連日、ニュースで大きく取り上げられている新型コロナウイルス感染症（COVID-19）。医師の皆さまは「診療所でどこまで対応するべきなのか」「ほかの施設では検査を希望する患者はいたのか？」など、さまざまな疑問をお持ちではないだろうか。ケアネットでは2020年3月5日（木）、病床を有していない診療所で働く会員医師103名に「新型コロナウイルス感染症、自施設での対応策や困っていること」についてアンケートを行った。　アンケートでは、「COVID-19の検査を希望した患者数」「COVID-19を考慮し、患者と医療者のそれぞれを守るために日常診療で実施している対応や対策」「COVID-19の影響で日常診療において困っていることや、知りたいこと」について聞いた。　主な結果は以下のとおり。・患者から検査を求められた医師は約3割だった。・主な対策は、待合室の整備、手洗い・消毒、電話による事前相談受付の順で多かった。・日常診療において不安なこととして、施設・スタッフ対応、検査対応、マスクなどの衛生用品の供給などが挙がった。　アンケート結果の詳細や自由記述で挙げられた意見などは、以下のページに掲載中。新型コロナウイルス感染症、自施設での対応策や困っていることは？－アンケート結果－

　過多月経を伴う子宮筋腫の根本治療はあくまで手術であり、投薬治療にはさまざまな問題点がある。たとえば低エストロゲン・プロゲステロン合剤（LEP）や子宮内レボノルゲストレル放出システムなどについて子宮筋腫患者の過多月経改善に明確なエビデンスはなく、中枢に働きかけ性ホルモン分泌を抑えるゴナドトロピン放出ホルモン（GnRH）アゴニストには、むしろ一時的に性ホルモンが増えることで大量出血するflare up現象などの問題点があった。そこで登場したのがGnRHアンタゴニストであり、flare up現象もなく、内服のため使いやすい利点があり、本邦でも2019年3月に子宮筋腫への適応が通り使われ始めている。一方GnRHアンタゴニストにも当然性ホルモンを抑えることで更年期様の症状が出ることが知られており、そうした副作用を抑えるために女性ホルモンを少量加えるadd-back療法が検討されていたが、これまでにその効果・安全性についてのエビデンスは乏しかった。そこでGnRHアンタゴニストであるelagolixと、elagolix＋add-back併用療法、プラセボの3群に割り付け効果をみたのが今回の研究である。結果は別稿に譲るが、簡単には、最終月の月経血量がプラセボ群と比較して併用療法群で有意に減少し、ホットフラッシュなどの更年期症状はプラセボ群より併用療法群で有意に高頻度であった。elagolixによるエストロゲン低下作用、とくに骨密度の低下はadd-back療法で軽減された。　前述のとおり、本邦でもレルゴリクスというGnRHアンタゴニストが子宮筋腫に対して適応が通っており使用され始めている。そのため今回の研究結果を実臨床へ適応するのは比較的容易であるといえるが、当然異なる薬剤であり、対象集団も異なるためデータの蓄積が求められる。また、実臨床へ適応するうえでの使用方法として（1）子宮筋腫手術前の出血量減少、貧血改善、筋腫サイズの縮小目的（2）過多月経患者について、手術療法を選択しない場合の姑息的治療の２つが考えられるが、（1）については半年以内の継続使用がほとんどのため今回の研究結果が適応できるが、（2）については安全面でさらに検討が必要だ。つまり、今回の試験では併用療法群とプラセボ群を比較して骨塩量の有意な減少を認めなかったが、繰り返し使用した場合、たとえ3ヵ月程度の休薬期間を置いたとしても骨塩量の減少が有意となる可能性は十分ある。このため、長期使用、反復使用についてのadd-back療法併用については今後の研究が待たれる分野といえるだろう。いずれにしても、GnRHアンタゴニスト使用時の更年期様症状で悩める患者さんにとっては朗報といえる論文である。

