パーキンソン病は「予後が悪い」と説明する医師もいる。しかし、パーキンソン病の予後は決して悪くなく、さらに最近の治療法の進歩によってより良い方向へ変化しつつある。　2016年4月6日、アッヴィ合同会社主催のプレスセミナー「パーキンソン病治療の現状と将来への期待」が行われた。講師は順天堂大学脳神経内科 服部 信孝氏と、全国パーキンソン病友の会常務理事の高本 久氏だ。パーキンソン病治療は今どのような課題があり、今後どう変わっていくのか。セミナーの内容から解説していく。パーキンソン病治療の抱える課題　パーキンソン病の主症状は「手足のふるえ」「筋肉のこわばり」「動作の鈍化」「バランスが取りづらさ」といった運動症状である。一方で、パーキンソン病では「便秘」「睡眠障害」「抑うつ」「関節の変性」「嗅覚障害」といった症状もみられ、これらは非運動症状と呼ばれる。非運動症状は、患者にとってパーキンソン病の症状だとわかりにくいことがある。そのため、受診先に内科・精神科・整形外科を選んでしまい、5～6年間も適切な診断・治療を受けられない患者もいるという。このような患者を「正しい受診先へと導く」ことは今後の大きな課題である。　また、治療法についても課題が挙げられる。全国パーキンソン病友の会が行ったアンケートでは、半分以上の患者が現在の治療に満足しておらず、とくに重症例ではその割合が多い（図1）。また、新しい治療法に対する意識についての質問では、90％以上の患者が「新しい治療法を試したい」という意向を示した（図2）。このことから、パーキンソン病の患者、とくに重症例の患者ではより良い治療法へのニーズが高いという現状がうかがえる。　　図1画像を拡大する　　図2画像を拡大するパーキンソン病治療はどう変わっていくのか　では、今後どのような治療法が期待されているか。現在、薬物治療の中心はL-dopa内服療法であり、多くの患者が症状の改善を実感している。しかし、薬剤が過剰であると「ジスキネジア※1」に、薬剤が効かない・不足していると「オフ※2」になってしまうこと、そして「薬が適切に効いている時間（オン※3）」は病状の進行につれて狭まっていくことが問題になっている。そのためジスキネジアやオフ時間が出にくい薬物療法、または薬物療法以外の治療法に期待が集まっている。　ジスキネジアやオフ時間が出にくいと期待される治療法が「持続性ドパミン刺激療法」だ。ドパミン刺激が持続的になされ、ドパミンの血中濃度が安定することでジスキネジア、wearing off※4といった運動合併症を緩和・発現防止すると考えられている。現在、日本ではレボドパ/カルビドパ合剤を、携帯型注入ポンプ・チューブを介して直接的に十二指腸へ投与する「持続的十二指腸内投与」の治療薬の承認申請も進んでいる。また、薬物療法で症状の改善に限界がある場合には、「脳深部刺激療法」が治療選択肢となる。脳深部に電極を、胸部に小型刺激電源を埋め込み、両者をリード線でつないで脳の奥深くに電流を持続的に流し刺激を与える。この治療法によりジスキネジアやwearing-offの改善が期待でき、薬剤増量が困難な患者における有用な一手となりうる。　「持続的十二指腸内投与」、「脳深部刺激療法」は双方ともパーキンソン病患者のより良い症状改善につながる治療法であるが、手術が必要になるなど、患者と医師にとってはややハードルが高いといえる。服部氏は「海外では治療効果が優先されるが、日本では安全性が重要視される。これらの治療法を行う際、患者や医師のフォローをどのように充実させていくかが課題だ」と述べた。　　また、その他の新規治療法として「水素水飲用」「COQ10服用」によるUPDRS※5の改善といったトピックスが注目を浴び、研究が進められている。（図3参照）　　図3画像を拡大する　パーキンソン病は症状が進行すると非常に多くの薬剤を服薬する必要があり、患者に大きな負担がかかる。また高齢化社会に伴い、パーキンソン病患者は増加すると予想されている。患者により良い治療の選択肢を提案していくためにも、新規治療法の研究には関心が高まっていくだろう。※1　ジスキネジア：体や手足がくねくねと勝手に動くなどの症状（不随意運動）※2　オフ：薬の効果が切れている時間※3　オン：薬が適切に効いている時間※4　wearing off：薬剤の薬効時間が短縮して、薬剤服用前に症状が悪化する現象※5　UPDRS：パーキンソン病統一スケール（Unified Parkinoson's Disease Rating Scale）、パーキンソン病の重症度を点数で表す指標

　全世界で4,600万人以上の方がアルツハイマー病に苦しんでいる。多くの治療法が提唱されており、その1つにアルツハイマー病の主な原因の1つであると考えられているアミロイドβペプチド（Aβ）凝集を阻害する治療がある。多くの場合、in vitro研究では、細胞や組織中のAβ凝集モニタリングに限界があることから、抗アミロイド薬のスクリーニングが制限される。スペイン・バルセロナ大学のAlba Espargaro氏らは、in vivoでアミロイド蓄積などのバクテリアを用いて、リアルタイムにin vivoでのAβ凝集を追跡するためのシンプルながらも強力な方法を開発した。Scientific reports誌2016年3月22日号の報告。・バクテリア封入体（IBS）を染色するために、特定のチオフラビンS（Th-S）染色アミロイドを使用した。・この場合には、主にアミロイド構造でAβを形成した。・アミロイドに結合するTh-Sは蛍光量の増加につながり、モニターすることが可能である。・Th-Sの蛍光量の定量化により、継時的なAβ凝集および抗凝集薬の効果を追跡することができる。関連医療ニュース アルツハイマー病、進行前の早期発見が可能となるか 軽度認知障害からの進行を予測する新リスク指標 日本人アルツハイマー病、BPSDと睡眠障害との関連は

