80歳以上の潜在性甲状腺機能低下症患者の治療において、レボチロキシンはプラセボに比べ、関連症状や疲労を改善しないことが、オランダ・ライデン大学医療センターのSimon P. Mooijaart氏らが行った2つの臨床試験の統合解析で示された。研究の詳細は、JAMA誌オンライン版2019年10月30日号に掲載された。潜在性甲状腺機能低下症（サイロトロピン［甲状腺刺激ホルモン：TSH］上昇、遊離サイロキシン［FT4］正常範囲）は、便秘、精神機能低下、疲労、うつ症状などがみられ、心血管疾患リスクの上昇との関連が指摘されている。また、加齢に伴い併存疾患やフレイルが増加するため、80歳以上の患者は、疾患管理による有益性と有害性が、若年患者とは異なる可能性がある。一方、現時点で高齢患者のエビデンスはなく、プライマリケア医による治療においてばらつきの原因となっている可能性があるという。2つの無作為化プラセボ対照比較試験の統合解析　研究グループは、80歳以上の潜在性甲状腺機能低下症患者において、レボチロキシン治療が甲状腺関連QOLに及ぼす効果を評価する目的で、2つの二重盲検無作為化プラセボ対照比較試験の統合解析を行った。　Institute for Evidence-Based Medicine in Old Age（IEMO）試験は、80歳以上の患者を対象に、2014年5月～2017年5月の期間にオランダとスイスの施設で患者登録が行われた。また、Thyroid Hormone Replacement for Untreated Older Adults With Subclinical Hypothyroidism Trial（TRUST）試験は、65歳以上の患者を対象に、2013年4月～2015年5月の期間にオランダ、スイス、アイルランド、英国の施設で患者登録が行われた。　解析には、TRUST試験の80歳以上のサブグループと、IEMO試験のデータが用いられた（対象はサイロトロピン値4.6～19.9mIU/Lの患者）。　主要アウトカムは2つで、1年後の甲状腺関連QOL患者報告アウトカム（ThyPRO）質問票の「甲状腺機能低下症状」および「疲労」のスコア（0～100点、スコアが高いほどQOLが不良、臨床的に意義のある最小変化量は9点）とした。サイロトロピンは有意に低下、BMIは有意に増加　251例（平均年齢84.6［SD 3.6］歳、118例［47％］が女性）が登録され、レボチロキシン群に112例、プラセボ群には139例が割り付けられた。212例（84％）が試験を完遂した。ベースラインの虚血性心疾患が、レボチロキシン群（20.5％）に比べプラセボ群（27.3％）で多かった。　平均サイロトロピン値は、レボチロキシン群ではベースラインの6.50（SD 1.80）mIU/Lから12ヵ月後には3.69（1.81）mIU/Lへと低下し、プラセボ群の6.20（1.48）mIU/Lから5.49（2.21）mIU/Lへの低下と比較して、低下の幅が有意に大きかった（推定平均群間差：－1.9mIU/L、95％信頼区間[CI]：－2.49～－1.45、p＜0.001）。　甲状腺機能低下症状スコアは、レボチロキシン群ではベースラインの21.7点から12ヵ月後には19.3点に低下したのに対し、プラセボ群では19.8点から17.4点に低下し、低下の幅に関して両群間に有意な差は認められなかった（補正後の群間差：1.3点、95％CI：－2.7～5.2、p＝0.53）。　疲労スコアは、レボチロキシン群ではベースラインの25.5点から12ヵ月後には28.2点へと増加し、プラセボ群では25.1点から28.7点へと増加しており、有意差はみられなかった（補正後の群間差：－0.1点、95％CI：－4.5～4.3、p＝0.96）。　EuroQol-5D indexによるQOL評価（補正後の群間差：－0.012、95％CI：－0.063～0.039、p＝0.64）および握力による身体機能評価（－0.27kg、－1.79～1.25、p＝0.73）にも、両群間に差はなかった。一方、BMI（0.38、0.08～0.68、p＝0.01）およびウエスト周囲長（1.52cm、0.09～2.95、p＝0.04）は、プラセボ群に比べレボチロキシン群で有意に増加した。　致死的/非致死的心血管イベント（補正前ハザード比[HR]：0.61、95％CI：0.24～1.50）および全死因死亡（1.39、0.37～5.19）には、両群間に差は認められなかった。73例（レボチロキシン群33例［29.5％］、プラセボ群40例［28.8％］）で、1件以上の重篤な有害事象が認められた。　著者は「これらの知見は、80歳以上の潜在性甲状腺機能低下症患者の治療におけるレボチロキシンのルーチンの使用を支持しない」としている。

　肺結核患者の家庭内接触者では、多剤耐性菌は薬剤感受性菌に比べ結核感染リスクが高いが、結核症の発病リスクは両群に差はないことが、米国・ハーバード大学医学大学院のMercedes C. Becerra氏らの調査で示された。研究の成果は、BMJ誌2019年10月24日号に掲載された。既報の分子疫学研究では、薬剤耐性結核菌株は感染可能であり、耐性株のクラスターは長期に存続可能であることが示されている。また、いくつかの研究では、家庭内接触による結核の感染リスクは薬剤耐性菌と感受性菌で差はないとされるが、最近の研究では、多剤耐性菌に曝露した家庭内接触者は薬剤感受性菌への曝露に比べ、結核症の発現の可能性が半減すると報告されている。ペルーのリマ市内106施設が参加した前向きコホート研究　研究グループは、肺結核患者の家庭内接触者における、薬剤耐性菌と結核感染/結核症発病リスクの関連を評価する目的で、前向きコホート研究を実施した（米国国立衛生研究所［NIH］の助成による）。　患者登録は、2009年9月～2012年9月の期間に、ペルーのリマ市内106ヵ所の健康センターで行われた。初発結核患者3,339例の家庭内接触者1万160例のうち、6,189例は薬剤感受性の結核菌株に曝露し、1,659例はイソニアジドまたはリファンピシンのいずれか一方に耐性の結核菌株、1,541例はこれら2剤の双方に耐性の結核菌株に曝露していた。　主要アウトカムは、結核感染（ツベルクリン反応検査陽性）と、12ヵ月後の活動性結核症の発病（喀痰塗抹陽性または胸部X線検査で診断）とした。多剤耐性菌は、感染リスクが8％高い　微生物学的に結核症と確定され、薬剤感受性検査を受けた初発患者3,339例のうち、1,274例（38％）が1剤以上に対し耐性で、538例（16％）が1剤のみに耐性（単剤耐性）、478例（14％）がイソニアジドとリファンピシンの双方に耐性（多剤耐性）、258例（7％）は複数の薬剤に耐性だが多剤耐性ではなかった（polyresistant、イソニアジドとリファンピシンの双方は含まない）。　登録時に、家庭内接触者のうち4,488例（44％）が結核菌に感染していた。イソニアジド単剤耐性結核の初発患者の家庭内接触者は、薬剤感受性結核に曝露した家庭内接触者に比べ、12ヵ月後までの感染リスクが16％（95％信頼区間[CI]：8～24）高かった。また、多剤耐性結核に曝露した家庭内接触者は、薬剤感受性結核に曝露した家庭内接触者と比較して、12ヵ月後までの感染リスクが8％（95％CI：4～13）高かった。　薬剤耐性結核に曝露した家庭内接触者と、薬剤感受性結核に曝露した家庭内接触者の間に、新規結核症の発病の相対ハザードに差は認められなかった（イソニアジド単剤耐性結核：補正後ハザード比：0.17、95％CI：0.02～1.26、多剤耐性結核：1.28、0.9～1.83）。　著者は、「これらの知見は、ガイドライン策定者に対し、感染および発病の早期発見と効果的な治療などにより、薬剤耐性と感受性の結核を標的とする行動を取るよう促すエビデンスをもたらす」としている。

