低ホスファターゼ症のダイジェスト版はこちら1 疾患概要■ 概念・定義低ホスファターゼ症は、組織非特異的アルカリホスファターゼ（ALP）の欠損により引き起こされる疾患である。1948年、カナダのRathbun博士により、最初に報告された。骨X線検査で骨の低石灰化、くる病様変化がみられ、血液検査でビタミンD欠乏性くる病では血清ALP値が高値となるのに対して、本症では低下するのが特徴である。ALPの基質であるphosphoethanolamine、inorganic pyrophosphate（ピロリン酸）、 pyridoxal 5'-phosphateの上昇がみられる。通常、常染色体劣性遺伝性であるが、まれに常染色体優性遺伝性もある。低ホスファターゼ症の中心的な病態は、骨石灰化障害であるが、ALPの活性低下が、低石灰化を引き起こす機序については、まだ完全には理解されていない。骨はI型コラーゲン・オステオカルシンなどからなる骨基質にカルシウム、リンを中心とするミネラル（骨塩）が沈着してできている。骨芽細胞より放出された基質小胞中において、カルシウム、リンは濃縮される一方で、石灰化阻害物質であるピロリン酸は分解されることで、ハイドロキシアパタイトとして結晶化した後、コラーゲン線維上に沈着する。骨基質である類骨の量が増加する疾患が、くる病・骨軟化症であり、骨端線の閉鎖以前に石灰化障害が起きた場合をくる病、閉鎖以後に起こった場合を骨軟化症と呼ぶ。したがって、本症ではALPの活性低下に伴い蓄積するピロリン酸が石灰化を障害することや、局所のリン濃度の低下が低石灰化の原因と考えられている。■ 疫学周産期型低ホスファターゼ症は、10万人出生に1人程度の頻度でみられるまれな疾患である。わが国で最も頻度の高い変異であるc.1559delT変異は、一般人口の480分の1の頻度でみられ、ホモ接合体となって周産期重症型として発症する確率は92万分の1であると計算される。c.1559delTのホモ接合体以外で重症型となる比率を勘案すると、重症型は15万人に1人程度の発症となる。他の病型の頻度は知られていないが、周産期型より多い可能性がある。フランスでは30万人に1人程度と少ない。一方、カナダのメノー派（Mennonites）では、創始者効果でGly334Aspという変異が2,500人に1人の頻度でホモ接合体となる。■ 病因組織非特異型ALPをコードするALPL遺伝子異常により、ALPの酵素活性が低下することにより発症する。今までに350以上の変異が報告され、登録されている（The Tissue Nonspecific Alkaline Phosphatase Gene Mutations Database）。■ 症状骨のくる病様変化が特徴的であるが、症状は多彩で、病型ごとに異なるので、次項を参照してほしい。■ 分類6病型に分類され、173例にも及ぶ本症の症例が報告されている。1）周産期重症型低ホスファターゼ症最も重症なのが、周産期型で、通常致死的である。羊水過多を伴うことが多く、出生時には、四肢短縮、頭囲の相対的拡大、狭胸郭が認められる。全身X線検査像で、全身骨の低石灰化、長管骨の変形、骨幹端不整などがみられる。肺の低形成に伴う呼吸不全で生後早期に死亡することが多い。しかしながら、最近の新生児医療の進歩により、長期生存している例もある。痙攣を伴うことがあり、本症においてはALP活性低下によるPLP代謝異常が引き起こされるので、痙攣はビタミンB6依存性とされる。2）周産期軽症型低ホスファターゼ症骨変形により胎児期に診断された低ホスファターゼ症患児の中に、石灰化不良がほとんどなく、予後良好で通常の生活が営める例があり、本症の中で独立した病型として新たに確立された。日本人例ではF327L変異と本病型の相関性が高い。低身長を呈することもある。遺伝相談などにおいて、本症の致死性の判定については、この病型の存在を念頭に置くべきである。3）乳児型生後6ヵ月までに発症するタイプが乳児型である。発育は最初順調であるが、徐々に体重増加不良、筋力低下がみられ、大泉門は大きく開いている。くる病様変化は次第に明瞭となる。血清および尿中カルシウム値の上昇を伴い、腎石灰化を来す場合がある。呼吸器感染症から呼吸不全で死亡する例が多く、乳児型の予後も良好とはいえない。骨X線検査像は細い肋骨とくる病に特徴的な著しい骨幹端のカッピングがみられる。乳児型では、しばしば高カルシウム血症がみられ、そのため、多尿、腎尿路結石、体重増加不良などがみられる。頭蓋縫合の早期癒合も問題となる。4）小児型小児期に発症するタイプが小児型で、重症度はさまざまである。乳歯の早期喪失（4歳以前）を伴い、食事摂取において問題となることがある。くる病様変化のみられる骨幹端から骨幹に向かってX線透過性の舌様の突出がみられることがあり、本疾患に特徴的である。5）成人型成人になってから発症するタイプが成人型で、病的骨折、骨痛などで気付かれる。小児期にくる病や乳歯の早期喪失などの病歴を持つこともある。X線所見ではLooser zoneがみられることがある。6）歯限局型骨には症状がなく、歯に異常が限局するタイプである。乳歯の早期脱落が、多数の乳歯で起こった場合、見かけの問題に加えて機能的にも残存歯にかかる圧力がさらに他の乳歯の脱落を促進するため、小児用の義歯の装着が必要となる。■ 予後予後は病型により異なる。前項を参考にしてほしい。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）骨X線検査上はくる病様変化、病的骨折がみられ、一般の血液検査では、血清ALP活性およびALPアイソザイム活性が低下する。尿中phosphoethanolamineの上昇は、尿中アミノ酸分析で証明される。これらの所見があれば、低ホスファターゼ症と診断されるが、家族歴も参考となる。通常両親は、異常遺伝子のキャリアで、血清ALP活性は中等度に低下している。さらに診断を確実にするには、遺伝子変異を検索するとよい。筆者らは厚生労働省 難治性疾患克服研究事業において、本症の診断指針を作成したので参考にしていただきたい（表）。表　低ホスファターゼ症の診断指針主症状1.骨石灰化障害骨単純X線所見として骨の低石灰化、長管骨の変形、くる病様の骨幹端不整像2.乳歯の早期脱落（4歳未満の脱落）主検査所見1.血清アルカリホスファターゼ（ALP）値が低い（年齢別の正常値に注意）参考症状1.ビタミンB6依存性痙攣2.四肢短縮、変形参考検査所見1.尿中ホスフォエタノールアミンの上昇（尿中アミノ酸分析の項目にあり）2.血清ピロリン酸値の上昇3.乳児における高カルシウム血症遺伝子検査1.確定診断、病型診断のために組織非特異的ALP（ALPL）遺伝子検査を行うことが望ましい参考所見1.家族歴2.両親の血清ALP値の低下診断基準主症状1つ以上と血清ALP値低値があれば遺伝子検査を行う。参考症状、参考検査所見、参考所見があれば、より確実である。（厚生労働省 難治疾患克服研究事業「低フォスファターゼ症」研究班作成）骨幹端の変化（不整像）を呈する疾患としては、ビタミンD欠乏性くる病、低リン血症性くる病、骨幹端異形成症が挙げられる。本症に特異的な臨床検査と必要に応じ遺伝子検査を行うことで診断可能である。■ 遺伝子診断ヒトのALPL遺伝子は1番染色体に位置し、50kb以上からなり、12のエクソンから構成される。変異は全エクソンにわたってみられる。多くはミスセンス変異であるが、1塩基欠失によるframe shiftおよび3塩基欠失も存在する。また、変異の位置が2つのアレルによって異なるヘテロ接合体が比較的多い。このことから、ALPL変異アレルの頻度は比較的まれではないと推定される。ただ、多くの症例で両親が変異遺伝子のキャリアであることが証明され、いわゆるde novoの変異の頻度は低いものと考えられる。本症の日本人では、310番目のフェニルアラニンがロイシンに置換されるF327Lと1559番目の塩基Tの欠失（1559delT）が比較的多くみられる。1559delTは周産期重症型との相関性が高く、F327Lは周産期軽症型に多い。酵素活性の検討では、F327Lは野生型の約70％の酵素活性が残存するのに対して、1559delTはほぼ完全に酵素活性を喪失している。常染色体優性遺伝を示す症例では、変異型TNSALPは野生型TNSALPの活性を阻害するような、いわゆる優性阻害効果を示すために発症するとされる。3 治療　（治験中・研究中のものも含む）本症では、確立された根本的な治療法はまだない。ビタミンD欠乏によるくる病様変化ではないので、ビタミンD投与は適応とならない。むしろ、高カルシウム尿症および血症の増悪を来すので避けるべきである。重症型における痙攣はビタミンB6依存性である可能性が高いので、まずビタミンB6の投与を試みる。乳児型ではしばしば高カルシウム血症がみられ、これに対しては低カルシウムミルクを使用する。現在は、酵素製剤アスホターゼアルファが使用可能となったので詳細を述べる。■ 酵素補充療法最近、ALP酵素補充療法が可能となった。ALP酵素製剤は、骨への移行を良くするために（骨標的）、ALPのC末端にL-Aspが10個つながっている（D10）。D10の構造を持つために、骨への親和性が腎臓に比べて100倍程度高まっている。さらにTNSALPとD10の間にIgG1 Fc portionが挿入されている。製剤は、最初Enobia社が開発し、その後アレクシオンファーマ社に引き継がれた。疾患モデルマウスを用いた非臨床試験では骨病変の改善と、長期生存が可能となることが示された。北米では本症に対し、この高骨親和性ALP組換え蛋白質（アスホターゼ アルファ、〔商品名: ストレンジック〕）を使用した酵素補充療法の治験が行われており、良好な成績が発表された。それによると11例の周産期型および乳児型の本症患者を対象としたオープンラベルの治験で、1例は最初の酵素静注時の反応で治療に入らなかった。もう1例も、肺炎により死亡したので、9例に関し、酵素補充療法の有効性、安全性が報告された。治験薬を初回のみ経静脈投与し、その後、週3回経皮投与するという方法で行われ、血清のALP値は中央値で5,000IU/Lを超え、投与法に問題はなかった（注：これは最終的に承認された投与法ではない、下記参照）。骨X線所見による石灰化の判定では、くる病様変化が著明に改善された。さらに、国際共同治験の最終報告もなされた。アスホターゼ アルファを投与された5歳時の全生存率は84％であった。一方、本症の自然歴調査では27％であり、アスホターゼ アルファは低ホスファターゼ症全生存率を改善した。骨の石灰化障害の改善も、定量的に示された。有害事象としては肺炎、呼吸障害、痙攣などを認めたが、治療との因果関係は乏しいと判定された。局所反応もわずかにみられたが、治療を中止する程ではなかった。国内外で実施された臨床試験における総投与症例71例中60例に副作用が認められ、その主なものは注射部位反応であった。わが国においても医師主導治験が行われ、国際共同治験と同様の結果であった。また、重要な注意点として、アスホターゼ アルファの投与により、カルシウムの代謝が促進されるため、低カルシウム血症が現れることがある。定期的に血清カルシウム値をモニターし、必要に応じて、カルシウムやビタミンDの補充を行う。頭蓋早期癒合症も有害事象として記載されている。アスホターゼ アルファは、ストレンジックとして、2015年8月にわが国においてアレクシオンファーマ社より世界に先駆け承認・発売され、その後、欧州、北米でも承認された。ストレンジックの効能・効果は本症で、1回1mg/kgを週6回、または1回2mg/kgを週３回、皮下投与して行う酵素補充療法である。わが国において本酵素療法の保険診療は始まっており、PMS（post-marketing survey）などを通じて、本製剤の有効性、安全性がより詳細に判明していくと思われる。4 今後の展望今後は、酵素補充療法の有効性、安全性をより長期に検討していく必要がある。また、諸外国に比べ、わが国では本症の成人例が少ないように思われる。診断に至っていないのか、実際に少ないのか、これから解明していかなければならない課題である。5 主たる診療科小児科、整形外科、歯科、産科※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報The Tissue Nonspecific Alkaline Phosphatase Gene Mutations Database（遺伝子変異のデータベースサイト；医療従事者向けのまとまった情報）難病情報センター　低ホスファターゼ症（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）患者会情報低フォスファターゼ症の会（患者と患者家族向けのまとまった情報）1）大薗恵一. 日本臨牀 別冊 先天代謝異常症候群（第2版）下. 日本臨牀社;2012;20: 695-699.2）Mornet E. Best Pract Res Clin Rheumatol. 2008;22:113-127.3）Ozono K, et al. J Hum Genet. 2011;56:174-176.4）Michigami T, et al. Eur J Pediatr. 2005;164:277-282.5）Whyte MP, et al. Bone. 2015;75:229-239.6）Whyte MP, et al. N Engl J Med. 2012;366:904-913.7）Whyte MP, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2016;101:334-342.8）Kitaoka T, et al. Clin Endocrinol (Oxf). 2017;87:10-19.9）Kishnani PS, et al. Mol Genet Metab. 2017;122:4-17.公開履歴初回2014年12月11日更新2019年1月29日

