福島県立医科大学の堀越 翔氏らは、うつ病に対する低用量（LD）および高用量（HD）のアリピプラゾール増強療法の有効性を評価するため、ランダム化比較試験を行った。さらに、アリピプラゾール増強療法中の臨床反応と血漿ホモバニリン酸（pHVA）レベルの変化との関係を調査した。Human Psychopharmacology誌2019年5月号の報告。　抗うつ薬に対し治療反応不十分なうつ病患者31例を対象として、LD（3mg/日）群17例またはHD（最大12mg/日）群14例にランダムに割り付け、6週間にわたるアリピプラゾール増強療法を行った。ベースライン、2週目、試験終了時に、Montgomery-Asbergうつ病評価尺度（MADRS）による評価およびpHVAの測定を行った。　主な結果は以下のとおり。・6週後のMADRSスコアは、両群ともに有意な減少が認められた。試験終了時の奏効率は、HD群のほうが高かった。・HD群はLD群と比較し、2週目のMADRSスコアに有意な減少が認められた（p＝0.015）。・治療反応患者と非反応患者との間でpHVAの変化に有意な差が認められ、治療反応患者のpHVAは、2週目において有意な減少を示した（p＝0.044）。　著者らは「うつ病患者に対しアリピプラゾールを早期に増量することは、早期治療反応に有用であると考えられるが、6mg/日超に増量する場合には注意が必要である。また、pHVAは、アリピプラゾール増強療法に対する治療反応の指標となりうる。しかし、本調査はサンプルサイズが小さいため、結果の解釈には注意が必要である」としている。

　抗てんかん薬と皮膚がんリスクとの関連を検討した、デンマーク・南デンマーク大学のKasper Bruun Kristensen氏らの報告によると、大半の抗てんかん薬では、皮膚がんとの関連は認められなかったが、カルバマゼピンとラモトリギンで有棘細胞がん（SCC）との関連が認められたという。抗てんかん薬には光感作性のものがあるが、これまで、それらが皮膚がんリスクを増大するかは不明であった。なお、本検討では皮膚がんの重要なリスク因子に関するデータ（日光曝露など）が入手できず、結果は限定的であった。著者は、「所見が再現性のあるものか、また、さらにほかの設定で特性付けられるかを調べる必要があり、直接的な臨床的意味のあるものではない」と述べている。Journal of the American Academy of Dermatology誌オンライン版2019年5月28日号掲載の報告。　研究グループは、一般的な抗てんかん薬と基底細胞がん（BCC）、SCC、および悪性黒色腫（MM）との関連を調べる目的で、デンマークにおいて、2004～15年に皮膚がんと診断された患者と非疾患対照群を1対10に割り付けたコホート内症例対照研究を行った。　皮膚がん発症について、抗てんかん薬累積使用が多い群（1日量500以上と定義）と非使用群を比較し、オッズ比（OR）で評価した。　主な結果は以下のとおり。・大半の抗てんかん薬は、皮膚がんと関連していなかった。・SCCとの関連は、カルバマゼピン使用（OR：1.88、95％信頼区間[CI]：1.42～2.49）、およびラモトリギン使用（OR：1.57、95％CI：1.12～2.22）で認められた。カルバマゼピンについては、用量依存のエビデンスが認められた。・ただし、推定される絶対リスクは低く、たとえばSCCを1人が発症するには、カルバマゼピンで6,335人年の高累積曝露が必要であった。

　未治療の転移を有する非扁平上皮非小細胞肺がん（NSCLC）での1次治療としてのペムブロリズマブとプラチナベースの化学療法の併用は、化学療法のみと比べ、PD-L1発現レベルにかかわらず、全生存期間（OS）、無増悪生存期間（PFS）、2次治療までの無増悪生存期間（PFS2）を約2倍に有意に改善することがプラセボ対照無作為化二重盲検第III相試験KEYNOTE-189の解析結果から明らかになった。米Karmanos Cancer InstituteのShirish M. Gadgee氏らが米国臨床腫瘍学会年次総会（ASCO2019）で発表した。　同試験の対象は、再発・転移のある無治療のStageIV非扁平上皮NSCLC患者616例。登録患者は、ペムブロリズマブ（200mg 3週ごと最大35サイクル）＋化学療法（カルボプラチンAUC5またはシスプラチン75mg/m2+ペメトレキセド500mg/m2の3週ごと4サイクル後、ペメトレキセド500mg/m2 3週ごと）群410例とプラセボ＋化学療法（ペムブロリズマブ併用群と同一用法用量）群206例に無作為に割り付けられた。　主要評価項目はOS、PFS、副次評価項目は客観的奏効率（ORR）、奏効期間、安全性、予備的評価項目としてPFS2であった。今回はデータカットオフ日2018年9月21日、試験の追跡期間中央値が23.1ヵ月（生存者の追跡期間中央値は18.7ヵ月）の発表。　OS中央値はペムブロリズマブ＋化学療法群22.0ヵ月、プラセボ＋化学療法群10.7ヵ月であった（HR：0.56、95％CI：0.45～0.70）。PFS中央値はペムブロリズマブ＋化学療法群9.0ヵ月、プラセボ＋化学療法群4.9ヵ月であった（HR：0.48、95％CI：0.40～0.58）。　ORRはペムブロリズマブ＋化学療法群48.0％、プラセボ＋化学療法群19.4％であった。PFS2中央値はペムブロリズマブ＋化学療法群17.0ヵ月、プラセボ＋化学療法群9.0ヵ月であった（HR：0.49、95％CI：0.40～0.59）。　TPS別のOS中央値のHRはTPS50以上が0.59、TPS1～49が0.62、TPS1未満が0.52、PFS中央値のHRはTPS50以上が0.36、TPS1～49が0.51、TPS 1未満が0.64、PFS２はTPS1未満が0.52、PFS中央値のHRはTPS50以上が0.47、TPS1～49が0.59、TPS 1未満が0.46であった。TPS別のORRは、TPS50以上でペムブロリズマブ＋化学療法群62.1％、プラセボ＋化学療法群24.3％、TPS1～49でそれぞれ49.2％、20.7％、TPS1未満ではそれぞれ32.3％、14.3％だった。　全有害事象発現率はペムブロリズマブ＋化学療法群99.8％、プラセボ＋化学療法群99.0％。免疫関連有害事象およびインジェクションリアクションの発現率は、ペムブロリズマブ＋化学療法群26.4％、プラセボ＋化学療法群12.9％であった。　Gadgee氏はこの結果について「ペムブロリズマブ＋化学療法はPD-L1の発現有無にかかわらず、転移を有する非扁平上皮NSCLCのアウトカムを最大化させる1次治療の一つと位置付けるべき」との見解を強調した。