　アルツハイマー病（AD）における睡眠障害はBPSD（認知症の行動と心理症状）に影響を与える可能性がある。大阪大学保健センターの壁下 康信氏らは、ADの異なるステージにおける、睡眠障害とBPSDとの関連を検討した。その結果、非常に初期のAD患者において、睡眠障害とBPSDとの強い関連が認められたことを報告した。International journal of geriatric psychiatry誌オンライン版2016年3月21日号の報告。　本調査は、日本における多施設レトロスペクティブ研究（J-BIRD）の一部である。分析対象は、AD患者684例。認知症のグローバル重症度は、臨床的認知症評価尺度（CDR）を用いて推定した。BPSDは、NPI（Neuropsychiatric Inventory）を用いて評価した。CDRのスコアに応じ、ADの異なるステージにおける、睡眠障害とBPSDとの関連を分析した。　主な結果は以下のとおり。・684例中146例（21.3％）は睡眠障害を有していた。・睡眠障害を有する非常に初期のAD患者（CDR：0.5）では、睡眠障害のない患者と比較し、BPSDが有意に多かった。なかでも、不安、多幸感、脱抑制、異常運動行動のNPI4項目の有病率が高かった。・中等度のAD患者（CDR：2）では、過敏性の1項目のみが影響を受けていた。軽度AD（CDR：1）高度AD（CDR：3）では、いずれも影響を受けなかった。・重回帰分析は、さまざまなCDRスコアを有するAD患者で実施した。・非常に初期のAD患者では、睡眠障害の存在は高い総NPIスコアと関連していた（β＝0.32、p＜0.001）。・しかし、認知機能低下、年齢、性別、教育年数を含む他の要因は、NPIスコアとの有意な関連は認められなかった。・軽度または中等度のAD患者では、BPSDと有意に関連する要因はなかった。関連医療ニュース 日本人高齢者、運動でアルツハイマー病リスク軽減：九州大学 認知症者の向精神薬使用実態と精神症状発現状況 アルツハイマー病へのBZD、使用頻度の追跡調査

第1回　循環器内科「パパッとエコーでわからないもの」 第2回　消化器内科「内視鏡、やってみたけど」 第3回　呼吸器内科「肺は大丈夫だけど、苦しい」 第4回　腎臓内科「腎臓がやられているというだけで…」 第5回　血液内科「骨髄検査は正常です」 第6回　神経内科「答えは脳ではない」 第7回　膠原病内科「それでもスティル病とは言えない」 第8回　感染症内科「ほかに何があるでしょうか？」 循環器、消化器、呼吸器…どんな臓器の専門医でも日々の専門診療のなかでなかなか原因が突き止められない「熱」に直面することがあります。そんな専門医が抱える不明熱を「熱」のスペシャリスト・フィーバー國松が徹底分析。各科で遭遇しやすいキホンの熱から、検査ではわからない困った熱まで、それらの鑑別方法、対処法を詳しく解説します。 国立国際医療研究センター病院で不明熱外来を担う講師は、院内外の各科からさまざまな不明熱のコンサルトを受け、日々、その発熱の原因究明に挑んでいます。本DVDで取り上げるのは、循環器、消化器、呼吸器、腎臓、血液、神経、膠原病、感染症の8領域。「熱」に自信を持って立ち向かえる！発熱診療の強力な手がかりをお届けします！第1回　循環器内科「パパッとエコーでわからないもの」第１回は循環器内科編。循環器内科でみられるキホンの不明熱、検査ですぐにはわからない困った不明熱を解説します。「循環器疾患で来たはずなのに発熱が続いている…」「救命後に下がらない熱…」特に入院中の患者によくみられる不明熱のさまざまな可能性と、原因究明のためのアプローチを、熱のスペシャリスト・國松淳和氏がご紹介します。第2回　消化器内科「内視鏡、やってみたけど」第2回は消化器内科編。自己免疫疾患から機能性疾患まで、幅広くさまざまな疾患を扱う消化器内科医が、しばしば遭遇する不明熱について解説します。内視鏡や生検では診断のつかない、困った熱の原因を探るためのヒントを紹介します。10歳代から20年以上続く発熱と腹痛の原因疾患とは…!?第3回　呼吸器内科「肺は大丈夫だけど、苦しい」第3回は呼吸器内科編。不明熱のコンサルトを受けることも多い呼吸器内科医が、本当に困る不明熱について解説します。呼吸器という限られた臓器のなかで感染症から、まれな悪性疾患まで、さまざまな疾患の可能性がありうる領域です。特に混乱しやすいのが、原因が呼吸器疾患でなかった場合…肺炎と肺炎随伴胸水と考えていた患者が、実は横隔膜下膿瘍だったなど。見落としがちな疾患をリストアップして紹介します。第4回　腎臓内科「腎臓がやられているというだけで…」第4回は腎臓内科編。腎臓内科で不明熱に遭遇した場合、熱源が疑えても「造影剤を使用しにくい」「試験的な投薬をしにくい」という問題があります。腎機能障害患者の不明熱に対して想起すべき鑑別疾患、絶対に行うべき検査について解説します。また、長期透析という特別な背景を持つ患者の不明熱については、どうアプローチすべきなのか!? 國松氏がコンサルトを受けた実際の症例も紹介。　第5回　血液内科「骨髄検査は正常です」第5回は血液内科編。「不明熱と血球減少」は臨床内科医にとって鬼門！そのため血球減少の相談が血液内科の先生に集中しがちです。そんな他科からのコンサルトや、基礎疾患のわからない外来患者を効率よく診断するために、血球減少を来すキホンの疾患リスト、ウイルス性疾患の鑑別点を紹介します。抗体検査はもちろん必要ですが、時として素早い臨床診断も重要です。第6回　神経内科「答えは脳ではない」第6回は神経内科編。”Help me! Help me!” は神経内科医が押さえておきたい熱が出る12病態の頭文字！病態ごとに想起すべき疾患名をリストアップして解説します。また、「循環器内科のまれで重篤な疾患」と勘違いされがちな感染性心内膜炎（ＩＥ）についてもレクチャー。心原性脳塞栓症の患者が来たら、まずはＩＥのハイリスク群からチェックしましょう！よくある疾患でも、その裏に隠れている疾患を見逃さないための注意が必要です。第7回　膠原病内科「それでもスティル病とは言えない」第7回は膠原病科編。発熱のコンサルトに慣れている膠原病科の先生は、その原因疾患が膠原病であれば困ることはありません。困るのはやはり、最大かつ永遠の好敵手であるリンパ腫！SLEや成人スティル病など、臨床診断を行う膠原病科医にとって、病理組織検査でなければ診断できないものこそ難問です。そんな膠原病科の不明熱について、熱のスペシャリスト國松淳和先生が、症例診断も交えて解説します。第8回　感染症内科「ほかに何があるでしょうか？」日頃から不明熱の精査に慣れている感染症内科の先生方が困るのは、感染症を検討し尽くしても診断のつかない不明熱！皮疹、高サイトカイン、菌血症様という代表的な症候から臨床診断するコツや、不明熱精査と同時に始める「不明熱治療」という考え方と方法について解説します。症例検討は、ほぼ無症候で40度以上の発熱を2年間も繰り返す12歳女児。その最終診断とは？

