飲酒や喫煙は、生活習慣病リスクに影響するが、認知症への影響については依然としてよくわかっていない。新潟大学のShugo Kawakami氏らは、日本人中高年におけるアルコール摂取や喫煙と認知症リスクとの長期的な関連性を調査するため本研究を実施した。その結果、中程度までのアルコール摂取は認知症リスクが低下し、喫煙は用量依存的に認知症リスク増加との関連が認められた。また、多量のアルコール摂取と喫煙との間に認知症リスクとの相互作用が確認された。Maturitas誌オンライン版2023年6月14日号の報告。　研究デザインは、8年間のフォローアップによるコホート研究。参加者は、40～74歳の地域在住の日本人1万3,802人。2011～13年に自己記入式アンケートを含むベースライン調査を実施した。アウトカムは、介護保険データベースから収集した認知症発症、予測因子は、アルコール摂取量および喫煙とした。共変量は、人口統計、ライフスタイル要因、BMI、一般的な健康状態、脳卒中歴、糖尿病歴、うつ病歴とした。　主な結果は以下のとおり。・参加者の平均年齢は、59.0歳。・1週間当たりのエタノール量が1～149g、150～299g、300～449gの群は、対照群と比較し、調整ハザード比（HR）が有意に低く、有意な線形関連性は認められなかった。・飲酒歴、健康状態が不良、病歴を有する人を除外した場合、HRは1に向かい増加が認められた（各々、HR：0.80、0.66、0.82）。・喫煙レベルが高いほど、用量依存的にHRが高く（調整p for trend＝0.0105）、1日当たり20本以上の喫煙群では、調整HRが有意に高かった（HR：1.80）。・多量飲酒者（1週間当たりのエタノール量：449g以上）において、喫煙習慣のある人は認知症リスクが高かったが（p for interaction＝0.0046）、喫煙習慣のない人では影響が認められなかった。

スタチンの副作用Q78令和5年7月に、すべてのスタチン製剤の添付文書に重大な副作用として追記された疾患は？

　日常生活動作（ADL）を維持することは、アルツハイマー病（AD）患者およびその介護者にとって非常に重要な問題である。エーザイの赤田 圭史氏らは、日本人AD患者の診断時のADLレベルおよび長期（3年以内）治療中のADL低下と関連するリスク因子を明らかにするため、本検討を行った。その結果、低い体格指数（BMI）、脳卒中、骨折を伴う日本人AD患者では、ADL低下リスクが高いことから、これらリスク因子を有する患者では、ADLを維持するためのリハビリテーションなどの適切な介入が求められることを報告した。Journal of Alzheimer's Disease誌オンライン版2023年6月30日号の報告。　日本の健康保険請求データベースより、AD患者の医療記録をレトロスペクティブに分析し、ADLレベルおよびADL低下と関連するリスク因子を特定した。ADLの評価には、バーゼルインデックス（BI）を用いた。ADL低下のリスク因子は、年齢とBIによる傾向スコアマッチングを用いて、ADL維持群と低下群を比較することにより、性別ごとに分析した。　主な結果は以下のとおり。・対象は、日本人AD患者1万6,799例（診断時の平均年齢：83.6歳、女性の割合：61.5％）。・女性患者は、男性患者と比較し、高齢（84.6歳vs.81.9歳、p＜0.001）、低BI（46.8 vs.57.6、p＜0.001）、低BMI（21.0kg/m2 vs.21.7 kg/m2、p＜0.001）であった。・BI60以下の障害は、80歳以上で増加がみられ、女性のほうが有意に高かった。・入浴および身だしなみにおける障害が最も頻繁に認められた。・男性のADL低下は、BMI21.5 kg/m2未満、脳卒中、大腿骨近位部骨折と有意に関連しており、高脂血症との逆相関が認められた。・女性のADL低下は、BMI21.5 kg/m2未満、椎体骨折、大腿骨近位部骨折と有意に関連しており、腰痛との逆相関が認められた。

　前回のコラムでは扉がこじ開けられつつあると書いた。すなわち「認知症の初期の人」の症状進展を止める薬剤が出てきたと述べた。そうなると次は、第二の扉だ。アミロイドが溜まっているが、発症していない段階（プレクリニカル期）で止められないかが次の課題だと書いた。　イーライリリーは「第一の扉」で大変苦戦しており、期待されたsolanezumabは初期認知症に対するEXPEDITION試験が失敗した。そしてエーザイに先を越された。しかし次に控えていたdonanemabが、初期認知症に対するTRAILBLAZER-ALZ試験で挽回した。　この論文は、先行するsolanezumabのプレクリニカル期（第二の扉）に対する効果を見ている。アミロイド修飾薬としては世界初ではないかと思う。　残念ながら有意差はなかったようだ。とはいえ、次鋒として第一の扉をこじ開けたdonanemabに期待したいところである。　ここで筆者の立場を改めて開示しておくと、東京都健康長寿医療センター研究所で「認知症共生社会」の研究をしている。こう書くと、予防や薬剤開発とは対立するように思う人もいるが、それは誤解である。ヒトにとって最も重要な資産、つまり「時間」を延ばしてくれる良い薬が出てくることを切望している。創薬に関わっている仲間もたくさんいる。　将来、僕らはおそらく脳内の変化（たとえばアミロイドの増加）が中年期の健診でわかると、予防薬を飲むことになるだろう。そうすると、たとえば65歳で認知症になっていた人が68歳で認知症になる。さらに未来には75歳で認知症になる。死期も延びる。ヒトの時間資産が延びるわけだ。望ましいことである。　一方で、第一に「とはいえ」僕らは、いつかは認知症になるわけだから、認知症になったときにひどい扱いを受けたり、希望を失ったりしないような仕組みを作らねばならない。第二に認知症にならずに生きる期間が延びたけど、つまらない人生だし、冷たい社会だし、長生きが全然楽しくないというのでは意味がない。こうした課題に対して、すべての人が希望と尊厳をもって生きることができる社会を作るのが、東京都健康長寿医療センター研究所でのわれわれの仕事である。　というわけで、予防と共生は、仲は悪くないので誤解なきようにお願いします。