　本邦では、臓器別に各学会が作成する取扱い規約が使われてきたが、世界中の日本以外の国で主に使用されるのは国際対がん連合（UICC）/米国がん合同委員会（AJCC）によるTNM分類である。国際的な臨床試験への参加時や、論文投稿時に生じる齟齬への対応策はあるのか。第57回日本癌治療学会学術集会（10月24～26日）で、がん研究会有明病院消化器外科の佐野 武氏が、「日本の取扱い規約とUICC/AJCC TNM分類は統合可能か? 」と題した講演を行った。TNM分類の用語や分類を混同するケースが問題　はじめに佐野氏は、取扱い規約とTNM分類の本質的な違いについて解説。取扱い規約が日本人患者のみを対象に、臓器ごとのルールに則り、病期・病理・治療・効果判定を扱っているのに対し、TNM分類はグローバルな使用を目的に、全臓器共通の原則に則り、臓器ごとの病期のみを扱うものである。両者の目的や枠組みの違いを混同すべきではなく、「TNM分類に従った治療などというものはない。日本の臨床医にとって、取扱い規約は目の前の患者に最も適した診断・治療法を探るための規約であり、独自の分類があることはメリットといえる」と話した。　問題は、TNM分類への正確な翻訳ができない、あるいは一部が似ているために用語や分類を混同するケースがある点だと同氏は指摘。胃がん領域では、2010年に国内で取扱い規約とガイドラインの改訂が行われ、同時期にTNM分類も改訂が予定されていた。両者を比較すると、例えば“M1”は胃癌取扱い規約では腹腔外転移を表すが、TNM分類では領域リンパ節転移以外の転移すべてを表していた。また領域リンパ節（N）の扱いや、深達度（T）で表す対象としてリンパ管侵襲（Ly）と静脈侵襲（V）を含むかどうか、なども異なっていた。TNM分類に翻訳可能な形に整理された胃癌取扱い規約　そこで、胃癌取扱い規約（第13版→第14版）および治療ガイドライン（第2版→第3版）の改訂にあたって、大規模な整理が行われた。最も大きな問題とされたのは、領域リンパ節の扱い。TNM分類では単純に転移リンパ節個数のみを評価するが、取扱い規約では各リンパ節に番号が振られ、どのリンパ節への転移かによってグルーピングし、病期を評価してきた歴史がある。表記としては同じN1～N3が、指し示す内容としては全く異なるものとなっていた。胃癌取扱い規約の第14版では、このグルーピングをなくし、ステージングについてはTNM分類と一致させる方向で改訂を行った。従来のリンパ節番号や肝転移（H）、腹膜転移（P）の考え方は残しつつも、TNM分類に翻訳可能な形に整理されている。　治療についてはガイドラインに移行させ、紙面上では規約独自のものは黒字、TNM分類と共通のものは青字と区別できるようにした。一方、同時期に行われていたTNM第6版から第7版への改訂過程において、AJCCは食道がんのみのデータに基づいて食道と胃でステージングを統一しようと動いていた。これに対し、日本側は日本と韓国のデータベースに基づく新たな胃がんのステージングを提案し、実際に採用された経緯がある。さらに、国際胃癌学会（IGCA）を通じて、世界中から2万例以上のデータを集めて解析した結果をもって提案した新たなステージングが、取扱い規約第15版およびTNM分類第8版に採用されている。　佐野氏は「日本が長年にわたり蓄積してきた詳細で正確なデータベースは国際的な分類の改訂にも貢献できるもの」と話し、UICC/AJCCに対する積極的な働きかけも必要であることを強調した。「両者を統合することはできないし、する必要はない」とし、「ただし、ステージングに関しては日本の規約がTNMを受け入れることで国際的な齟齬はなくなるであろう。わが国は、診断、病理、治療の分野で独自性を維持すればよいのではないか」として講演を締めくくった。TNM分類と読み替えできる「領域横断的がん取扱い規約」　国内に目を向けると、各取扱い規約の間で臓器別に異なる用語・記載法・記載順が採用され、改訂時期もバラバラな状態が続いてきた。国際的・臓器横断的なバスケット試験も増加する中、日本癌治療学会では日本病理学会と共同で、日本におけるがんの病期分類の標準化をめざして、「領域横断的がん取扱い規約 第1版」を刊行した。　本規約は、胃がん、大腸がん、肺がん、乳がんなど22領域を網羅。病理医や腫瘍科医にとって大きなフラストレーションとなっていた「臓器によって情報の掲載順・掲載方法が異なる」点を改善し、臨床情報→原発巣→組織型→病期分類と記載順と形式を統一している。記号や用語の違いについても、本書における「総則」を冒頭で定義し、それとは異なる点については側注で解説している。また、TNM分類と共通の記述については青字で区別し、適宜側注で解説が加えられて、読み替えができるよう構成されている。

【第24回】ありそうでなかった市中肺炎の教科書呼吸器内科医が毎日のように出合う疾患が、市中肺炎。もちろん、かぜ症候群もコモンかつ大事な疾患ですが、両者の大きく違うところは、市中肺炎には適切な抗菌薬が必要であるという点です。病院では抗菌薬適正使用支援チーム（Antimicrobial Stewardship Team：AST）活動がさかんになって、不適切な処方をしていると第三者からの指摘が入る時代になりました。外来市中肺炎にとりあえずレスピラトリーキノロンを処方していたら、「ちょｗｗ、おまｗｗ」と言われます。『亀田流 市中肺炎診療レクチャー 感染症医と呼吸器内科医の視点から』黒田 浩一/著. 中外医学社. 2019市中肺炎については、研修医～若手医師向けに多大なニーズがあるにも関わらず、これに特化した医学書ってほとんどありません。どういう患者さんに市中肺炎を疑い、診断した後どのように重症度を評価し、そしてどの抗菌薬を使うか。全部きれいにまとまっているのがこの本です。私は、自身の著書で結構“チャラさ”を出してしまう性格なのですが、本書筆者の黒田浩一先生はロジカル＆インテレクチュアル＆トラストワージーです。私よりも3学年若い新進気鋭の感染症科医で、呼吸器内科医もやっておられるというから、親近感爆発尊敬マックス。この本が出版された直後、アメリカ胸部学会（ATS）/アメリカ感染症学会（IDSA）の市中肺炎ガイドライン1）が刊行されたのですが、黒田先生は近年のエビデンスもしっかり拾われているため、最新のガイドラインとほぼ相違ない内容になっていたのには驚かされました。ちなみに、くだんのガイドラインには「外来の市中肺炎でイチイチGram染色なんてやらなくてもいいよ」と書いてあるのですが、ちょっと暴論かなぁと思っています。みなさん、やりますよね？この本の帯には、ちょっと面白いことが書かれています。「呼吸器内科医は『画像』に強いが『微生物』に弱い？感染症医は『微生物』に強いが『画像』に弱い？」。これってまさにその通りで、私たち呼吸器内科医はあまりGram染色の向こう側にある微生物のキャラクターには注目せず、画像所見に重きを置いて重症度を判断してしまいがちです。反面、感染症医は、相手にしている微生物がどういうヤツらなのか、その顔色や見た目を観察することに没入してしまう。もちろん、両者の長所を融合させてこそ、適切な市中肺炎診療と言えるわけですが、2職種を経験している黒田先生だからこそ、バランスのとれた本書が完成したのだと確信しています。エビデンスベースドの市中肺炎診療をてっとり早く学びたい人には、オススメの一冊。『亀田流 市中肺炎診療レクチャー 感染症医と呼吸器内科医の視点から』黒田 浩一/著出版社名中外医学社定価本体3,600円+税サイズA5判刊行年2019年1）Metlay JP, et al. Diagnosis and Treatment of Adults with Community-acquired Pneumonia. An Official Clinical Practice Guideline of the American Thoracic Society and Infectious Diseases Society of America Am J Respir Crit Care Med. 2019 Oct 1;200(7):e45-e67.