　ドネペジルは、軽度、中等度、高度のアルツハイマー病（AD）に対する治療薬として確立している。国際的研究では、認知機能において、ドネペジル徐放性製剤（SR）23mg/日はドネペジル即放性製剤（IR）10mg/日を上回る優れた有効性が実証されているが、中等度から高度ADにおける全般的機能についてはわかっていない。認知症介護研究・研修東京センターの本間 昭氏らは、日本人高度ADにおいて、ドネペジルSR23mg/日の効果が、同IR10mg/日を上回るかの検討を行った。Journal of Alzheimer's disease誌オンライン版2016年3月11日号の報告。　本研究は、多施設無作為化二重盲検並行群間試験にて実施された。日本人高度AD外来患者を対象に、IR10mg/日継続群とSR23mg/日切り替え群とに無作為に割り付け、24週投与した。評価項目は、Severe Impairment Battery（SIB）、臨床面接による認知症変化印象尺度（Clinician's Interview-Based Impression of Change plus Caregiver Input：CIBIC-plus）と安全性とした。　主な結果は以下のとおり。・対象患者は、IR10mg/日継続群（166例）とSR23mg/日切り替え群（185例）に割り付けられた。・SR23mg/日切り替え群は、IR10mg/日継続群と比較し、SIB（LSMD：0.0、95%CI：－1.7～1.8、p＝0.981）またはCIBIC-plus（LSMD：0.2、95%CI：0.0～0.4、p＝0.080）において有意な差は認められなかった。・SR23mg/日切り替え群における一般的な有害事象は、食欲不振、嘔吐、下痢、挫傷であった。安全性所見については、ドネペジルにおける既知の安全性プロファイルと共通だった。　著者らは「日本人高度AD患者において、SR23mg/日への切り替えは、IR10mg/日継続と比較し、有効性評価項目で優れているとは言えなかった。日本では、高度AD患者に対し、10mg/日が承認されていることを考慮すると、現在の知見は、日本人の同患者に対しては10mg/日が最適な用量であることを示唆している」としている。関連医療ニュース 高度アルツハイマー病へのドネペジル投与は続けたほうがよいのか ドネペジル＋メマンチン、アルツハイマー病への効果はどの程度？ 中等度～高度のアルツハイマー型認知症に対するドネペジル＋メマンチンの有効性/安全性の検討