2020年度診療報酬改定の個別改定項目が1月末に決定し、2月に点数や割合が決まりました。薬剤師的には、対人業務へのシフトをどう行うかという点が気になって仕方ありませんが、病院やクリニックを対象とした医科診療報酬でも、薬局が関わる項目が新設・変更されています。主な新設項目は、「退院時薬剤情報連携加算」と「連携充実加算」があり、変更項目は「後発医薬品使用体制加算」です。これらが薬局とどのように関わってくるのか紹介します。退院時薬剤情報連携加算まず、「退院時薬剤情報連携加算」についてです。これは医療機関が、入院前の内服薬を変更・中止した患者について、患者またはその家族などの同意を得て、その理由や変更後の患者の状況などを文書により薬局に提供した場合に、60点加算できるというものです。この加算は、入院前と入院後で処方薬が変更されているということが条件です。入院をきっかけにそんなに処方薬を変えるの？ と思う方もいるかもしれませんが、実は変更促進のための「薬剤総合評価調整加算」というカラクリがあります。これは従来から存在する加算で、2種類以上の薬剤を実際に削減できた場合に250点算定できましたが、今回の改定で2段階に変更され、評価・調整の取り組みを行えば実際の減薬はなくても100点が算定できるようになります。低いハードルを設定することで着手しやすくなり、入院時の減薬をより後押しすることになるのだと想像できます。重複投与および多剤投与の対応と医薬連携が加速し、病院と薬局双方がWin-Winになる仕組みとなりそうです。よく処方箋を受ける病院やクリニックに対して、積極的に薬局から今後の連携を提案してみるとよいのではないでしょうか。連携充実加算次に、外来での抗がん剤治療の質を向上させる目的で新設された「連携充実加算」です。対象は、外来でがん治療を受ける患者さんです。要件として、医師の指示に基づき、治療の目的および治療の進捗などを文書により薬局に提供したうえで、薬局薬剤師が患者の状態を踏まえて必要な指導を行った場合に、連携充実加算として150点を月1回に限り所定点数に加算できます。算定する病院には施設基準などのさまざまな要件が設定されていて、「化学療法のレジメンを公開すること」「薬局などを対象とした研修会を年1回は実施すること」「薬局や患者からの相談に対応する体制を整備すること」などが求められています。なお、薬局側もレジメンを把握して必要な指導を実施して、医療機関にフィードバックすることが求められていることは言うまでもなく、そのための「特定薬剤管理指導加算2」が新設されます。がん治療の場が病院から地域に移り、働きながら治療を行う患者さんが増えているため、薬剤師が医療機関と連携し、患者さんをサポートする体制づくりは急務となるでしょう。後発医薬品使用体制加算最後に、「後発医薬品使用体制加算」についてです。医科の後発医薬品使用体制加算は加算1が85％以上で「45点」、加算2が80％以上で「40点」、加算3が70％以上で「35点」、加算4が60％以上で「22点」でしたが、今回の改定で2点が上乗せされ、加算1が85％以上で「47点」、加算2が80％以上で「42点」、加算3が70％以上で「37点」となり、加算4は廃止となります。2点上乗せは継続して後発医薬品を採用している医療機関への評価なのだと思いますが、70％以下だと1点も取れなくなるため、医療機関の後発医薬品使用の後押しになることは間違いなく、薬局の在庫や医師への提案が変わることもあるでしょう。薬局薬剤師はどうしても調剤報酬改定に目が行きがちですが、上記のように医科診療報酬改定が薬局に影響を及ぼすこともありますのでぜひご確認ください。

2019年12月下旬に中国・武漢市で初めて報告され、日本でも大問題に発展している新型コロナウイルス感染症。この感染症が収束するには多くの時間を要するとされ、多くの先生方は自施設での対応に苦慮されているのではないでしょうか。そこで、今回は病床を有していない診療所で働く会員医師に対して、「検査希望患者数」「自施設で行っている対策」「施設対応で困っていること」についてアンケート調査を行いました。患者から検査を求められた医師は約３割理由は定かではありませんが、検査を求められた医師は３割でした。「2020年３月６日からPCR検査が保険適用された」というニュース報道により、今後、検査希望者からの問い合わせが殺到するかもしれません。