　プロトンポンプ阻害薬（PPI）の服用は、心血管疾患・CKD・上部消化管がんに起因する過剰死亡と少なからず関連することが明らかにされた。米国・セントルイス退役軍人ヘルスケアシステムのYan Xie氏らによる長期観察コホート研究の結果で、BMJ誌2019年5月29日号で発表した。著者は「結果はPPI服用への警戒感を高めることを支持するものだった」とまとめている。これまでに、PPI服用は重篤な有害事象と関連しており、全死因死亡リスクを増大することが報告されていた。PPI服用と全死因死亡および死因別死亡との関連を評価　研究グループは、米国退役軍人省のデータベースを用いた長期観察コホート研究で、PPI服用と全死因死亡および死因別死亡との関連（PPI服用1,000患者当たりの報告された起因性死亡数）を推算し評価した。　被験者は、PPI（15万7,625例）またはH2ブロッカーの新規服用者（5万6,842例）であった。PPI服用1,000患者当たりの全死因過剰死亡は45.20例　PPI服用1,000患者当たりの過剰死亡は45.20例（95％信頼区間[CI]：28.20～61.40）であった。死因別にみると、循環器系疾患が17.47例（95％CI：5.47～28.80）、新生物12.94例（1.24～24.28）、感染症および寄生虫症4.20例（1.57～7.02）、泌尿生殖器系疾患6.25例（3.22～9.24）であった。　PPI曝露の累積期間と、全死因死亡および循環器系疾患・新生物・泌尿生殖器系疾患による死亡には、段階的関連性が認められた。　サブ死因別解析では、PPI服用と、心血管疾患（15.48、5.02～25.19）およびCKD（4.19、1.56～6.58）による過剰死亡との関連が示唆された。　酸分泌抑制薬に関わる消化器系の記録のない患者（11万6,377例）を対象とした解析では、PPI服用は心血管疾患（22.91、11.89～33.57）、CKD（4.74、1.53～8.05）、上部消化管がん（3.12、0.91～5.44）による過剰死亡と関連することが示唆された。形式交互作用解析により、これらサブ要因による死亡リスクは、心血管疾患、CKD、上部消化管がんの既往によって変化しないことが示された。　PPI服用は、腸管機能関連死や消化性潰瘍性疾患死（ネガティブ対照アウトカム）の過剰な負荷とは関連していなかった。

　トリプルネガティブ乳がん（TNBC）1次治療における抗PD-L1抗体アテゾリズマブ＋nab-パクリタキセル（PTX）併用療法についての試験結果の第1報は、すでに2018年のNEJM誌にてPFSの改善が報告されている。この試験は二重盲検プラセボ対照の第III相試験である。今回はその2回目の中間解析結果が、米国臨床腫瘍学会年次総会（ASCO2019）で、英国・Barts Cancer InstituteのPeter Schmid氏より発表された。試験デザイン・対象：未治療の進行・再発TNBCで、PD-L1検査可能な患者・試験群：アテゾリズマブ840mg/body（1日目、15日目）＋nab-PTX 100mg/m2（1日目、8日目、15日目）を静脈内投与（AP群）・対照群：プラセボ（1日目、15日目）＋nab-PTX 100mg/m2（1日目、8日目、15日目）を静脈内投与（P群）両群ともに、28日を1サイクルとして繰り返し投与・主要評価項目：全症例（ITT解析対象患者）とPD-L1陽性患者での無増悪生存期間（PFS）と全生存期間（OS）　主な結果は以下のとおり。・本試験には902例が登録され、両群に451例ずつ割り付けられた。PFSについてはすでに報告されており（ITT；ハザード比[HR]：0.80、p＝0.002、PD-L1陽性；HR：0.62、p＜0.001）、AP群の有効性が示されている。・今回のOSデータ報告は、2019年1月のデータカットオフ時点（追跡期間中央値18.0ヵ月）のもので、ITT解析対象患者におけるOS中央値はAP群で21.0ヵ月（95％信頼区間[CI]：19.0～22.6）、P群で18.7ヵ月（95％CI：16.9～20.3）であった（HR：0.86、95％CI：0.72～1.02、p＝0.078）。2年時のOS率はAP群42％、P群39％であった。・一方、染色抗体SP142により両群で41％がPD-L1陽性と判定され、陽性患者でのOS中央値はAP群で25.0ヵ月（95％CI：19.6～30.7）、P群で18.0ヵ月（95％CI：13.6～20.1）であり、AP群で7ヵ月の延長がみられた（HR：0.71、95％CI：0.54～0.93）。2年時のOS率はAP群51％、P群37％であった。・AP群について、新たな有害事象の報告はなく、忍容性は良好であった。

国内初のICS/LAMA/LABAが1剤に配合されたCOPD治療薬「テリルジー100エリプタ14吸入用/30吸入用」今回は、3成分配合の慢性閉塞性肺疾患（COPD）治療薬「フルチカゾンフランカルボン酸エステル/ウメクリジニウム臭化物/ビランテロールトリフェニル酢酸塩ドライパウダーインヘラー（商品名：テリルジー100エリプタ14吸入用/30吸入用）」を紹介します。本剤は、COPD患者の呼吸困難などの諸症状を1日1回の吸入で改善し、QOLの改善にも寄与することが期待されています。＜効能・効果＞本剤は、COPD（慢性気管支炎・肺気腫）における諸症状の緩解の適応で、2019年3月26日に承認され、2019年5月22日より発売されています。なお、本剤の使用は、吸入ステロイド薬（ICS）、長時間作用性抗コリン薬（LAMA）および長時間作用性β2刺激薬（LABA）の併用が必要な場合に限られます。＜用法・用量＞通常、成人には本剤1吸入（フルチカゾンフランカルボン酸エステルとして100μg、ウメクリジニウムとして62.5μgおよびビランテロールとして25μg）を1日1回投与します。＜副作用＞第III相国際共同試験（投与期間：52週）において、本剤が投与された総症例4,151例中485例（11.7％）に臨床検査値異常を含む副作用が報告されています。主なものは、口腔カンジダ症101例（2.4％）、肺炎45例（1.1％）、発声障害26例（0.6％）でした（承認時）。重大な副作用としてアナフィラキシー反応（頻度不明）、肺炎（1.1％）、心房細動（0.1％）が認められています。なお、ICSを長期で使用した場合、肺炎のリスクが高まる懸念があるため注意が必要です。＜患者さんへの指導例＞1.本剤は、気管支を拡張させる薬2種類と、炎症を抑える薬の計3種類が配合されているCOPDの治療薬です。2.1日1回の吸入で、持続的に気管支を広げるとともに炎症を抑えることで、呼吸を楽にして身体の活動性を改善します。3.毎日なるべく同じ時間帯に吸入し、1日1回を超えて吸入しないようにしてください。4.声がれや感染症を予防するため、吸入後はうがいをしてください。5.口の渇き、目のピントが合いにくい、尿が出にくい、動悸、手足の震えなどの症状が現れたらご連絡ください。6.COPDの治療では禁煙が大切なので、薬物治療と共に禁煙を徹底し、継続しましょう。7.薬のカバーを開けると吸入の準備が完了し、カウンターが減ります。必要以上に開け閉めすると、必要回数が吸入できなくなるため、吸入時以外はカバーを開けないでください。＜Shimo's eyes＞本剤は、国内初の3成分（吸入ステロイド薬［ICS］、長時間作用性抗コリン薬［LAMA］、長時間作用性β2刺激薬［LABA］）が配合されたCOPD治療薬です。『COPD診断と治療のためのガイドライン2018［第5版］』において、安定期COPDの維持療法としては、気管支拡張薬のLAMA（あるいはLABA）を単剤で用い、効果不十分な場合はLAMA＋LABAの併用が推奨されています。しかし、COPD患者の15～20％は喘息が合併していると見込まれており、その場合はICSを併用することとされています。なお、海外で報告されているGOLD2019レポートでは、LAMAもしくはLABAの単剤療法またはLAMA＋LABAの併用療法を行っても増悪を繰り返す患者には、ICSの追加が有効な例もあるとされています。本剤は、COPD患者に対するLAMA＋LABA＋ICSのトリプルセラピーを1剤で行うことができますが、3成分それぞれの薬剤に関する副作用に注意する必要があります。患者さんへ確認するポイントとしては、LAMAによる口渇、視調節障害、排尿困難、LABAによる不整脈、頭痛、手足の震え、ICSによる口腔カンジダ症などが挙げられます。とくに、過量投与時には不整脈、心停止などの重篤な副作用が発現する恐れがあるため、服薬指導では吸入を忘れたときの対応などと併せて、1日に1回を超えて使用しないよう注意を促しましょう。COPD患者は、喫煙や加齢に伴う併存症に対する治療を行っていることが多く、安定期ではアドヒアランスが低下することがあります。COPDに加えて喘息の治療が必要な場合に、本剤のような3成分配合吸入薬を選択することで、症状の改善およびアドヒアランスの向上が期待できます。