　歴史的に眺めてみよう。20世紀にはアルツハイマー型認知症は臨床的にのみ診断され、死後に解剖されて初めて確定診断されていた。人類には何もできなかった。しかし21世紀に入り、生きているうちから診断するための技術が徐々に開発・実装された。2004年に米国で大規模画像プロジェクトADNIが始まり、脳内で何が起きているのかがわかってきた。死後脳に溜まっているアミロイドが、だんだんと溜まっていくさまが確認され、アミロイドカスケード仮説は、生体でも確認された。そして2011年の新しい診断基準で、PETや髄液検査による診断が可能になった。これにより、プレクリニカル期（症状がないが病理がある）、MCI期のアルツハイマー型認知症、そしてアルツハイマー型認知症という病期が確立した。　ようやく扉、そして鍵穴が見つかったのである。　一方で上記とはまったく別の話であるが、認知症の薬物治療は、ドネペジルが2007年から使用されている。言うまでもなくこれは対症療法薬であり、前頭葉を元気にして認知機能を向上させる薬剤である。決して悪い薬ではないが、「根本治療薬じゃない」という思いからずいぶん気軽に処方される一方で、徐脈（コリンを分解する酵素の邪魔をするのだから当然ですよね）や興奮（前頭葉を賦活するから当たり前ですよね）がしばしばあり、最近はすっかり評価を落としている。　さて、ADNIによりアミロイドの病理を止めることができれば根本的な治療薬が開発できるのではないかと考えることは自然であり、2010年代にはさまざまなアミロイド関連の薬剤が開発されてきた。大変な生みの苦しみがあったことは周知のとおりだが、ようやくエーザイが開発に成功した。ドネペジルを開発したのもエーザイであるから、常に最先端にいるという稀有な会社である。　とはいえエーザイもとてつもない苦労をしてきた。aducanumabは2つの試験（すなわちEMERGE試験とENGAGE試験）ではCDR-SBで有意差がなかったが、2つを合わせると高用量では有意差があった。紆余曲折があったが米国では条件付き承認された。鍵穴がこじ開けられたのだ。その後エーザイのlecanemabがClarity AD試験でCDR-SBで有意差があり、米国で承認された。扉が開いたと言えよう。なおCDRとは臨床的な認知症のステージ分類であり、その和（sum）がSBである。とても臨床的によく使う尺度だ。　イーライリリーは大変苦戦していた。期待されたsolanezumabはEXPEDITION試験でADAS-cogで有意差が得られず失敗に終わった。しかし捲土重来を期したdonanemabがTRAILBLAZER-ALZ試験でiADRSを改善した。それがこの論文である。なおiADRSとは判断のために作られた、いくつかの尺度を合わせたものである。PETの所見も有意であり、確かにアミロイドに当たっている。　個人的にはスタディ名が出現、関与、鮮やか、開拓者、遠征といったキラキラネームばかりでとても気になる。もはや略称ですらない…。　なお、アミロイドを排出することで起こるとされているアミロイド関連画像異常（ARIA）がこれらの薬の重大な有害事象であり、lecanemabでは12.6％に起きているがdonanemabでは24％と報告されている（ただし症状があったのは4分の1程度）。良薬口に苦し、であろう。　認知症予防の扉がこじ開けられつつあるが、今後はどのようなことが課題なのだろうか？　まずは何といっても、いずれ出てくるであろうプレクリニカル期のスタディ結果が気になる。これまではなんだかんだ言っても、すでに認知症と診断された人が対象であった。症状はないがアミロイドの病理がある、という状態で投薬した場合どれほどの効果を得られるのだろうか？ これが次の扉であることは明らかだ。　次に、今ある治療薬は血管内投与（点滴）である。経口薬はいつ出てくるのかも気になるところだ（すでに開発が進められているようだ）。　またARIAへの対応などから、遺伝子診断やMRIがある大きな施設でなければ安全に治療を受けられないため、医療提供体制が大きな課題である。スムーズにいくだろうか？　最後にきわめて臨床的な（とくに精神科的な）ことを指摘しておこう。第一に、いつ治療を終えるのかという点である。もう効果がないという状態になっても「税金を払っているのになぜ処方してくれないんだ！」という方やご家族は今もたまにおられる。第二に、早期診断を求めてきた人で、大変困っているようだが、アルツハイマー型認知症ですらない人への対応をどうするかである。先に述べたように、疾患修飾薬は限られた施設でしか対応できないため、効率だけ考えれば他の認知症等に割ける資源はもうない。とはいえ「あなたは新薬の対象外だからもう来ないでください」というのは倫理的ではなく、他の機関等との連携体制が必要だろう。

アルツハイマー病治療に役立ちうる変異タウ除去タンパク質TRIM11を同定微小管結合タンパク質タウを含有する細胞内の繊維状の塊を特徴とするアルツハイマー病やそのほか20を超える認知症や運動疾患はひっくるめてタウ病と呼ばれます。ゆらゆら浮かぶ独り身の単量体タウが繊維状の塊を形成する仕組みはこれまで謎でした。その謎を解き明かすべく、「TRIM」というタンパク質ひとそろいとタウ病のつながりが調べられました。TRIMは多すぎたり傷んだりして邪魔なタンパク質の除去、タンパク質の折り畳みの逸脱や凝集の予防、すでに凝集してしまったタンパク質の解散にどうやら携わることが知られています。70を超えるヒトのTRIMの解析のかいがあり、病気と関連するタウ変異体の凝集を阻止する3種類のTRIMが突き止められました1）。それら3種類の1つであるTRIM11の変異タウ除去作用はとりわけ強力でした。死後脳組織を調べた結果、アルツハイマー病患者23例のTRIM11はそうでない対照群14例に比べてだいぶ減っていました。ほかの2つのTRIM（TRIM10とTRIM55）はアルツハイマー病患者群と対照群の死後脳で大差ありませんでした。そうであるならTRIM11を増やすことでアルツハイマー病やそのほかのタウ病を治療できるかもしれません。どうやらその可能性はあるようで、タウ病を模したマウスにTRIM1遺伝子を導入して脳でのその発現を増やしたところタウ病変や神経炎症が抑制され、認知機能や身のこなしが改善しました。TRIM11の特徴からしてその発現を経口摂取可能な低分子薬で底上げすることは可能なようです。TRIM11が乏しくなることはタウ病に一枚かんでいるようであり、低分子薬などでのTRIM11発現回復は効果的な治療手段となりうると著者は言っています2）。筋肉増強サプリメントでアルツハイマー病治療TRIM11の発現を増やす経口薬の実現はまだまだ時間がかかりそうですが、筋肉美を追求するボディビルダーが筋肉増強のために常用することで知られる経口サプリメントにアルツハイマー病治療効果があるかもしれません。β-ヒドロキシ-β-メチル酪酸（HMB）は運動で筋肉量を増やしたり筋力を高めるのを助けたり運動能力を改善するためにボディビルダーや運動選手（アスリート）が常用するサプリメントとして知られています。HMBはおよそ無害で、たとえ長期間服用しても副作用もありません。Cellの姉妹誌Cell Reportsに今月中頃に発表された細胞やマウスでの研究の結果、HMBは脂肪酸代謝に寄与する核内受容体PPARαを活性化することで脳の海馬の機能を向上するとわかりました3）。また、HMBは脳のアミロイド病変を減らし、アルツハイマー病マウスの記憶や学習を改善しました。PPARαを欠如している海馬神経やマウスではHMBの有益効果は認められず、HMBはPPARαを介した仕組みで神経保護作用をもたらすようです。HMB補給をボディビルダーやアスリートだけのものとするのはもったいない話かもしれません。HMBはアルツハイマー病患者の記憶を守り、病気の進行を食い止める最も安全で手軽な手段となりうると研究者は言っています4）。参考1）Zhang ZY, et al. Science. 2023;381:eadd6696.2）Tau-regulating protein identified as a promising target for developing Alzheimer’s disease treatment / Eurekalert3）Paidi RK, et al. Cell Rep. 2023;42:112717.4）Bodybuilding supplement may help stave off Alzheimer’s / Eurekalert