画像を拡大する主な対策は、待合室の整備や電話による事前相談受付画像を拡大する＜回答コメントを抜粋＞長期処方で来院回数が少なく済むようにしています高齢の慢性疾患の患者さんの処方日数を増やしている従業員のマスクと手洗いは必須で、午前午後の診療ごとに周囲をアルコールまたは塩素系漂白剤を薄めて拭いている玄関前と診察室に告知、来院時に体温を全員測る、手指消毒を促す事前電話の奨励、電話相談と診察無しでのfax処方など厚生労働省の指針を電話応対者に伝えて、適切な医療機関を受診するように指示しているインフルエンザや普通感冒も含め、気道感染性疾患は車の中で待機して頂き分けて診察している（待合室で）距離を離してすわってもらう待合室は別、ガウン・マスク・手袋で診察来院患者さん全員にもマスク配布対象の可能性がある患者は保健所へ問い合わせるよう指導している出来るだけ換気の良い部屋で、インフルエンザの簡易キットでチェックし、肺炎を疑う際にはX線でチェックをすることにしている。医療従事者はマスク・メガネを着用し、一人診た後は手洗い、うがいを実行するようにしているPCR検査希望の方は受け入れないようにしています自施設で症例が出た場合、その後の対応などに不安画像を拡大する＜回答コメントを抜粋＞衛生材料が入らない1人でも（自施設で）感染者が出れば、当面休診しなければいけないこと職員に陽性者が出た時の休院期間いつ頃効果の良い薬が出、いつ頃終息するのか？COVID-19を疑っても、検査も診断も治療も何もできない長期処方への変更希望患者の増加（受診回避のため）本当に検査してほしい人も条件に当てはまらなければ検査してもらえない検査ができない上気道感染患者さんの見分け方と対処方法かかりつけ以外の患者を断る方法不安のみでの軽症者の受診若い子供さんのいる職員の休暇の対応画像を拡大するアンケート概要タイトル緊急アンケート！「新型コロナウイルス感染症を考慮し自院で実施している対応」について教えてください。実施日2020年3月5日調査方法インターネット対象病床を有していない診療所で働くケアネット会員医師103名アンケート調査にご協力いただき、ありがとうございました。

今回のキーワードオキシトシン選ばれる性多様性人間関係の流動化バウンダリー「共感の押し付け」人間関係の目的化集団のルールの緩和化「女心」はなぜ「ある」の？－女性性の進化心理「女心」(女性性)とは、つながりやすさ(共感性)、気付きやすさ(感受性)、受け身になりやすさ(安全性)という3つの心理があることが分かりました。それでは、そもそも「女心」はなぜ「ある」のでしょうか？　「女心」の3つの心理に重ねながら、その起源を進化の歴史から探ってみましょう。私たちの体が原始の時代から進化してきたのと同じように、実は私たちの脳、つまり心も進化してきました。ここから、「女心」の進化を、3つの段階に分けてみましょう。(1)子育てする性－共感性約2億年前に誕生した哺乳類は、母親が子どもを哺乳する、つまりお乳を与えて育てるというメカニズムを進化させました。もともとお乳を出しやすくするオキシトシンというホルモンは、その後に、母親がお乳を欲する子どもの気持ちになる働きもするようになりました。これが、共感性の起源です。「女心」の進化の1つ目の段階は、子育てする性になったことです。(2)選ばれる性－感受性約700万年前に誕生した人類は、男性が獲った食料を女性にプレゼントして、そのお返しとして、女性がその男性とセックスして、生まれた子どもを育てるように進化したことです(性別役割分業)。オキシトシンは、お乳を欲する子どもの顔色だけはでなく、プレゼントをくれる男性たちの顔色や自分の格付けにも敏感になる働きもするようになりました。こうして、ある女性が選ばれるということは、それ以外の女性、つまり自分は選ばれなかったことになり、傷付くわけです。これが、感受性の起源です。「女心」の進化の2つ目の段階は、選ばれる性になったことです。(3)家を守る性－安全性約300万年前の人類は、男性(父親)と女性(母親)とその子どもたちの家族が血縁によっていくつも集まって、共同生活をするように進化しました(生活共同体)。オキシトシンは、男性(父親)たちが狩りに出かけて家を空けている数日間に、子どもたちを守るために、女性(母親)たちの近所付き合いがスムーズになる働きもするようになりました。そのために、危険になりうる異質なものをできるだけ排除しようとするわけです。これが、安全性の起源です。「女心」の進化の3つ目の段階は、家を守る性になったことです。 「女心」にどうすればいいの？