を「効くか効かないかまだわからない」薬剤を使用するために課すのでしょうか。そもそも数百万人規模にPET検査をしていては、それだけで保険財政が持ちません。ところで、シスメックスが血漿中のアミロイドβを測定する血液検査について、2021年度中の承認取得を目指しているとの報道もありました。シスメックスはエーザイと認知症領域に関する診断薬創出に向けた非独占的包括契約を結んでいます。ひょっとしたら、この新しい血液検査（PET検査よりも安価）とセットで、アデュカヌマブの承認が行われる可能性も考えられます。診断面ばかりに目が行き患者対応やケアは後回しの医師たちもう一つ危惧されるのは、現場の認知症診療やケアへの影響です。そもそも、日本の医師たちの多くは昔から認知症をきちんと診療しようとはしませんでした。1980年代、まだ老人性痴呆症と呼ばれていた頃、認知症は精神科領域の疾患であり、一般的な臨床医の関心外のことでした。その後、精神科病院への入院から、老人保健施設、グループホームなどの施設への入所が受け入れの中心となっていっても、最前線の現場では医師の介入はほとんど行われていませんでした。2004年、認知症と呼び名が変わり、患者対応やケアの仕方次第では問題行動が激減し、家族によるケアがスムーズになるケースが少なくないことがわかってきました。しかし、医師たちの多くはそうしたノウハウを学ぼうともせず、結果、家族に伝授することなく、漫然と認知症薬を投与、最終的にはグループホームなどを紹介し、お茶を濁してきました。アルツハイマー病の病態解明や薬剤開発が思うように進まなかったとはいえ、目の前の患者にできることをやってこなかった点は明らかに医師の怠慢と言えます。アデュカヌマブが承認されたとしても、医師たちは「どういう患者に使えるか」「アミロイドβの蓄積はどうか」といった診断面ばかりに目が行き、患者対応やケアはこれまで以上に後回しにされる危険性があります。「患者を診ず病気しか診ない」どころか、「患者を診ず検査値しか見ない」というわけです。6月9日、オンラインで行われたエーザイのメディア・投資家向け説明会で内藤 晴夫CEO（最高経営者）は認知症治療薬開発に対する思いを語りました。その中で、アルツハイマー病薬の価値について、「アルツハイマー病にかかる費用の特徴は、医療本体に関わるものより、介護による負担が大きい。これには、家族が介護をすることで就労の機会が減少することも含まれるし、介護には長期療養施設への入所なども含まれる。これらを複合的に評価することで、価値の全体像が見えてくる」と語ったそうです。アデュカヌマブは本当にそうした価値を創造できる薬剤なのでしょうか。逆に患者対応やケアをないがしろにする医師が増加し、グループホームなど認知症施設の需要がむしろ高まる可能性もあるのではと思いますが、どうでしょう。そう考えると、「承認はするが薬価基準を定めない」という究極の選択肢もあるかもしれません。薬価基準を定めないとは、つまり保険適用しない、ということです。現状、ED治療剤、男性型脱毛症治療剤など自由診療で用いられる薬剤がそれに当たります。そもそも認知症は疾患ではなく、脳の老化に過ぎないという立場に立てば、そうした対応もありかもしれません。ただ、日本の製薬メーカーも開発に当たった“世界初”の認知症治療薬に対して、日本政府がそうした“仕打ち”をするかどうか…。日本での承認の行方が気になります。

18世紀の天才作曲家モーツァルトの音楽はてんかん患者の発作と関連する脳波特徴・てんかん型放電を彼が尊敬した同時代の作曲家ハイドンの音楽とは違って男女問わず抑制しました1)。モーツァルトの音楽はてんかん発作を防ぐのに役立つかもしれません2)。その試験でのてんかん型放電の変化は手術に先立って脳に電極が設置された患者の脳活動を頼りに測定されました。その結果、モーツァルトの「2台のピアノのためのソナタK448（K448）」を聴いた患者のてんかん型放電は32％低下しました。一方、ハイドンの「交響曲第94番」では逆にてんかん型放電は45％上昇しました。ただし、ハイドンの「交響曲第94番」への反応は男女差があり、女性患者のてんかん型放電はモーツァルトの音楽を聴いたときと同様に減少し、男性では上昇しました。音楽を聴くとドパミンが放出されることから、モーツァルトのてんかんへの効果は音楽の情緒作用と関連すると考えられてきました。しかし心地よさを求める脳の報酬系からのドパミン放出で音楽のてんかんへの効果は説明できないようです。というのも今回の試験に参加した患者は取り立てて音楽通というわけではなく、聴いた2つの音楽への感じ方に違いはなく、ハイドンに比べてモーツァルトの音楽でより心地よくなったとは考えられないからです2)。音楽の脳への効果はまだまだ研究が必要ですが、その仕組みはどうあれモーツァルトの音楽を聴くことがてんかん患者の発作を減らすのに有望そうなことは20年も前から知られています。ちょうど1年ほど前に報告された少人数ながら待望の無作為化試験ではてんかん患者の発作がモーツァルトのまさにK448を聴くことで減りました3)。被験者の1人にはとくに効果的だったらしく、K448を毎日聴いた3ヵ月間発作を経験せずに済みました。K448を聴くことの効果はマウス実験でも示されています。その実験は側頭葉てんかん発作への抗てんかん薬とK448の組み合わせの効果を予測することを目当てに実施され、マウスにK448を聴かせるとより少ない用量の抗てんかん薬で発作の重症度が緩和することが示されました4)。