　認知機能が正常で難聴を有する高齢者において、補聴器を用いた聴覚介入は、認知機能低下のリスクが高い集団では3年後の認知機能の低下を抑制したが、低リスクの集団ではこのような効果はない可能性があることが、米国・ジョンズ・ホプキンズ大学ブルームバーグ公衆衛生大学院のFrank R. Lin氏らが実施した「ACHIEVE（Aging and Cognitive Health Evaluation in Elders）試験」で示唆された。研究の詳細は、Lancet誌オンライン版2023年7月18日号で報告された。観察研究の参加者を含む米国の無作為化試験　ACHIEVE試験は、米国の4つの地域の研究施設で実施された非盲検無作為化対照比較試験であり、2017年11月～2019年10月に参加者のスクリーニングが行われた（米国国立衛生研究所［NIH］の助成を受けた）。　対象は、未治療の両側性難聴を有し、認知機能障害のない70～84歳の高齢者であり、進行中の縦断研究であるARIC研究（心疾患と脳卒中のリスク因子、および心血管系と認知機能の関連の解明を目的とする）の参加者と、同一の地域で新たに募集したボランティアが含まれた。　被験者は、聴覚介入（聴覚カウセリングと補聴器の提供）を受ける群、または対照として健康教育（健康教育を行う医療従事者との個別の面接で、慢性疾患の予防に関するトピックスを学習）を受ける群に、1対1の割合で無作為に割り付けられ、6ヵ月ごとにフォローアップが行われた。　主要エンドポイントは、包括的な神経認知機能評価バッテリーを用いた、標準化された因子に関する総合認知機能スコアのベースラインから3年目までの変化量（SD単位）であった。ARICと新規コホートで効果が異なる　977例（ARICコホート238例［24％］、新規コホート739例）を登録し、介入群に490例、対照群に487例を割り付けた。全体の平均年齢は76.8（SD 4.0）歳、523例（54％）が女性、858例（88％）が白人だった。ARICコホートは新規コホートに比べ、年齢が高く、認知機能低下のリスク因子が多く、ベースラインの認知機能スコアが低かった。　ARICコホートと新規コホートを合わせた主解析では、3年間の総合認知機能スコアの変化量（SD単位）は、対照群が－0.202（95％信頼区間[CI]：－0.258～－0.145）であったのに対し、介入群は－0.200（－0.256～－0.144）であり、両群間に有意な差は認められなかった（群間差：0.002、95％CI：－0.077～0.081、p＝0.96）。　一方、事前に規定された感度分析では、3年後の認知機能の変化量に関して、認知機能低下のリスクが高いARICコホートは低リスクの新規コホートに比べ、聴覚介入の効果が有意に高かった（pinteraction＝0.010）。また、全コホートで使用された分析パラメータを変えた別の感度分析では、主要エンドポイントの結果に実質的な変化はなかった。　両群とも、予想外の有害事象や、この試験に起因する重大な有害事象の報告はなかった。　著者は、「認知機能低下のリスクが高い難聴の高齢者に聴覚介入を行うと、3年以内の認知機能低下を抑制できる可能性がある」とまとめ、「これらの知見を統合すると、難聴は、認知症の予防の取り組みにおいて、とくに重要な世界的な公衆衛生の対象となる可能性が示唆される」と指摘している。

　前臨床期のアルツハイマー病患者において、solanezumabはプラセボと比較し、約4.5年間で認知機能低下を遅延しなかった。米国・ブリガム＆ウィメンズ病院のReisa A. Sperling氏らが、米国、日本、カナダおよびオーストラリアの67施設で実施した無作為化比較試験「Anti-Amyloid Treatment in Asymptomatic Alzheimer's Disease：A4試験」の結果を報告した。アルツハイマー病の異なる病期において、さまざまな形態のアミロイドを標的とするモノクローナル抗体の臨床試験が行われているが、結果はまちまちである。solanezumabは、可溶性のアミロイドβ単量体を標的としていた。NEJM誌オンライン版2023年7月17日号掲載の報告。solanezumab vs.プラセボで240週後の複合的認知機能尺度（PACC）スコアを比較　研究グループは、65～85歳で、臨床的認知症尺度（CDR）の全般的スコアが0（スコア範囲：0［認知機能障害なし］～3［重度認知症］）、ミニメンタルステート検査（MMSE）スコアが25以上（スコア範囲：0～30、スコアが低いほど認知機能の低下を示す）、ウエクスラー記憶検査の論理的記憶の遅延再生（LMDR）スコアが6～18（スコア範囲：0～25、スコアが低いほど思い出される詳細が少ない）、および18F-florbetapir PETで脳内にアミロイドを認める前臨床期アルツハイマー病を有する人を登録し、solanezumab（最大1,600mgを4週ごとに静脈内投与）群とプラセボ群に1対1の割合で無作為に割り付けた。　主要エンドポイントは、複合的認知機能尺度であるPreclinical Alzheimer Cognitive Composite（PACC）スコア（4種の認知機能検査のzスコアの合計、スコアが高いほど認知機能が良好）の240週後の変化であった。PACCスコアの変化量に有意差なし　適格基準を満たした1,169例が、solanezumab群（578例）およびプラセボ群（591例）に無作為化された。平均年齢は72歳、女性が約60％で、75％に認知症の家族歴があった。　240週時におけるPACCスコアのベースラインからの補正後平均変化量は、solanezumab群－1.43、プラセボ群－1.13、補正後平均群間差は－0.30（95％信頼区間[CI]：－0.82～0.22、p＝0.26）であった。　脳アミロイドPET画像では、アミロイドはsolanezumab群で平均11.6センチロイド、プラセボ群で19.3センチロイド増加した。　浮腫を伴うアミロイド関連画像異常（ARIA）は各群とも1％未満であった。微小出血またはヘモジデリン沈着症を伴うARIAは、solanezumab群で29.2％、プラセボ群で32.8％に発現した。

　認知症の家族歴のある認知機能障害のない高齢者において、ベースラインから3年までの認知機能および脳MRIの変化は、MIND食（Mediterranean-DASH Intervention for Neurodegenerative Delay）摂取群と軽度カロリー制限を伴う対照食摂取群で有意な差はなかった。米国・ラッシュ大学医療センターのLisa L. Barnes氏らが、米国国立老化研究所の助成を受けて実施した無作為化比較試験の結果を報告した。MIND食は、地中海食とDASH食（Dietary Approaches to Stop Hypertension：高血圧を防ぐ食事法）を混成（hybrid）させたもので、認知症リスク低下との関連が推定される食品を含むよう修正されている。観察研究から得られた知見では、食事パターンが認知機能低下の予防に効果がある可能性が示唆されているが、臨床試験のデータには限りがあった。NEJM誌オンライン版2023年7月18日号掲載の報告。3年後の認知機能と脳画像アウトカムを比較　研究グループは2017年1月～2018年4月に、シカゴおよびボストンの2施設において、アルツハイマー型認知症の家族歴があり、モントリオール認知機能検査（範囲：0～30、低いほど認知機能が低下していることを示す）のスコアが22以上、BMI値が25以上、MIND食スコア（研究者によって考案され脳の健康に不適切な食事を検出するためにデザインされた14項目の食事質問票に基づく、範囲：0～14、低いほど脳の健康に関して不適切であることを示す）が8以下の不十分な食生活をしている65歳以上の高齢者を登録し、軽度カロリー制限を伴うMIND食群、ならびに同様の軽度カロリー制限を伴う通常食（対照食）群に、1対1の割合で無作為に割り付け、3年間、食事療法を行った。全参加者は、割り付けられた食事の順守に関するカウンセリングと、減量を促進するための支援を受けた。　主要エンドポイントは、全体的な認知スコアおよび4つの認知機能ドメインの各スコアのベースラインからの変化とした。認知機能は、一般公開されている12種類の認知機能検査で評価した。各検査の素スコアは、ベースラインの平均値および標準偏差を用いてZスコアに変換し、得られたZスコアは全検査を平均して全体的な認知スコアを作成するとともに、4つのドメインの検査を平均してドメインスコアを作成した（スコアが高いほど認知能力が高いことを示す）。副次エンドポイントは、MRIで得られた脳特性（全脳容積、海馬容積など）の測定値ベースラインからの変化とした。MIND食と通常食で認知機能と脳画像転帰に有意差なし　スクリーニングを受けた1,929例のうち604例が登録され、MIND食群301例、対照食群303例に割り付けられた。参加者の93.4％が試験を完遂した。　全体的な認知スコアは両群ともベースラインから3年時まで改善が認められ、3年時のベースラインからの変化（Zスコア）はMIND食群で0.205、対照食群で0.170であり、平均群間差は0.035（95％信頼区間[CI]：－0.022～0.092、p＝0.23）であった。　MRIによる大脳白質高信号域、海馬容積、灰白質および白質容積の変化は、両群で同程度であった。