－「女心」へのコミュニケーションスキル「女心」(女性性)の起源は、子育てする性、選ばれる性、家を守る性という3つの進化の段階があることが分かりました。つまり、「女心」は、そもそも「ある」ものです。ただし、ここで誤解がないようにしたいのは、だからと言って、そのままでいいと言うわけではないです。たとえば、私たちが甘いものをつい口にしてしまうのは原始の時代に生存のために進化した嗜好です。だからと言って、飽食の現代に甘いものを食べ過ぎて糖尿病になることを私たちは決して良しとはしないです。むしろ逆に私たちは食生活を意識しています。これと同じです。原始の時代と違って、豊かで安全で個人の自由が認められた現代の社会構造では、必ずしも、女性が男性に選ばれて、子育てをして、家を守る必要はなくなりました。男性も女性に選ばれて、子育てをして、家を守る選択肢があります。そんな多様性の時代に、「女心」にどうすれば良いでしょうか？　どんなコミュニケーションを意識すれば良いでしょうか？　希子がまさにお手本になります。彼女のコミュニケーションスキルを参考にしながら、3つのポイントに分けて、一緒に考えてみましょう。 次のページへ　>>

(1)複数の人間関係を持つ－人間関係の流動化希子は、幼稚園のママ友だけではなく、お店の仕事を通して、お客さんや助言をしてくれる人などさまざまな人と人間関係を築いています。一方、ママ友たちはママ友集団という1つの人間関係しかありません。1つ目のコミュニケーションスキルは、仕事、地域活動、趣味などでママ友以外の複数の人間関係を持つことです。これは、人間関係の流動化です。逆に言えば、人間関係を固定化させないことです。このメリットは主に3つあります。1つ目のメリットは、群れる暇がなくなることです。それぞれの人間関係に忙しくて、1つの人間関係で群れている暇はなくなります。逆に言えば、暇を持て余すので、群れるのです。2つ目のメリットは、格付けにとらわれなくなることです。それぞれの人間関係の違いを知ることで、集まる目的によって格付けの基準が変わってくる、つまり格付けの物差しは1つとは限らないことに気付くようになります。逆に言えば、さまざまな格付けを知らないので、1つの格付けにとらわれるのです。3つ目のメリットは、逃げ道ができることです。いろんな人間関係で居場所があることで、1つの人間関係の居場所にこだわらなくなります。逆に言えば、1つの人間関係の居場所にこだわるので、逃げ道がなくなり、排除することにもされることにも敏感になるのです。このようなメリットから、相手からのお誘いは無理して合わせず、断ることができます。距離をとるために、時々あえて断るのも1つのやり方です。その時は、「お誘いうれしいです。ただ…」と感謝しつつ、「義母が急に来ることになって」「近所の当番で」と自分ではどうしようもない理由付けをすれば良いでしょう。(2)自分と相手の縄張りをはっきりさせる－人間関係の透明化希子は、ママ友トラブルが起きると、毎回、「はっきり言わせていただきます」と決めゼリフを言い、率直に建設的な提案をしています。一方、ママ友たちは、「はっきり言わない」コミュニケーションが暗黙の了解になっています。2つ目のコミュニケーションスキルは、率直さ、明るさ、前向きさによって、自分と相手の縄張り(バウンダリー)をはっきりさせることです。自分の縄張りに踏み込ませないと同時に、相手の縄張りに踏み込まないように、縄張りの境界線を意識することです。これは、人間関係の透明化です。「人は人、自分は自分」という考え方です。逆に言えば、その境界が曖昧になると、相手の感情に巻き込まれ、つい格付けや陰口に付き合ってしまいます。たとえば、あなたがほかの女性の友達と一緒にいると、不機嫌になる別の女性の友達にはどうしましょうか？　彼女はきっと「どうして私のことを選んでくれないの？」という「女心」が芽生えているでしょう。その時には、「あなたは大切な友達だよ。私が誰と一緒にいたってそれは変わらないよ」とオープンに答えることです。また、このような女性から「それもうほかの人に話したの？(なぜ自分に一番に話してくれないの？)」と言われたら、「うん、○○さんに話したよ」とさっぱりと答えることができます。そして、「一番に報告できなかったけど、あなたが大切だということは変わらないよ」と温かく言いましょう。その瞬間に選ばれなくても、あなたには価値があることを一貫して伝えることが大切です。