β3アドレナリン受容体に作用して膀胱容量を増大させる過活動膀胱治療薬「ベオーバ錠50mg」今回は、「ビベグロン錠（商品名：ベオーバ錠50mg）」を紹介します。本剤は、抗コリン作用を有しない過活動膀胱（OAB）治療薬であり、これまで抗コリン作用に基づく副作用によって治療継続が困難であった患者さんや高齢者のQOL改善が期待されています。＜効能・効果＞本剤は、OABにおける尿意切迫感、頻尿および切迫性尿失禁の適応で、2018年9月21日に承認され、2018年11月27日より販売されています。膀胱平滑筋のβ3アドレナリン受容体を選択的に刺激し、膀胱を弛緩させることで膀胱容量を増大させます。＜用法・用量＞通常、成人にはビベグロンとして50mgを1日1回1錠、食後に経口投与します。＜副作用＞国内でOAB患者を対象に実施された第III相比較試験および第III相長期投与試験において、本剤50mgまたは100mgを投与した906例中75例（8.3％）に臨床検査値異常を含む副作用が認められました。主な副作用は、口内乾燥、便秘各11例（1.2％）、尿路感染（膀胱炎など）、残尿量増加各6例（0.7％）、肝機能異常、CK（CPK）上昇各3例（0.3％）でした（承認時）。なお、重大な副作用として、尿閉（頻度不明）が認められています。前立線肥大症などの下部尿路閉塞疾患を合併している患者に処方された場合は、処方医への確認が必要です。＜患者さんへの指導例＞1.この薬は、膀胱に作用して尿をためやすくすることで、OABによる尿意切迫感、頻尿、切迫性尿失禁などの症状を改善します。2.この薬を飲み始めてから尿が出にくくなるようなことがあった場合は、すぐに診察を受けてください。3.本剤を服用中の授乳は避けてください。＜Shimo's eyes＞尿意切迫感や頻尿、切迫性尿失禁などの排尿に関する悩みはQOLを大きく低下させ、社会生活を送るうえでしばしば問題になります。2002年に日本排尿機能学会が行った調査では、OAB症状を自覚する人は40歳以上では平均12.4％存在し、高齢になるほど増えると報告されており、考えられてきた以上に有病率が高いことが明らかになっています。わが国におけるOABの薬物治療では、ムスカリン受容体阻害作用を有する抗コリン薬が広く使用されていますが、抗コリン作用に基づく口内乾燥、便秘、排尿困難などの副作用によってアドヒアランスが低下することもしばしばあります。また、認知機能を悪化させる可能性もあるため高齢者では注意が必要です。2011年からは、新たな作用機序である選択的β3アドレナリン受容体作動薬ミラベグロン（同：ベタニス）が発売されています。ミラベグロンは、抗コリン作用を有していないため、これまで抗コリン薬を使用できなかった患者にも使用することができます。しかし、生殖可能な年齢の患者への投与は避ける必要があること、併用禁忌を含めた薬物相互作用が多いこと、投与開始前および投与中は定期的な血圧測定が必要なことなど、いくつかの注意点があります。本剤はβ3アドレナリン受容体作動薬として、ミラベグロンに続く2剤目の薬剤です。本剤の場合には、生殖可能年齢の患者への投与を避けるという警告はなく、併用禁忌薬もありません。本剤はCYP3A4またはP糖タンパクの基質ですが、強力な誘導・阻害作用は示さないと考えられるため、併用注意薬は少なくなっています。重篤な心疾患のある患者、高度の肝機能障害がある患者に対しては、臨床試験における使用経験がないため慎重投与となっていますが、肝機能、腎機能にかかわらず単一の用量で投与することができます。本剤は、抗コリン薬で副作用が生じている患者、高齢者、あるいは何らかの理由でミラベグロンが使用できない患者でも使用しやすい薬剤と考えられます。なお、2018年9月時点において、海外で承認されている国および地域はありませんので、副作用に関しては継続的な情報収集が必要です。