　早期症候性アルツハイマー病でアミロイドおよびタウ沈着の病理学的所見が認められる患者に対し、donanemabはプラセボと比較して、76週時点で評価した臨床的進行を有意に遅延させたことが示された。所見は、低・中タウ病理集団と低・中＋高タウ病理集団で認められたという。米国・Eli Lilly and CompanyのJohn R. Sims氏らが、1,736例を対象に行われた国際多施設共同無作為化二重盲検プラセボ対照第III試験「TRAILBLAZER-ALZ 2試験」の結果を報告した。donanemabは、脳アミロイド斑を除去するよう設計された抗体医薬。JAMA誌オンライン版2023年7月17日号掲載の報告。4週ごとにdonanemabを72週間投与　TRAILBLAZER-ALZ 2試験は、8ヵ国277ヵ所の医療研究センター/病院で18ヵ月間にわたって行われた。早期症候性アルツハイマー病（軽度認知障害/軽度認知症）で、PET画像診断でアミロイドおよび低/中程度～高度のタウ病理学的所見が認められる1,736例を対象に、donanemabの有効性と有害事象を評価した。被験者は、2020年6月～2021年11月に登録された（最後の被験者がプライマリケアを受診したのは2023年4月）。　研究グループは被験者を無作為に2群に分け、一方にはdonanemabを（860例）、もう一方にはプラセボを（876例）、4週ごとに72週間静脈内投与した。donanemab群に割り付けられた患者は、推奨用量の基準を満たした場合は、盲検下のままプラセボ投与に切り替えられた。　主要アウトカムは、ベースラインから76週までの統合アルツハイマー病評価尺度（iADRS）スコア（範囲：0～144、スコアが低いほど認知障害が大きいことを示す）の変化。アウトカム（主要・副次・探索的）は、ゲート付き24項目で、副次アウトカムには、臨床的認知症重症度判定尺度（CDR-SB）スコア（範囲：0～18、高スコアほど認知障害が大きいことを示す）の各項目スコアの合計の変化も含まれた。統計学的検定は、多重比較のためのstudy-wise type I error rateを用い、有意水準α＝0.05とし、低/中タウ病理集団のアウトカムについてはα＝0.04を、高タウ病理集団を含めた統合集団については、α＝0.01を割り当てた。iADRSスコア、CDR-SBスコアで進行遅延を確認　被験者1,736例（平均年齢73.0歳、女性996例［57.4％］、低/中タウ病理集団1,182例［68.1％］、高タウ病理集団552例［31.8％］）が無作為化され、このうち1,320例（76％）が試験を完了した。　ゲート付き24項目アウトカムのうち、23項目でdonanemab群とプラセボ群に統計的有意差があった。76週時点のiADRSスコアの最小二乗平均（LSM）変化は、低/中タウ集団では、donanemab群－6.02（95％信頼区間[CI]：－7.01～－5.03）、プラセボ群－9.27（－10.23～－8.31）だった（群間差：3.25、95％CI：1.88～4.62、p＜0.001）。低/中＋高タウ集団（全体）では、donanemab群－10.2（95％CI：－11.22～－9.16）、プラセボ群－13.1（－14.10～－12.13）だった（群間差：2.92、95％CI：1.51～4.33、p＜0.001）。　76週時点のCDR-SBスコアのLSM変化は、低/中タウ集団ではdonanemab群1.20（95％CI：1.00～1.41）、プラセボ群1.88（1.68～2.08）だった（群間差：－0.67、95％CI：－0.95～－0.40、p＜0.001）。全体では、donanemab群1.72（95％CI：1.53～1.91）、プラセボ群2.42（95％CI：2.24～2.60）だった（群間差：－0.7、95％CI：－0.95～－0.45、p＜0.001）。　画像所見で確認されたアミロイド関連の脳浮腫・滲出液の異常はdonanemab群205例（24.0％、症候性52例）、プラセボ群18例（2.1％、症候性0例）だった。注入関連反応は、donanemab群74例（8.7％）、プラセボ群4例（0.5％）で認められた。治療関連と考えられる死亡は、donanemab群の3例とプラセボ群の1例だった。

　脳出血患者の急性期の血圧をどのようにコントロールすればよいのかという問題は、徐々に変化してきた。『脳卒中治療ガイドライン』の2009年版においては、「脳出血急性期の血圧は、収縮期血圧が180mmHg未満または平均血圧が130mmHg未満を維持することを目標に管理する」ことが推奨されていたが、2015年版では、「できるだけ早期に収縮期血圧140mmHg未満に降下させ、7日間維持することを考慮しても良い」となり、2021年版では、「脳出血急性期における血圧高値をできるだけ早期に収縮期血圧140mmHg未満へ降圧し、7日間維持することは妥当であり、その下限を110mmHg超に維持することを考慮しても良い」となった。　本研究において、低および中所得国（9ヵ国）で行われた多施設共同研究で、発症6時間以内の脳出血患者を対象に、（1）1時間以内の収縮期血圧（140mmHg未満を目標、130mmHgを下限）、（2）できるだけ早期の血糖（非糖尿病患者では6.1～7.8mmol/L、糖尿病患者では7.8～10.0mmol/L）、（3）1時間以内の体温（37.5度未満）、（4）ワルファリン内服患者においては1時間以内にINR1.5未満を目標に速やかにコントロールを行うことで、6ヵ月後に評価したmodified Rankin Scaleにおける神経学的予後が、通常治療よりも良好であったことが報告された。今回の研究の結果から、脳出血急性期の積極的な降圧を「考慮しても良い」や「妥当である」といった表現から、今後は積極的な推奨にするのかどうかが議論になると思われた。　本研究は低～中所得国で行われており、それぞれの国における通常治療がどうであったのかが不明であった。収縮期血圧を140mmHgにコントロールすることが、通常治療（ガイドライン）においてすでに妥当であるとされているわが国で同様の試験が施行された場合、同じ結果が得られるのかが疑問であった。また、本研究の血圧コントロールは130～140mmHgといった非常に狭い範囲で行われている。実臨床において、とくに高齢者では、収縮期血圧の変動を10mmHgの幅に維持することは容易ではないと思われた。本研究における実際の収縮期血圧は、論文のFigureにおいては、1時間後では150mmHg程度であり、約4時間後に140mmHg未満に達していたようである。

　片頭痛発症に対する食事の影響は知られているものの、大規模サンプルにおける片頭痛リスクと食習慣との潜在的な因果関係については、よくわかっていない。中国・山東大学のXinhui Liu氏らは、食習慣と片頭痛発症リスクとの潜在的な因果関係および片頭痛リスク因子のメディエーターの役割を明らかにするため、本研究を行った。その結果、食習慣と片頭痛リスクとの関連が認められ、一部の食物は不眠症やうつ病にも影響している可能性が示唆された。Frontiers in Nutrition誌2023年6月7日号の報告。　大規模ゲノムワイド研究のサマリー統計に基づき、83の食習慣と片頭痛およびそのサブタイプとの潜在的な因果関係を調査するため、2サンプルのメンデルランダム化（MR）および双方向MRを実施した。また、ネットワークMRを用いて、片頭痛リスク因子のメディエーターの役割を調査した。　主な結果は以下のとおり。・複数のテストを補正後、遺伝的に予測された片頭痛リスク低下と関連する食物は、コーヒー、チーズ、脂っこい魚、アルコール（赤ワイン）、生野菜、ミューズリー、全粒粉/全粒パンであり、これらのオッズ比の範囲は0.78（チーズ、95％信頼区間[CI]：0.63～0.95）から0.61（飲酒者が通常の食事と一緒に飲む、95％CI：0.47～0.80）であった。・片頭痛リスクと正の相関が認められた食物は、白パン、コーンフレーク/フロスティ、鶏肉であった。・白パン、全粒粉/全粒パン、ミューズリー、アルコール（赤ワイン）、チーズ、脂っこい魚の摂取に対する遺伝的傾向は、不眠症および/またはうつ病のリスク上昇と関連しており、これらの食習慣が片頭痛発症のメディエーターである可能性が示唆された。・遺伝的に予測された片頭痛と飲酒の種類との間には負の相関があり、片頭痛と1日当たりの紅茶の摂取との間に正の相関が認められた。