では、「あなたの子どもがかわいそうよ(ママはそんなに好き勝手にしちゃだめ)」と言ってくるママ友にはどう答えましょうか？　その時は「そうか、そういう考え方(感じ方)があるのね。勉強になった」「そう思ってがんばっているんだね、あなたは本当に良いお母さんだね」とポジティブに答えましょう。「かわいそう」と思うかどうかは、相手の心の問題(縄張り)であり、自分の問題(縄張り)ではないことに気付くことです。同じように、「うまくいってない人の気持ちも考えて(うまくいってるからって幸せそうにしないで)」と「共感の押し付け」をする人には、「そういうふうに考えられるの、すばらしいね。参考にさせてもらいます。ありがとう」と肯定も否定もせずに答えることができます。配慮や自粛をするかどうかは、こちらが決める問題です。あくまで大人同士の参考意見として受け止め、お互いの考え方(縄張り)を尊重する意識を持つことです。また、誰かの陰口を言う人にはどうしましょうか？　その時は、「話をするのは苦手なの。でも、聞いてると悩みも似ていて、自分が癒される感じがする」と明るく答えることです。習い事の口出しには、「辞めたほうがいいと思うんだね。考えとくね」「私のこと思って言ってくれて嬉しい。ありがとう」と答えましょう。しつこく勧められたら、「私、ずぼらだからそういう新しい習い事、本当にだめなの。あなたはすごいですね」「私、今いっぱいいっぱいで。せっかく教えてくれたのにごめんなさない」と留めることができるでしょう。ただし、複数の人間関係を持って、自分と相手の縄張りをはっきりさせるというこれまで紹介した2つのコミュニケーションスキルを使うと、ママ友集団から距離をとられて浮いてしまうことはありえます。このデメリットをどう受け止めれば良いでしょうか？　その答えが、3つ目のコミュニケーションスキルになります。(3)自分はどうしたいかを考える－人間関係の目的化希子は、お店の仕事に一生懸命です。自分の仕事にやりがいやプライドを持っているだけに、周りからどう見られるかをあまり気にしていません。また、彼女は、ママ友たちの嫁姑問題や夫婦問題での困りごとには、何とか解決しようと働きかけてもいます。彼女は積極的でポジティブです。そこから、友情も生まれています。一方、ママ友たちは、いつも同じメンバーで表面的なやり取りにとどまっています。そして、日々あら探しをして、どう見られるか気にしてネガティブです。3つ目のコミュニケーションスキルは、積極性やポジティブさによって、自分はどうしたいかを考えることです。これは、周りからどう思われるかではなく、自分はどう思うか、どうしたいかをまず一番に置くことです。自分の目標や自分の価値観(格付け)を持って、相手と一緒にいる目的を考える、つまり人間関係の目的化です。逆に言えば、「一緒にいるためだけに一緒にいない」ようにすることです。たとえば、先ほどに触れたように、ママ友集団からの疎外感から、「一人でいると、友達がいないように見える」「誰にも選ばれなかった」という気分に自分が陥りそうになったら、どうしましょうか？　その時は、仲間がいないと不安になると思い込んでいる自分の心のあり方をまず見つめ直すことです。そして、自分は何に価値を置いているかという原点に返ることです。これもやはり自分の心の問題です。何かを選ぶということは別の何かを選べなくなることに気付くことです。自分は選ばれる側ではなく、選ぶ側になったことに価値を見いだすことです。そう考えると、「自立した人間として生きている証」「自立した女性はかっこいいという文化を発信していく自分」と思うこともできるでしょう。ママ友以外の人間関係があれば、「誰にも選ばれなかった」わけではないことに気付くことができますし、そもそも「選ばれている」かどうかを気にもしなくなるでしょう。さらに、あなたの陰口を言ってくる人にはどうしましょうか？　もしかしたら「子どもが人質」という考え方から、子どもがいじめに遭うと思うかもしれません。これも、自分の心の問題です。よくよく考えると、子どもは子ども同士の世界があります。実際は子どもに実害がほとんどないことに気付きます。さらに、「ほら、私、ちょっと変わってるから」「空気を読んだりするの苦手だから」「そういうの苦手なの」と言って、普段からあえてちょっと変わった人を演じて、先手を打つのも1つでしょう。 <<　前のページへ　｜　次のページへ　>>