　第2世代抗てんかん薬であるレベチラセタムは、部分発作の管理に使用される。投与量の約70％はそのまま尿中に排泄されるため、用量調節は個々の腎機能に基づくことが推奨されている。京都大学の伊藤 聡子氏らは、レベチラセタム治療のために、日常的にモニタリングされた血中濃度データを用いてレベチラセタムの母集団薬物動態モデルを開発した。Therapeutic drug monitoring誌オンライン版2016年2月24日号の報告。　対象患者は、2012年4月～13年3月に、京都大学病院で日常的に定常状態のレベチラセタム血中濃度が測定された患者。レベチラセタムの薬物動態における患者特性の影響は、非線形混合効果モデリング（NONMEM）プログラムを用い、評価した。　主な結果は以下のとおり。・225例から得られた、合計583件の定常状態の血中濃度を解析に使用した。・患者の年齢中央値は、38歳（1～89歳）であり、推定糸球体濾過率（eGFR）は、98mL（15～189mL）/分/1.73 mであった。・レベチラセタムの血中濃度-時間データは、1次吸収のone-compartmentモデルにより十分に説明された。・経口クリアランスは個々の体重やeGFRと非比例的に関連していた。・投与量の増加は、経口クリアランスを有意に増加させた。・モデル適合における改善は、任意の抗てんかん薬の共変量を含むことで観察されなかった。・体重70kg、正常腎機能の成人におけるpopulation mean法のクリアランスは、4.8L/h（500mg bid）、5.9 L/h（1,500mg bid）であった。　結果を踏まえ、著者らは「体重やeGFRと非比例的に関連する経口クリアランスは、腎機能の変化した小児から高齢者において、ルーチンに治療薬物モニタリングデータを予測することができる。腎機能に基づく投与量の調整は、同質の範囲でトラフとピークの濃度をコントロールすることが可能である」とまとめている。■関連記事日本人難治性てんかん、レベチラセタムは有用かてんかん重積状態に対するアプローチは医学の進歩はてんかん発症を予防できるようになったのか抗てんかん薬レベチラセタム、日本人小児に対する推奨量の妥当性を検証

　てんかん重積状態と群発発作は、よくみられる神経救急状態である。ドイツ・ザールラント大学のArmin Bachhuber氏らは、ベンゾジアゼピン非応答のてんかん重積状態と群発発作の治療における異なる抗てんかん薬治療を比較評価するため、単施設後ろ向きコホート研究を行った。CNS neuroscience & therapeutics誌2016年3月22日号（オンライン版2016年2月4日）の報告。　著者らは、2007年1月～2012年7月にザールラント大学神経内科で、ジアゼパム換算20mg以上のベンゾジアゼピンに応答しないてんかん重積状態または群発発作により治療を受けた66例の診療記録をレビューした。エンドポイントは、第2、第3ラインの治療として使用したlacosamide、レベチラセタム、バルプロ酸、フェニトインの有効性、および7日後のグラスゴー・アウトカム・スケールを分析した。　主な結果は以下のとおり。・61例（92.4％）がてんかん重積状態であり、5例（7.6％）が群発発作であった。・比較薬は、発作抑制に等しく有効であった。・7日後のグラスゴー・アウトカム・スケールに有意な差は認められなかった（p＝0.60）。　結果を踏まえ、著者らは「本結果は、てんかん重積状態や群発発作の治療における、レベチラセタム、バルプロ酸、lacosamideなど現在の抗てんかん薬による治療戦略を支持する」としている。関連医療ニュース てんかん重積状態の薬物療法はエビデンス・フリー・ゾーン 高齢者焦点てんかん、治療継続率が高い薬剤は てんかんと自殺企図、病因は共通している

　いつ起こるかわからない「てんかん発作」を心拍数の変動から予知する仕組みが開発された。熊本大学の山川 俊貴氏は、京都大学の藤原 幸一氏、東京医科歯科大学の宮島 美穂氏らとの共同研究で、脳の病気であるてんかんの発作を、脳波ではなく心電図を基に算出した「心拍変動」から高精度で予知することに成功した。本研究は、日常的に身につけることが可能（ウェアラブル）なてんかん発作予知システムの開発のため行われた。本研究結果により、発作によるけがや事故を防ぎ、患者さんが安心して暮らすことのできる社会の実現につながると期待が寄せられている。IEEE transactions on bio-medical engineering誌2015年12月24日号の掲載報告。 　心拍数を用いたてんかん発作の予知においては、これまで変動解析手法による分析方法が用いられていたが、平常時と発作前の差がわかりにくい、個人差が大きいといった理由から、実用化は困難と考えられていた。　そこで研究グループは、多変量統計的プロセス管理（MultivariateStatistical Process Control：MSPC）という工学的手法で心拍数の揺らぎを解析した。対象としたのはビデオ脳波モニタリングのために入院した患者14例で、心電図データをMSPCによって解析した。　主な結果は以下のとおり。・91%の精度で発作を予知することが可能であることが示された（偽陽性頻度は1時間に0.7回）。・また、発作が起こる約8分前（494±262秒[平均±SD]前）に予知することが可能であることがわかった。　本研究の結果について、研究グループは「わかりやすく、偽陽性が少ないことから、高精度なてんかん発作の予知が可能であることが証明された」と結論付け、心臓のそばに取り付けるウェアラブル予知デバイスの開発を進めることにしている。 熊本大学プレスリリースはこちら（PDF）。