てんかんは深刻な神経疾患であり、世界でおよそ5,000万人が患います5)。その多くが辛い発作を経験し、しばしば抗てんかん薬を必要とします。しかしおよそ3人に1人（30％）は服薬しても発作をうまく抑えることができず、てんかん患者が症状とうまく折り合いをつけてより調子よく暮らせる手段を絶えず探し続けねばなりません。モーツァルトを毎日聴くことはその手段の一つとなりうると上述の無作為化試験を率いたカナダの医師Marjan Rafiee氏は示唆しています5)。Rafiee氏等による無作為化試験の結果は有望ですが被験者数は13人と小規模であり、今後の課題としてより多くの患者を長期間追跡する大規模試験を実施する必要があります。参考1）Stillova K,et al.Eur J Neurol. 2021 May;28:1463-1469.2）The 'Mozart effect' shown to reduce epileptic brain activity, new research reveals / Eurekaler3）Rafiee M,et al.Epilepsia Open.2020 May 27;5:285-294.4）Xu CL,et al.CNS Neurosci Ther.2021 Feb 28. [Epub ahead of print]5）Mozart may reduce seizure frequency in people with epilepsy / Eurekalert

　抗カルシトニン遺伝子関連ペプチド（CGRP）抗体は、片頭痛予防におけるゲームチェンジャーとして期待される。しかし、治療費が高額となるため、治療期間を必要最低限に抑えることが求められる。スイス・チューリヒ大学病院のAndreas R. Gantenbein氏らは、12ヵ月間の抗CGRP抗体治療を中止した後、月間片頭痛日数がどの程度変化するかを検討した。Cephalalgia誌オンライン版2021年5月17日号の報告。　抗CGRP抗体で12ヵ月間治療を行った片頭痛患者のデータを収集した。　主な結果は以下のとおり。・対象患者数は、52例であった。・月間片頭痛日数の平均値は、ベースライン時で16±7日、3ヵ月目で6±6日、12ヵ月目で5±4日であった。・治療中断後の月間片頭痛日数の平均値は、1ヵ月後で6±4日、2ヵ月後で9±4日、3ヵ月後で11±5日であった。・ほとんどの患者（88.9％）が治療を再開した。　著者らは「抗CGRP抗体の治療効果は、薬理学的作用よりも長期間持続することはほとんどない。治療中断後、ほとんどの患者で片頭痛頻度が上昇し、再度予防が必要となった。患者にとってベネフィットが得られる治療に限定し、定期的に予防の必要性を確認する必要があるものの、予定されていた12ヵ月後の治療中止や3ヵ月間の治療中断期間を設ける必要性を裏付けるものではない」としている。

　COVID-19の神経学・精神医学的後遺症が報告されているが、英国・オックスフォード大学のMaxime Taquet氏ら研究グループが23万例超のCOVID-19患者のデータを分析したところ、診断後6ヵ月以内に約34％が虚血性脳卒中や不安障害、気分障害などを発症していたことがわかった。集中治療を要する重症例では、推定発生率は約47％にまで上昇していた。Lancet Psychiatry誌2021年5月号掲載の報告。　本研究は、米国の62医療機関の患者8,100万人の電子カルテから匿名データを収集するTriNetX電子健康記録ネットワークを使用し、2020年1月20日～12月13日の期間、COVID-19診断後6ヵ月間における14種の神経学・精神医学的症状の発生率を推定した（頭蓋内出血、虚血性脳卒中、パーキンソン病、ギランバレー症候群、神経・神経根・神経叢障害、神経筋接合部・筋疾患、脳炎、認知症、気分・不安・精神病性障害、精神病性障害、気分障害、不安障害、物質使用障害、不眠症）。対照群として、インフルエンザや呼吸器感染症の患者コホートを設定し、傾向スコアマッチングを用いて発症率を比較した。　主な結果は以下のとおり。・COVID-19と診断された23万6,379例のうち、6ヵ月間以内に神経学・精神医学的診断の推定発生率は33.62％（95％信頼区間[CI]：33.17～34.07）であり、12.84％（12.36～13.33）が初めての診断だった。・集中治療室に入院した患者の場合、診断の推定発生率は46.42％（95％CI：44.78～48.09）となり、初めての診断は25.7％（23.50～28.25）にのぼった。・診断カテゴリーのうち、推定発症率が高かったのは不安障害（17・39％、95％CI：17.04～17.74）、気分障害（13.66％、95％：13.35～13.99）、不眠症（5.42％、95％CI：5.20～5.64）など。・多くの診断カテゴリーにおいて、インフルエンザ患者よりもCOVID-19患者の発症率が高かった（HR：1.44、95％CI：1.40～1.47）。　著者らは、「神経・精神症状の後遺症リスクは、重症COVID-19患者で最も大きかったが、これらに限定されない。これらの知見を裏付け、説明するには、さらなる研究と発症メカニズムの特定が必要だ」と述べている。