レポーター紹介ESMO（European Society for Medical Oncology）2019はスペインのバルセロナで、2019年9月27日～10月1日の期間に行われた。今年は9月初めに世界肺がん学会がESMOとまったく同じ会場であるスペインのバルセロナで行われていたが、昨年のESMOと比べると、肺がんの分野においても注目演題が複数個存在した。とくに、Presidential Symposiumにおいて、肺がんからFLAURAとCheckMate-227の2演題が報告されており、各試験への関心の高さがうかがわれた。また、約30,000人が参加し、多くの演題が報告された。肺がん領域ではこの2つの演題を中心に、いくつか紹介する。分子標的治療のトピックFLAURA試験学会開催前から、全生存期間（OS）において統計学的有意差が出ていることが報告されており、どのような生存曲線が描かれ、その差がどれくらいなのか、全生存中央期間がどれくらいなのかと、注目されていたFLAURA試験のOSが報告された。FLAURA試験は、30ヵ国556例を対象に行われた。EGFRのcommon変異（Del19/L858R）を有する進行NSCLCを、オシメルチニブ群（279例）と標準療法群：ゲフィチニブもしくはエルロチニブ（277例）に1対1の割合で割り付けて行われた。脳転移がある患者も神経学的に安定している患者は参加可能とされ、標準療法群で増悪となり中央判定でT790Mが同定された場合にはオシメルチニブへのクロスオーバーが可能であった。主要評価項目である無増悪生存期間（PFS）は、有意差をもって、オシメルチニブ群が標準治療群より延長することが示されていた。今回のOSの結果は、OS中央値はオシメルチニブ群が38.6ヵ月（95％信頼区間[CI]：34.5～41.8）、標準療法群が31.8ヵ月（95％CI：26.6～36.0）で、ハザード比（HR）は0.799（95％CI：0.641～0.997）、p＝0.0462であり、有意にオシメルチニブ群でOSが延長していた。また、OSのサブグループ解析では、アジア人のHRと遺伝子変異がL858RのグループのHRがそれぞれ0.995および0.996と、ほぼ1に近い数字であった。とくに、アジア人におけるOSのカプランマイヤー曲線は38ヵ月頃で交差しており議論の余地を残す結果になっている。一方、非アジア人は9ヵ月頃から曲線の差が開き始め、その後、差は広くなっており、アジアと非アジアではやや異なる結果となった。PD後の後治療をみると、各群ともに約30％が次治療を受けておらず、日本の実臨床に合わない印象があった。さらに、標準療法群の85例（次治療に移行した群の47％）がオシメルチニブにクロスオーバーされていた。今後は、日本人のOSサブグループ解析がどのような結果になっているのかが注目されるところである。S.S. Ramalingam, et al. LBA5免疫療法のトピックCheckMate-227試験CheckMate-227 Part 1試験は、非扁平上皮がん、扁平上皮がんの組織型を含む未治療の進行NSCLC患者を対象にした非盲検フェーズ3試験。Part 1a、Part 1bから構成されている。Part 1aは、PD-L1陽性患者（1％以上）1,189例を、ニボルマブとイピリムマブ併用療法群、ニボルマブ単剤療法群、化学療法群に1対1対1の割合で割り付け、Part 1bは、PD-L1陰性患者550例を、ニボルマブとイピリムマブ併用療法群、ニボルマブと化学療法併用群、化学療法群に1対1対1の割合で割り付けて評価した。この試験も、学会前より、OSにおいてPart 1aで有意差を認め、Part 1bでは有意差を認めないことが報告されており、その詳細な結果が注目されていた。Part 1には2つの主要評価項目が設定されていた。1つはPart 1aに組み入れられた患者で評価するPD-L1発現陽性患者におけるOSの評価。もう1つは、Part 1aと1bに組み入れられた患者で評価した腫瘍遺伝子変異量（TMB）10mut/Mb以上の患者における盲検下独立中央判定によるPFSの評価。TMB10mut/Mb以上の患者において、ニボルマブとイピリムマブ併用療法群が化学療法群よりも有意にPFSを延長することはすでに報告されている。今回のOSの評価では、PD-L1陽性患者（Part 1a）におけるニボルマブとイピリムマブ併用療法群（396例）のOS中央値は17.1ヵ月、化学療法群（397例）は14.9ヵ月、HR：0.79（97.72％CI：0.65～0.96）、p＝0.007で有意にニボルマブとイピリムマブ併用療法群で延長していた。なお、ニボルマブ単剤療法群（396例）のOS中央値は15.7ヵ月であった。1年OS率はニボルマブとイピリムマブ併用療法群が63％、化学療法群が56％、ニボルマブ単剤療法群が57％、2年OS率はニボルマブとイピリムマブ併用療法群が40％、化学療法群が33％、ニボルマブ単剤療法群が36％となっており、併用群は化学療法やニボルマブ単剤療法群よりtail効果が高い所に出ている可能性があり、今後の長期予後調査が楽しみな結果であった。また、PD-L1発現が50％以上の患者に限定すると、ニボルマブとイピリムマブの併用療法群（205例）のOS中央値は21.2ヵ月、化学療法群（192例）は14.0ヵ月で、HRは0.70（95％CI：0.55～0.90）となった。ニボルマブ単剤療法群（214例）のOS中央値は18.1ヵ月、化学療法群に対するHRは0.79（95％CI：0.63～1.01）で、免疫チェックポイント阻害薬が含まれる群の効果が高まった。奏効率、PFS、DORも同様だった。一方、PD-L1陰性患者（Part 1b）におけるニボルマブとイピリムマブ併用療法群（187例）のOS中央値は17.2ヵ月、化学療法群（186例）は12.2ヵ月で、HRは0.62（95％CI：0.48～0.78）と探索的研究ではあるが、ニボルマブとイピリムマブ併用療法群で有意に延長していた。PD-L1の発現にかかわらず、全患者におけるOS中央値は、ニボルマブとイピリムマブの併用療法群（583例）は17.1ヵ月、化学療法群（583例）は13.9ヵ月、HRは0.73（95％CI：0.64～0.84）であり、ニボルマブとイピリムマブ併用療法群で有意にOSが延長していた。また、OSのサブグループ解析において、TMBの高低にかかわらず、ニボルマブとイピリムマブ併用療法群は化学療法群と比べOSの延長が示唆されており、以前に発表されたPFSとは異なる結果となり、今後の展開が期待される。S. Peters, eta la. LBA4IMpower110試験IMpower110試験は、PD-L1発現がTCまたはICで1％以上の未治療非小細胞肺がん（NSCLC）患者で、アテゾリズマブ単剤療法とプラチナ製剤を含む2剤併用化学療法を比較する、フェーズ3、非盲検ランダム化比較試験である。主要評価項目は、EGFRおよび/またはALKの遺伝子変異陽性を有する患者を除外した患者群におけるOSである。OSの検証は、PD-L1のサブグループにより、TC3またはIC3、TC2/3またはIC2/3、TC1/2/3またはIC1/2/3の順に段階的に行われ、これら3つの患者群すべてでOSがポジティブな結果となった場合、PFSの正式な検証を行うこととされた。本研究では、TC3またはIC3群では、アテゾリズマブ群20.2ヵ月（95％CI：16.5～NE）、化学療法群13.1ヵ月（95％CI：7.4～16.5）、HR：0.59（95％CI：0.40～0.89、p＝0.0106）となり、PD-L1高発現（TC3またはIC3-野生型）の患者に対する1次治療として、アテゾリズマブ単剤療法は、プラチナ製剤を含む2剤併用化学療法と比べてOSを有意に延長することが示された。TC2/3またはIC2/3の患者では、アテゾリズマブ群18.2ヵ月（95％CI：13.3～NE）、化学療法群14.9ヵ月（95％CI：10.8～16.6）、HR：0.72（95％CI：0.52～0.99、p＝0.0416）となった。ただし、この解析では事前に定めた境界を超えなかったため、TC1/2/3またはIC1/2/3-野生型の患者におけるOSの解析は正式な検証とならなかった。結果的には、まだ検証は続くものの、ペムブロリズマブのPD-L1高発現（50％以上）に追随するような結果であった。D.Spigel, et al. LBA78その他のトピック個人的には、宮本先生がLC-SCRUMの変遷を発表され、その発表の中でラグビー日本代表がアイルランド代表に勝ったことを話されたときに聴衆から大きな拍手が起こったことが一番印象に残っている。REMORA試験REMORA試験は、プラチナ製剤を含む化学療法を受けている既治療胸腺がんに対して、マルチチロシンキナーゼ阻害薬であるレンバチニブの有効性をみる単群フェーズ2試験である。胸腺がんは、化学療法のレジメンが限られており、治療法の開発が切望される分野である。今回、レンバチニブは胸腺がんに対して、PFS中央値9.3ヵ月、OS中央値未到達、奏効率38.1％、病勢制御率95.2％と単群試験ではあるが非常に有用な試験結果が報告された。今後の開発が楽しみである。S. Itoh, et al. 1844O