　ジカウイルスがギラン・バレー症候群を引き起こすという、初となるエビデンス報告が、Lancet誌オンライン版2016年2月29日号で発表された。仏領ポリネシアのタヒチにあるInstitut Louis MalardeのVan-Mai Cao-Lormeau氏らの研究グループが、症例対照研究の結果、報告した。Cao-Lormeau氏は、「ジカウイルス感染症が南北・中央アメリカ中に広がりをみせている。リスクに曝されている国では、ギラン・バレー症候群患者を集中的に治療するための十分なベッドを確保しておく必要がある」と警告を発している。仏領ポリネシアでは2013年10月～14年4月の間に、ジカウイルス感染症の大規模なアウトブレイクを経験。同期間中に、ギラン・バレー症候群の患者が増大したことが報告され、ジカウイルスとの関連が指摘されていた。アウトブレイク中の患者を対象に症例対照研究で関与を検証　研究グループは、ギラン・バレー症候群発症において、ジカウイルス感染症およびデング熱ウイルス感染症が関与しているかを調べる症例対照研究を行った。　症例は、前述したアウトブレイク期間中に、タヒチ島の首都パペーテにあるCentre Hospitalier de Polynesie Francaiseで、ギラン・バレー症候群と診断された患者とした（症例群）。　対照は、年齢・性別・住所でマッチした非発熱性疾患患者（対照群1：98例）、年齢でマッチした急性ジカウイルス感染症患者で神経症状はみられない患者（対照群2：70例）とした。　症例群、対照群の感染ウイルス特定には、RT-PCR法、蛍光抗体マイクロスフェア（microsphere immunofluorescent）法、血清中和アッセイ法などが用いられた。ギラン・バレー症候群の診断では、ELISA法および複合マイクロアッセイを用いて、血清糖脂質抗体の測定が行われた。ギラン・バレー症候群患者98％がジカウイルスIgM/IgG陽性　試験期間中にギラン・バレー症候群と診断された患者は42例であった。そのうち41例（98％）がジカウイルスIgMまたはIgG陽性であった。　症例群の全患者（100％）が、ジカウイルス中和抗体を保有していた。一方、対照群1（98例）における保有者は54例（56％）であった（p＜0.0001）。　症例群のうちジカウイルスIgM陽性は39例（93％）で、また、37例（88％）は、神経症状発症の中央値6日（IQR：4～10）前に、ジカウイルス感染症に罹患したことを示唆する一過性の疾患を有していた。　症例群では、電気生理学的検査で軸索型（AMAN）の所見、および急速進行（急速進行初期[installation phase]中央値6[IQR：4～9]日、静止期[plateau phase]中央値4[3～10]日）の所見が認められた。呼吸補助を必要としたのは12例（29％）、死亡例はなかった。　ELISA法による血清糖脂質抗体陽性は、13例（31％）で認められた。そのうちGA1抗体保有者が最も多く8例（19％）の患者で認められた。また、入院時の糖アッセイでは19/41例（46％）が陽性を示した。なお、典型的なAMANに関連する抗糖脂質抗体を有していた患者はまれであった。　デング熱ウイルス感染症歴については、症例群（95％）と、2つの対照群（89％、83％）で有意差はみられなかった。

　てんかんの新規発症の予防は、重要な公衆衛生上の問題であり、緊急のアンメットニーズである。しかし、その予防が進んでいるかは不明である。フィンランド・トゥルク大学のMatti Sillanpaa氏らは、この40年間の医学の発展による、フィンランドにおけるてんかん予防の進展を検討した。JAMA neurology誌オンライン版2016年2月15日号の報告。　504万人のフィンランドの長期的国家レジスタ研究を使用し、1973～2013年にフィンランドで新規にてんかんと診断された入院患者を検討した。てんかん患者は、2回以上の非誘発性発作の発生により定義した。本研究は、2015年7月に実施された。なお、フィンランドではてんかん患者は診断時にルーチンに入院していることから、てんかん発症のエビデンスが存在する。　主な結果は以下のとおり。・1973～2013年にフォローアップされたフィンランド人平均504万人のうち、10万792人がてんかんと同定された。・このうち、4万6,995人（47％）は、焦点てんかんであった。・研究に含まれた患者の平均年齢は、男性45歳（四分位範囲：24～65歳）、女性46歳（同：23～71歳）であった。・年齢範囲65歳未満のてんかん発症率に変化は認められなかった（1973年：10万人当たり60人、2013年：同64人）。・しかし、65歳超では、有意なてんかんの増加が認められた（1973年：10万人当たり57人、2013年： 同217人）。　著者らは「本研究では、この40年間で、65歳未満の新規てんかん発症が予防されたとのエビデンスは見受けられなかった。むしろ実際には、高齢者では、新規てんかん発症が約5倍に上昇していた」とまとめている。関連医療ニュース てんかんの原因遺伝子発見により臨床にどのような変化が起こったか 薬剤抵抗性てんかんに関する新たな定義を検証 てんかん重積状態の薬物療法はエビデンス・フリー・ゾーン

