CDK4/6阻害薬ribociclib、進行乳がんのOS延長/NEJM

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CDK4/6阻害薬ribociclib、進行乳がんのOS延長/NEJMのイメージ

 HER2陰性ホルモン受容体陽性進行乳がんの治療において、標準的な内分泌療法にサイクリン依存性キナーゼ4/6(CDK4/6)阻害薬ribociclibを併用すると、内分泌療法単独に比べ、全生存(OS)期間が有意に延長することが、韓国・ソウル大学校病院のSeock-Ah Im氏らが実施したMONALEESA-7試験で示された。研究の成果はNEJM誌オンライン版2019年6月4日号に掲載された。本試験の早期解析では、ribociclib追加によって、主要評価項目である無増悪生存(PFS)期間の延長が確認されており、今回は、プロトコルで規定された主要な副次評価項目であるOSの中間解析の結果が報告された。

上乗せ効果を検証するプラセボ対照無作為化試験
 MONALEESA-7は、国際的な二重盲検プラセボ対照無作為化第III相試験で、2014年12月~2016年8月に患者登録が行われた(Novartisの助成による)。

 対象は、年齢18~59歳、HER2陰性、ホルモン受容体陽性で、局所領域再発または転移を有する進行乳がんであり、全身状態(ECOG PS)が0~1の患者であった。

 被験者は、ribociclib(28日を1サイクルとし、1日1回600mgを21日間経口投与、7日間休薬)またはプラセボを投与する群に無作為に割り付けられた。両群とも、内分泌療法として、ゴセレリン(3.6mgを各サイクルの1日目に皮下注)の投与を受け、非ステロイド性アロマターゼ阻害薬(レトロゾール2.5mgまたはアナストロゾール1mg)もしくはタモキシフェン(20mg)を1~28日目に1日1回経口投与された。

 672例が登録され、ribociclib群に335例、プラセボ群には337例が割り付けられた。

死亡リスクが29%低減、後治療中のPFSも良好
 OS解析のカットオフ日の時点で、ribociclib群は116例(34.6%)、プラセボ群は57例(16.9%)が治療を受けていた。フォローアップ期間中央値は34.6ヵ月であった。ribociclib群は83例(24.8%)、プラセボ群は109例(32.3%)が死亡した。

 ITT解析では、ribociclib群はプラセボ群に比べOS期間が有意に延長し(評価不能vs.40.9ヵ月)、42ヵ月時の推定OS率はそれぞれ70.2%および46.0%と、ribociclib群で死亡リスクが29%有意に低減した(死亡のハザード比[HR]:0.71、95%信頼区間[CI]:0.54~0.95、log-rank検定のp=0.00973)。

 アロマターゼ阻害薬の投与を受けたサブグループ(495例)における42ヵ月時の推定OS率は、ribociclib群が69.7%と、プラセボ群の43.0%に比べ有意に良好で、ITT集団の結果と一致していた(HR:0.70、95%CI:0.50~0.98)。タモキシフェンのサブグループ(177例)では、両群間に42ヵ月時の推定OS率の差は認めなかった(71.2% vs.54.5%、0.79、0.45~1.38)。

 ribociclib群の219例と、プラセボ群の280例が試験治療を中止し、それぞれ151例(68.9%)および205例(73.2%)が後治療を受けた。後治療レジメンは、化学療法単独(ribociclib群22.4%、プラセボ群28.6%)および内分泌療法単独(22.4%、20.4%)が多かった。42ヵ月時に、化学療法による後治療を開始していなかった患者の割合は、ribociclib群がプラセボ群よりも高かった(65.8% vs.49.0%、HR:0.60、95%CI:0.46~0.77)。

 42ヵ月時に生存または2次治療中に病勢が進行しなかった患者の割合(後治療中のPFS率)は、ribociclib群がプラセボ群に比し有意に高かった(54.6% vs.37.8%、HR:0.69、95%CI:0.55~0.87)。

 有害事象の発現状況は、初回解析時と一致していた。主なGrade3/4のとくに注目すべき有害事象は、好中球減少(ribociclib群63.5%、プラセボ群4.5%)、肝胆道毒性作用(11%、6.8%)、QT間隔延長(1.8%、1.2%)だった。

 著者は、「全生存および病勢進行後のアウトカムは、臨床的意思決定において重要な要因であるため、今回の早期治療ラインの結果は患者にとってきわめて重要である。後治療中のPFS解析では、1次治療と2次治療を通じたribociclibの有益性が示された」としている。

(医学ライター 菅野 守)

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