　慢性期統合失調症患者に対する抗精神病薬の変更に際しては、いくつかのリスクを伴う。岡山大学の大林 芳明氏らは、慢性期統合失調症患者におけるアリピプラゾールへのより良い切り替え方法について検討を行い、これに関連する要因について調査を行った。Psychopharmacology誌オンライン版2019年10月18日号の報告。　本研究は、多施設共同歴史的コホート研究として実施した。慢性期統合失調症患者178例を対象に、アリピプラゾール単独療法への切り替えを行い、6ヵ月間継続投与を行った。各群の内訳は、非一括切り替え群107例（追加投与後切り替え群45例、交差切り替え群62例）、一括切り替え群71例であった。Cox比例ハザードモデルを用いて、潜在的な交絡因子を調整した。　主な結果は以下のとおり。・178例中、アリピプラゾール単独療法へ切り替えられた患者は101例（56.7％）、臨床全般重症度（CGI-S）スコアにおける症状改善が認められた患者は98例（55.0％）であった。・カプランマイヤー生存曲線では、非一括切り替え群は、一括切り替え群よりも優れていた（log-rank test p＝0.012）。・Cox比例ハザードモデルを用いていくつかの変数を調整した後、追加投与後切り替え群では、一括切り替え群よりも、6ヵ月後のハザード比[HR]が有意に低かった（HR：0.42、95％CI：0.21～0.82、p＝0.01）。・精神症状のためにアリピプラゾールへ切り替えた場合、非一括切り替え群は、一括切り替え群よりもHRが低かったが（HR：0.41、95％CI：0.21～0.81、p＝0.01）、副作用については有意な差は認められなかった。・オランザピンからの切り替えの場合、追加投与後切り替え群は、最小HRを示した（HR：0.29、95％CI：0.07～1.11、p＝0.07）。　著者らは「柔軟なアリピプラゾール切り替え戦略は、慢性期統合失調症患者にとってより良い結果をもたらす可能性がある」としている。

　2019年10月2～4日に行われた第47回日本救急医学会総会・学術集会において、2020年夏に向け2回目の改訂作業が進む「日本版敗血症治療ガイドライン2020（J-SSCG2020）」の編集方針と改訂ポイントをテーマにしたパネルディスカッションが行われた。日本版敗血症治療ガイドライン2020改訂のポイント　冒頭に、2016年の日本版敗血症治療ガイドライン（J-SSCG2016）の作成委員会委員長を務めた藤田医科大学教授の西田 修氏が前回改訂を振り返った。「敗血症のガイドラインとしては『敗血症診療国際ガイドライン（SSCG）』があり、2004年に初版が刊行され、2020年には4回目の改訂が予定される同ガイドラインは国際的評価も高い。作成当初はこれを訳せばいいのでは、という声も多かった」と振り返った。敢えて日本版敗血症治療ガイドラインを作成した意義については、「日本独自の視点も大切にしながら、国際ガイドラインに劣らない質を追求し、それを人材育成につなげることを目指した」と述べた。日本版敗血症治療ガイドラインは当初は日本集中治療医学会が作成し、1回目の改訂にあたる日本版敗血症治療ガイドライン2016からは、同学会と日本救急医学会の合同作成となっている。　続いて、日本版敗血症治療ガイドライン2020作成委員会共同委員長を務める大阪大学准教授の小倉 裕司氏が、今回の改訂のポイントを述べた。「J-SSCG2016から委員は4割が入れ替わり、一般臨床の場で役立つ、SSCGにはない斬新な内容を取り入れる、時間的要素を取り入れ見せ方を工夫する、若手医師の積極的な参加を促して次世代育成を目指す、という4点を重視した」と述べた。　日本版敗血症治療ガイドライン2020の作成における特徴は以下のとおり。日本版敗血症治療ガイドライン2016から引き継がれた点も多い。・広い普及を目指す…一般の臨床家に使いやすく、質の高いガイドラインとする・適切な判断をサポート…臨床上必要なクリニカルクエスチョン（CQ）であれば、質の高いエビデンスの有無にかかわらず、すべてを取り上げる・質の担保／透明性の向上…若手メンバー中心に各領域を横断してサポートや査読を行う独立組織「アカデミックガイドライン推進班」を設置／パブリックコメントを複数回募集敗血症治療ガイドライン日本版独自の内容　日本版敗血症治療ガイドライン2020から新たに加わった内容・変更点は以下のとおり。・CQが89→117（予定）と約1.5倍に・神経集中治療・ストレス潰瘍・Patient-and family-centered care・Sepsis Treatment Systemの４領域を新たに追加・８領域の作成に多職種のワーキング・グループが参加・CQを24のバックグラウンドクエスチョン（BQ）と92のフォアグラウンドクエスチョン（FQ）に分け、FQはさらにエビデンスの強固さによって3つのグレードに分類　体温管理・ICU-AW、PICS、小児、神経集中治療の領域は、敗血症診療国際ガイドラインに含まれない日本版独自の内容となる。改訂ごとに増える内容を臨床の現場で有効に使ってもらうため、ダイジェスト版・電子版の発行とあわせ、今回新たにアプリ開発を進めるなど、多様な手段で新ガイドラインを提供する計画だ。また、ガイドライン策定にあたってのシステマティックレビューから複数の論文が生まれる、診療報酬改定に影響を与えるなど、副次的な効果も出ているという。また、敗血症に世間の関心が高まる中、日本集中治療医学会、日本救急医学会、日本感染症学会の３学会合同で一般向け情報サイト「敗血症.com」を設置・運営し、積極的な情報提供も行っている。　日本版敗血症治療ガイドライン2020は2020年春の公開、夏の刊行が予定されており、ダイジェスト版、英語版も続いて出版される。