　アルツハイマー病は、最もよく見られる進行性の神経変性疾患である。コリン作動性機能障害は主要な病理学的変化の1つであり、コリン作動性ニューロンの枯渇は、βアミロイドプラークや神経原線維変化といった十分に確立された毒性によって引き起こされる。コリン作動性機能障害は、アセチルコリンの合成と放出の減少の結果であり、ムスカリン性およびニコチン性のコリン作動受容体の機能を変化させる。また、コリン作動性変化、アミロイドβ産生やタウのリン酸化と2つの主要なアルツハイマー病の病理的特徴との間には直接的な相関が同定されている。イタリアのローマ・ラ・サピエンツァ大学のAnnamaria Confaloni氏らは、コリン作動性受容体の活性を調節できる新たなアロステリックやbitopicリガンドの同定を検討した。さらに、脳内で薬物を送達する薬物送達（drug delivery）法（ナノ粒子、リポソームなど）が、毒性や潜在的な副作用を低減するかも検討した。Current pharmaceutical design誌オンライン版2016年2月15日号の報告。　主な結果は以下のとおり。・現在、多くの薬剤（たとえば、ドネペジル、リバスチグミンなど）が、アルツハイマー病に使用されていた。そして、ムスカリン性やニコチンアゴニストのような開発中のいくつかの薬剤は、コリン作動系を特異的にターゲットとしている。主なメカニズムは、神経毒性蛋白の集積を減少し、認知障害の原因であるコリン作動性の反応を改善するコリン作動性機能障害の改善を目指している。・有望なアプローチは、脳への薬物送達の改善、または既知もしくは新規の分子経路をターゲットとした新規化合物の開発である。・ナノ粒子やリポソームは、コリン作動系をターゲットとした化合物送達への利用にとくに焦点を当てた、従来の投与経路を克服する新規ナノテクノロジーツールとして評価されている。・最終的には、研究の新規フィールドでは、人工多能性幹細胞の使用が始まる。患者から直接細胞を入手することを可能にする技術は、無限に増殖することができ、感受性神経細胞サブタイプに分化できる。・このことは、アルツハイマー病の病理学的プロセスの理解を改善するために大きく貢献し、コリン作動性機能障害の先にある現在のアルツハイマー病の薬理学を高める可能性がある。・現在のレビューに記載された内容から、薬理学的研究と薬物送達のためのナノテクノロジーの手法、新規の特異的なモデルの同定を組み合わせることで、アルツハイマー病を含むさまざまな神経疾患の治療戦略を大いに改良し、向上させられる可能性がある。関連医療ニュース これからのアルツハイマー病治療薬はこう変わる 抗認知症薬の神経新生促進メカニズムに迫る：大阪大学 新たなアルツハイマー病薬へ、天然アルカロイドに脚光

　Framingham Heart Study（以下フラミンガム心臓研究）から、認知症の発症率が時代とともに低下していることを示すデータが報告された。これまでも認知症発症率の低下を間接的に示す報告はあったが、本報告はフラミンガム心臓研究という古く巨大なコホート研究から得られた知見であり、信頼性は高い。　ただし、わが国においても同様にいえるかどうかに関しては、実証研究を待たねばならないだろう。また、仮に低下傾向であったとしても、今後認知症を持つ人の数は爆発的に増加すること（同時にすでに人口は減少局面にあり、若者はますます減ること）は決定的であり、著者らも考察の最後でいみじくも述べているが、狂喜乱舞するのではなく、「かすかな希望」をもたらす程度に考えたほうがよいだろう。　さて、フラミンガム心臓研究といえば、循環器領域で重大な結果を量産し続けるお化けスタディであるが、認知症に関しては、うつ症状の既往（若い頃のものでも）が認知症発症の危険因子という報告1）をまずは思い出す。近年は、ソーシャルネットワークの研究もよく目にする、つまり同性の友人が肥満だと肥満になるリスクが高まる2）とか、さらに幸福3）や孤独4）も凝集する（あるいは伝染する）とかいった類の報告である。ネットワークの先験性として、そもそも友人は遺伝的に近いのだ5）とまで報告されていた。素晴らしい研究だが、ここに至ると人間にとって自由とは何かと考えさせられてしまう。一方で批判もあるようで、BMJ誌は「同じ号で」批判の論文6）を載せており、「ダメな解析をしたら、ニキビ、身長、頭痛もソーシャルネットワークを通して伝染性しました（つまり、こんなのはでたらめです）」と述べていて、痛快な批判合戦である。まあ、私自身はこうした論文の解析方法は門外漢であり、以上はいち精神科医の単なる感想です。　フラミンガム心臓研究や、4大ジャーナルからは目が離せない。参考文献1）Saczynski JS, et al. Neurology. 2010;75:35-41.2）Christakis NA, et al. N Engl J Med. 2007;357:370-379.3）Fowler JH, et al. BMJ. 2008;337:a2338.4）Cacioppo JT, et al. J Pers Soc Psychol. 2009;97:977-991.5）Christakis NA, et al. Proc Natl Acad Sci U S A. 2014;111:10796-10801.6）Cohen-Cole E, et al. BMJ. 2008;337:a2533.

　台湾におけるアルツハイマー病（AD）の介護負担は、日本と同様に緊急の社会的課題となっている。介護負担の比較は、それぞれの国における介護者の負担感を明確にする可能性がある。熊本大学の松下 正輝氏らは、日本と台湾のADに対する介護負担の比較を行った。International psychogeriatrics誌オンライン版2016年1月28日号の報告。　試験参加者は外来AD患者343人、日本の介護者230人および台湾の介護者113人。Zarit介護負担尺度（ZBI）の日本語版と中国語版を使用し、介護負担を評価した。初期解析では、各グループのZBIの因子構造を確認するため、探索的因子分析を行った。そして、複数グループ構造方程式モニタリング（MG-SEM）は、ZBIの測定不変性（たとえば構造不変性、計量不変性、スカラー不変性など）を評価するために使用した。最後に、日本と台湾のZBI潜在因子平均値を比較した。　主な結果は以下のとおり。・両グループにおいて、確証的因子分析では、「介護者の生活への影響」「恥ずかしさ/怒り」「依存関係」の3つの要因が抽出された。・MG-SEMでは、許容可能なモデルの適合を示し、部分スカラー不変性を認めた［CFI（comparative fit index）：0.901、RMSEA（root mean square error of approximation）：0.066］。・潜在因子平均値の比較では、台湾の介護者における「介護者の生活への影響」のスコアは、日本の介護者よりも有意に高かった（p＝0.001）。・しかし、台湾の介護者の「依存関係」は、日本の介護者よりも低かった（p＜0.001）。　結果を踏まえ、著者らは「部分測定不変性により、両国の潜在的因子平均値を比較することができた。比較の結果、日本と台湾では介護負担の感じ方に違いがある可能性が示唆された」としている。関連医療ニュース 複雑な薬物療法レジメン、認知症介護者の負担増加 認知症と介護、望まれる生活環境は 介護施設での任天堂Wiiを用いたメンタルヘルス