　片頭痛患者に対するメマンチンの有効性を評価するため、中国・Wenzhou People's HospitalのZhili Xu氏らは、システマティックレビューおよびメタ解析を実施した。Clinical Neuropharmacology誌2021年5月・6月号の報告。　2020年2月までに公表された、片頭痛治療におけるメマンチンとプラセボの効果を比較したランダム化比較試験を、PubMed、EMbase、Web of Science、EBSCO、コクランライブラリーデータベースより検索した。本メタ解析では、ランダム効果モデルを用いた。　主な結果は以下のとおり。・3つのランダム化比較試験をメタ解析に含めた。・全体として、メマンチンによる治療は、1ヵ月当たりの発作頻度、片頭痛日数およびMigraine Disability Assessment（MIDAS：片頭痛の障害評価尺度）スコアの大幅な減少との関連が認められた。　●発作頻度（平均差［MD］：－2.14、95％信頼区間［CI］：－2.83～－1.46、p＜0.00001）　●片頭痛日数（MD：－4.17、95％CI：－6.40～－1.93、p＝0.0003）　●MIDASスコア（MD：－5.63、95％CI：－6.46～－4.79、p＜0.00001）・一方、急性鎮痛薬への影響は認められなかった（MD：－1.23、95％CI：－4.63～2.17、p＝0.48）。　著者らは「片頭痛をコントロールするうえで、メマンチンによる治療は役立つ可能性が示唆された」としている。

アミロイドβを減少させることが認められた世界初の薬剤こんにちは。医療ジャーナリストの萬田 桃です。医師や医療機関に起こった、あるいは医師や医療機関が起こした事件や、医療現場のフシギな出来事などについて、あれやこれや書いていきたいと思います。この週末は久しぶりに東京・下北沢の駅前劇場という小劇場に演劇を観に行ってきました。年に1回公演をするかしないかの劇団「動物電気」2年ぶりの公演です。緊急事態宣言下、ただでさえ小さな劇場がソーシャルディスタンスで客席もかなり間引かれていて、採算は合うのだろうか、役者の取り分はあるのだろうかと心配になりました。もっともお客さんの入りは上々で、くだらなくて下品な笑いがこれまでと同じように劇場に溢れていたのには安心しました。さて、この1週間の個人的な大ニュースは大谷 翔平選手のアリゾナ・ダイアモンドバックス戦での2連続ボーク、ではなく、アルツハイマー治療薬アデュカヌマブのFDA承認です。米国バイオジェンとエーザイは日本時間6月8日、共同開発した「ADUHELM」（一般名：アデュカヌマブ）が、米国食品医薬品局（FDA）の迅速承認を取得したと発表しました。アルツハイマー病の原因の一つと言われるアミロイドβプラークを減少させることが認められた世界初の薬剤となりました。知人のベテラン医薬専門記者も「マジか！」と深夜に叫んでしまったというアデュカヌマブ承認。私もいくつか気になった点がありますので、それについて書いてみたいと思います。迅速承認に至るまでは紆余曲折FDAがアデュカヌマブを迅速承認した根拠は、アルツハイマー病の臨床症状の悪化抑制の予測可能性が高いバイオマーカー、アミロイドβプラークの減少が臨床試験で実証されたため、とされています。これまでの治験の経緯から、アデュカヌマブがFDAで承認されるかどうかは、専門家の間では否定的見解のほうが多かった印象です。迅速承認に至るまでは紆余曲折がありました。臨床第III相試験は中止となり、 その結果も「1勝1敗」だったからです。第III相試験としては、アルツハイマー病初期段階の軽度認知障害（MCI）と軽度認知症の患者を対象とした1,600例規模の2つの試験が行われましたが、結果はお互いに矛盾したものでした。一方の臨床試験では、高用量を投与された被験者で、臨床的認知症重症度判定尺度（Clinical Dementia Rating Sum of Boxes：CDR-SB）をはじめとする臨床的有用性の評価指標がすべて改善していたのに対し、他方の臨床試験では、高用量を投与された群で臨床的有用性の評価指標が悪化するなど、矛盾する結果が得られたのです。その後、バイオジェンは改めて事後解析を行い、高用量群で評価項目が有意に改善したデータなどと共に、昨年7月にFDAに承認申請しました。有用性を示せない場合は承認取り消し薬剤の有用性評価を巡ってFDAの諮問委員会でも厳しい評価であったアデュカヌマブが承認に至った大きな理由の一つは、迅速承認（Accelerated Approval）という米国独自の仕組みにあります。迅速承認とは、「重篤で医療ニーズを満たす薬剤がない疾患については、 薬剤の臨床的有用性を完全に証明できていなくても、有用性を合理的に予測できる代替エンドポイントを根拠に、 早期に承認する仕組み」のことです。真の臨床的有用性については市販後臨床試験で実証することになります。FDAはリリースで「代替エンドポイントとしての脳内アミロイドβプラークの減少に基づく迅速承認である」と説明しています。市販後の検証的試験において臨床的有用性を示すことができない場合は、承認は取り消されることになります。サブ解析を繰り返し、なんとかCDR-SBが改善するという結果を導き承認申請したものの、FDAはCDR-SBの評価では厳しいと判断、脳内アミロイドβプラークの減少という代替エンドポイントで評価し、迅速承認という言わば“裏技”で承認までこぎつけた、というのが大まかな流れとなります。