　認知症への対策は、緊急を要する大きな問題となっている。いくつかの研究において、食事での要因の影響により、認知症が予防できる可能性が示唆されている。サントリーワールドリサーチセンターのSaki Kakutani氏らは、緑茶に焦点を当て、緑茶の摂取と認知症、アルツハイマー病、軽度認知障害（MCI）、認知障害との関連を調査した観察研究のシステマティックレビューを実施した。Nutrients誌2019年5月24日号の報告。　PubMedより、2018年8月23日までの研究を検索し、お茶と認知機能との関連を調査した文献のリファレンスまたはレビューを調べた。次いで、緑茶の摂取と認知症、アルツハイマー病、MCI、認知障害との関連性を評価するオリジナルデータが、抽出した文献に含まれているかを調査した。　主な結果は以下のとおり。・最終的に、コホート研究3件、横断研究5件が抽出された。・コホート研究1件および横断研究3件において、緑茶摂取の好影響が支持された。・コホート研究1件および横断研究1件において、部分的な好影響が報告された。・残りのコホート研究1件および横断研究1件では、有意な関連は認められなかった。　著者らは「これらの結果から、緑茶の摂取が認知症、アルツハイマー病、MCI、認知障害のリスクを減少させる可能性があるとの仮説は支持された。確かな結論を導き出すためには、よくデザインされたコホート研究による、さらなる結果が求められる」としている。

　HER2陽性の転移・再発乳がん患者の3次治療における、HER1/2/4阻害薬neratinib＋カペシタビン併用療法とラパチニブ＋カペシタビン併用療法との比較試験の結果が、米国臨床腫瘍学会年次総会（ASCO2019）で発表された。これはオープンラベルの第III相無作為化比較試験である。　試験デザイン・対象：中央判定で確認されたHER2陽性の転移・再発乳がん患者で、前治療として抗HER2療法を2ライン以上受けている患者（症状のない脳転移症例も許容）・試験群：neratinib240mg/日（経口）＋カペシタビン750mg/m2×2回/日（経口）の併用療法（neratinib併用群）・対照群：ラパチニブ1,250mg/日（経口）＋カペシタビン1,000mg/m2×2回/日（経口）の併用療法（ラパチニブ併用群）　neratinib/ラパチニブは連日投与、カペシタビンは2週間投与後に1週間休薬、これを1コースとして繰り返し投与　neratinib併用群では1コース目にロペラミドを投与・評価項目：［主要評価項目］中央判定による無増悪生存期間（PFS）と全生存期間（OS）［副次評価項目］主治医判定によるPFSと奏効率（ORR）、奏効持続期間（DOR）、クリニカルベネフィット率（CBR）、脳転移治療までの期間、安全性、患者報告QOLneratinib併用群のPFSは統計学的な有意差をもって良好　　主な結果は以下のとおり。・621例が登録され、neratinib併用群に307例、ラパチニブ併用群に314例が割り付けられた。・中央判定によるPFSについて、12ヵ月PFS率はneratinib併用群29％、ラパチニブ併用群15％であり、ハザード比（HR）：0.76（95％信頼区間[CI]：0.63～0.93、p＝0.0059）と統計学的な有意差をもってneratinib併用群のほうが良好であった。・OS中央値はneratinib併用群24.0ヵ月、ラパチニブ併用群22.2ヵ月であった（HR：0.88、95％CI：0.72～1.07、p＝0.2086）。・ORRはneratinib併用群33％、ラパチニブ併用群27％（p＝0.1201）で、CBRはneratinib併用群45％、ラパチニブ併用群36％（p＝0.0328）、累積の脳転移発生率はneratinib併用群22.8％、ラパチニブ併用群29.2％（p＝0.043）であった。・DOR中央値は、neratinib併用群8.5ヵ月、ラパチニブ併用群5.6ヵ月であった（HR：0.50、95％CI：0.33～0.74、p＝0.0004）。・両群の治療関連有害事象（TRAE）発現状況はおおむね同等であったが、Grade3以上の下痢がneratinib併用群24％、ラパチニブ併用群13％とneratinib併用群で高率であった。しかしTRAEによる治療中止の割合はneratinib併用群10.9％、ラパチニブ併用群14.5％とneratinib併用群で低かった。