　一次性進行型多発性硬化症（MS）に、有効性が証明されている治療法は存在しない。フィンゴリモドは、経口のスフィンゴシン-1-リン酸受容体修飾薬であり、再発型MSに効果があるが、一次性進行型MSには試されたことがない。　INFORMS試験は、一次性進行型MS患者970例において、フィンゴリモド1.25mg/日またはプラセボを3～5年間投与して比較した、国際共同研究による二重盲検並行群間試験であったが、フィンゴリモドは、MSによる神経障害の進行を遅らせることができなかった。　フィンゴリモドは、中枢神経の炎症を抑制する効果があるが、一次性進行型MSは再発型MSに比べて炎症の関与が少なく、神経変性過程の関与が大きいために有効性が示されなかったと考えられる。一次性進行型MSには、再発型MSに用いられるような抗炎症戦略は有効性が期待しにくいので、今後は新たな治療戦略が必要になるであろう。

　フラミンガム心臓研究の参加者では、30年間に認知症の発症率が経時的に低下していることが、米国・ボストン大学医学部のClaudia L Satizabal氏らの検討で明らかとなった。研究の成果は、NEJM誌2016年2月11日号に掲載された。認知症の有病率と関連医療費は、平均寿命の延長に伴い急速に増加すると予測されているが、高所得国では年齢別の認知症発症率（＝特定の年齢層における認知症リスク）が減少しているという。時間的傾向（temporal trend）は、典型的な地域のサンプル集団において、新規の症例を一貫性のある診断基準を用いて継続的にモニタリングすることで信頼性が最も高くなるが、この条件を満たす既報のデータは限られている。60歳以上の約5,200例で、4期の5年発症率を評価　研究グループは、フラミンガム心臓研究の参加者のデータを用いて1975年以降の30年間における認知症の発症率の時間的傾向について検討を行った（米国国立保健研究所[NIH]の助成による）。　60歳以上の5,205例を対象に、年齢と性別で補正したCox比例ハザードモデルを用いて、4つの時期（第1期：1977～1983年、第2期：1986～1991年、第3期：1992～1998年、第4期：2004～2008年）における認知症の5年発症率を算出した。　また、各時期と年齢、性別、アポリポ蛋白（APO）Eε4、教育水準の交互作用を検討し、これらの交互作用が時間的傾向に及ぼす影響を解析するとともに、血管リスク因子および心血管疾患の影響の評価を行った。寄与因子は不明、1次、2次予防が重要　ベースラインの各時期の平均年齢は69～72歳（傾向検定：p＜0.001）、範囲は60～101歳で、女性が56～59％（同：p＜0.01）を占めた。各時期でMMSE（mini-mental state examination）スコアに差はなかった。　371例が認知症を発症した。年齢と性別で補正した認知症の5年累積ハザード比（HR）は、第1期が100人当たり3.6、第2期が同2.8、第3期が同2.2、第4期は同2.0であり、経時的に低下した。相対的な発症率は、第1期に比べ第2期は22％減少し、第3期は38％、第4期は44％低下した。　各時期と年齢、性別、APOEε4の交互作用が、認知症発症率の時間的傾向に影響を及ぼすことを示唆するエビデンスは認めなかった。一方、リスクの低下は高校卒業以上の集団にのみ認め（HR：0.77、95％信頼区間[CI]：0.67～0.88）、高校を卒業していない集団では有意差はなかった。　肥満と糖尿病を除くほとんどの血管リスク因子の有病率と、脳卒中、心房細動、心不全関連の認知症リスクは、いずれも経時的に減少したが、これらの傾向だけでは認知症の発症率の低下を十分には説明できなかった。　著者は、「認知症の発症率は30年間で経時的に減少したが、これに寄与した因子は同定されなかった」とまとめ、「認知症リスクを有する高齢者数の増加により、今後、認知症の疾病負担が爆発的に増大することが予測され、これを抑制するには1次および2次予防が重要と考えられる。本試験の結果は、認知症の予防あるいは少なくとも遅延の可能性という、わずかな希望をもたらすものだが、時間的傾向の理解の不十分さを強調するものでもあり、寄与因子のさらなる探索が求められる」と指摘している。