承認に否定的見解を示していたFDA諮問委員会の11人の専門家のうち3人が抗議のために辞任したとの報道もありました。 適応は「アルツハイマー病」「アミロイドβが神経細胞を死滅させることでアルツハイマー病になる」というのが依然として仮説であること、CDR-SBという当初の主要評価項目がどこかにいってしまい、アミロイドβの減少だけでFDAが承認したこと、迅速承認でありこれから市販後の検証的試験が行われることなど、医学的にも不確定要素が多く、批判も多いアデュカヌマブですが、気になるのはその使われ方です。臨床試験は軽度認知障害（MCI）と軽度認知症を対象に行われましたが、承認された適応は「アルツハイマー病」になりました。「アルツハイマー型認知症」ではなく、アルツハイマー病となったということは、米国で用いられているアルツハイマー病の診断基準（NINCDS-ADRDAの診断基準など/認知症の症状とアミロイドβなどのバイオマーカーの蓄積で診断する）さえクリアすれば、症状がごく軽微の段階から重度まで広く治療の対象になる、ということです。もっとも、報道によればその治療費は1回412ドル、年間5万6,000ドル（体重74キロの患者の場合）と高額なので、患者が契約する保険会社や、公的保険制度であるメディケア（高齢者向け）、メディケイド（低所得者向け）がそれぞれ、アデュカヌマブをどの段階のアルツハイマー病患者まで使用を許可するかで、対象者は大きく異なってくるでしょう。ロイターの報道では、米国の民間保険会社の幹部は「ほとんどの保険会社は、同薬への保険の適用を臨床試験に参加した患者と同じような患者に限定するだろう」と話したとしています。日本の皆保険制度で使える薬なのか？このアデュカヌマブ、日本国内でも2020年12月にバイオジェン・ジャパンが承認申請しています。田村 憲久厚生労働大臣は6月8日の閣議後の記者会見で、アデュカヌマブのFDA承認について「大きな一歩だ」と語り、国内での承認について「画期的な治療薬だ」と評価した上で「安全性、有効性をしっかりと確認させた上で対応する」と述べたとのことです。同じく6月8日の共同通信は、「厚生労働省が年内にも承認の可否を判断する可能性があると明らかにした」として、加藤 勝信官房長官の「日本でも実用化されれば、認知症施策推進大綱が掲げる共生と予防の推進にも資する」というコメントを報道しています。エーザイの株価も一時ストップ高となったようですが、果たしてこれは本当にそんなにおめでたい話なのでしょうか。日本で承認され使われる場合、米国と違って国民皆保険という大きなハードルがあります。米国のように各保険会社が独断で適応を絞る、ということが皆保険下ではできません。あと、ただでさえアルツハイマー病をはじめとする認知症を真面目に診る医師がいない状況下、中途半端な薬剤が市場に出ることは、現場の認知症診療やケアを逆に妨げてしまう可能性もあります。来週は、日本での承認の可能性と臨床現場への影響についてもう少し考えてみたいと思います（この項続く）。

今回のキーワード社会脳向社会的行動反社会的行動決定論自由意志両立論なんで意識は「ある」の？脳の正体とは、舞台装置、モニター装置、解釈装置であることが分かりました。そして、これらの3つの装置によって生まれる私たちの意識は、現実の世界をそのまま認識し、自分が自分であり、そして自分の考えと行動は自分が決めている（自由意志はある）と思い込まされていることが分かりました。例えるなら、意識は、観客でありながら、バーチャルリアリティ（舞台装置）によって主役にお膳立てされ、ワイプ画面（モニター装置）によって主役を実感し、解説者（解釈装置）によって主役になりきって裏方（脳）の手柄を横取りしていると言えます。それでは、そもそもなぜこの意識は「ある」のでしょうか？　ここから、意識の起源を3つの段階に分けて、その答えに進化心理学的に迫ってみましょう。そして、発達心理学的に補足してみましょう。 （1）舞台装置のみの原始的な意識今から10数億年前に太古の原始生物が誕生してから、臭いで獲物を察知したら、近づくように進化しました。5億年前に魚類が誕生してから、天敵の気配を察知したら逃げるように進化しました。この段階では、獲物や天敵がいるかどうかを感じる原始的なレベルの舞台装置です。さらに、2億年前に哺乳類が誕生してから、記憶の学習をするように進化しました。そして、手続き記憶とエピソード記憶が生まれました。こうして、舞台装置がレベルアップしていきました。1つ目の意識の段階は、舞台装置のみの原始的な意識です。この段階では、外界の刺激に対して、本能や習性（記憶の学習）で反射的に生きているだけです。自分と周りの区別はなく、ましてや自分とは何かという意識もありません。舞台装置によって、自分と世界が一体化した舞台の中にいるだけです。（2）モニター装置が加わった俯瞰的な意識2,000万年前に類人猿が誕生してから、群れをつくり、その競い合いの中で、相手の次の行動を察知（予測）するように進化しました（ミラーニューロン）。約700万年前に人類が誕生してから、約300万年前に部族をつくり、競い合いに加えて助け合いの中で、周りとうまくやっていく能力が進化しました（社会脳）。この能力は、相手の意図を察知する（読む）ことです（心の理論）。そして、相手の心（意識）の視点に立つだけでなく、自分から離れて自分自身を見る視点に立つことでもあります（自己覚知）。さらに、自分は、相手を見ていると同時に相手から見られているという2つの視点に立つことでもあります（メタ認知）。