　早期肺がんで再発リスクが高い病理学的所見が明らかにされた。広島大学の津谷 康大氏らが、「胸部薄切CT所見に基づく肺野型早期肺癌の診断とその妥当性に関する研究」（JCOG0201）の10年追跡結果を報告。浸潤成分径＞2cm、臓側胸膜浸潤陽性または血管侵襲陽性の再発リスクが高いことが示されたという。Annals of Thoracic Surgery誌2019年11月号掲載の報告。　JCOG0201は前向き多施設共同研究で、再発リスクが高い病理学的Stage I肺腺がん患者を特定する目的で行われた。被験者は、肺葉切除を受け登録された病理学的Stage I肺腺がん患者536例。lepidic成分を除く浸潤成分の大きさを腫瘍径としデータを解析した。　Kaplan-Meier法で無再発生存（RFS）率を推定し、多変量Cox比例ハザードモデルを用いてRFS不良に関連する独立した予後因子を特定した。　主な結果は以下のとおり。・追跡期間中央値は10.2年で、10年RFSは83.9％であった。・多変量Cox解析の結果、年齢65歳超（ハザード比[HR]：2.60、95％信頼区間[CI]：1.66～4.07）、浸潤成分径2cm超（HR：2.70、95％CI：1.40～5.23）、臓側胸膜浸潤（HR：2.17、95％CI：1.23～3.81）、および血管侵襲（HR：2.59、95％CI：1.47～4.55）がRFSの独立した予後因子であった。・再発の高リスク群（浸潤成分径＞2cm、あるいは、臓側胸膜浸潤陽性または血管侵襲陽性：124例）と低リスク群（浸潤成分径≦2cm、かつ、臓側胸膜浸潤陰性または血管侵襲陰性：408例）に分けた場合、両群間でRFSに有意差が認められた（高リスク群のHR：3.61、95％CI：2.35～5.55）。

　喫煙は認知症の危険因子として知られているが、禁煙によってリスクは減少するのだろうか。米国・ジョンズホプキンス大学School of Public HealthのJennifer A. Deal氏らが、Atherosclerosis Risk in Communities（ARIC）研究で調べたところ、禁煙は認知症リスク減少に有益ではあるものの、禁煙期間に依存することがわかった。本研究では、禁煙後9年以上経過した場合に認知症発症との関連が消失し、認知症リスクを減らすためには中年早期に禁煙する重要性が示唆された。Journal of the American Geriatrics Society誌オンライン版2019年11月1日号に掲載。　ARIC研究は、1987～89年に始められた米国の4つのコミュニティーでの前向きコホート研究で、52〜75歳の1万3,002人の男女（25％がアフリカ系アメリカ人）が参加。認知症（すべての原因を含む）は、縦断的認知データ、代理報告書、病院および死亡証明書における認知症のコードを組み込んだ標準化アルゴリズムを用いて定義した。認知機能低下は、2つの時点（1996～98年および2011～13年）で測定された3つのテストによる複合認知スコアを用いて測定した。喫煙と禁煙は、1987～89年および1996～98年のデータを用いた自己申告によって定義した。認知症発症リスクと喫煙有無による認知機能低下の違いは、それぞれCox比例ハザードモデルと線形回帰モデルで推定した。　主な結果は以下のとおり。・非喫煙者、元喫煙者、現在喫煙者の割合は、44％、41％、14％であった。・元喫煙者の79％は、ベースライン時点で9年以上禁煙していた。・1,347人の参加者が認知症を発症した。・非喫煙者に対する現在喫煙者の認知症の調整ハザード比は1.33（95％信頼区間[CI] ：1.12～1.59）、ベースライン時に禁煙から9年未満の元喫煙者は1.24（95％CI：1.01～1.52）であった。・ベースライン時に9年以上禁煙していた場合、認知症との関連はなかった。・認知機能低下率について喫煙の有無による差は認められなかった。

　結核菌（M. tuberculosis）に感染した成人において、M72/AS01Eワクチン接種は免疫応答を誘導し、少なくとも3年間は肺結核の発症を予防することが認められた。米国・国際エイズワクチン推進構想のDereck R. Tait氏らが、結核菌に対するM72/AS01Eワクチンの有効性、安全性および免疫原性を検討したプラセボ対照第IIb相臨床試験の3年間の最終解析結果を報告した。初期解析の結果では、M72/AS01Eワクチンは結核菌に感染した成人において安全性に懸念はなく、活動性肺結核の発症を54％防ぐことが示されていた。NEJM誌オンライン版2019年10月29日号掲載の報告。結核菌潜伏感染成人を対象にM72/AS01Eの有効性をプラセボと比較　研究グループは2014年8月～2015年11月の期間に、ケニア、南アフリカ共和国、ジンバブエの医療施設において、結核菌に感染（インターフェロンγ遊離試験で陽性）しているが活動性結核症の徴候がない18～50歳の成人を登録し、M72/AS01E群またはプラセボ群に1対1の割合で無作為に割り付け、それぞれ1ヵ月間隔で2回投与し、2回目の投与後3年間追跡した。　主要評価項目は、M72/AS01Eの有効性で、第一定義（ヒト免疫不全ウイルスと関連がない細菌学的に確認された肺結核症）による活動性肺結核症の予防で評価した。臨床的に結核が疑われた場合は、喀痰を用いたPCRまたはマイコバクテリア培養、あるいはその両方の検査で確認し、体液性および細胞性免疫反応は300例のサブグループにおいて36ヵ月まで評価した。安全性の解析は、M72/AS01Eまたはプラセボを少なくとも1回投与されたすべての被験者を対象とした。36ヵ月時点のワクチンの有効性は49.7％　計3,575例が無作為化され、そのうち3,573例が少なくとも1回のM72/AS01Eまたはプラセボの投与を受け、3,330例が計画された2回の投与を受けた。　according-to-protocol解析（有効性解析対象集団3,289例）の結果、M72/AS01E群では1,626例中13例、プラセボ群では1,663例中26例で、第一定義に合致した結核の発症を認めた（発症率0.3/100人年vs.0.6/100人年）。36ヵ月時点におけるワクチンの有効性は、49.7％であった（90％信頼区間[CI]：12.1～71.2、95％CI：2.1～74.2）。　M72/AS01E群では、M72特異的抗体の濃度とM72特異的CD4陽性T細胞の発現頻度が、初回投与後に増加し、追跡期間を通して維持された。重篤な有害事象、免疫の関与が疑われる疾患および死亡の発生頻度は、両群で同程度であった。　著者は「さまざまな地域、人種、年齢層で、インターフェロンγ遊離試験陰性例を組み込んだより大規模で長期的な試験で検証する必要がある」とまとめている。