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　がん患者と一緒に暮らす配偶者において、心理社会的健康への悪影響だけでなく死亡リスクも増加する可能性が指摘されている。今回、東北大学の中谷 直樹氏らは、日本人集団の大崎コホート2006研究で、配偶者のがん診断と死亡率との関連について前向きコホート研究デザインにて検討した。その結果、配偶者のがん診断に起因する死亡率が診断後早期に有意に高いことが示され、がん治療の集学的チームが配偶者の死を防ぐために重要である可能性が示された。Acta Oncologica（Stockholm）誌オンライン版2019年1月21日号に掲載。　本研究の対象は、2006年12月に宮城県大崎市在住の40歳以上の住民。配偶者ペアの同定は大崎市の世帯番号および続柄を利用した。また、アンケート調査後の配偶者のがん診断は地域がん登録情報で確認した。住民基本台帳の調査により、対象者の死亡および異動を最大4年間追跡した後、Coxの比例ハザード回帰を用いて全死因死亡のハザード比（HR）を推定した。　主な結果は以下のとおり。・2万5,938人（1万2,969組）を特定し、分析に組み入れた。アンケート調査後、計1,308人（5.0％）が、がんと診断された配偶者と同居していた。・配偶者ががんと診断された人における、されていない人と比べた全死因死亡率の多変量HRは1.35（95％信頼区間[CI]：0.99～1.83、p＝0.055）で、配偶者のがん診断と全死因死亡率とに関連は認められなかった。・一方、配偶者のがん診断からの期間別に解析したところ、配偶者のがん診断から1年以内における全死因死亡率が有意に増加することが示された（HR：2.18、95％CI：1.44～3.30、p＜0.01）。

　アルツハイマー病による軽度認知障害（MCI-AD）および軽度のアルツハイマー型認知症（ADdem）に対するコリンエステラーゼ阻害薬（ChEI）の認知機能アウトカムについて、米国・セントルイス・ワシントン大学のJee-Young Han氏らが検討を行った。Alzheimer Disease and Associated Disorders誌オンライン版2019年1月10日号の報告。　対象は、MCI-AD（臨床認知症評価法［CDR］：0または0.5）もしくは軽度ADdem（CDR：0.5または1）と臨床的に診断された2,242例。患者データは、National Alzheimer's Coordinating Center（NACC）の統一データセット（Uniform Data Set）より抽出した。CDR合計スコアおよび神経心理学的パフォーマンスの年次変化は、一般化線形混合モデルを用いて算出した。ChEIを使用する患者間で、使用開始前後の勾配を比較した。また、ChEI使用患者と非使用患者のスコア変化の比較も行った。　主な結果は以下のとおり。・ChEI使用患者の割合は、MCI-AD群944例中34％、ADdem群1,298例中72％であった。・MCI-AD群、ADdem群ともに、認知機能低下はChEI使用開始後に、より大きかった。たとえば、MCI-AD患者のCDR合計スコアは、ChEI開始前の0.03ポイント/年から、開始後の0.61ポイント/年に変化した（p＜0.0001）。・MCI-AD群、ADdem群ともに、ChEI使用患者では、非使用患者よりも早く認知機能低下が認められた。たとえば、MCI-AD患者のCDR合計スコアは、ChEI使用患者で0.61ポイント/年、非使用患者で0.24ポイント/年であった（p＜0.0001）。　著者らは「本研究は、ChEI使用がMCI-ADおよび軽度ADdemの認知機能を、改善しない可能性があることを示唆している」としている。■関連記事抗認知症薬は何ヵ月効果が持続するか：国内長期大規模研究アセチルコリンエステラーゼ阻害剤の安全性、専門家による評価男性医師と女性医師によるコリンエステラーゼ阻害薬の処方実態比較コリンエステラーゼ阻害薬の副作用、全世界の報告を分析