　男性は女性に比べ、高齢になるほどパーキンソン病を発症しやすいことが明らかとなった。パーキンソン病は女性よりも男性で1.5倍発症しやすいが、男女における発症率の差が年齢によって変化するかどうかはわかっていなかった。そこでフランス・健康監視研究所のMoisan F氏は国民健康保険データからの調査と、22件のコホート研究のメタ解析によって、パーキンソン病の有病率と発症率における男女比率を調査した。その結果、80歳を超える場合では女性よりも男性で発症率が1.6倍以上高まり、年齢に伴い男性の発症率がより高くなることを明らかにした。J Neurol Neurosurg Psychiatry誌オンライン版12月23日号の掲載報告。　研究グループはフランスの国民健康保険のデータを用い、14万9,672のパーキンソン病有症例（女性率50％）と2万5,438の発症例（女性率49％）を抽出した。抽出した症例に対してポアソン回帰分析を用い、有病率と発症率における男女比を全体/年齢別で算出した。　また、22のパーキンソン病に関するコホート研究（1万4,126例、女性率46％）をメタ解析し、年齢と有病率・発症率における男女比の関係を調べた。　主な結果は以下のとおり。・国民健康保険データから識別した症例において、年齢調整有病率・発症率は、女性よりも男性で高かった（男性：有病率=2.865、発症率=0.490、女性：有病率=1.934、発症率=0.328［単位：1000人年］）・全体として、男性は女性と比較して有病率が1.48倍（95％CI：1.45～1.51, p＜0.001）、発症率が1.49倍（95％CI：1.41～1.57、p＜0.001）であった。・男女比はそれぞれ10歳ごとに、有病率で0.05、発症率で0.14増加した。・50歳未満の男女では発症率は大きく変わらず（男女比 ＜1.2、p＞0.20）、80歳を超える場合では女性よりも男性で発症率が1.6倍以上高かった（p trend ＜0.001）。・コホート研究のメタ解析では、年齢に伴い女性よりも男性で発症率が高くなることが示された（10年ごとに0.26 倍、p trend＝0.005）。　研究グループは「男女比が年齢の上昇とともに高まることは、年齢に伴ってパーキンソン病の病因が変化することを示唆している。この結果は、パーキンソン病の病因研究に新たな知見を与え得るだろう」と結論付けている。

　一次性進行型多発性硬化症（PPMS）に対するフィンゴリモド（スフィンゴシン-1-リン酸受容体調節薬）の安全性と有効性を検証した第III相試験「INFORMS」の最終結果が報告された。フィンゴリモドによる抗炎症療法は、PPMSの病態進行を抑制しないことが示された。試験報告を行った米国マウント・サイナイ・アイカーン医科大学のFred Lublin氏らは、結果を踏まえて「PPMSの治療は、再発性MSとは異なるアプローチが必要である」とまとめている。フィンゴリモドは、再発性MSおよび二次性進行型MSに有効であることから、PPMSに対しても同様の効果が期待されていた。Lancet誌オンライン版2016年1月27日号掲載の報告。障害進行の検出精度を高めるため、新たな複合評価項目を設定　INFORMS試験は、18ヵ国148施設で行われた多施設共同二重盲検プラセボ対照並行群間比較試験で、PPMS患者を、フィンゴリモド投与群またはプラセボ投与群に1対1の割合で無作為に割り付け、3～5年間治療した。　フィンゴリモドの用量は、当初1.25mg/日であったが（コホート1）、2009年11月19日にプロトコルが改定され、盲検下のまま0.5mg/日に変更された（コホート2）。患者の主な選択基準は、年齢25～65歳、疾患進行1年以上、脳MRI陽性・脊髄MRI陽性・脳脊髄液陽性のうち2つを満たす、罹病期間2～10年、過去2年間の障害進行の客観的な証拠がある、などであった。　研究グループは、総合障害度評価尺度（EDSS）、歩行時間テスト（25' Timed-Walk Test：25’TWT）スコアあるいは上肢機能の評価（9-Hole Peg Test：HPT）スコアのベースラインからの変化に基づく新たな複合主要評価項目を用い、3年以上治療を受けた被験者について、3ヵ月間持続する障害進行の発現までの期間を評価した。フィンゴリモド群とプラセボ群で障害進行に差はない　2008年9月3日～11年8月30日に、970例が無作為化された（コホート1：1.25mg投与群147例、プラセボ群133例/コホート2：0.5mg投与群336例、プラセボ群354例）。有効性解析対象は、コホート1および2のプラセボ群487例と0.5mg投与群336例の計823例であった。ベースラインの両群の特性は類似していた（女性48％、平均年齢48.5歳、平均EDSSスコア4.67、ガドリニウム増強病変なし87％）。　試験終了までに、複合主要評価項目の3ヵ月間持続する障害進行が認められたのは、0.5mg投与群で232例、プラセボ群で338例であった。Kaplan-Meier法で算出した障害進行率は、0.5mg投与群77.2％（95％信頼区間[CI]：71.87～82.51）、プラセボ群80.3％（同：73.31～87.25）で、プラセボに対するリスク減少は5.05％（ハザード比[HR]：0.95、95％CI：0.80～1.12、p＝0.544）であった。EDSSのみを評価項目とした場合でも同様に、両群間で有意差は認められなかった（リスク減少：11.99％、HR：0.88、95％CI：0.72～1.08、p＝0.217）。　安全性については、再発性MS患者を対象としたフィンゴリモドの臨床試験成績とおおむね一致していた。主な有害事象は、リンパ球減少症（0.5mg投与群19例［6％］ vs.プラセボ群0例）、徐脈（同5例［1％］ vs.1例［＜1％］）、1度房室ブロック（3例［1％］ vs.6例［1％］）であった。重篤な有害事象は、0.5mg投与群84例（25％）、プラセボ群117例（24％）に認められ、主なものは黄斑浮腫がそれぞれ6例（2％）と6例（1％）、基底細胞がんが14例（4％）と9例（2％）であった。　著者は、「INFORMS試験は、複合主要評価項目を用いた初めての大規模臨床試験で、結果には整合性が認められたことから、今後、PPMSを対象とした臨床試験の評価項目として有用であることが示唆される」と結論している。