こうして、同時並行的にものごとを頭の中に留めるワーキングメモリーが生まれました。そして、モニター装置がレベルアップしていきました。2つ目の意識の段階は、モニター装置が加わった俯瞰的な意識です。この段階では、自分と周りは区別され、世界をより認識できるようになります。ただし、その多くが「今」に限定されます。つまり、今その瞬間の俯瞰的な意識があるだけで、過去を振り返ったり、未来に思いを馳せるという意識はまだありません。モニター装置によって、「今」の自分と世界を俯瞰しています。発達心理学的に言えば、この段階は2歳からになります。発達心理の実験において、生後10ヵ月から、相手の意図を察知することが指摘されています。そして、2歳前後から、鏡の中の自分が分かるようになります。ちなみに、鏡の中の自分が分かる動物は、まさに類人猿をはじめとする社会性のある動物であることが分かっています。（3）解釈装置も加わった観念的な意識20万年前に現生人類が誕生してから、言葉を話すように進化しました。そして、言葉によるエピソード記憶の積み重ねにより、意味記憶が生まれ、10万年前には貝の首飾りを信頼の証にするなどシンボルを使うようになりました（概念化）。そして、過去、現在、未来という時間の概念も分かるようになりました。こうして、解釈装置がレベルアップしていきました。3つ目の意識の段階は、解釈装置も加わった観念的な意識です。この段階では、世界の認識は、今だけでなく、連続的な時間軸の中で行われます。つまり、自分と相手（社会）を時間的一貫性があると観念的に考える意識が出てきます。解釈装置によって、自分と世界はどうつながりがあるかを解釈しています。発達心理学的に言えば、この段階は4歳からになります。4歳から時間の概念が分かるようになります。そして、10歳には、周りからどう見られているか、自分や集団のアイデンティティを意識するようになります。これは、同時に、いじめなどの同調の心理（解釈の共有）や非行（アイデンティティ危機）が始まることでもあり、11歳のライリーに重なります。なお、記憶のメカニズムの詳細については、関連記事1をご覧ください。 次のページへ　>>

なんで私たちは自由意志があると思ってしまうの？意識の起源は、舞台装置のみの原始的な意識、モニター装置が加わった俯瞰的な意識、そして解釈装置も加わった観念的な意識の3段階からなることが分かりました。そして、意識が「ある」のは、生存と生殖だけでなく、社会的関係にも必要だからであるということも分かりました。ここで、私たちに自由意志があると思ってしまう（思い込まされている）原因が見えてきます。それは、先ほどご紹介した、社会的関係によって進化した社会脳です。社会脳とは、社会的関係を維持するために必要な脳の働きであると説明しました。つまり、自由意志とは、その能力が実際にあるのではなく、この社会脳によってその能力があると思う（思い込まされている）「概念」です。つまり、自由意志があると思うこと（自由意志があるという概念）は、相互作用する社会的関係を維持する進化の歴史で適応的であったということです。これは、実際に心理実験で確かめられています。この実験では、被験者を2つのグループに分けます。1つのグループには、決定論を説いた文章（自由意志の否定）を読んでもらいます。もう1つのグループには、人生を前向きに展望する文章（自由意志の肯定）を読んでもらいます。そして、コンピュータによるテストを受けます。この時、ズルができるように意図的な細工をします。すると、自由意志の否定グループは、肯定グループよりズルする人が有意に多かったのでした。ここから、自由意志への不信感が「真面目に努力しても無駄」「ズルをしてもよい」という心理に影響を与えたと結論付けられました。つまり、自由意志は、あるかどうかの能力の問題ではなく、あると思うかどうかの信念（解釈装置による解釈）の問題であったということです。そして、その信念を持つように影響を受けることで（その能力があると思うことで）、私たちの人生は、より向社会的なものになっていくということです。たとえば、犯罪の責任として懲罰があることで、犯罪（反社会的行動）が抑止されます。また、認知行動療法やマインドフルネスなどのセラピーを自分で取り組むことで（取り組むという相互作用の影響を受けることで）、ストレス対策（向社会的行動）が促されるというわけです。結局、自由意志はないの？あるの？そもそも自由とは、不自由さ（制約するもの）があるからこそ生まれる相対的な概念です。自由意志の自由とは、どんな制約からの自由かを整理する必要があります。脳の働きから自由か不自由かと考えたとき、脳の働きは完全なアルゴリズム（決定論）によって成り立っています。この点で、私たちに自由意志はないです。一方、社会的関係の中で責任を伴う選択肢を選ぶ制約から自由か不自由かと考えたとき、その相互作用の中で向社会的な行動から反社会的な行動まで無数の選択肢を選ぶことができます。この点で、私たちに自由意志はあります。つまり、不自由さ（制約）の対象が違うということです。自由意志の二重解釈です。これは、決定論と自由意志を両立させる両立論と呼ばれています。たとえば、ライリーは、イカリという小人（脳のアルゴリズム）の暴走でママの財布からクレジットカードを盗みました。この解釈では、ライリーに自由意志はないです。しかし、ライリーは、あとでママに打ち明けて、ママからたしなめられることで、次から盗んだりしないように向社会的になっていくという相互作用が起きています。