　2016年の米国の外来診療における0～64歳（民間保険加入者）への抗菌薬処方のうち、23.2％が不適正で、28.5％は最新の診断コードに該当しないことが、米国・ミシガン大学のKao-Ping Chua氏らの調査で明らかとなった。研究の成果は、BMJ誌2019年1月16日号に掲載された。国際疾病分類第9版改編版（ICD-9-CM）の診断コードおよび2015年以前のデータを使用した米国の研究では、外来患者への不適正な抗菌薬処方が広範に及ぶことが示されているが、2015年10月1日に、ICD-9-CMに替わって導入されたICD-10-CMに含まれる包括的な診断コード分類に基づく適正使用の検討は行われていなかった。約1,920万例のデータを解析　研究グループは、ICD-10-CMの包括的な診断コード分類を用いて、民間保険に加入する子供（0～17歳）および非高齢成人（18～64歳）の外来患者に処方された抗菌薬の適切性を評価する目的で横断的研究を行った（米国医療研究・品質調査機構［AHRQ］の助成による）。　解析には、Truven MarketScan Commercial Claims and Encountersのデータベースに登録された2016年の患者データ（0～64歳）を用いた。ICD-10-CMの9万1,738項目の個々の診断コードにつき、抗菌薬の使用が正当化されるかを判定する分類体系を新たに開発した。　主要アウトカムは、4つの相互排他的なカテゴリー（適正、適正の可能性あり、不適正、該当する診断コードなし）別の処方箋の割合とした。　1,920万3,264例のコホート参加者のうち、1,457万1,944例（75.9％）が成人、463万1,320例が子供（24.1％）で、993万5,791例（51.7％）が女性であった。約7例に1例で1つ以上の不適正な処方　1,545万5,834件（1,000例当たり805件の処方）の外来患者への抗菌薬処方のうち、最も使用頻度が高い抗菌薬はアジスロマイシン（293万1,242件、19.0％）であり、次いでアモキシシリン（281万8,939件、18.2％）、アモキシシリン/クラブラン酸配合剤（178万4,921件、11.6％）であった。また、91万7,140件（5.9％）がリフィル処方箋によるものだった。　2016年に、抗菌薬は762万5,438例（コホートの39.7％）に処方されていた。このうち399万5,690例（52.4％）が1回、181万5,305例（23.8％）が2回、85万2,979例（11.2％）が3回、96万1,464例（12.6％）は4回以上の処方を受けていた。平均処方数は2.0回だった。　1,545万5,834件の処方のうち、197万3,873件（12.8％）が適正、548万7,003件（35.5％）は適正の可能性あり、359万2,183件（23.2％）は不適正、440万2,775件（28.5％）は該当する診断コードはないと判定された。　不適正処方箋（359万2,183件）のうち、254万1,125件（70.7％）が診察室で作成され、22万2,804件（6.2％）は緊急外来診療施設（urgent care center）で、16万8,396件（4.7％）は救急診療部（emergency department）で記載されたものであった。　2016年に、1,920万3,264例中269万7,918例（14.1％）で1つ以上の不適正処方が行われ、そのうち子供（463万1,320例）が49万475例（10.6％）、成人（1,457万1,944例）は220万7,173例（15.2％）であった。　著者は、「2016年は、約7例に1例が、1つ以上の不適正な抗菌薬処方を受けたことになる」とまとめ、「ICD-10-CMの診断コード分類体系は、将来的に、米国の外来診療における抗菌薬の適正使用を包括的に評価する取り組みを促進する可能性があり、ICD-10の診断コードを使用する他国にも適用できると考えられる」としている。

　本論文は16の退役軍人病院における冠動脈バイパス1,150例をランダム化し、大伏在静脈（SVG）を576例は内視鏡的に、574例は切開して採取し、中央値2.78年までの臨床成績を検討している（造影検査は検討対象外）。特徴的な制約として、内視鏡的採取100例以上（切開へのコンバート5％以下）、臨床経験2年以上の熟練者のみがSVG採取を行った。結論は、死亡、非致死性心筋梗塞、再血行再建などの主要転帰はまったく同等で14～15％、SVG採取時間も1時間前後で有意差はなかったが、下肢合併症（感染、疼痛、滲出、抗菌薬投与）は、いずれも有意に内視鏡群で低率であった。　過去には内視鏡的採取は成績が著しく劣るとする論文も多く、それを支持するメタ解析もあって、この論文はそれらに異を唱える形である。そんな本論文の著者が強調しているのはSVG採取を熟練者に限定したことで、結論が食い違った理由は、過去の論文には不慣れな採取者による質の良くないSVGが含まれているためではないかと推論している。　確かに内視鏡的SVG採取には習熟が必要で、それは一理あるかもしれない。ただ、切開してのSVG採取と言えば、心臓血管外科を選んだ者が最も初期に担当させてもらう手技である。多くの若き医師は、当初はグラフトの質の予後への影響を強く意識してきわめて愛護的に、悪く言えばおっかなびっくり、時間をかけて採取するものだが、多少慣れてくると、あまりゆっくりでは先輩や術者にもいろいろ言われるし、そもそも誉れ高き人が多く、「こんなの私は楽勝だ！」とばかり、SVGの扱いが大胆（雑）になる傾向は否めない。補修だらけとか、随分引っ張って「それじゃ静脈さんが可哀想…」というような状況もなくはない。概して、押したり引いたりしながら周囲組織をかなり鈍的に削ぎ落とし、採取後はグイグイ圧をかけて拡張するのでは、いかに丁寧に行ったところで組織を虐げており、不慣れなら不慣れなりに、熟練者なら熟練者なりに、どちらの手技もSVGに相当のダメージを与えているに相違ない。　一方、no touch SVG、つまりSVGを周囲組織ごとpedicleで採取する方法は従来法より成績が良く、そういうメタ解析や内胸動脈に比肩する報告もある。この方法の愛護性という主張は、内皮細胞機能や血管平滑筋機能などの優位性を示した論文もあって説得性が高い。ただno touch法は創部合併症が明らかに多く、確認しきれなかった細い分枝からの出血で再開胸、なんてこともあるようである。　SVGの開存性なんてこの程度、と達観して脚を派手に切らない方針が良いか、長期開存性を追求すべきか、ベスト・プラクティスは何であるのか非常に興味深い。なお、内視鏡が90％超とも言われるアメリカに比べ、保険非償還が主な原因で日本では大幅に普及が遅れているが、これからのご時勢、経済も若手のモチベーションも併せ考える必要があってなかなか悩ましい。　もう1つ、採取の愛護性という点で言うと、SVGは若手が上述のように採取することが多いが、内胸動脈をはじめ多くの動脈グラフトは一定以上の熟練者か、エキスパートである術者が注意深く採取し、高圧で拡張することもない。こういう違いが開存性に有利に作用している可能性を考慮すべきかもしれない。大差がつく内胸動脈はともかく、SVGと「いいとこ勝負」の他の動脈グラフトたちは、愛護的採取というゲタをはかせてもらっているだけで、実は素材という点ではSVGに劣るのかもしれない。

動画解説今回のゲストは愛知県犬山市はぐろ薬局の奥村智宏先生。調剤だけでなく患者さんの生活習慣に介入して支えることが薬剤師の本分という奥村先生のライフワークは禁煙支援。煙草についての正しい知識や禁煙のメリットを、良いタイミングで伝えることが大切なんだそうです。実は板金の職歴があり、バンド活動もしている先生の野望とは…？

　既治療進行非小細胞肺がん（NSCLC）におけるニボルマブの臨床的な効果予測因子の報告は多いが、ニボルマブの有効性を予測できる単一の因子を決定する十分なエビデンスはない。今回、がん・感染症センター都立駒込病院/日本医科大学の大森 美和子氏らによる前向き調査の結果、既治療進行NSCLCに対してニボルマブを受けた患者において、スタチン使用群で奏効割合が高く、治療成功期間（TTF）の延長も示された。なお、全生存期間（OS）の有意な延長は示されなかった。Molecular and Clinical Oncology誌2019年1月号に掲載。　2016～17年にニボルマブを受けた計67例の既治療進行NSCLC患者を前向きに観察調査した。臨床的因子として、年齢、性別、ECOG PS、組織型、EGFR変異、化学療法歴、喫煙状態、スタチン使用、フィブラート使用、DPP-4阻害薬使用、メトホルミン使用について検討した。統計分析はKaplan-Meier法およびリスク因子を調整したCox回帰を用いた。ニボルマブの奏効はRECIST version1.1により評価した。　主な結果は以下のとおり。・年齢中央値は67歳（範囲：36～87歳）で、男性46例、女性21例が登録された。PS0/1は59例であった。・腺がん（41例）、扁平上皮がん（17例）、その他（9例）に分類され、EGFR変異は13例（19.4％）に認められた。・検討した臨床的因子に関して、OSで統計学的に有意な因子はなかった。・奏効割合は、スタチンを使用した患者群について統計学的に有意であった（p＝0.02）。・TTFは、スタチン使用群が未達（95％信頼区間[CI]：1.9～NR）、スタチン非使用群が4.0ヵ月（95％CI：2.0～5.4）であった（p＝0.039）。・OS中央値は、スタチン使用群が未達（95％CI：8.7～NR）、スタチン非使用群が16.5ヵ月（95％CI：7.5～NR）であった（p＝0.058）。・本研究の限界として、スタチン投与患者が少数（10例）であること、スタチン投与量と期間、末梢血中のコレステロール値が不明なこと、治療前の腫瘍細胞のPD-L1発現が不明なことが挙げられる。