　精神障害は若年死と関連していることが、デンマーク・オーフス大学のOleguer Plane-Ripoll氏らによる、デンマークの全国登録を用いたコホート研究の結果、示された。精神障害の発症年齢を加味した生存年損失（life-years lost：LYL）で評価すると、精神障害は死亡率の増加と平均余命の減少の両方と関連していたという。これまでシステマティックレビューにより、精神障害を有する人は若年死のリスクが増加することが一貫して示されてきたが、このエビデンスは平均余命減少の相対リスクまたは粗推定値に基づいていた。著者は、「今回の新しい方法は、若年死のより正確な推定値を提供するとともに、競合リスクや特定の死因に関連する、これまで正当に評価されていない特性を明らかにした。精神障害を有する人々の全身状態のケアも最大限に高める必要がある」とまとめている。Lancet誌オンライン版2019年10月24日号掲載の報告。精神障害と死亡関連指標を包括的に解析　研究グループは、1995年1月1日～2015年12月31日までのある時点でデンマークに居住していた95歳未満の736万9,926人を対象に解析した。　精神障害に関する情報はDanish Psychiatric Central Research Registerを用い、死亡日および死因についてのデータはDanish Register of Causes of Deathを用いて入手した。　精神障害は10グループ、死因は11グループに分類し、死因はさらに自然死（疾患および健康状態による死亡）および外因死（自殺、殺人、事故）に層別化。精神障害別にポアソン回帰モデルを用いて性別、年齢、暦時間で補正した死亡率比（MRR）を推定するとともに、全死因死亡および死因別の超過LYL（精神障害を有する人と一般集団とのLYLの差異）を推定した。すべての精神障害が、死亡率の増加および平均余命の減少と関連　死亡率（/1,000人年）は、精神障害の診断を受けた人が一般集団より高いことが認められた（28.70［95％信頼区間[CI]：28.57～28.82］vs.12.95［95％CI：12.93～12.98］）。　すべての種類の精神障害が死亡率の増加と関連しており、MRRは気分障害の1.92（95％CI：1.91～1.94）から物質使用障害（substance use disorder：SUD）の3.91（3.87～3.94）の範囲にわたっていた。また、すべての種類の精神障害が平均余命の減少と関連しており、超過LYLは女性における器質性障害の5.42年（95％CI：5.36～5.48）から男性における物質使用障害の14.84年（14.70～14.99）の範囲にわたっていた。　死因別に検討した結果、あらゆる種類の精神障害を有する男性は、がん死亡率が高かったものの、一般集団と比較してがん関連死による損失年は少ないことが認められた。

　腎ネフロンは、高度に分化した組織であり、ヒトの水・電解質の恒常性の維持に重要な働きをしている。ナトリウムの出納についての恒常性の維持機構が発達しており、尿細管の各セグメントごとに、特徴的なナトリウムトランスポーターが発現している。ナトリウムイオンは、原尿中にろ過されたのち、各セグメントのナトリウムトランスポーターにより再吸収される。NHE1（Sodiumu-Hydrogen-Exchanger）は、近位尿細管のapical membrane（頂端側）に発現し、Naイオンと、Hイオンの交換に関与している。ヘンレのループ（loop of Henle）には、NKCC：Na+-Cl--K+共輸送体が発現しており、ループ利尿薬であるフロセミドが特異的な阻害薬である。遠位尿細管の近位部（proximal DCT）には、サイアザイド感受性NCCT：Na+-Cl-共輸送体が、そして遠位部では、上皮性ナトリウムチャネル（ENaC）が、ナトリウムイオンの再吸収を行っている。　ENaCの局在する、遠位尿細管遠位部（distal DCT）～結合尿細管（CNT）～皮質集合管（CCD）は、アルドステロンの核内受容体であるMR（mineralocorticoid receptor）と、コルチゾールの代謝酵素である11βHSD2が発現している。MRは、コルチゾールに強い親和性があり、11βHSD2のない上皮細胞では、アルドステロンと結合することができない。ENaCが発現している腎尿細管を、ASDN（aldosterone-sensitive distal nephron）と総称し、アルドステロンはASDNに働いて、さまざまな遺伝子の発現を調整している（AIP：aldosterone-inducible protein）。ENaCはAIPの代表的なタンパク質であるが、アルドステロンはROMK（renal outer medullary potassium channel）というカリウムチャネルの発現も制御している。　アルドステロン拮抗薬を投与するとENaCを抑制することで、ナトリウム再吸収量を抑制し、降圧を得ることができるが、ROMKをも抑制してしまうために、カリウムイオンの分泌も抑制されてしまう。これが、アルドステロン拮抗薬による、高カリウム血症の機序であると考えられている。高カリウム血症は、致死的な不整脈の誘因になることから、アルドステロン拮抗薬の内服には、細心の注意が必要である。いわばアルドステロン拮抗薬の死角ともいえる副作用である。　米国・インディアナ大学のRajiv Agarwal氏らが、10ヵ国62外来医療センターを通じて行った第II相の国際多施設共同無作為化二重盲検プラセボ対照試験は、こうした背景のもとに計画された。CKDを合併した治療抵抗性高血圧症に、アルドステロン拮抗薬と共に、ナトリウムを含まない陽イオン結合非吸着性ポリマーであるpatiromerを併用し、服薬継続率を比較検討した。　結果は、patiromer併用群で、期待どおりに服薬継続率が高率であった。アルドステロン拮抗薬の降圧作用は、ENaCの抑制だけではないが、ENaCを直接制御する薬物による降圧治療が可能であれば、このような変則的な薬物治療も必要ないのかもしれない。

二百九十七の段　寄付について世の中には色んな人がいるわけですが、今回は自分がその「色んな人」になってしまったというお話です。皆さんも Wikipedia を使ったことがあると思います。ネット百科事典ですね。ありとあらゆる言語で、ありとあらゆる事を紹介しているあの事典ですよ。あれを見ていると、時々、寄付のお願いが出てきます。正確な内容は覚えていませんが、だいたい以下のような趣旨だったと思います。「ごく少数の人数でやっているこの事業は、中立を守るために、一切の広告をとらずに継続しています。つまり、皆さんの寄付が必要なのです。どうかお願いです。寄付をして下さい」言われてみればその通りで、Wikipedia には全く広告というものが出てきません。あの鬱陶しい広告が出てこないためか、ついつい調べもので使ってしまいます。個々の記事の内容も面白く、そのテーマに対する多くの無名の筆者の愛情が伝わってきます。「読者の寄付だけで成り立っているというのなら、寄付も必要だろう」そう考えた私は、「じゃあ僕がこれまで Wikipedia から受けた恩恵を金額に換算すると3万円は超えるだろうから、5千円くらいならいいかな」と思って寄付したのです、何の気なしに。それでどうなったか？まず、御礼のメールが来ました。でも、Wikipedia のページを開けるたびに出てくる「寄付をして下さい」という文言はしばらく消えませんでした。で、1年くらい経つと、またまた Wikipedia を使うたびに「寄付をお願いします」という文言が出てくるようになりました。それと同時に「あなたは前回5千円寄付してくれました。またお願いします」というメールが来ました。「そりゃ寄付も要るわいな」と思った私はあまり考えずにまた5千円を寄付しました。その後、なかなか文言が消えなかったのは以前と同じです。ということを繰り返し、これまで4回ほど寄付しました。Wikipedia から受けた恩恵は、金額にして100万円を超えるでしょうから、妥当な金額です。むしろ安すぎるかもしれません。そんなある日の事。ふと女房が使っているパソコンの画面を見た私は、そこに「寄付をお願いします」という文言を見つけました。中島「おっ、Wikipedia から来とるな、寄付のお願いが」女房「こんなもん、寄付する人がいるの？」中島「僕は寄付したで」女房「えっ？」中島「しかも4回ぐらいかな」女房「ほんとに！」女房には世にも珍しいもののように見られてしまいました。中島「でも、自分がこれまでに使った分を金銭に換算したら、100万円は軽く超えるやろうし」女房「世の中には寄付する人もいるんやろうな、と思っていたらウチの亭主がしていたとは！」中島「ええがな。価値のあるものに金を払うってのは」それが資本主義社会の原理原則だと私は思っています。女房「あんたが心配しなくても、あの人らは大金持ちでしょ」中島「それもええんとちゃう？　僕の寄付がジミー・ウェールズ（Wikipedia の創設者）の豪邸のドアノブになるんやったら」実際、ジミー・ウェールズがどんな家に住んで、どんな車に乗っているのかは知りませんが。読者の皆様の中には「寄付する派」もいれば、「寄付しない派」もいることと思います。世の中には色々な考え方があって面白いですね。ということで最後に1句ウィキペディア　寄付を頼まれ　5千円

第36回　ピロリ菌の除菌判定前に飲んではいけないお薬があります1）ユービット錠　添付文書2）Laine L, et al. Ann Intern Med. 1998;129:547-550.