　初発多発性骨髄腫の治療において、自家造血幹細胞移植の前後に、ボルテゾミブ＋サリドマイド＋デキサメタゾン（VTd）にダラツムマブ（商品名：ダラザレックス）を併用した薬物療法（D-VTd）を行うと、VTd単独と比較して、厳格な完全奏効（sCR）の割合が有意に改善し、毒性は許容範囲内であることが、フランス・University Hospital Hotel-DieuのPhilippe Moreau氏らが実施したCASSIOPEIA試験で示された。研究の成果はLancet誌オンライン版2019年6月3日号に掲載された。ダラツムマブは、CD38を標的とするIgG1κモノクローナル抗体。多発性骨髄腫の第III相試験において、ボルテゾミブ＋デキサメタゾン、レナリドミド＋デキサメタゾン、ボルテゾミブ＋メルファラン＋プレドニゾンに、それぞれダラツムマブを併用すると、病勢進行または死亡のリスクが、少なくとも50％低減し、微小残存病変陰性の割合が3倍になることが確認されている。ダラツムマブを併用したD-VTdまたはVTdを受ける群に割り付け　本研究は、欧州の111施設が参加した2部構成（寛解導入療法、維持療法）の非盲検無作為化第III相試験であり、2015年9月22日～2017年8月1日の期間に患者登録が行われた（Intergroupe Francophone du Myelomeと、Dutch-Belgian Cooperative Trial Group for Hematology Oncologyの助成による）。今回は、寛解導入療法の結果が報告された。　対象は、年齢18～65歳、全身状態（ECOG PS）0～2であり、移植適応の初発多発性骨髄腫の患者であった。被験者は、自家造血幹細胞移植前の寛解導入療法として4サイクル、および移植後の地固め療法として2サイクルのダラツムマブを併用したD-VTdまたはVTdを受ける群に無作為に割り付けられた。　第1部の主要評価項目は、移植後100日のsCRとした。　第2部として、移植後100日時に部分奏効（PR）以上を達成した患者が、ダラツムマブを8週ごとに投与する群または経過観察群に無作為に割り付けられ、病勢進行または最長2年までの治療が行われた。ダラツムマブ併用のD-VTd群がsCR＋CR、微小残存病変陰性率、PFS期間も良好　1,085例が登録され、ダラツムマブを併用したD-VTd群に543例（年齢中央値59.0歳［範囲22～65］、男性58.2％）、VTd群には542例（58.0歳［26～65］、58.9％）が割り付けられた。全体の診断から無作為化までの期間中央値は0.9ヵ月（0.2～22.9）、フォローアップ期間中央値は18.8ヵ月（0.0～32.2）だった。　移植後100日時のsCRの発生率は、ダラツムマブ併用のD-VTd群が29％（157/543例）と、VTd群の20％（110/542例）に比べ有意に良好であった（オッズ比[OR]：1.60、95％信頼区間[CI]：1.21～2.12、p＝0.0010）。　完全奏効（CR）以上（sCR＋CR）の達成率（39％ vs.26％、p＜0.0001）および微小残存病変陰性率（64％ vs.44％、p＜0.0001）も、ダラツムマブ併用のD-VTd群がVTd群に比べ有意に優れた。また、初回の無作為化からの無増悪生存（PFS）期間中央値は、両群とも未到達であったが、D-VTd群がVTd群に比べ有意に改善された（HR：0.47、95％CI：0.33～0.67、p＜0.0001）。　D-VTd群の14例、VTd群の32例が死亡した。2回目の無作為化の有無にかかわらず、初回の無作為化からのOS期間中央値には両群とも到達していなかったが、有意な差が認められた（HR：0.43、95％CI：0.23～0.80）。このデータは未成熟であり、長期のフォローアップを継続中である。　最も頻度の高いGrade3/4の有害事象は、好中球減少（D-VTd群28％ vs.VTd群15％）、リンパ球減少（17％ vs.10％）、口内炎（13％ vs.16％）であった。ダラツムマブ関連のinfusion reactionが190例（35％）に認められ、このうちGrade3は17例（3％）、Grade4は2例（＜1％）だった。　著者は、「CASSIOPEIAは、移植適応の初発多発性骨髄腫患者において、ダラツムマブ＋標準治療の臨床的有益性を示した初めての試験である。これらのデータにより、ダラツムマブベースの併用療法は、多発性骨髄腫の疾患スペクトラム全体において治療の有益性を示したことになる」としている。

　厚生労働省の高齢者医薬品適正使用検討会は 、2019年6月14日『高齢者の医薬品適正使用の指針（各論編［療養環境別］）』を取りまとめたことを通知した。『高齢者の医薬品適正使用の指針（総論編）』の追補版　高齢化の進展に伴い、わが国は、加齢による生理的な変化や複数の併存疾患を治療するための医薬品の多剤服用などによって、安全性の問題が生じやすい状況にある。厚労省は、2017年4月に「高齢者医薬品適正使用検討会」を設置し、高齢者の薬物療法の安全確保に必要な事項の調査・検討を進めており、2018年5月には『高齢者の医薬品適正使用の指針（総論編）』を取りまとめている。　今回の高齢者の医薬品適正使用の指針は、「総論編」の補完を目的に、昨年から検討会で議論され、療養環境別の「各論編」として完成した。『高齢者の医薬品適正使用の指針（各論編）』は患者の療養環境別の3部構成　高齢者の医薬品適正使用の指針（各論編）では、患者の療養環境として「外来・在宅医療・特別養護老人ホーム等の常勤の医師が配置されていない施設」「急性期後の回復期・慢性期の入院医療」「その他の療養環境（常勤の医師が配置されている介護施設 等）」の3部に分けられ、それぞれの環境における処方確認・見直しの考え方、療養期間を通した留意点、処方検討時の留意点についての詳細が記載されている。　また、別表の「高齢者で汎用される薬剤の基本的な留意点」では、総論編（A～L）に追加の形で、M.認知症治療薬、N.骨粗鬆症治療薬、O．COPD治療薬、P.緩和医療で使用される薬剤について、薬効群ごとの薬剤選択や投与量・使用法に関する注意点、他の薬剤との相互作用に関する注意点が一覧化されている。高齢者の医薬品適正使用の指針（各論編）では処方見直しの8つの事例を添付　高齢者の医薬品適正使用の指針（各論編）では、減薬が上手くいった例として、脳出血に伴い活動量が低下し薬物有害事象が発現した事例、徐放錠を粉砕したことによる薬物有害事象が疑われた事例など、8つの症例を添付している。　これには、介入前後の処方薬、服薬管理方法、介入のきっかけ、介入のポイント、介入後の経過についての詳細に加え、患者の生活状況やそれを踏まえた多職種の関わり方も記載されている。

　中外製薬は、2019年6月18日、ROS1/TRK阻害薬エヌトレクチニブ（商品名：ロズリートレク）について、「NTRK融合遺伝子陽性の進行・再発の固形癌」を効能・効果とした製造販売承認を厚生労働省より取得したと発表。エヌトレクチニブは、先駆け審査指定制度対象品目、希少疾病用医薬品の指定を受けていた。エヌトレクチニブは経口投与可能なチロシンキナーゼ阻害薬　今回のエヌトレクチニブの承認は、主にオープンラベル多施設国際共同第II相臨床試験（STARTRK-2試験）の成績に基づいている。有効性評価は、NTRK融合遺伝子陽性の固形がんの成人患者51例を対象として行った。また、小児の有効性評価は海外第I/Ib相臨床試験（STARTRK-NG試験）に登録されたNTRK融合遺伝子陽性の固形がんの患児5例で行った。一方、安全性評価はSTARTRK-2試験に加え、2つの海外第I相臨床試験（STARTRK-1試験およびALKA試験）の3つの試験に登録された339例を中心に行った。エヌトレクチニブの有効性評価　・STARTRK-2試験において、RECIST ver.1.1に基づく独立評価委員判定による奏効率は56.9％（95％CI：42.3～70.7％）であった。・STARTRK-NG試験において、RECIST ver.1.1およびRANO規準に基づく主治医判定では、5例中4例に奏効が認められた。エヌトレクチニブの安全性の概要　・最も一般的な有害事象は、疲労、便秘、味覚異常、浮腫、めまい、下痢、吐き気、知覚異常、呼吸困難、痛み、貧血、認知障害、体重増加、嘔吐、咳、血中クレアチニン増加、関節痛、発熱、および筋肉痛であった。　エヌトレクチニブは、ROS1およびTRKファミリーを強力かつ選択的に阻害する経口投与可能なチロシンキナーゼ阻害薬であり、ROS1またはNTRK融合遺伝子を有するがん細胞の増殖を抑制する。エヌトレクチニブは、前治療後に病勢進行した、または許容可能な標準治療がないNTRK融合遺伝子陽性の局所進行または遠隔転移を有する成人および小児の固形がんに対し、米国食品医薬品局（FDA）よりBreakthrough Therapyに、欧州医薬品庁（EMA）よりPRIME（PRIority MEdicines）に指定されている。国内では2019年3月に「ROS1融合遺伝子陽性の局所進行又は転移性非小細胞肺癌」を対象とした承認申請を行っている。