　アルツハイマー病は、重度の神経変性疾患であり、直接的および間接的に大きな経済的負担をもたらす。しかし、効果的な薬物療法の選択肢はいまだ限られている。近年、認知症患者に対するゲーム療法が注目を集め、さまざまな研究が行われている。中国・北京大学のJiashuai Li氏らは、既存の研究データを統合し、認知症患者に対するゲーム療法の効果を評価するため、システマティックレビューおよびメタ解析を実施した。その結果、ゲーム療法は、認知症患者の認知機能および抑うつ症状の改善が期待できる介入であることが示唆された。Worldviews on Evidence-Based Nursing誌オンライン版2023年6月12日号の報告。　認知機能、QOL、抑うつ症状をアウトカム指標とし、認知症患者に対するゲーム療法の影響を評価したランダム化臨床試験および準実験的研究を分析対象に含めた。トレーニングを受けた2人の独立した研究者により、研究のスクリーニング、品質評価、データ抽出を実施した。統計分析には、Review Manager（Revman）5.3およびSTATA16.0ソフトウエアを用いた。　主な結果は以下のとおり。・分析には、12研究（877例）を含めた。・メタ解析では、ゲーム療法群は対照群と比較し、ミニメンタルステート検査（MMSE）スコアが有意に高く、Cornell Scale for Depression in Dementia（CSDD）スコアが有意に低くかったが、QOLに関しては統計学的に有意な差は認められなかった。　【MMSE】標準化平均差（SMD）：2.69（95％信頼区間[CI]：1.88～3.51、p＜0.01）　【CSDD】SMD：－4.28（95％CI：－6.96～－1.60、p＜0.01）　【QOL】SMD：0.17（95％CI：－0.82～1.16、p＝0.74）・さまざまな種類のゲーム療法を組み合わせることで、認知症患者のさまざまな臨床症状を改善し、介入時間の違いが、アウトカムに影響を及ぼすことが示唆された。

先日久しぶりに心が折れる診察をした。認知症疑いで初診した母と娘さんの診察の途中で、その母は「個人情報をなぜ言わねばならない」と立腹され、席を立たれたのだ。そこで娘さんに残ってもらい、認知症診断の道筋を説明したが、納得されなかった。「問診されるのはここだけでなくどこでもそうか？ どうして血液やMRIなどの画像検査で診断できないのか？」と質問されてから帰られた。要は、「個人情報になることに触れられたくない人がいる。当方には不可欠な質問でも、虎の尾を踏みかねない」ということだ。われわれには当然過ぎるが、生活の自立困難、従来のレベルからの低下が認知症診断のコアである。だから個人情報レベルに立ち入らざるを得ない。しかしこれは自分たち医療者に限った常識と思わなくてはいけないか？と考えた。これまでの脳ドックの課題この画像診断だが、件の母娘の発言に出るように、世間では浸透し、高く信頼されているようだ。だから基本的にMRIとMRAを基本とした脳ドック施設が全国に1,000以上もあるのも頷ける。ただ従来は、その診断内容は比較的限られていた。脳出血や梗塞のような脳血管障害、脳萎縮には私も関心がある。しかし実際には、奇形や腫瘍などもときにあるが、数が一番多いのは副鼻腔炎だそうだ。またMRAでは未破裂動脈瘤がしばしば発見されるが、これはありがたい。ところで私の周囲に関する限りでは、脳ドックに行くことで認知症の危険性を知りたいという声が実は大きい。ところがこれは、従来アンメットニーズであったようだ。というのは、まず受診者の年齢が主に30～50代と比較的若い。それだけに海馬を始めとする側頭葉内側の萎縮などは時期尚早であろう。それ以上に、脳ドックの医師、多くは脳外科や脳神経内科さらに放射線科の医師にとって、認知症はこれまでは馴染みが薄かったと思われる。つまりアルツハイマー病、レビー小体型認知症、あるいは前頭側頭型認知症などは、ドックの診察において数も重要性もさほど大きなものではなかったかもしれない。それだけに従来はレポート作成において注目が少なかったかもしれない。30代から始まる脳萎縮さて先ごろ、ジョンズ・ホプキンス大学放射線科の森 進氏と『認知症を止める　「脳ドック」を活かした対策　異変（萎縮・血管）をつかんで事前に手を打つ』という書を出版した。この本では、森氏が日本人2万5,000人の脳健診データを基に作成した健康人の脳MRI/MRA画像データが基本になっている。ここには、中年期からの脳健康管理には、画像の数値化が不可欠とする森氏の考え方が基盤にある。アルツハイマー病など認知症の脳画像所見が検討されるときには、海馬を始めとする側頭葉内側、あるいは脳幹背側の萎縮などが問われがちだ。しかし森氏の考え方は、これらとは違う。脳全体としての萎縮は30代に前頭葉から始まり、また側頭葉や海馬は60代になって萎縮が目立ってくるという。そこで皮質（灰白質）だけではなく、白質を含めた脳全体の変化に注目したそうだ。そして脳構造の総和が反映され、撮影条件の差の影響を受けにくい脳室の容積が指標にされた。だから森進式の脳ドックのレポートには、脳質容積の測定結果を基にした結果が示される。ここが最大の特徴だろう。「認知症基本法」成立、予防のためのMRI/MRA活用へところで、この6月「認知症基本法」が成立した。これは今後認知症施策の根幹になっていくだろう。この特徴は、「予防」と「共生」にあるといわれてきた。ところが、さまざまにアイデアが出てきている「共生」に対して、「予防」は、その効果やエビデンスが弱いとされてきた。アルツハイマー病なら予防の本星は、脳脊髄液中のアミロイドβや、そのPET画像であろう。しかし患者さんの身体的負荷や経済的負担から、それらは容易ではない。だからそれらが少ないMRI/MRAは注目されるだろう。しかも「世界中で健常者のMRI/MRA所見が沢山あって正常が確立しているのは日本だけだろう」と森氏は言う。そうはいっても、まだ個人の数十年にわたる縦断的なMRI/MRA所見がそろっているわけではない。言うまでもなく望ましいのは、同一個人の縦断データ、つまり正常段階から認知症段階までの経時的な脳画像である。私は地域で、10年余り、MRI/MRA所見など認知症発症のリスクの縦断調査をしたことがある。その時の経験からして、ざっくり15年、1,000人以上の縦断データがあれば、認知症予測が多少とも正確にできるのではないかと思う。それが整えば、中年期以降のある一時点における脳画像所見があれば、将来の認知症発症をある程度の精度で予測することが可能になるかもしれないという意味である。おわりに、冒頭に紹介した母娘さんが期待するような、いわばオールマイティの診断能力を有するMRI/MRA所見の判読とその臨床応用は、そう簡単ではないだろう。けれども脳ドックにおいて自分のMRI/MRA所見を知り、中年期から生活習慣病等のリスクに備えていくなら、認知症予防とまで行かずとも、その発症の先延ばしは可能になると考える。