　HFE遺伝子p.C282Y変異のホモ接合体は、性別を問わず、臨床的に診断された一般的な疾患（肝疾患、糖尿病、関節リウマチ、変形性関節症など）の有病率や発生率と関連があり、鉄過剰に関連するp.C282Y変異は、早期に介入を開始すれば予防および治療の可能性があることが、英国・エクセター大学のLuke C. Pilling氏らの検討で示された。研究の成果は、BMJ誌2019年1月16日号に掲載された。欧州人家系では、HFE遺伝子p.C282Y変異ホモ接合体は、鉄過剰症である遺伝性ヘモクロマトーシス（1型）の主因とされる。鉄過剰症は瀉血療法により予防可能であり、治療が可能な場合もあるが、見逃しや診断の遅延が多いという。約45万人で変異の有無別の罹患状況を検討　研究グループは、英国の欧州人家系の地域住民サンプルにおいて、HFE遺伝子p.C282Yの遺伝的バリアントを有する集団（ほとんどが遺伝性ヘモクロマトーシス1型）と、p.C282Y変異のない集団で、罹患および死亡の状況を比較するコホート研究を行った（英国医学研究協議会［MRC］の助成による）。　解析には、UK Biobankに登録されたイングランド、ウェールズ、スコットランドの22施設の2006～10年のデータを用いた。外来診断および死亡証明に基づき、40～70歳の欧州人家系の45万1,243例（平均追跡期間7年、最長9.4年）が抽出された。　ヘモクロマトーシス変異の有無別に有病率のオッズ比（OR）およびハザード比（HR）を算出した（年齢、遺伝子配列型、遺伝的主成分で補正）。女性は鉄過剰に起因する罹患が遅れるため、男女別に解析を行った。男性の5例に1例、女性の10例に1例以上が罹患　p.C282Y変異ホモ接合体を有する2,890例（0.6％、156例に1例の割合）のうち、追跡終了までに男性の21.7％（95％信頼区間[CI]：19.5～24.1、281/1,294例）、女性の9.8％（8.4～11.2、156/1,596例）がヘモクロマトーシスと診断された。　40～70歳のp.C282Y変異ホモ接合体の男性（1,294例）はp.C282Y変異のない男性（17万5,539例）に比べ、ヘモクロマトーシス（OR：411.1、95％CI：299.0～565.3、p＜0.001）、肝疾患（4.30、2.97～6.18、p＜0.001）、骨粗鬆症（2.30、1.49～3.57、p＜0.001）、関節リウマチ（2.23、1.51～3.31、p＜0.001）、変形性関節症（2.01、1.71～2.36、p＜0.001）、肺炎（1.62、1.20～2.19、p＝0.002）、糖尿病（1.53、1.16～1.98、p＝0.002）の有病率が有意に高かった。　40～70歳のp.C282Y変異ホモ接合体女性（1,596例）で有意に有病率が高い疾患は、ヘモクロマトーシス（OR：438.0、95％CI：247.9～773.9、p＜0.001）のほかは、変形性関節症（1.33、1.15～1.53、p＜0.001）のみであった。　7年の追跡期間中に、ホモ接合体の男性の15.7％が、1つ以上の関連疾患を発症したのに対し、p.C282Y変異なしの男性は5.0％であり、有意な差が認められた（p＜0.001）。同様に、女性でもそれぞれ10.1％、3.4％と、有意差がみられた（p＜0.001）。　ヘモクロマトーシスの頻度は、p.C282Y/p.H63Dヘテロ接合体の参加者のほうが高かったが、この集団では関連疾患の罹患は多くなかった。　著者は、「p.H63Dを考慮しなければ、ベースラインとその後の診断を合わせ、p.C282Y変異ホモ接合体を有する男性の5例に1例以上、女性の10例に1例以上が、ヘモクロマトーシス、肝疾患、糖尿病、関節リウマチ、変形性関節症のうち1つ以上の診断を受けることになる」とまとめ、「これらの知見は、早期の診断確定やスクリーニングの拡大の推奨に関わる多くの問題の見直しを正当化する」としている。

　自然妊娠の子供に比べmedically assisted reproduction（MAR）で妊娠した子供は、有害な出生アウトカムのリスクが高いが、そのほとんどはMAR以外の要因によることが、英国・ロンドン・スクール・オブ・エコノミクス（LSE）のAlice Goisis氏らの検討で示された。すでにMARで出生した子供は500万人以上に上り、これらの子供のウェルビーイング（wellbeing）に及ぼすMARの影響の検討が活発化しているという。MARとは、生殖補助医療（assisted reproductive technology：ART）に加え、排卵誘発、調節卵巣刺激、配偶者/パートナーまたはドナーの精液を用いた子宮内・子宮頸管内・膣内受精などによる生殖を含めた概念である。ARTは、妊娠を促す目的で、卵母細胞と精子の双方あるいは胚を体外で操作する処置または治療であり、体外受精や胚移植のほか、配偶子卵管内移植、接合子卵管内移植、配偶子・胚の凍結保存、卵母細胞・胚の提供、代理母出産などが含まれる。Lancet誌オンライン版2019年1月14日号掲載の報告。フィンランドの0～14歳児の家族内分析　研究グループは、MARに起因する過剰なリスクに、治療の有害な影響および両親の背景因子がどの程度寄与するかの評価を目的に調査を行った（欧州研究会議［ERC］などの助成による）。　解析には、2000年末の時点で、0～14歳の子供のいる世帯のうち20％の無作為標本を含むフィンランドの行政登録データを用いた。MARまたは自然生殖による妊娠で出生した子供の出生時体重、妊娠期間、低出生体重児リスク、早産リスクを検討した。　観測因子（多胎出生、出生順位、両親の社会人口統計学的背景）で補正した標準的な多変量解析法を用いて、一般人口における妊娠の方法の違いによる出生アウトカムの差を解析した（家族間分析）。次いで、同胞比較アプローチを用いた家族内分析として、MARで妊娠した子供を、自然妊娠の同胞と比較した。家族間の有意差が、同胞との比較ではほぼ消失　2000年末までにフィンランドで出生した6万5,723人の子供のうち、1995～2000年の期間にMARで妊娠したのは2,776人（4％）であり、残りの6万2,947人が自然妊娠であった（家族間分析の対象）。このうち578の家族に、MARで妊娠した1人以上の子供（625人）と、自然妊娠の1人の同胞（620人）がいた（家族内分析の対象）。　家族間分析では、MARで妊娠した子供は自然妊娠の子供に比べ、子供の観測因子および両親の背景因子で補正したすべてのアウトカムが不良であった。出生時体重は、60g（95％信頼区間[CI]：－86～－34、p＜0.0001）低く、妊娠期間は2日（－2.6～－1.5、p＜0.0001）短く、低出生体重児リスクが1.61％（0.68～2.55、p＝0.001）高く、早産リスクは2.15％（1.07～3.24、p＜0.0001）高かった。　同胞と比較する家族内分析では、家族間分析でみられた出生アウトカムの乖離は縮小し、MARと有害な出生アウトカムの関連は実質的に減弱しており、有意差はなくなった。出生時体重の差は、－31g（95％CI：－85～22、p＝0.252）、妊娠期間の差は－1.3日（－2.6～0.0、p＝0.059）、低出生体重児リスクの増加は1.42％（－0.66～3.51、p＝0.18）、早産リスクの増加は1.56％（－1.26～4.38、p＝0.278）だった。　自然妊娠の同胞より先に出生したMAR妊娠の子供744人では、ベースラインの未補正の4つのアウトカムはいずれも有意に不良であったが、自然妊娠の同胞より後に出生したMAR妊娠の子供464人では、出生時体重がむしろ重く（有意差はない）、低出生体重児リスクおよび早産リスクにも有意差はなかった。子供の性別と多胎出生で補正すると、出生時体重の差は、先に出生したMAR妊娠の子供では163g（95％CI：－220～－105、p＜0.0001）低かったのに対し、後に出生したMAR妊娠の子供ではむしろ58g（－28～144、p＝0.183）重かった。　著者は、「不妊治療としてMARを考慮しているカップルや、MARのリスクについて患者に助言を行う医師、および公衆衛生政策の立案者にとって、MAR関連リスクの理解はきわめて重要である」としている。