　進行肝細胞がん（HCC）2次治療におけるペムブロリズマブの有用性を評価した第III相試験KEYNOTE-240の最新結果が、米国臨床腫瘍学会年次総会（ASCO2019）で米国・カリフォルニア大学のRichard S. Finn氏により発表された。同患者に対するペムブロリズマブは、第II相試験KEYNOTE-224の結果に基づき、2018年11月にFDAが迅速承認している。　KEYNOTE-240は、ペムブロリズマブとBest Supportive Care（BSC；最善の支持療法＝疼痛管理のほか、腹水などの合併症対策など、各医療機関の標準治療）の併用による、既治療の進行HCC患者を対象とした二重盲検プラセボ対照無作為化第III相試験。ソラフェニブ不耐あるいは治療後に進行、測定可能病変を有し、Child-Pugh分類A、バルセロナクリニック肝臓がん病期分類（BCLC）BまたはC、ECOG PS 0～1の患者が登録された。　登録患者はペムブロリズマブ（200mg）3週ごと投与+ BSC群と、プラセボ+ BSC群に2：1の割合で無作為に割り付けられた。　主要評価項目は全生存期間（OS）と無増悪生存期間（PFS）。副次評価項目は奏効率（ORR）と奏効期間（DOR）、安全性などであった。画像中央判定により、RECIST ver. 1.1に準拠して6週ごとに反応を評価した。　主な結果は以下のとおり。・ペムブロリズマブ群に278例、プラセボ群に135例が無作為に割り付けられた。・年齢中央値は67歳 vs.65歳、男性は226例（81.3％）vs.112例（83％）、日本人患者は40例（14.4％）vs.19例（14.4％）含まれた。・データカットオフはOSが2019年1月2日、PFSとORRについては2018年3月26日。・OS中央値は、ペムブロリズマブ群13.9ヵ月に対しプラセボ群10.6ヵ月と、ペムブロリズマブ群で改善したが（ハザード比[HR]：0.781、95％信頼区間[CI]：0.611～0.998、p＝0.0238）、事前に設定された統計的優位性を示す値（p＝0.0174）を満たさなかった。・PFS中央値は、ペムブロリズマブ群3.0ヵ月に対しプラセボ群2.8ヵ月と、ペムブロリズマブ群で良好な傾向を示したが（HR：0.775、95％CI：0.609～0.987、p＝0.0186）、事前に設定された値（p＝0.002）を満たさなかった。・ORRはペムブロリズマブ群18.3％ vs.プラセボ群4.4％、完全奏功（CR）は2.2％ vs.0％、部分奏効（PR）は16.2％ vs.4.4％、安定（SD）は43.9％ vs.48.9％であった。・DOR中央値はペムブロリズマブ群13.8ヵ月（1.5～23.6ヵ月）、プラセボ群は未到達（2.8～20.4ヵ月）で、ペムブロリズマブに対する反応は長期的だった。・Grade3以上の有害事象は、ペムブロリズマブ群52.7％ vs.プラセボ群46.3％。免疫関連有害事象は7.2％ vs.0.7％で、ペムブロリズマブの他のがん種での治療における報告と同等であった。HBVおよびHCVの再燃も認められていない。　ディスカッサントを務めたワシントン大学のWilliam P. Harris氏は、事前設定の値に到達しなかったが、ペムブロリズマブはOSとPFSの改善傾向を強く示しているとした。そのうえで、統計解析についての試験デザインと、プラセボ群の結果が他試験と比較して良好であった点に言及。アジア人集団対象に実施中の第III相KEYNOTE-394の結果を待ちたいとコメントした。

　EXTENDは、発症後4.5～9.0時間以内か、睡眠の中間時刻から9時間以内の覚醒時に発症していた脳梗塞のうち、自動灌流画像解析装置（RAPID）で救済しうる血流低下部位がある症例において、アルテプラーゼかプラセボを無作為割り付けして投与し、90日後の転帰良好例（改訂ランキン尺度が0または1）の割合を比較した介入試験であった。この試験にはオーストラリアと台湾の10施設ずつと、ニュージーランドとフィンランドの1施設ずつが参加した。　転帰良好例はアルテプラーゼ群でプラセボ群より有意に多かったが、症候性頭蓋内出血もアルテプラーゼ群で多かった。本試験は、睡眠中に発症した脳梗塞患者を対象とした試験としては、脳卒中発症後の推定時間がWAKE-UP試験、あるいは血栓除去術のDAWN試験やDEFUSE試験の9時間以内より長く、12時間以内の症例が含まれたことになるが、それでも有意な転帰改善効果があったことに意味がある。症候性頭蓋内出血もアルテプラーゼで増加したものの発現率は6％であり、上記の諸試験と同程度であった。　本試験は他の試験で先に良好な結果が報告されたため途中で中止されたことから、この治療可能時間枠に最終結論を下すにはパワー不足であり、さらなるエビデンスが必要であろう。また、RAPIDは非常に高価な装置なのでわが国では普及に問題があり、通常のMRIで簡便にミスマッチを評価できる方法の確立が望まれる。

患者さん用:知っていますか？ 低血糖のリスク説明のポイント（医療スタッフ向け）■診察室での会話医師前回の検査結果ですが、HbA1cが7％を切っていました。患者そうですか！ よかった…。糖尿病教室で合併症のことを聞いてから心配で心配で…。（安堵した表情）医師ここまでよく頑張りましたね。合併症の予防には高血糖の改善が重要ですが、HbA1cが下がったので、これからは低血糖にも注意してくださいね。患者低血糖は、今までなったことがないので、大丈夫です。医師それはよかったです。ただ、インスリン治療を受けている患者さんのほとんどは、低血糖を経験しているといわれています。患者えっ、そうなんですか!?医師では、ここで問題です。この□□にはどんな言葉が入ると思いますか？患者一番上は交通事故…ですか？ あとは…、わかりません。医師残りの答えは、認知症と心筋梗塞です。高齢になると、低血糖に気付きにくくなります。自覚のない低血糖を繰り返していると、これらのリスクも高まるので、ご家族にも低血糖についての注意を伝えておくようにしてください。患者はい。わかりました。（うれしそうな顔）●ポイント穴埋めクイズを用いて、質の良い血糖コントロールの大切さを説明します。患者さん用（解答）：知っていますか？ 低血糖のリスク■解答交通事故認知症心筋梗塞1）厚生労働省　重篤副作用疾患別対応マニュアル　低血糖2）一般社団法人　日本糖尿病学会　糖尿病治療に関連した重症低血糖の調査委員会報告