　新型コロナウイルス感染症（COVID-19）の流行はすでに3年以上経過しているが、流行が長期化するほど既感染者が増加し、コロナ後遺症（コロナ罹患後症状、Long COVID）のリスクも上がる。コロナ後遺症は、倦怠感や認知機能障害といった精神神経障害が年単位で持続する場合もある。　国立精神・神経医療研究センターの高松 直岐氏らの研究チームは、こうしたコロナ後遺症の病態解明と新規治療法開発につなげるため、COVID-19感染後の精神症状を有する患者レジストリの構築を実施している。中間解析の結果、コロナ後遺症による有意な心理社会的機能障害の予測因子は、退職経験、主婦層、COVID-19罹患への心配や抑うつが中等度以上、ワクチン接種2回以下であることが示された。6月22～24日に横浜にて開催された第119回日本精神神経学会学術総会にて、高松氏が発表した。　本レジストリ、PSCORE-J（Psychiatric Symptoms for COVID-19 Registry Japan）の研究の正式名称は「COVID-19感染後の精神症状を有する患者レジストリの構築と病態解明及び新規治療法の開発に資する研究」。同センターの久我 弘典氏が研究代表を務める。COVID-19急性期患者（前向き）と過去にCOVID-19に感染した患者（後ろ向き）で16歳以上の人を対象に登録目標数1,000例とした、国内の多施設共同研究である。対象者に、頭部MRIや血液検査、認知機能検査（MOCA-J）、罹患後症状の重症度評価（CGI-S）などの医師による診察、および、スマートフォンを使って患者が自己回答する心理検査（ePRO）を定期的に実施した。対象者への「新型コロナウイルス後遺症の影響で、日常的な生活がこれまでと明らかに違いますか？」という質問で、当てはまる人をケース群、当てはまらない人をコントロール群とした。　本研究の医師の診察による予備的解析結果は以下のとおり。・ケース群43例、コントロール群29例の計72例が解析された。ケース群は女性67％、平均年齢44.9歳（SD 11.9）、コントロール群は女性66％、平均年齢42.1歳（SD 9.7）。・コロナ後遺症の重症度を臨床全般印象重症度スコアCGI-S（スコア範囲：1［正常］～7、スコアが高いほど重症）で評価したところ、コントロール群は29例すべて正常（1点）であったが、ケース群では、精神疾患の境界線上（2点）1例、軽度（3点）13例、中等度（4点）10例、顕著（5点）8例、重度（6点）10例であった。・抑うつをPHQ-9スコアで評価したところ、コントロール群は大半が正常だったのに対し、ケース群はCGI-Sで評価された重症度に比例してPHQ-9の重症度が高くなった。・ケース群では女性のほうが男性よりも有意に重症度が高い人が多かった。　ePROを使った患者アンケートでは、コントロール群115例、ケース群121例の計236例の結果が得られた。この回答を多変量解析し、コロナ後遺症による心理社会的機能障害の予測因子とオッズ比（OR）を推定した。主な結果は以下のとおり。・「COVID-19による退職経験がある」はOR：44.9、95％信頼区間[CI]：5.66～355.1（p＜0.001）であった。・「主婦である」はOR：83.3、95％CI：3.15～2204.3、p＝0.008であった。・「COVID-19感染が心配である（中等度）」はOR：11.9、95％CI：1.48～96.2、p＝0.020、「同（重度）」はOR：56.1、95％CI：5.97～527.3、p＜0.001であった。・「抑うつ（PHQ-9スコア）が中等度」はOR：7.02、95％CI：1.76～28.0、p＝0.006、「同（重度）」はOR：12.3、95％CI：2.53～60.2、p＜0.001であった。・「ワクチン接種が2回以下」はOR：14.2、95％CI：3.77～53.7、p＜0.001であった。　高松氏は、本結果の制限として、対象者が国立機関の精神科を受診した比較的重症度の高い集団であるため、現時点では本邦の全体集団を表すものではないことを挙げつつ、今後の展望としてさらに被験者のリクルートを拡大する意向を示した。

　抗CGRPモノクローナル抗体は、片頭痛治療において顕著な有効性および忍容性が認められているが、高齢者に対する使用データについては、臨床試験では暗黙の年齢制限があり、リアルワールドのエビデンスも限られていることから、十分であるとは言えない。スペイン・バルセロナ大学のAlbert Munoz-Vendrell氏らは、65歳以上の片頭痛患者を対象に抗CGRPモノクローナル抗体であるエレヌマブ、ガルカネズマブ、フレマネズマブの安全性および有効を評価するため、検討を行った。その結果、リアルワールドにおける65歳以上の片頭痛患者に対する抗CGRPモノクローナル抗体による治療は、安全かつ効果的な治療法であることを報告した。The Journal of Headache and Pain誌2023年6月2日号の報告。　本研究は、スペインの頭痛治療施設18施設からプロスペクティブにデータを収集し、レトロスペクティブに分析を実施した観察研究である。対象は、抗CGRPモノクローナル抗体による治療を開始した65歳以上の片頭痛患者。主要エンドポイントは、治療6ヵ月後の1ヵ月当たりの片頭痛に数の減少および副作用の発生とした。副次的エンドポイントは、頭痛の軽減、治療3ヵ月および6ヵ月後の薬剤投与頻度、治療反応率、患者報告による転帰の変化、治療中止理由とした。サブ分析として、1ヵ月当たりの片頭痛日数の減少と副作用発現率を薬剤間で比較した。　主な結果は以下のとおり。・対象患者数は162例（年齢中央値：68歳、範囲：65～87歳、女性の割合：74.1％）であり、脂質異常症（42％）、高血圧症（40.3％）、糖尿病（8％）、心血管虚血性疾患（6.2％）などの既往歴が認められた。・治療6ヵ月後の1ヵ月当たりの片頭痛の数の減少は、10.1±7.3日であった。・副作用が認められた患者の割合は25.3％、いずれも軽症で、血圧上昇は2例のみであった。・患者報告では、頭痛および薬剤の投与頻度の有意な減少が報告され、転帰の改善が認められた。・1ヵ月当たりの片頭痛日数の減少率別の患者割合は、以下のとおりであった。　●1ヵ月当たりの片頭痛日数30％以上減少：68％　●1ヵ月当たりの片頭痛日数50％以上減少：57％　●1ヵ月当たりの片頭痛日数75％以上減少：33％　●1ヵ月当たりの片頭痛日数100％減少：9％・治療6ヵ月後の治療継続率は、72.8％であった。・片頭痛日数の減少は、各薬剤同様であったが、フレマネズマブの副作用発現率は低かった（7.7％）。

　エーザイとBiogen（米国）は2023年7月7日、米国商品名「LEQEMBI」注射100mg/mL溶液（一般名：lecanemab）について、アルツハイマー病治療薬としてフル承認に向けた生物製剤承認一部変更申請を米国食品医薬品局（FDA）が承認したことを発表した。今回の「LEQEMBI」のフル承認は、エーザイの大規模グローバル臨床第III相検証試験であるClarity AD試験のデータに基づいている。　「LEQEMBI」は、アミロイドベータ（Aβ）の可溶性（プロトフィブリル）および不溶性凝集体に対するヒト化IgG1モノクローナル抗体であり、継続的に蓄積される最も神経毒性の高いAβ（Aβプロトフィブリル）をターゲットとして除去し、既存のプラークを除去するとされる。2023年1月6日にFDAより迅速承認を取得しており、さらに6月には臨床第III相Clarity AD検証試験の結果が本剤の臨床上のベネフィットを示すエビデンスであることを、FDAの末梢・中枢神経系薬物諮問委員会（PCNS）が全会一致で支持していた。今回の承認により、「LEQEMBI」は、アルツハイマー病の進行を抑制し、認知機能と日常生活機能の低下を遅らせることを示し、フル承認を取得した世界初かつ唯一の治療薬となる。　また、「LEQEMBI」のFDAフル承認を受け、メディケア＆メディケイド・サービスセンターは、本剤に対する幅広いメディケアでの保険適用が可能となったことに加え、簡便なデータ提出プロセスを含む、レジストリの詳細について発表した。