この解釈では、ライリーに自由意志はあります。“Inside out”（原題）とは？タイトルの「インサイドヘッド」とは、まさに「頭の中」という意味です。ただし、これは日本語のタイトルです。もともとのタイトルは、”Inside out”、つまり「裏返し」「ひっくり返している」という意味です。このタイトルに込められた制作者の裏メッセ－ジとは、「実は主役は心（意識）ではなく脳だよ」とまさに視点をひっくり返すことでした。それでも、私たちは、その脳をより良く理解することで、脳は、主役の座を奪う黒幕であると忌まわしく思うのではなく、より良く生きる実感を味わわせてくれる陰の立役者であるとありがたく思うことができるのではないでしょうか？　そして、意識は実は観客であるという視点を持つことで、より俯瞰して自分自身を見ることができるのではないでしょうか？ 1）意識はいつ生まれるのか：マルチェッロ・マッスィミーニ、ジュリオ・トノーニ、亜紀書房、20152）あなたの知らない脳：デイヴィッド・イーグルマン、早川書房、20163）＜わたし＞はどこにあるのか：マイケル・S・ガザニガ、紀伊國屋書店、20144）うぬぼれる脳　「鏡の中の顔」と自己認識：ジュリアン・ポール・キーナン、NHKブックス、20065）意識と自己：アントニオ・ダマシオ、講談社学術文庫、2018<<　前のページへ■関連記事ペコロスの母に会いに行く【認知症】

　米国国立衛生研究所（NIH）のKonstantinos I. Avgerinos氏らは、アルツハイマー病におけるAβに対するモノクローナル抗体の認知、機能、アミロイドPET、その他のバイオマーカーへの影響およびアミロイド関連画像異常やその他の有害事象のリスクについて、調査を行った。Ageing Research Reviews誌オンライン版2021年4月5日号の報告。　PubMed、Web of Science、ClinicalTrials.govおよび灰色文献より第III相のRCTを検索し、ランダム効果メタ解析を実施した。　主な結果は以下のとおり。・17件の研究（1万2,585例）をメタ解析に含めた。・抗体によるアルツハイマー病評価尺度の認知アウトカム（ADAS-Cog、SMD：－0.06、95％CI：－0.10～－0.02、I2＝0％）およびミニメンタルステート検査（MMSE、SMD：0.05、95％CI：0.01～0.09、I2＝0％）の統計学的に有意な改善が認められた（エフェクトサイズ：小）。一方、臨床的認知症重症度判定尺度の認知、機能測定では改善は認められなかった（CDR-SOB、SMD：－0.03、95％CI：－0.07～0.01、I2＝18％）。・抗体によりアミロイドPET SUVR（SMD：－1.02、95％CI：－1.70～－0.34、I2＝95％）およびCSF p181-tau（SMD：－0.87、95％CI：－1.32～－0.43、I2＝89％）の減少が認められた（エフェクトサイズ：大）。・抗体によりアミロイド関連画像異常リスク（RR：4.30、95％CI：2.39～7.77、I2＝86％）の増加が認められた（エフェクトサイズ：大）。・アミロイドPET SUVRの減少に対する抗体の影響は、ADAS-Cogの改善に対する抗体の影響と相関が認められた（r＝＋0.68、p＝0.02）。・サブグループ解析による薬剤別の影響は、以下のとおりであった。　【aducanumab】　●ADAS-Cog、CDR-SOB、ADCS-ADLの改善（エフェクトサイズ：小）　●アミロイドPET SUVR、CSF p181-tauの減少（エフェクトサイズ：大）　【solanezumab】　●ADAS-Cog、MMSEの改善（エフェクトサイズ：小）　●CSF Aβ1-40レベルの増加（エフェクトサイズ：中）　【bapineuzumab】　●臨床アウトカムの改善なし　●CSF p181-tauの減少（エフェクトサイズ：小）　【gantenerumab】　●臨床アウトカムの改善なし　●CSF p181-tauの減少（エフェクトサイズ：大）　【crenezumab】　●臨床アウトカムの改善なし・solanezumabを除くすべての薬剤において、アミロイド関連画像異常リスクの増加が認められた。　著者らは「全体として、抗Aβモノクローナル抗体には、臨床アウトカムの改善（エフェクトサイズ：：小）、バイオマーカーの改善（エフェクトサイズ：大）、アミロイド関連画像異常リスクの増加（エフェクトサイズ：大）が認められた。薬剤別では、aducanumabが最も有望であり、次いでsolanezumabが挙げられる」とし、「本結果は、アルツハイマー病治療薬としての抗Aβモノクローナル抗体の継続的な開発を支持するものである」としている。