動画解説川添先生が薬剤師仲間とのツーリング先からお届けするキャンプ対談シリーズ。今回は高知県宿毛市から、岡山県のこやま薬局で働く金田崇文先生にお話を伺います。ドラッグストアでのアルバイト時代に臨床の面白さに出会い、薬局に勤めて15年。処方箋がなくても住民が立ち寄ってくれる場所にようやくなってきた！筋金入りの薬局薬剤師の熱い思いを、キャンプファイヤの香りとともに感じてください。

第2回　新型タバコ時代！電子タバコと加熱式タバコは何が違う？（2）Key Points加熱式タバコは、タバコの葉を加熱してニコチン等を含んだエアロゾルを発生させる。電子タバコはリキッドを加熱し、エアロゾルを発生させる。加熱式タバコには、アイコス、グロー、プルーム・テックといった商品があり、電子タバコには、500種類以上のブランドがある。加熱式タバコがタバコとして販売されている一方、日本ではニコチン入りの電子タバコは規制され、公には販売されていない。今回は、退屈に感じる方もいらっしゃるかもしれませんが、新型タバコ（加熱式タバコと電子タバコ）の構造や規制の状況についてお伝えします。なぜなら、新型タバコ問題について医療者の皆さんから患者さんなど一般の方々に伝えていってもらう上で、簡単にでも理解しておいてもらう必要がある情報だからです。加熱式タバコは、従来からの紙巻タバコのようにタバコの葉に直接火をつけるのではなく、タバコの葉を加熱してニコチン等を含んだエアロゾルを発生させる方式のタバコです。アイコス、グローおよびプルームエスでは、それぞれの専用電子デバイスにより、タバコの葉を含む専用のスティックを200～350℃に加熱し、ニコチン等を含む気体状のエアロゾルを発生させ、吸引します（図1-A）。一方、プルーム・テックでは、粉末状のタバコの葉を含む専用カプセル内に、グリセロールやプロピレングリコール等を含む液体（リキッド）を加熱して発生させたエアロゾルを通して、ニコチン等をエアロゾル経由で吸引する仕組みとなっています（図1-B）。プルーム・テックではタバコの葉がある部分での温度が30℃程度と低くなっており、この部分が低温であることが産生される有害物質量が少ないことと関連しています（※最近市場に登場したプルームエスは、アイコスやグローと同様のタイプであり、200度で加熱する仕様）。画像を拡大するそして電子タバコは、プルーム・テックとよく似た構造をしています。電子タバコでは、吸引器に専用の液体（リキッド）を入れ、コイルを巻いたヒーターで熱し、発生したエアロゾルを吸い込みます（図2）。この基本構造は共通で、電圧が調節可能であったり、リキッド容量の大小があったりなど、さまざまな電子タバコ製品が開発されています。リキッドには、ニコチンや果物などさまざまな香りの人工香料、グリセロール、プロピレングリコールなどが用いられます。画像を拡大する新型タバコの外観、代表的なブランド名の例および規制の状況を表にまとめて示します（表1）。ご覧の通り、形態・形状は製品によって大きく異なります。電子タバコには、紙巻タバコにしか見えない外観のもの（タバコ型）やペン型のほか、タンク型といったリキッド容量が多く、電圧を調整できるタイプのものもあります。表1では電子タバコのブランド名として12種を例示しただけですが、世界中には500種類以上の電子タバコブランドがあります。今回の記事から、世の中にどんな新型タバコ製品があるのか、概要を把握していただければと思います。第3回は「加熱式タバコには、ニコチンは含まれない？」です。画像を拡大する

　がん悪液質は、がん克服の重要な課題の1つとされており、肺がんでは死亡率上昇との関連も指摘されている。悪液質の定義と分類については2011年に、主に体重減少、サルコペニア（骨格筋量減少）、炎症および食欲不振に基づくものとの国際的なコンセンサスが発表されているが、フランス・パリ・サクレー大学のSami Antoun氏らは、非小細胞肺がん患者について初となるFearon基準に基づく分類を試みた。その結果、Fearon悪液質ステージ分類と、QOLの機能尺度および身体活動レベルはリンクしており、早期の悪液質を臨床的に検出するのに役立つ可能性が示されたという。Journal of Cachexia, Sarcopenia and Muscle誌オンライン版2019年4月1日号掲載の報告。非小細胞肺がん患者がFAACT質問票の食欲不振/悪液質サブスケールに回答　研究グループは、Fearonらの基準と定量化パラメータを用い、非小細胞肺がん患者の悪液質のステージ分類を行う目的で、横断的な非介入の多施設共同研究を行った。非小細胞肺がん患者集団における悪液質の分布と、非小細胞肺がんの分子異常と悪液質の関連を示す初の研究である。　L3のCTスキャンにて骨格筋量を評価するとともに、患者にFAACT（Functional Assessment of Anorexia/Cachexia Therapy）質問票の食欲不振/悪液質サブスケール、EORTC QLQ-C30、および国際標準化身体活動質問票（International Physical Activity Questionnaire：IPAQ）に回答してもらい、分析評価した。　非小細胞肺がん患者の食欲不振など悪液質を調査した主な結果は以下のとおり。・56施設から非小細胞肺がん患者531例が登録され、312例が骨格筋量の測定を受けた。・非小細胞肺がん患者背景は、男性が66.5％で、平均年齢は65.2、79.9％がPS 0～1で、StageIIIB/IVが87.3％と大半を占めた。・非小細胞肺がん患者の38.7％が悪液質、33.8％が前悪液質、0.9％が不応性悪液質であった。・腫瘍の分子プロファイルは、悪液質の存在と有意に関連した。・EGFR、ALK、ROS1、BRAFまたはHER2陽性患者では悪液質の併存が23.9％であったが、K-RAS陽性では41.4％、分子異常のない患者では43.2％であった（p＝0.003）。・悪液質のステージが進行しているほど、QOL（p＜0.001）とIPAQ（p＜0.001）の機能尺度が低下した。・サルコペニアは、悪液質の66.7％、および前悪液質患者の68.5％にみられた。・前悪液質の非小細胞肺がん患者の43.8％は、わずかな体重減少（2％以下）を伴うサルコペニアのみで、食欲不振はなかった。