あの市立大津市民病院院長がテレビにこんにちは。医療ジャーナリストの萬田 桃です。医師や医療機関に起こった、あるいは医師や医療機関が起こした事件や、医療現場のフシギな出来事などについて、あれやこれや書いていきたいと思います。7月7日金曜日の夜、テレビ東京系列の報道番組「ガイアの夜明け」のテーマは、「病院経営」でした。「病院を再生せよ！〜医療崩壊の危機との闘い〜」のタイトルで取り上げられていたのは、この連載でも何度も書いた、昨年医師の大量退職があった大津市民病院でした。「第121回　大量退職の市立大津市民病院その後、今まことしやかに噂されるもう一つの“真相”」で書いた、昨年赴任した日野 明彦院長の奮闘ぶり（院長なのに脳外科手術や外来診療も行っていました）を伝えており、それはそれで見ごたえはあったのですが、肝心の京都府立医大と京大との間の軋轢や、市立大津市民病院の医療圏での立ち位置については、あまり掘り下げていませんでした。最後、ヒューマンな感じで前向きに終わらせるのはテレビ番組の定石ですが、「第148回　相変わらず自己犠牲と滅私奉公で医療を行うコトー、日本の医療提供体制の“汚点”を描く映画『Dr.コトー診療所』」でも書いた、“赤ひげ”を未だに美化してそこに解決策があるかのように報じる、日本の医療報道（とくにテレビ）の限界も感じました。さて、今回は7月6日（現地時間）に米国食品医薬品局（FDA）が正式承認した、エーザイと米国バイオジェン社が共同開発したアルツハイマー病治療薬・レカネマブ（LEQEMBI）について書いてみたいと思います。レカネマブをFDAが正式承認レカネマブは、アルツハイマー病の原因物質とされるアミロイドβプラークに対するヒト化IgG1モノクローナル抗体で、アミロイドβの脳内への蓄積を抑制する効果があるとされる薬剤です。2023年1月6日、856例を対象とした第II相臨床試験で、レカネマブの投与によりアミロイドβ（Aβ）プラークの減少が確認されたことに基づいて、迅速承認されていました（「第143回　アルツハイマー病治療薬「レカネマブ」FDA迅速承認を聞いて頭をもたげたある疑問、「結局高くつくのでは？」参照）。この時FDAは臨床効果を検証する確認試験のデータを要求。これに対してエーザイは、2022年11月に結果を発表していた第III相臨床試験（Clarity AD試験）のデータに基づく一部変更承認申請を行いました。FDAは確認試験により臨床上の利点が証明されたと判断、迅速承認から正式承認に切り替えたわけです。この正式承認によって、レカネマブはアルツハイマー病の進行スピードを緩やかにする効果を証明した世界初の医薬品となりました。症状の進行を7ヵ月半遅らせる効果先週、7月7日に急遽開かれたメディア・投資家説明会でエーザイの内藤 晴夫最高責任者（CEO）は「アリセプトの研究開始から約40年を経て、アルツハイマー病の根本病理に関わる治療薬を開発し、まず米国の患者に届けられるのは、製薬産業に身を置くものとして大きな喜びだ」と語りました。さらに、Clarity AD試験の主要評価項目、重要な副次評価項目、QOL関連評価項目を示し、「このすべての評価項目において、高度に統計的な有意差を持って有効性が示された。P値で0が4つ並んでるというのは、私も長くこの業界に身を置いているが、見たことも聞いたこともないような圧倒的な統計的有意性である」と、レカネマブの有効性を強調しました。主要評価項目となった認知機能と日常生活動作をみるCDR-SB（Clinical Dementia Rating Sum of boxes）で、レカネマブの効果は対プラセボで27％の悪化抑制、P値＝0.00005（小数点以下にゼロが4つ）でした。ちなみに、27％の悪化抑制とは、推計では症状の進行を7ヵ月半、遅らせる効果だそうです。適応はアルツハイマー病の治療で軽度認知障害（MCI）または軽度認知症の患者正式承認での適応は、迅速承認の時と同様、アルツハイマー病の治療で、軽度認知障害（MCI）または軽度認知症の患者とされました。また用法用量は、Aβ病理が確認された患者に対して、10mg/kgを2週間に1回点滴静注です。なお、投与開始前に、ベースライン時の脳MRI、および投与後のMRIによる定期的なモニタリング（5回目、7回目、14回目投与前）が必要とされます。最も一般的な副作用は、静注に関連する副作用、浮腫やヘモジデリン沈着を伴うアミロイド関連画像異常（ARIA）、頭痛とのことです。米国での薬価は年2万6,500ドル今回の承認で米国の高齢者の多くが加入するメディケアで保険適用が始まりました。なお、米国での薬価は年2万6,500ドル（約380万円）です。この価格は、同社が2021年に開発するも効果が限られ、正式承認されなかったアデュカヌマブ（「第62回　アデュカヌマブFDA承認、効こうが効くまいが医師はますます認知症を真剣に診なくなる（前編）」、「第63回　同（後編）」参照）の当初価格（5万6,000ドル）の約半額ですが、高額なことに変わりはありません。この高い薬価に対し、米国では医療費増につながる危険性がすでに指摘されています。7月8日付の日本経済新聞は、「米国の認知症患者は600万人以上いるとされる。非営利団体の米KFFは、高齢者の5%が今回の薬価で使用した場合、メディケアの支出が年89億ドルと予測。メディケア全体の保険料が増額される懸念がある」と書いています。日本承認後に待ち受ける2つの高いハードルさて、レカネマブの日本での承認はどうなるでしょう。エーザイは日本でも2023年1月に薬事承認を申請、医薬品医療機器総合機構（PMDA）が優先審査の品目に指定しています。7月7日の説明会でエーザイの担当者は、「審査状況は非常に順調。レカネマブだけではなく、AβのPETの検査薬のMCIへの適応についても、順調に審査が進んでいる。9月までには承認を取得できると考えている」と話していました。日本でも9月までに承認され、年内には薬価が決まる可能性が高いとなると、アルツハイマー病の早期患者やMCIの患者が普通に使えるようになると考えてしまいますが、なかなかハードルは高そうです。一つは検査体制です。使用にはAβ病理所見の確認が必要で、そのためのPET検査または脳脊髄液検査を行わなければなりません。ARIAなどの副作用のチェックにも定期的なMRI検査が必要なため、処方できる医療機関は当面は相当限られそうです。もう一つは薬価です。米国で年間約370万円の薬価が付いたということは、日本の薬価も年間300万円前後になると予想されます。国内の認知症患者数は2025年には約730万人になると推定されており、アルツハイマー病の早期患者とMCI患者に限っても、レカネマブの対象になる患者は相当な数になると考えられます。根本治療薬ではなく、単に進行を遅らせるだけの薬剤に年間300万円も使う必要があるのか……。医療財政の面からも使用に関して何らかの制約が出てくる可能性もあります。そう考えると、レカネマブが日本で発売されても、使いたくても使えない認知症患者が多数出るという、深刻なドラッグ・ラグ問題が起こるかもしれません。アルツハイマー病患者の社会的価値を上げることと割増となる医療・介護費をどう考えるかもう1点気になるのは、以前にも書いた次の問題です。それは、「アルツハイマー病の進行を遅らせるということは、結果その人のアルツハイマー病の罹患期間を長くしてしまい、最終的にその人にかかる医療・介護費が高くついてしまうのではないか」ということです。エーザイCEOの内藤氏がいつも強調するように、アルツハイマー病やMCIの人のレカネマブ投与中の社会的価値（内藤氏はかつて「レカネマブの米国における治療を受ける患者1人当たりの社会的価値は年間3万7,600ドル」と話していました）は確かに上がり、介護者の負担も減るかもしれませんが、いずれは中等度・重度に移行していきます。罹患期間が長くなることで、1人当たりのトータルの医療費・介護費はこれまでよりも相当かさむ結果になると考えられます。アルツハイマー病患者の社会的価値を上げることと、一生で考えると割増となってしまうだろう医療・介護費をどう考えればいいのか……。医療経済学者にとっては、研究に値するかなり興味深いテーマだと思います。