　統合失調症における強迫症状（OCS）や強迫症（OCD）に関する文献について、インド・Postgraduate Institute of Medical Education and ResearchのSandeep Grover氏らがレビューを行った。Acta Neuropsychiatrica誌オンライン版2018年12月18日号の報告。　電子検索により、統合失調症患者におけるOCSやOCDに関するさまざまな研究を検索した。　主な結果は以下のとおり。・統合失調症患者におけるOCSやOCDの有病率は、一般集団よりもはるかに高く、統合失調症の各ステージでみられ、慢性期、安定期、欠損期に危険な精神状態で発症することが示唆された。・統合失調症患者におけるOCSやOCDの症状プロファイルは、OCD患者のみでみられる症状と類似していた。・OCSやOCDの有無は、より重症な統合失調症の症状およびアウトカム不良と関連が認められた。・統合失調症におけるOCSやOCDのマネジメントに対する、さまざまな薬理学的および心理学的介入の有効性に関するデータは、非常に限られていた。・特定の抗精神病薬、抗うつ薬、認知行動療法が有効であることを示す、いくつかのエビデンスがあった。・統合失調症患者のOCSやOCDのマネジメントには、適切な評価が求められる。・OCSやOCDが特定の抗精神病薬の使用と関連している場合には、まずは抗精神病薬の減量を試みなければならない。しかし、減量が効果的でない場合には、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（SSRI）の併用を検討する必要がある。・OCSやOCDが抗精神病薬の使用と関連していない場合には、精神症状の重症度に焦点を当てるよりも、SSRIの併用を検討する必要がある。　著者らは「統合失調症患者では、OCSやOCDが頻繁に認められることが示唆された。統合失調症におけるOCSやOCDのマネジメントに推奨される質の良いエビデンスは限られている」としている。■関連記事統合失調症と強迫症の関連が明らかになぜ？第二世代抗精神病薬投与による“強迫症状”発現機序強迫症状に注意が必要な第二世代抗精神病薬は

　Global Burden of Disease（GBD）研究2016より、全世界における脳卒中の生涯リスクがNEJM誌に報告された1）。その結果、25歳以降に脳卒中を発症するリスクは25％であった。日本における脳卒中の生涯リスクは全世界よりも少し低い23％であり、約4人に1人が脳卒中に罹患する計算になる。また、日本では1990～2016年までの間に生涯リスクが3％減少していた。　一方、東アジアで脳卒中の生涯リスクが最も高いのは中国（39％）であり、約2.5人に1人が罹患する計算になる。さらに中国では、1990～2016年までの間に生涯リスクが9％も増加していた。中国において高血圧の未治療者や、降圧目標を達成できていない者が多いこと2,3）が、高い脳卒中生涯リスクの一因かもしれない。　脳卒中は予防可能な疾病である。INTERSTROKE研究では、管理可能な危険因子をすべてコントロールすることにより、現在起こっている脳卒中の約90％を予防できる可能性が示されている4,5）。国民全体の生活習慣を改善するポピュレーション予防戦略と高血圧・糖尿病などに適切な医療を提供するハイリスク予防戦略を組み合わせて、脳卒中の生涯リスクを今後さらに低下させてゆくことが可能となるであろう。

ケアネットをご覧の皆さま、こんにちは。国立国際医療研究センター 国際感染症センターの忽那です。本連載「新興再興感染症に気を付けろッ！」、通称「気を付けろッ」は「新興再興感染症の気を付け方」についてまったりと、そして時にまったりと、つまり一貫してまったりと学んでいくコーナーです。さて、これまで「次はバベシア症です」と言ってもう1年半くらい引っ張ってきましたが（まあ私の原稿が遅いからというのもありますが）、今回ようやくバベシア症についてご紹介するときが来ましたッ！ たぶん誰も興味ないと思いますが、バベシア症についてご紹介したいと思います！次回あらためてお話しいたしますが、日本国内ではまったく関係ない感染症、というわけではありませんので、少しでも知っておくと将来役立つ可能性が無きにしもあらずですッ！バベシア症の原因は“マダニ”まずバベシア症とは何か、ということですが赤血球内に寄生するバベシア原虫によるマダニ媒介感染症です。「赤血球内に寄生する」というと、マラリア原虫が思い浮かびますが、実際臨床像もマラリアによく似ています。名前の由来は、1888年に畜牛のヘモグロビン尿症の原因を診断したハンガリー人の病理学者・微生物学者であるVictor Babesの名をとって「バベシア症」と名付けられたとのことです。「ふーん」って感じですよね。初のヒト感染症はバベシア症発見から半世紀後に、クロアチア人で脾摘された牛飼いがB. divergensに感染した事例が報告されています。その後、アメリカ合衆国のナンタケット島で健康な成人のバベシア症患者が続き、バベシア症は「ナンタケット熱」と呼ばれたということで「ナンタケット島でアウトブレイクとはなんてこっとだ（ダジャレ）！」って感じですよね。うんうん。バベシア症の流行地域と感染経路さて、バベシア症を引き起こすバベシア原虫は100種類以上いますが、ヒトに感染するのは数種類のみであるとされています。アメリカで流行しているバベシア症の原因はBabesia microtiという種類であり、ヨーロッパではB. divergensという原虫によるバベシア症が報告されています。ちなみに媒介するマダニは、アメリカではシカダニ（Ixodes scapularis）、ヨーロッパではリシヌスマダニ（Ixodes ricinus）が知られています。また、バベシア症の流行地域、原虫種類および媒介するマダニの状況はこのサイトの図の通りです。マダニを介したヒトへの感染経路は図1のように、まず、1年目の春に成虫が卵を産み、夏になると幼虫となります。幼虫がバベシア原虫に感染したげっ歯類などを吸血すると、この際に幼虫はバベシア原虫を保有するようになります。翌年の春に幼虫は若虫となり、ヒトを吸血することでヒトがバベシア症になります。あるいは秋以降に成虫となったマダニがヒトを吸血してもヒトに感染します。画像を拡大するマラリアとの鑑別方法と診療バベシア症の臨床像ですが、非常にスペクトラムが広く、無症候性寄生虫血症から超重症まで広い臨床像を呈します。重症度は主に宿主の免疫により、「脾摘や脾臓低形成が最大の重症化リスクファクター」と言われていますが、その他にも新生児、高齢者、免疫抑制薬投与患者、臓器移植患者などもリスクとなるとされます。入院が必要な重症例では、死亡率6～9％、免疫不全患者では21％と報告されています。結構怖い病気ですね。潜伏期は感染したダニに噛まれてから1～4週で、発熱、頭痛、悪寒、咽頭痛、嘔吐、眼球結膜充血、体重減少などの臨床症状がみられ、身体所見では脾腫、黄疸、肝腫大、血液検査所見では軽度～中等度の溶血性貧血、血小板減少などが認められるそうです。この辺はガチでマラリアに似ていますね。診断もマラリアと同様に末梢血のギムザ染色で診断できます。他にも抗体検査やPCR検査でも診断できるようです。図2はバベシア症患者の血液のギムザ染色像です。画像を拡大する赤血球の中に輪っかのようなものがいるのが、おわかりでしょうか。これがバベシア原虫です。1つの赤血球内に複数の原虫がいるものもあります。これまたマラリアにおけるギムザ染色像と非常によく似ていますが、（1）バベシア原虫は赤血球外にもいることがある、（2）バベシア原虫はリングフォームの大きさがバラバラで多形性である、（3）バベシア原虫にはガメトサイトがない、（4）バベシア原虫にはhemozoinがない、という点がマラリア原虫との鑑別ポイントになります。いや～マニアックですねえ。治療では、「2つあるレジメンのうちいずれかで7～10日治療する」ということになっています。1つは、ニューモシスチス肺炎の治療や予防で使用することのあるアトバコンにアジスロマイシンを加えたレジメン、2つ目はマラリアの治療薬であるキニーネにクリンダマイシンを加えたレジメンです。一般的には1つ目のレジメンの方が、副作用での中断が少ないと言われています。また、重症（寄生率10％以上、重度の貧血、多臓器不全）では血漿交換療法をすることがあります。免疫不全患者では、持続寄生虫血症や再燃が起こりうるとされ、その場合は6週間（塗抹陰性化して2週間以上）の治療が必要となります。ということで、ここまでバベシア症の一般的な知識についてご紹介してきました。「日本で診療しているぶんには、まったく関係ないな！」と思われたかもしれませんが…実は日本国内でもバベシア症に感染するリスクがあるのですッ！次回は「日本におけるバベシア症」という、個人的に激アツ、沸騰中のお話をさせていただきますッ！1）Vannier E,et al. N Engl J Med. 2012;366:2397-2407.