　NPO法人 臨床研究適正評価教育機構（J-CLEAR/理事長 桑島 巖氏）は2019年4月20日、都内においてJ-CLEAR講演会を開催。6名の講演者が特定臨床研究の現状や糖尿病領域の臨床試験の変遷などについて発表した。　本稿では、第1部「特定臨床研究法施行のあとさき」に続き、第2部、第3部の話題をお届けする。SGLT2阻害薬は腎機能を保護するか　第2部では、「相次ぐ糖尿病新規治療薬：助っ人、それとも敵？」をテーマに2題の講演が行われた。　はじめに「SGLT2阻害薬の腎機能保護作用に関する最近の知見」をテーマに栗山 哲氏（東京慈恵会医科大学 客員教授）が講演を行った。患者数が1,330万人と推定される慢性腎臓病（CKD）をコモンディジーズと位置付けた上で、CKDによる心血管イベント発生のリスクと関連性を概括し、腎臓を守ることは生命予後の改善になると述べた。そして、心・腎保護作用としてSGLT2阻害薬によるEMPA-REG、CANVAS、DECLARE TIMI 58、CREDENCEの各試験結果を示し、試験内容を説明した。　腎臓保護のためには「糸球体障害、尿細管障害、血管障害」の3つがターゲットとなり、「KDIGOガイドライン2014」で示されたように血圧、血糖、ACE阻害薬/ARBなどを優先して考慮するとともに、脂質、尿酸、貧血、減塩なども同時に考えるべきと提案する。　これらの保護に作用するのがSGLT2阻害薬であり、その作用は、食塩感受性改善など食塩関連、血糖低下・糖毒性改善など血糖関連に多面的に作用するとともに、尿酸値の低下、LDL-Cの低下などにも作用する。これらの作用が先述の3つのターゲットを改善するとともに、腎機能障害進行抑制に寄与すると考えられると効果の仕組みを説明した。　最後に今後のSGLT2阻害薬の課題として、諸効果の持続可能性、副作用のリスクを挙げ、レクチャーを終えた。臨床研究結果が医師の行動を変えるためには　次に「医療の現実、教えます：脚気論争から糖尿病治療薬論争まで」をテーマに名郷 直樹氏（武蔵国分寺公園クリニック 院長）が、明治期の脚気論争から最近のディオバン事件までを振り返り、臨床研究の問題点を糖尿病治療薬とも絡め説明した。　「脚気論争」は医学史の中でもよく知られた史実で、「臨床試験の正確さよりも、なぜ治療に結びつく医療がなされなかったのか、“負の歴史”として語られている」と同氏は語るとともに、コレラ菌論争や現在の治療薬の偏重傾向にある糖尿病治療薬に関しても触れた。これら過去の反省を医療者は踏まえ、「病態生理から臨床データをひとつながりにする」「日々の実践教育にRCTによるEBM教育を入れる」「研究結果と現場のギャップを明確にする」などを今後の臨床研究に活かすべきだと提言を行った。　最後に、同氏は「臨床研究は医者の行動を変えないが、間違いながらも（軌道）修正可能な医療を進めていきたい。どういう研究をするかだけでなく、どう研究が使われるかも視野に入れる必要がある」と語り、講演を終えた。わが国が見習うべき臨床研究方法“TIMI Study”　第3部では「負けない臨床研究の作り方：TIMI Study＊に学ぶ」をテーマに後藤 信哉氏（東海大学循環器内科 教授）が、最近臨床研究で目にする機会の多い“TIMI Study”の概要とわが国が進むべき方向性を解説した。　はじめに臨床研究の利害関係者を「臨床医・臨床研究者」「企業（薬剤、機器）」「規制当局」「患者」の4つに分け、それぞれの立場から臨床研究の目的・目標を説明した。それぞれの利益とは、臨床医・臨床研究者は質の高いジャーナルに論文を多数掲載すること、企業として製品で利益を生むこと、規制当局として許認可のために役立つ科学的根拠を得ること、患者にとって疾患が治癒することである。この4つの利害関係者の思いが合致し、目的を充足させていると思える体制の構築に成功しているのが“TIMI Study Group”だと語る。　具体的には、「ランダム化比較試験が、標準治療の転換を目指す唯一正しい方法とコンセプトを確立させている」「標準プロトコールとして、ランダム化比較試験が有効性と安全性を検証するものと完成させている」「同グループと協調して標準的プロトコールの症例登録をするため、各国のコーディネーターが決まっている」「同グループに臨床研究を委託することで薬剤開発メーカーは投資リスクを低くすることができる」「同グループが検証した臨床試験の結果は、アカデミアにはNEJMなどのhigh impact journalへの論文発表、規制当局には認可承認に必要な科学的データの提供、新薬開発メーカーには認可承認とその後の販売拡大に必要な科学的根拠を提供する」と5つの要素を挙げ説明した。　実際、同氏も参加したSGLT2阻害薬ダパグロフロジンの“DECLARE TIMI 58試験”を例に、試験がどのような目的とプロセスで行われ、結果どのような影響があったかを報告した。DECLARE TIMI 58試験では、企業と規制当局は同薬剤が心血管死亡、心筋梗塞、脳卒中を増やさないことを示すことで、心不全入院、腎不全悪化予防の可能性を示唆した。臨床医・臨床研究者では本試験の論文がNEJMを含め他のジャーナルにも17本掲載され、患者には同薬剤への懸念を減らすインパクトがあったという。補足で同氏へのメリットとしては、共著の研究者になったことと“Circulation”への掲載のほか、わが国の研究貢献度の比重が増したと考えていると感想を語った。　そして、「こうした四者にメリットとなる研究を創造したTIMI Studyグループに、わが国の臨床研究も見習うべきところがある」と述べ、（1）「何が正しいか」を定義し、検証する方法を確立することが重要（2）検証する理論ができたら、その理論を広報して「世界を一色に染める」ことが重要（3）利害関係のある四者すべてが「Win/Win/Win」であると納得しながら、結果としては一人勝ちになる仕組みを考えることが重要と3つのポイントを提言し、レクチャーを終えた。＊TIMI Study Groupとは、循環器領域に特化したアカデミック臨床研究機関。設立から約70以上の臨床研究を手掛け、いずれの結果も一流医学雑誌に発表・掲載されている。（ケアネット　稲川 進）■参考臨床研究適正評価教育機構■関連CLEAR!ジャーナル四天王