　中年期以降の排便習慣と認知症との関連について国立がん研究センター中央病院の清水 容子氏らが解析した結果、男女とも少ない排便回数および硬い便が高い認知症リスクと関連することが示された。Public Health氏オンライン版2023年6月29日号に掲載。認知症発症リスク、排便回数1回/日と比較して3回/週未満でハザード比1.79　本研究は、介護保険の認定記録を用いたコホート研究で、JPHC研究における8地区で排便習慣を報告した50～79歳の参加者を対象に、2006～16年の認知症の発症について調査した。生活習慣因子や病歴を考慮したCox比例ハザードモデルを用いて、男女別にハザード比（HR）と95％信頼区間（CI）を推定した。　中年期以降の排便習慣と認知症との関連について解析した主な結果は以下のとおり。・男性1万9,396人中1,889人、女性2万2,859人中2,685人が認知症と診断された。・排便回数について、1回/日と比較した多変量調整HR（95％CI）は男性、女性の順で以下のとおり（傾向のp値：男性＜0.001、女性0.043）。　2回/日以上：1.00（0.87～1.14）、1.14（0.998～1.31）　5～6回/週：1.38（0.16～1.65）、1.03（0.91～1.17）　3～4回/週：1.46（1.18～1.80）、1.16（1.01～1.33）　3回/週未満：1.79（1.34～2.39）、1.29（1.08～1.55）・便の硬さについて、正常な便と比較した調整HR（95％CI）は男性、女性の順で以下のとおり（傾向のp値：男性0.0030、女性0.024）。　硬い便：1.30（1.08～1.57）、1.15（1.002～1.32）　非常に硬い便：1.84（1.29～2.63）、2.18（1.23～3.85）

病状進行を抑制し、認知機能や日常生活機能の低下を遅らせることが第III相試験（Clarity AD）で裏付けられたことを受けて、エーザイとバイオジェンのアルツハイマー病薬lecanemab（商品名：LEQEMBI）が米国で晴れて承認されました1,2,3）。これまでは取り急ぎの承認でしたが、今回フル承認（traditional approval）に至ったことで同国政府の公的保険メディケアの支払対象になる道が開けます4）。メディケアの受給者は65歳以上の高齢者です。ゆえに、高齢者に多いアルツハイマー病の治療のほとんどはメディケアの支払い対象となります。lecanemabの取り急ぎの承認が不動になったら、医師が治療の経過を記録して提出することを条件に同剤の費用を負担するとメディケアは先月発表しています。ただし全額負担ではありません。同剤の薬価は1年当たり2万6,500ドル（約378万円）です。メディケアは同剤の費用の約80％を支払います。残りの20％ほどを患者は自腹か何らかの手段で捻出する必要があります。米国のもう1つの公的保険メディケイドの受給対象でもある一部の低所得の患者は自己負担が一切なく同剤を使えますが、保険がメディケアだけという患者の同剤使用の1年あたりの自腹出費は6,600ドル（約94万円）にも達します5,6,7）。その額はメディケア受給者の所得中央値の5分の1ほどに相当します。日本でlecanemabは今年1月16日に承認申請されて承認審査段階にあります。今回の米国フル承認までのFDAの扱いと同様に国内でも優先審査されており、間もなく9月までには承認される見込みです。いわゆる“太り過ぎ”レベルのBMIのほうがむしろ死亡率が低い話は変わって肥満未満の太り過ぎの人の死亡率は高くなく、どちらかというとむしろ低いことを示した試験結果を紹介します。試験では米国の成人約50万人を体重指標BMIで9つに区切って中央値9年（0～20年）の経過を比較しました。その結果、BMIが30以上で肥満の域の人では適正とされるBMI範囲（22.5～24.9）の人に比べてさすがに死亡率が高かったものの、肥満域未満の太り過ぎの範囲のBMIの人の死亡率は高くありませんでした8）。BMIが肥満の域に達していない範囲で高い人の死亡率はむしろ低く、BMIが25～27.4の人の死亡率はBMIが22.5～24.9の人より5％低いことが示されました9）。BMIが肥満域により近い27.5～29.9の人はなんともっと死亡率が低く、22.5～24.9の人の死亡率を7％下回りました。病気が原因の体重減少の影響を排除することを目的として追跡開始2年以内の死亡例を除外して解析しても同様の結果となりました。目下の分類で太り過ぎの域にあるBMIの人がそれ以下のBMIの人に比べてより健やかと今回の結果をもって結論するのは時期尚早であり、さらなる検討が必要です。今回の結果から言えることは、BMIは死亡率のうってつけの指標というわけではなさそうということであり、脂肪の体内分布などの他の指標の考慮も必要なようです9,10,11）。カロリー制限時の代謝低下を防ぐホルモンを同定太っていることを一概に不健康と決めつけることはできませんが、体重を減らすことは病気治療の有効な手段の1つでもあります。たとえば、食事のカロリーを抑えて体重を減らすことは非アルコール性脂肪性肝炎（NASH）治療の有効な手立ての1つですし、2型糖尿病患者のインスリンの効きを良くする効果もあります。しかし多くの人の体重減少はたいてい長続きしません。エネルギー消費を抑えるように体が順応してしまうことがその一因ですが、その順応の仕組みはこれまでよくわかっていませんでした。GDF15というホルモンを高脂肪食のネズミに与えると肥満が減り、GDF15の受容体であるGFRALを介した摂食（あるいは食欲）抑制のおかげで血糖値推移が改善することが先立つ研究で知られています。エネルギー消費を抑えてしまう順応をそのGDF15が食い止め、カロリー制限中でもエネルギー消費が維持されるようにする働きを担うことがカナダ・マクマスター大学のチームによる研究で示されました12）。GDF15を与えたマウスの体重は摂取カロリーが同じのGDF15非投与マウスに比べて減り続け、その作用は脂肪ではなく筋肉でのエネルギー消費亢進によることが判明しました。人ではどうかを今後の研究で検証する必要があります。人でのGDF15の働きを調べることで食事に気を付けても体重がなかなか減らない人に有益な手立てをやがて生み出せるかもしれません13）。また、肥満治療として注目を集めるGLP-1標的薬との相乗効果も期待できそうです。今回の研究には肥満治療のGLP-1標的薬を他に先駆けて世に送り出したNovo Nordiskが協力しています。参考1）「LEQEMBI®」（レカネマブ）、アルツハイマー病治療薬として、米国FDAよりフル承認を取得 / エーザイ2）FDA Converts Novel Alzheimer's Disease Treatment to Traditional Approval / PRNewswire3）FDA Grants Traditional Approval for LEQEMBI? （lecanemab-irmb） for the Treatment of Alzheimer's Disease / PRNewswire4）US FDA grants standard approval of Eisai/Biogen Alzheimer's drug / Reuters5）Annual Medicare spending could increase by $2 to $5 billion if Medicare expands coverage for dementia drug lecanemab / UCLA Health6）Explainer: Who is eligible for the new FDA-approved Alzheimer's drug? / Reuters7）Arbanas JC, et al. JAMA Intern Med. 2023 2023 May 11. [Epub ahead of print]8）Visaria A, et al. PLoS One. 2023;18:e0287218. 9）Having an 'overweight' BMI may not lead to an earlier death / New Scientist10）‘Overweight’ BMI might be set too low / Nature11）No increase in mortality for most overweight people, study finds / Eurekalert12）Dongdong Wang D, et al. Nature. 2023;619:143-150.13）Having an 'overweight' BMI may not lead to an earlier death / New Scientist