　治療抵抗性強迫症（OCD）の治療では、セロトニン再取り込み阻害薬の増強療法のためにさまざまな薬剤について研究が行われてきた。中国・重慶医科大学のDong-Dong Zhou氏らは、治療抵抗性OCD成人患者における異なる増強療法の包括的な比較を行った。Progress in Neuro-psychopharmacology & Biological Psychiatry誌2019年3月2日号の報告。　PubMed、Embase、Web of Science、CENTRAL、WHO ICTRP、ClinicalTrials.govより、2018年2月20日に検索を行った。ペアワイズメタ解析およびベイジアン・ネットワークメタ解析を行った。主要アウトカムは、有効性とし、Yale-Brown Obsessive Compulsive Scale（Y-BOCS）を用いて測定した。副次的アウトカムは、忍容性（副作用による中止）および許容性（全原因による中止）とした。平均差（MD）およびオッズ比（OR）は、95％信頼区間（CI）を算出した。　主な結果は以下のとおり。・34試験を含む33件の論文が抽出された（1,216例）。・プラセボより有意に優れていた薬剤は以下のとおりであった。　●メマンチン（MD：－8.94、95％CI：－14.42～－3.42）　●リスペリドン（MD：－4.47、95％CI：－8.75～－0.17）　●トピラマート（MD：－6.05、95％CI：－10.89～－1.20）　●ラモトリギン（MD：－6.07、95％CI：－11.61～－0.50）　●アリピプラゾール（MD：－5.14、95％CI：－9.95～－0.28）・抗精神病薬（MD：－4.09、95％CI：－6.22～－1.93）およびグルタミン酸作動薬（MD：－5.22、95％CI：－7.53～－2.84）は、プラセボより有意に優れていた。・研究間で異質性が認められたが、ベースライン時の症状重症度が、有意な調整因子として同定された。・ベースライン時の症状重症度調整後、クエチアピン（MD：－5.00、95％CI：－8.59～－1.29）およびオランザピン（MD：－8.28、95％CI：－15.34～－1.13）についても、プラセボより有意に優れていた。　著者らは「治療抵抗性OCDの増強療法では、抗精神病薬またはグルタミン酸作動薬が支持された。最良の薬剤に関する確定的結論は、異質性や各薬剤に関する研究および患者数が限られているため、明らかになっていない」としている。■関連記事強迫症の最適治療に関する研究治療抵抗性強迫症に対する増強療法、抗精神病薬の評価は難治性強迫性障害に有用な抗精神病薬は何か

　2018年12月27日、日本動脈硬化学会は『スタチン不耐に関する診療指針2018』を同学会ホームページ上に公表した。これまで、スタチン不耐の定義が不統一であったことが症例集積の大きなハードルであったが、診療指針が作成されたことで、その頻度と臨床像を明らかにし、各個人に適切なLDL-C低下療法の実践が期待できるとのこと。なお、本指針を作成したスタチン不耐調査ワーキンググループには、日本動脈硬化学会をはじめ、日本肝臓学会、日本神経学会、日本薬物動態学会の専門家も含まれている。スタチン不耐の定義とその特徴　本指針によると、『スタチン不耐』を、「初回のスタチン投与で有害事象（筋酵素の上昇、腎機能悪化、肝機能検査値の異常、筋症状を含むスタチンが原因と推定される自覚症状など）が生じ、さらに1種類以上の異なるスタチンを投与しても有害事象が生じるため、スタチン投与の継続が困難な場合」と定義。欧米の指針とは異なり、筋障害に次いで頻度が高い有害事象である肝障害、筋症状などの自覚症状を有害事象として含めて「スタチン不耐」として取り扱っている点が特徴である。さまざまな有害事象に対する対策　本指針では、スタチン服用に伴う有害事象として、筋障害や肝障害などの影響について取り上げているほか、腎機能障害における投与量の考え方が整理されている。筋障害：スタチンによる筋有害事象、スタチン関連筋症状（SAMS）、血清クレアチニンキナーゼ（CK）について、それぞれの病態や症状が解説されている。また、筋有害事象についての評価は、SAMSの有無と血清CK値に基づき4つの区分（カテゴリーA、B、C、D）に分類され、それぞれの推奨アプローチが判別しやすいフローチャート方式で記載されている。肝障害：スタチンによる治療中に軽度の肝障害を伴うことがあるが、多くの場合は一過性で用量を変更せずに治療を継続しても回復する。まれではあるが、肝不全や自己抗体陽性の自己免疫性肝炎を発症することがあるため、ALTや総ビリルビンなどを考慮して休薬や専門医へのコンサルト、他剤変更を考慮することが推奨される。認知機能への影響：スタチンに関連した認知機能障害が疑われる場合には、神経心理検査の実施、脂溶性スタチンから水溶性スタチンへの切り替えなどを考慮する必要がある。耐糖能への影響：スタチンによる耐糖能の悪化は、用量依存性、高強度スタチンほど増加しやすいと示唆されているが、その絶対リスクは低いと言われている。また、スタチンによる心血管イベント抑制効果が耐糖能リスクを大きく上回るため、糖尿病の新規発症や耐糖能の悪化に注意を払いながら服用を継続すること、耐糖能が疑われた場合には中止せずに、減量、ほかのスタチンへの変更、他剤併用を考慮するよう記載されている。腎機能への影響：慢性腎臓病（CKD）が動脈硬化性心血管病のリスクとして重要視されているが、スタチンの服用は腎機能低下のリスクがある。CKD患者におけるスタチン使用は低用量にとどめ、減量に随時対応できるように定期的な腎機能検査の実施が推奨される。今後の課題　現段階では日本人に関するデータが不足しているため、今後も知見の蓄積と検証、それに伴う改訂の必要が見込まれる。また、超高齢化社会を見据え、CQに「高齢者におけるスタチン投与では、非高齢者と異なる対応が必要か」などが反映されるよう、今後の検討が望まれている。■参考スタチン不耐に関する診療指針2018■関連記事「スタチン不耐に関する診療指針2018」で治療中断を食い止める