　現代の精神医学において、うつ病診断は診断基準を用いて行われるが、治療により各症状がどのように推移するかはよくわかっていなかった。京都大学の田近 亜蘭氏らは、抗うつ薬治療によるうつ病患者の症状の推移について調査を行った。Acta Psychiatrica Scandinavica誌オンライン版2019年10月16日号の報告。　未治療のうつ病患者に対するセルトラリンおよび/またはミルタザピンによる25週間の実用的ランダム化比較試験の参加者2,011例を対象に、こころとからだの質問票（PHQ-9）を用いて、9つの診断基準症状を反復評価した。反復測定による混合効果モデルを用いて、ベースラインからの変化を推定した。各症状の消失時間は、カプランマイヤー生存分析を用いてモデル化した。　主な結果は以下のとおり。・PHQ-9合計スコアは、ベースライン時で18.5（SD：3.9、2,011例）であったが、1週目には15.3（SD：5.2、2,011例）、3週目には11.5（SD：5.9、1,953例）、9週目には7.8（SD：6.0、1,927例）、25週目には6.0（SD：5.9、1,910例）まで減少した。・自殺念慮と精神運動症状は、急速な改善が認められた。気力低下や睡眠障害についても、ゆっくりではあったが改善が認められた。・生存分析では、主要分析結果が確認された。　著者らは「新規うつ病患者では、抗うつ薬治療開始後、自殺念慮や精神運動症状は早期に消失するが、睡眠障害や気力低下の消失には時間を要する」としている。■「抗うつ薬比較」関連記事抗うつ薬21種の有効性と忍容性を検討～522試験のメタ解析／Lancet

　潰瘍性大腸炎（UC）において、内視鏡検査は侵襲的であり、症状を悪化させることもある。そのため、代わりとなる信頼性の高い非侵襲性マーカーが求められてきた。今回、韓国・釜山大学校のDae Gon Ryu氏らは、糞便マーカーである便中カルプロテクチン（Fcal）と免疫学的便潜血検査（FIT）がUCの内視鏡的活動度とよく相関することを確認した。また、便中カルプロテクチンは内視鏡的活動度の予測、免疫学的便潜血検査は粘膜治癒の予測に有用である可能性が示された。Medicine（Baltimore）誌2019年9月号に掲載された報告。　試験期間は2015年3月～2018年2月まで。期間中に、大腸内視鏡検査、便中カルプロテクチン、免疫学的便潜血検査を受けたUC患者128例から得た合計174件の結果を、後ろ向きに評価した。このうち、診断不明の6件、内視鏡検査日に糞便検体未提出の15件は除外された。　評価した項目は、各糞便マーカーと内視鏡的活動度の相関および予測精度、粘膜治癒を評価するうえでの各糞便マーカーの感度、特異度、陽性/陰性的中率であった。内視鏡的活動度はMayo内視鏡スコア（MES）、内視鏡的重症度指数（UCEIS）の両方により評価し、予測精度はROC曲線下面積（AUC）により評価した。また、MES 0かつUCEIS 0～1を粘膜治癒と定義した。　各糞便マーカーと内視鏡的活動度は、いずれも統計的に有意な相関を示した（MES　Fcal：r＝0.678、p＜0.001、FIT：r＝0.635、p＜0.001、UCEIS　Fcal：r＝0.711、p＜0.001、FIT：r＝0.657、p＜0.001）。　便中カルプロテクチンは免疫学的便潜血検査より、内視鏡的活動度の予測精度で統計的に優れていた（MES　AUC：0.863 vs.0.765、p＜0.001、UCEIS　AUC：0.847 vs.0.757、p＜0.001）。一方、粘膜治癒を評価する感度は、免疫学的便潜血検査のほうが便中カルプロテクチンよりも優れていた（MES：98.0％ vs.78.4％、UCEIS：94.9％ vs.74.6％）。　これらの結果から研究グループは、便中カルプロテクチンは、活動期のUC患者において粘膜病変の活動性および治療反応性評価に使用できる可能性があり、免疫学的便潜血検査は、粘膜治癒後のUC患者において、再発モニタリングに使用できる可能性がある、との見解を示した。

　その昔、「芸能人は歯が命」というテレビコマーシャルがあったが、芸能人でなくとも、歯は健やかに生きていくのに不可欠である。ましてや、人生100年時代といわれる今、可能なかぎり末永く自前の歯を残したいもの。この「歯の存続」のカギを握るのが唾液である。先月、日本私立歯科大学協会が開催したプレスセミナーに登壇した渡部 茂氏（明海大学保健医療学部教授）は、1995年に発表した唾液をめぐる論文が、今年、24年の時を経てイグ・ノーベル賞の栄誉に輝いた。当時5歳だった自身の息子らに食物を含ませては吐き出させ、地道に唾液を採取した実験は一見、滑稽にも思われるが、口腔ケアの重要性が叫ばれる今この時代から翻って見てみれば、いかに慧眼だったかがわかる。真面目な研究面白がられ、「意外」　約30年前、渡部氏が唾液に着目した当時は、“むし歯の洪水”といわれるほど子供のむし歯は溢れかえっていて、歯科医師らはもっぱらその治療に努めていた。一方で、口腔内の健康維持において重要なカギを握るのが唾液で、唾液が歯を酸から守ることでむし歯を防ぐ役割が当時から明らかになっていた。　そこで渡部氏は、「5歳児が1日に分泌する唾液量の測定」という直球の研究テーマを設定。5歳の男女児それぞれ15人ずつ、計30人に協力してもらい、睡眠時と覚醒時、そして飲食時の3パターンでそれぞれの平均唾液分泌量を求めた。このうち睡眠時については、唾液が分泌されないことが別の研究ですでに明らかになっていたため（Lichter, 1975）、渡部氏は覚醒時と飲食中に分泌される唾液の分泌速度を測定し、そこから1日の総分泌量を推定。その結果、5歳児が1日に分泌する唾液の量は、500mLペットボトル約1本分であることがわかった。　イグ・ノーベル賞の授賞式では、被験者として父親に協力し、すっかり大人になった息子らも駆け付け、ステージ上で当時の唾液採取の様子を再現して見せ、会場を大いに沸かせたという。ただ渡部氏は、「真面目に行った科学的研究で、面白がられたことが意外」と語る。なぜなら、唾液の分泌量を知ること以上に、その唾液が持つ力にこそ魅力を感じているからだ。歯磨きは「食後30分経ってから」は今や昔　唾液は、飲食物などの刺激によって一度に大量に分泌され、糖の分解や咀嚼・嚥下のサポート、酸の中和、そして酸で失われたカルシウム分の再石灰化を促すなどの役割を担っている。また、先述の渡部氏の研究でも明らかなように、唾液は食事以外の時（安静時）にも相当量が分泌されていて、その仕組みはコーヒーを淹れるサイフォンのように、口内に一定量溜まると無意識に嚥下され、再び溜まり始めるということを繰り返している。　分泌から嚥下までの間、唾液は厚さ約0.1mmの薄いフィルム状になって口内を流れ、その途中で汚れを落とし、酸を中和することで、むし歯や歯周病、口臭などさまざまなトラブルから口の健康を守っている（唾液クリアランス）。唾液の分泌速度や量によって個人差があるが、ものを食べて約2分で唾液中の糖濃度が2分の1になり、約30分でクリアランスがほぼ完了するという。ただ、口腔内の部位によって唾液の到達量や唾液クリアランスの働きは大きく異なる。唾液の到達量は主に下顎前歯部舌側で多く、上顎前歯部唇面で少ない。つまり、上の前歯は唾液クリアランスが弱いので汚れやすく、よりむし歯になりやすいので、歯磨きなどケアの際には注意が必要だ。　一方、酸の中和作用については、唾液の緩衝能（pHを一定に保とうとする力）が知られる。たとえば、pH3のオレンジジュースを飲んだ場合、いったんpH3近くまで下がった口内は、唾液の多い下顎前歯部舌側ではわずか2～3秒で元の7近くまで戻るが、唾液の少ない上顎前歯部唇側では、30分経過しても元のpHまでは回復しないという。　ただ、渡部氏によると、通常の飲食では歯の脱灰（表面のエナメル質が溶け出す現象）は起こりえないという。前述の通り、口腔内に瞬間的に多量に分泌された唾液によって、歯は酸から守られており、いったん溶け出した歯のカルシウム分が唾液から歯に戻る「再石灰化」は、わずか数分で進む。渡部氏は、「一時期、歯磨きは食後30分以上経ってからと言われていたが、むしろできるだけ速やかに磨くべき、というのが現在の歯科医師たちの認識だ」と述べた。