「進むも地獄退くも地獄」。あるニュースを見て、ふとそんな言葉が頭をよぎった。6月7日夜から日本中を駆け巡った米国食品医薬品局（FDA）によるアルツハイマー病治療薬アデュカヌマブ承認の件だ。アメリカでのアルツハイマー病治療薬の承認は18年ぶり。現在、同薬を承認申請中の日本も2011年7月以来、10年もアルツハイマー病治療薬は登場していない。厚生労働省の推計では2025年の国内の認知症患者推計は700万人前後。認知症の約6割がアルツハイマー病とされ、これだけでも400万人以上。加えてこの前駆段階の軽度認知障害（MCI）の患者が同じく約400万人いると推計されている。この総計約800万人の患者がいる市場でこれほど長期間、新薬が登場しなかったことは極めてまれだ。その原因は新薬開発が極めて困難な領域であるという点に尽きる。そのことを表す数字がある。米国研究製薬工業協会（PhRMA）が2016年7月に公表したアルツハイマー病治療薬開発に関する報告書である。同協会会員の製薬企業が1998～2014年に臨床試験を行ったアルツハイマー病の新薬候補127成分のうち、規制当局から製造承認取得を得るに至ったのはわずか4成分、確率にして3.1％に過ぎない。この4成分とは、エーザイが1999年に世界初のアルツハイマー病治療薬として世に送り出したアリセプトを含む、現在ある4種類の治療薬そのものだ。一般的にヒトでの臨床試験に入ったもののうち10％強が実用化に至るといわれる新薬開発の現状からすれば、かなりの低確率だ。新薬開発が難しい最大の理由はアルツハイマー病の原因がいまも仮説の域を超えていないからである。今回承認されたアデュカヌマブは、脳内に蓄積するタンパク質「アミロイドβ（Aβ）」が神経細胞を死滅させることでアルツハイマー病になる、という仮説に基づき開発されたAβを除去する抗体医薬品。だが、Aβの蓄積の結果として神経細胞が死滅するのか、それとも別の原因で神経細胞が死滅した結果としてAβの蓄積が起こるのかは判別ができていない。そして過去15年ほどはこのAβを標的に、その前駆タンパク質からAβが作り出される際に働く酵素のβセクレターゼ（BACE）の阻害薬、アデュカヌマブと同じ脳内に沈着したAβを排除する抗Aβ抗体の2つの流れで新薬開発が進められてきたが、ロシュ、ファイザー、イーライリリー、メルク、ノバルティスといった名だたるメガファーマが最終段階の第III相試験で次々に開発中止に追い込まれた。その数は2012年以降これまで実に7件、まさに死屍累々と言っていいほどで、特定領域でここまで開発失敗が続くのは異例だ。実はアデュカヌマブもこの7件に含まれている。2019年3月に独立データモニタリング委員会の勧告により進行中の2件の第III相試験が中止。しかし、その後、新たな症例を加えて解析した結果、うち1件では高用量群でプラセボ群と比較し、臨床的認知症重症度判定尺度（Clinical Dementia Rating Sum of Boxes：CDR-SB）の有意な低下が認められ、一転して承認申請に踏み切った。そして提出されたデータに対するFDA諮問委員会の評決では、ほぼ一貫して否定的な評価を下されていたものの、最終判断で新たな無作為化比較試験の追加実施を条件に、その結果次第では後日承認を取り消しができるという条件付き承認となった。まさに薄氷を踏むような事態を繰り返し、ようやく承認にこぎつけたのである。今後、日本での審査がどのようになるかはまだわからないが、「FDAが風邪を引けば、厚労省はくしゃみをする」とも揶揄される中で、日本で承認が得られないと思っている人はまずいないだろう。今回のニュースはアルツハイマー病患者・家族団体の関係者のインタビューでも報じられているように、これまで何度も落胆し続けてきた当事者にとって大きな光明だ。とはいえ、これからも薄氷を踏む状況は変わらない。ご承知のように現時点でアデュカヌマブの有効性が示唆されているのは軽度のアルツハイマー病あるいはMCIのみである。ただし、添付文書上では「アルツハイマー病」という全般的な適応表記である。アデュカヌマブの登場は医学的観点から「使える人」と「使えない人」という患者・家族の分断を生む危険性をはらんでいる。また、追加試験を要求されている以上、製薬企業もリアルワールドデータも含めて今後ネガティブな評価やデータが浮上してくるのは避けたいはずで、彼らもまた有効性が担保できそうな厳格な症例基準を持ち出してくるだろう。さらに現時点で標準用量の年間薬剤費が600万円と報じられているように、経済的に「使える人」と「使えない人」の分断も顕在化させる可能性がある。これは高額療養費制度を持つ日本で承認された場合でも大なり小なり同じ問題は浮かび上がってくるだろう。また、このことは同時に「患者数の多い巨大市場×高薬価」という社会保障制度をコントロールする側からすればもっとも歓迎できないファクターも抱えている。いずれにせよ、今後アデュカヌマブが乗り越えなければならない壁はいくつもある。かくいう私自身、MCIの父親を抱える立場として、「父親には使えるだろうか？」「もし使えるとしても父親は納得してくれるだろうか？」「母親は何と考えるだろうか？」「経済的負担は？」「もし有効性が示せなかったら？」「そもそも使うのが本当に良いことなの？」などなどの疑問や思いがぐるぐる脳内を駆け巡っている。

てんかん学の“ブルーガイド”が7年振りの改訂7年振りの改訂！てんかん学の“ブルーガイド”として世界的に普及している“Epileptic Syndromes in Infancy, Childhood and Adolescence”（6th edition）の日本語翻訳版。国際抗てんかん連盟（ILAE）の新しい分類図式（2017年）を取り入れ、症候群アプローチの最新情報を盛り込む。豊富な動画（109本）を日本語訳の解説と共に視聴できるVIDEO付録付き。今回も静岡てんかん・神経医療センターのスタッフが総力をあげて翻訳。画像をクリックすると、内容の一部をご覧いただけます。※ご使用のブラウザによりPDFが読み込めない場合がございます。PDFはAdobe Readerでの閲覧をお願いいたします。画像をクリックすると、内容の一部をご覧いただけます。※ご使用のブラウザによりPDFが読み込めない場合がございます。PDFはAdobe Readerでの閲覧をお願いいたします。    てんかん症候群（第6版）―乳幼児・小児・青年期のてんかん学定価3万1,900円（税込）判型B5変型判頁数720頁発行2021年5月監訳井上有史（国立病院機構静岡てんかん・神経医療センター 名誉院長）