　再発寛解型多発性硬化症（MS）患者において、フィンゴリモド、アレムツズマブ、ナタリズマブによる初回治療は、グラチラマー酢酸塩またはインターフェロンβ（IFNβ）による初回治療と比較し、二次性進行型MSへの移行リスクが低い。英国・ケンブリッジ大学のJ. William L. Brown氏らが、疾患修飾薬（DMT）の使用と二次性進行型MSへの移行リスクとの関連性を検証した前向きコホート研究の結果を報告した。未治療の再発寛解型MS患者の80％は20年以内に二次性進行型MSに移行するが、DMTと二次性進行型MSへの移行との関連性について妥当性が確認された定義を用いた研究はほとんどなかった。著者は今回の結果について、「DMTを選択する際に役立つ可能性がある」とまとめている。JAMA誌2019年1月15日号掲載の報告。再発寛解型MS患者約1,500例について解析　研究グループは、21ヵ国の神経センター68施設において、1988～2012年にDMTを開始（または臨床モニタリング）し最低4年以上前向きに追跡した再発寛解型MS患者を対象とするコホート研究を実施した。DMT（IFNβ、グラチラマー酢酸塩、フィンゴリモド、ナタリズマブ、アレムツズマブ）の使用・種類・時期について調査するとともに、客観的に定義された二次性進行型MSへの移行（EDSSスコア5.5以下は1ポイント増加、5.5を超える場合は0.5ポイント増加）を主要評価項目として解析した。　傾向スコアマッチング後に1,555例（女性1,123例、ベースラインの平均年齢［±SD］35±10歳）の患者が組み込まれた。最終追跡調査日は2017年2月14日であった。フィンゴリモド、アレムツズマブ、ナタリズマブで移行リスクがより低い　グラチラマー酢酸塩またはIFNβで初回治療を行った患者は、マッチングした未治療患者と比較して、二次性進行型MSへの移行リスクが低下した（ハザード比[HR]：0.71［95％信頼区間[CI]：0.61～0.81］、p＜0.001、5年絶対リスク：12 vs.27％、追跡期間中央値：7.6年［四分位範囲：5.8～9.6］）。　フィンゴリモド（HR：0.37［0.22～0.62］、p＜0.001、7 vs.32％、4.5年［4.3～5.1］）、ナタリズマブ（HR：0.61［0.43～0.86］、p＝0.005、19 vs.38％、4.9年［4.4～5.8］）、アレムツズマブ（HR：0.52［0.32～0.85］、p＝0.009、10 vs.25％、7.4年［6.0～8.6］）でも同様の結果であった。フィンゴリモド、アレムツズマブ、ナタリズマブによる初回治療は、グラチラマー酢酸塩、IFNβと比較して、移行リスク低下との関連が認められた（HR：0.66［0.44～0.99］、p＝0.046、7 vs.12％、5.8年［4.7～8.0］）。　グラチラマー酢酸塩またはIFNβは、発症後5年以内に開始された場合、それ以降に開始された場合と比較して、移行リスクが低下した（HR：0.77［0.61～0.98］、p＝0.03、3 vs.6％、13.4年［11～18.1］）。グラチラマー酢酸塩またはIFNβからフィンゴリモド、アレムツズマブまたはナタリズマブへの変更が5年以内の場合も、それ以降と比較して同様の結果であった（HR：0.76［0.66～0.88］、p＜0.001、8 vs.14％、5.3年［4.6～6.1］）。

　ニュージーランド・オタゴ大学のAndrew Reynolds氏らによるシステマティックレビューとメタ解析の結果、食物繊維の摂取量増加および全粒穀物摂取を推奨することは、人々の健康に有益と考えられることが示された。炭水化物の質と健康との関連性を検証したこれまでのシステマティックレビューとメタ解析では、1つのマーカーを検証したものが多く、臨床アウトカムの数は限定的であった。Lancet誌オンライン版2019年1月10日号掲載の報告。前向き研究の1億3,500万人年と臨床試験の約5,000例についてメタ解析　研究グループは、炭水化物の質と健康との関連を示すマーカーの予測可能性をより正確に定量化し最も有用なマーカーを明らかにするとともに、食物繊維の推奨摂取量についてのエビデンスを確立する目的で、システマティックレビューおよびメタ解析を行った。　対象は、炭水化物の質、非感染性疾患発症率、死亡率およびリスク因子について検討した2017年4月30日までに報告された前向き研究、ならびに2018年2月28日までに報告された無作為化比較試験で、PubMed、Ovid MEDLINE、Embase、Cochrane Central Register of Controlled Trialsを検索するとともに、論文を手作業で調査し特定した。慢性疾患を有する参加者について報告された前向き研究と臨床試験、および減量またはサプリメントを含む試験は除外した。　論文検索、データ抽出およびバイアス評価は、2人の研究者が独立して実施した。ランダム効果モデルで統合された推定値の頑健性を、感度解析、メタ回帰分析、用量反応曲線およびサブグループ解析で検討し、GRADE法を用いてエビデンスの質を評価した。　前向き研究185件（1億3,500万人年弱）および臨床試験58件（成人被験者4,635例）が本解析に組み込まれた。食物繊維25～29g/日で、死亡や心・脳血管疾患、糖尿病、大腸がんのリスク低下が最大　観察研究では、食物繊維摂取量の最高群は最低群と比較し、全死因死亡、心血管疾患死、冠動脈疾患発症、脳卒中発症・死亡、2型糖尿病発症、大腸がんの15～30％低下と関連していた。　臨床試験では、食物繊維摂取量が多い群は少ない群と比較し、体重、収縮期血圧および総コレステロールが有意に低下することが示唆された。これらの重要なアウトカムとリスク低下との関連性は、1日の食物繊維摂取量が25～29gで最大となった。　用量反応曲線による分析では、食物繊維摂取量が多いほど、心血管疾患、2型糖尿病、大腸がんおよび乳がんの予防にさらに有益である可能性が示唆された。　全粒穀物摂取についても同様の結果が観察された。食事におけるグリセミック指数（GI値）やグリセミック負荷の影響を比較した観察研究では、それらの高低でリスクに差はみられなかった。炭水化物の質と重要なアウトカムとの関連に関するエビデンスの確実性については、食物繊維は中等度、全粒穀物は低い～中等度、食事のGI値およびグリセミック負荷は非常に低い～低いに分類された。