　降圧治療の単剤療法を開始する際、サイアザイド（THZ）系/THZ系類似利尿薬はACE阻害薬に比べて優れており、非ジヒドロピリジン系Ca拮抗薬は、その他の第1選択薬4クラスの降圧薬に比べ有効性が劣ることが、米国・カリフォルニア大学ロサンゼルス校のMarc A. Suchard氏らが行った系統的な国際的大規模解析の結果、示された。残余交絡や出版バイアスなども補正した包括的フレームワークを開発し、米国、日本、韓国などの490万例の患者データを解析して明らかにしたもので、その他の第1選択薬については、現行ガイドラインに合わせて降圧治療の単剤療法を開始した場合の有効性は同等であったという。高血圧に対する至適な単剤療法については曖昧なままで、ガイドラインでは、並存疾患がない場合はあらゆる主要な薬剤を第1選択薬に推奨されている。この選択肢について無作為化試験では精錬がされていなかった。Lancet誌オンライン版2019年10月24日号掲載の報告。高血圧の第1選択薬による治療の有効性と安全性に関する55のアウトカムを比較　研究グループは、数百万の患者の観察データを含む多くの薬剤の有効性アウトカムおよび安全性評価を比較可能とする、残余交絡、出版バイアス、p値ハッキングなどを最小限に補正したリアルワールドの包括的フレームワークを開発した。同フレームワークを用いて、6つの診療報酬請求データベースと、3つの電子診療録データベースについてシステマティックに解析を行い、高血圧の第1選択薬の降圧薬について治療の有効性と安全性に関する55のアウトカムを比較した。　有効性に関する主要アウトカムは3つ（急性心筋梗塞、心不全による入院、脳卒中）、副次アウトカムは6つ、安全性に関するアウトカムは46で、相対リスクを算出して比較した。高血圧の第1選択薬のうち、THZ系利尿薬はACE阻害薬に比べ良好　患者データ490万例の解析において、全クラスおよびアウトカムを比較した2万2,000の補正後・傾向スコア補正後ハザード比を得た。　高血圧の第1選択薬による単剤療法を開始する際、ほとんどの比較推算値は治療薬クラス間に差は認められないことを示すものだった。しかし、THZ系/THZ系類似利尿薬は、ACE阻害薬に比べ、主要有効性アウトカムが有意に高かった。初回治療におけるリスクは、急性心筋梗塞のハザード比（HR）0.84（95％信頼区間[CI]：0.75～0.95、p＝0.01）、心不全による入院が0.83（0.74～0.95、p＝0.01）、脳卒中が0.83（0.74～0.95、p＝0.01）だった。安全性プロファイルも、THZ系/THZ系類似利尿薬はACE阻害薬よりも良好だった。　また、非ジヒドロピリジン系Ca拮抗薬の有効性は、その他の高血圧の第1選択薬4クラスの降圧薬（THZ系/THZ系類似利尿薬、ARB、ACE阻害薬、ジヒドロピリジン系Ca拮抗薬）に比べ有効性は有意に劣っていた。

　再発または難治性のFMS様チロシンキナーゼ3遺伝子（FLT3）変異陽性の急性骨髄性白血病（AML）に対し、ギルテリチニブによる治療はサルベージ化学療法に比べ、全生存（OS）期間を有意に延長し、血液学的回復を伴う完全寛解の割合も増加したことが示された。米国・ペンシルベニア大学のAlexander E. Perl氏らが、371例の患者を対象に行った第III相の無作為化比較試験の結果で、NEJM誌2019年10月31日号で発表した。再発または難治性のFLT3変異陽性AMLの患者が、サルベージ化学療法に反応するのはまれである。ギルテリチニブは、経口の強力な選択的FLT3阻害薬で、再発または難治性のFLT3変異陽性AMLに対して単剤で活性する。OS期間と完全寛解の達成割合を比較　研究グループは14ヵ国107ヵ所の医療機関を通じて、再発・難治性のFLT3変異陽性AMLの成人患者を無作為に2対1の割合で2群に分け、一方にはギルテリチニブ（120mg/日）を投与し、もう一方にはサルベージ化学療法を行った。　主要エンドポイントは2つで、OS期間と、完全または部分的な血液学的回復が認められる完全寛解が得られた患者の割合とした。副次エンドポイントは、無イベント生存（再発や寛解未達成といった治療失敗や死亡がない）および完全寛解の達成患者の割合などだった。OS期間中央値、ギルテリチニブ群9.3ヵ月、化学療法群5.6ヵ月　適格患者371例のうち、ギルテリチニブ群は247例、化学療法群は124例だった。OS期間中央値は、ギルテリチニブ群（9.3ヵ月）が化学療法群（5.6ヵ月）よりも有意に延長した（死亡に関するハザード比[HR]：0.64、95％信頼区間[CI]：0.49～0.83、p＜0.001）。無イベント生存期間の中央値は、ギルテリチニブ群2.8ヵ月、化学療法群0.7ヵ月だった（治療失敗または死亡のHR：0.79、95％CI：0.58～1.09）。　完全または部分的な血液学的回復を伴う完全寛解の割合は、ギルテリチニブ群34.0％、化学療法群15.3％だった（リスク差：18.6ポイント、95％CI：9.8～27.4）。完全寛解の割合は、ギルテリチニブ群21.1％、化学療法群が10.5％だった（リスク差：10.6ポイント、95％CI：2.8～18.4）。　治療期間で補正後の解析において、Grade3以上の有害事象と重篤な有害事象の発現頻度は、ギルテリチニブ群が化学療法群よりも低かった。ギルテリチニブ群で最も多かったGrade3以上の有害事象は、発熱性好中球減少症（45.9％）、貧血（40.7％）、血小板減少症（22.8％）だった。