　HER2陰性ホルモン受容体陽性進行乳がんの治療において、標準的な内分泌療法にサイクリン依存性キナーゼ4/6（CDK4/6）阻害薬ribociclibを併用すると、内分泌療法単独に比べ、全生存（OS）期間が有意に延長することが、韓国・ソウル大学校病院のSeock-Ah Im氏らが実施したMONALEESA-7試験で示された。研究の成果はNEJM誌オンライン版2019年6月4日号に掲載された。本試験の早期解析では、ribociclib追加によって、主要評価項目である無増悪生存（PFS）期間の延長が確認されており、今回は、プロトコルで規定された主要な副次評価項目であるOSの中間解析の結果が報告された。上乗せ効果を検証するプラセボ対照無作為化試験　MONALEESA-7は、国際的な二重盲検プラセボ対照無作為化第III相試験で、2014年12月～2016年8月に患者登録が行われた（Novartisの助成による）。　対象は、年齢18～59歳、HER2陰性、ホルモン受容体陽性で、局所領域再発または転移を有する進行乳がんであり、全身状態（ECOG PS）が0～1の患者であった。　被験者は、ribociclib（28日を1サイクルとし、1日1回600mgを21日間経口投与、7日間休薬）またはプラセボを投与する群に無作為に割り付けられた。両群とも、内分泌療法として、ゴセレリン（3.6mgを各サイクルの1日目に皮下注）の投与を受け、非ステロイド性アロマターゼ阻害薬（レトロゾール2.5mgまたはアナストロゾール1mg）もしくはタモキシフェン（20mg）を1～28日目に1日1回経口投与された。　672例が登録され、ribociclib群に335例、プラセボ群には337例が割り付けられた。死亡リスクが29％低減、後治療中のPFSも良好　OS解析のカットオフ日の時点で、ribociclib群は116例（34.6％）、プラセボ群は57例（16.9％）が治療を受けていた。フォローアップ期間中央値は34.6ヵ月であった。ribociclib群は83例（24.8％）、プラセボ群は109例（32.3％）が死亡した。　ITT解析では、ribociclib群はプラセボ群に比べOS期間が有意に延長し（評価不能vs.40.9ヵ月）、42ヵ月時の推定OS率はそれぞれ70.2％および46.0％と、ribociclib群で死亡リスクが29％有意に低減した（死亡のハザード比[HR]：0.71、95％信頼区間[CI]：0.54～0.95、log-rank検定のp＝0.00973）。　アロマターゼ阻害薬の投与を受けたサブグループ（495例）における42ヵ月時の推定OS率は、ribociclib群が69.7％と、プラセボ群の43.0％に比べ有意に良好で、ITT集団の結果と一致していた（HR：0.70、95％CI：0.50～0.98）。タモキシフェンのサブグループ（177例）では、両群間に42ヵ月時の推定OS率の差は認めなかった（71.2％ vs.54.5％、0.79、0.45～1.38）。　ribociclib群の219例と、プラセボ群の280例が試験治療を中止し、それぞれ151例（68.9％）および205例（73.2％）が後治療を受けた。後治療レジメンは、化学療法単独（ribociclib群22.4％、プラセボ群28.6％）および内分泌療法単独（22.4％、20.4％）が多かった。42ヵ月時に、化学療法による後治療を開始していなかった患者の割合は、ribociclib群がプラセボ群よりも高かった（65.8％ vs.49.0％、HR：0.60、95％CI：0.46～0.77）。　42ヵ月時に生存または2次治療中に病勢が進行しなかった患者の割合（後治療中のPFS率）は、ribociclib群がプラセボ群に比し有意に高かった（54.6％ vs.37.8％、HR：0.69、95％CI：0.55～0.87）。　有害事象の発現状況は、初回解析時と一致していた。主なGrade3/4のとくに注目すべき有害事象は、好中球減少（ribociclib群63.5％、プラセボ群4.5％）、肝胆道毒性作用（11％、6.8％）、QT間隔延長（1.8％、1.2％）だった。　著者は、「全生存および病勢進行後のアウトカムは、臨床的意思決定において重要な要因であるため、今回の早期治療ラインの結果は患者にとってきわめて重要である。後治療中のPFS解析では、1次治療と2次治療を通じたribociclibの有益性が示された」としている。

　左室駆出率が保持された心不全（HFpEF）に対する、アデノシンA1受容体部分作動薬neladenoson bialanateの安全性と有効性を検討した、第IIb相無作為化試験の結果が、米国・ノースウェスタン大学のSanjiv J. Shah氏らにより発表された。5つの用量反応性について検討されたが、ベースラインから20週時点の運動能の変化について、用量間に有意差は認められなかったという。事前に定義した臨床的に意味のある変化差に到達した用量群もなく、著者は、「今回の結果を鑑みると、HFpEF患者の治療薬としてneladenosonのさらなる開発を進めるなら、新たなアプローチが必要と思われる」と述べている。HFpEFに対する効果的な治療法は現在までに確立されていない。neladenoson bialanateは前臨床試験において、心不全関連の心臓性・非心臓性異常を改善する可能性が示唆されたが、HFpEF治療についての評価は行われていなかった。JAMA誌2019年6月4日号掲載の報告。米国、ヨーロッパ、日本の計76施設で試験　試験は、neladenosonがHFpEF患者の運動能、身体的活動度、心バイオマーカー値、QOLを改善するのかどうか、また最適用量を見いだすことを目的とし、米国、ヨーロッパ、日本の計76施設で行われた。2017年5月10日～2017年12月7日に、45歳以上、NYHA心機能分類クラスII/IIIのHFpEFでナトリウム利尿ペプチド値上昇を認める患者305例を登録し、2018年6月20日まで追跡調査を行った。　被験者は、無作為に1対2対2対2対2対3の割合で、neladenoson 5mg群（27例）、10mg群（50例）、20mg群（51例）、30mg群（50例）、40mg群（51例）、適合プラセボ群（76例）の6群に割り付けられた。　主要評価項目は、ベースラインから20週時点の6分間歩行テストでの歩行距離の変化とした（最低限臨床的に意味のある差を40mと定義）。安全性に関する主要な評価項目として、徐脈性不整脈、有害事象などが含まれた。　neladenosonの各用量効果を評価するため、5つのモデリング技法（線形法、Emax法、2つのsigmoidal Emax法、quadratic法）を用いて複合的に比較し、用量反応性を評価した。最適用量の識別に至らず　無作為化を受けた305例は、平均年齢74歳、女性160例（53％）、6分間歩行テストの平均歩行距離は321.5mであった。261例（86％）が試験を完遂し、主要解析に包含された。　治療後20週時点の評価における歩行距離の、ベースラインとの絶対差は、プラセボ群0.2m（95％信頼区間[CI]：－12.1～12.4）に対して、neladenoson 5mg群19.4m（95％CI：－10.8～49.7）、10mg群29.4m（3.0～55.8）、20mg群13.8m（－2.3～29.8）、30mg群16.3m（－1.1～33.6）、40mg群13.0m（－5.9～31.9）であった。　neladenoson投与群はいずれも、臨床的に意味のある歩行延長距離40mを達成せず、neladenosonの最適用量の識別には至らなかった。　また、5つの異なる用量依存モデルにおいても、有意な用量反応性は認められなかった（Emaxモデルのp＝0.05、quadraticモデルのp＝0.18、sigmoidal Emax1モデルのp＝0.21、線形モデルのp＝0.39、sigmoidal Emax2モデルのp＝0.52）。　重篤な有害事象の発生は、neladenoson投与群（61/229例［26.6％］）とプラセボ群（21/76例［27.6％］）で類似していた。2例超に認められた同事象で最も多かったのは、両群とも心不全による入院であった。