“最短距離”で書かれた、“みんなの”ための1冊脳梗塞、認知症、てんかん、パーキンソン病、しびれなど、プライマリケア領域や救急で遭遇する脳神経内科領域の主要疾患について、神経診察や画像診断のポイントなど、実際に現場で使える知識や診断テクニックを中心に、研修医や非専門医に向け著者の豊富な経験を基に平易な言葉でわかりやすく“最短距離”で書かれた、“みんなの”ための1冊。画像をクリックすると、内容の一部をご覧いただけます。※ご使用のブラウザによりPDFが読み込めない場合がございます。PDFはAdobe Readerでの閲覧をお願いいたします。画像をクリックすると、内容の一部をご覧いただけます。※ご使用のブラウザによりPDFが読み込めない場合がございます。PDFはAdobe Readerでの閲覧をお願いいたします。    みんなの脳神経内科定価3,960円 + 税判型A5判頁数240頁　発行2021年5月著者山本 大介電子版でご購入の場合はこちら

第55回　「ミオナール」の名称の由来は？販売名ミオナール®錠50mgミオナール®顆粒10％一般名（和名［命名法］）エペリゾン塩酸塩（JAN）効能又は効果○下記疾患による筋緊張状態の改善頸肩腕症候群、肩関節周囲炎、腰痛症○下記疾患による痙性麻痺脳血管障害、痙性脊髄麻痺、頸部脊椎症、術後後遺症（脳・脊髄腫瘍を含む）、外傷後遺症（脊髄損傷、頭部外傷）、筋萎縮性側索硬化症、脳性小児麻痺、脊髄小脳変性症、脊髄血管障害、スモン（SMON）、その他の脳脊髄疾患用法及び用量錠50mg通常成人には1日量として3錠（エペリゾン塩酸塩として150mg）を3回に分けて食後に経口投与する。なお、年齢、症状により適宜増減する。顆粒10％通常成人には1日量として1.5g（エペリゾン塩酸塩として150mg）を3回に分けて食後に経口投与する。なお、年齢、症状により適宜増減する。警告内容とその理由該当しない禁忌内容とその理由本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者※本内容は2021年6月9日時点で公開されているインタビューフォームを基に作成しています。※副作用などの最新の情報については、インタビューフォームまたは添付文書をご確認ください。1）2015年12月改訂（改定第8版）医薬品インタビューフォーム「ミオナール®錠50mg/ミオナール®顆粒10％」2）Medical.eisai.jp：製品情報

　国内で承認申請中（2020年12月申請）のaducanumabについて、脳内のアミロイドβプラークを減少させることによりアルツハイマー病（AD）の病理に作用する初めてかつ唯一のAD治療薬として、米国食品医薬品局（FDA）が迅速承認した。バイオジェンとエーザイが6月8日に発表した。この迅速承認は、臨床的有用性（臨床症状の悪化抑制）の予測可能性が高いバイオマーカーであるアミロイドβプラークの減少に対するaducanumabの効果を実証した臨床試験のデータに基づくもの。なお、今回の迅速承認の要件として、今後検証試験による臨床的有用性の確認が必要とされており、もし、臨床的有用性を確認できなかった場合、承認取り消しの手続きが行われる。　本剤の有効性については、アミロイドの蓄積が確認されたADの初期段階（軽度認知障害および軽度認知症）の患者を対象とした第III相試験であるEMERGE試験とENGAGE試験の2つの試験で評価された。また、本剤の効果は、プラセボ対照無作為化二重盲検用量設定第Ib相試験であるPRIME試験においても評価された。これらの試験において、一貫してアミロイドβプラークの減少に対する用量依存的かつ投与期間依存的な効果を示し、ENGAGE試験では59％の減少（p＜0.0001）、EMERGE試験では71％の減少（p＜0.0001）、PRIME試験では61％の減少（p＜0.0001）を示したという。　安全性プロファイルについては、1回以上投与を受けた3,000例以上で確認された。最も多く報告された有害事象は、MRIで観察されるアミロイド関連画像異常（ARIA）だった。ARIA（ARIA-Eおよび/またはARIA-H）は、aducanumab 10mg/kg投与群の41％で、プラセボ群では10％で観察された。ARIAを生じた患者のうち、aducanumab 10mg/kg投与群では24％、プラセボ群では5％が症候性であり、最も多い症状は頭痛だった。ARIAに関連するその他の症状としては、錯乱、めまい、視覚障害、吐き気などであった。アデュカヌマブ治療を受けた患者の少なくとも2％で報告され、かつプラセボ投与群よりも2％以上高い頻度で報告された有害反応は、ARIA-E、頭痛、脳表ヘモジデリン沈着、ARIA-H関連表在性せん妄、転倒、下痢、錯乱/せん妄/精神状態の変化/見当識障害が報告されている。　バイオジェンとエーザイは全世界的にaducanumabの開発ならびに製品化を共同で実施している。