「女心」に集団としてどうすればいいの？舞台となる幼稚園では、当初の運営方針として、保護者をセレブな専業主婦に限定して、入園するママたちを均質化させていました。そして、園の活動を頻繁にさせて、人間関係を固定化させていました。さらに、「プレゼント禁止」などのコミュニケーションのルールを厳格化していました。そうやって同調性を高めていたほうが、お受験という1つのゴールに向かってまとまります。そして、お受験の成果が上がれば上がるほど、ますます園の人気が出て、利益も上がるでしょう。さらに、ママ同士のトラブルはあっても、園に対してのクレームやトラブルを抑えられて都合が良いでしょう。しかし、園長先生は、お受験ママたちとは異質の希子親子をあえて入園させました。その理由は、ママたちや園のためではなく、園児たちのためだったのでした。実際に、園ママたちは最初に動揺しますが、希子と分かり合うことで、影響を受けて、生き生きとしていきます。すると、大人しかった園児たちも、生き生きとするようになったのでした。それでは、幼稚園という集団として、「女心」にどうすれば良いでしょうか？　対策を主に3つ挙げてみましょう。1つ目は、多様なメンバーを受け入れることです。これは、集団のメンバーの多様化です。逆に言えば、均質化させないことです。実際に、園長先生は、希子を見て、ワーキングママを今後にもっと増やそうと考えます。シングルファーザーも良いでしょう。2つ目は、関係者をどんどん出入りさせることです。これは、集団のメンバーの流動化です。逆に言えば、固定化させないことです。希子は、仕事で幼稚園の活動に参加できない時、おじいちゃんに代わりをお願いします。ママ以外に、パパ、祖父母、ベビーシッターなどさまざまな人が良いでしょう。さらに、そもそも園での保護者の活動時間を短くして、一緒にいる時間や労力を減らすことです。3つ目は、メンバーのさまざまな考え方をルールで縛らないことです。言い換えれば、それぞれの考え方を尊重することです。これは、集団のルールの緩和化です。逆に言えば、厳格化させないことです。「プレゼント禁止」などの「共感の押し付け」のルールをなくすことです。そして、園長先生が「子どもが人質になることはない」という運営方針をオープンに伝えていくことです。 「マザーゲーム」とは？「マザーゲーム」というタイトルは、ママ友付き合いを皮肉っぽく名付けています。この「ゲーム」のゴールは、ママたちにとってはもちろんお受験合格という手柄でした。そして、幼稚園にとっては、その実績でした。このドラマを通して、相手の「女心」に気付くことで、自分自身の「女心」に気付くことができます。そうすると、女性同士のコミュニケーションのパターンを「ゲーム」として俯瞰するという意味合いも見いだせます。また、園長先生の運営方針の転換を通して、その「ルール」を変えることができるという視点で見ることもできるでしょう。その時、女性だけではなく男性も含めて、私たちは、同調、比較、排除する人間関係の危うさを知ることができるのではないでしょうか？　そして、そうならないように、流動化、透明化、目的化する人間関係のあり方の大切さを見つめ直すことができるのではないでしょうか？ <<　前のページへ■関連記事告白【いじめ（同調）】Part 1泣かないと決めた日【フレネミー（操作性）】

　化学放射線療法後のPD-L1阻害薬による地固め療法は、Stage III非小細胞肺がん（NSCLC）の全生存率と無増悪生存率（PFS）を改善する。一方、化学放射線療法開始時のPD-L1阻害薬導入についての評価は明らかではない。そこで、NSCLCの根治的化学放射線療法とPD-1阻害薬ペムブロリズマブの同時併用の安全性と忍容性を決定する目的で前向き多施設非無作為化比較第I相試験が行われた。・対象：局所進行切除不能StageIII NSCLC（ECOG PS0～1）21例・介入：　ペンブロリズマブを化学放射線併用療法（カルボプラチン＋パクリタキセル毎週投与＋放射線60Gy［2Gy/回］）と併用。［コホート1］化学放射線療法後2〜6週からペンブロリズマブ 200mg 3週間ごと。［コホート2］化学放射線療法の29日目からペムブロリズマブ 100mg 3週間ごと。［コホート3］化学放射線療法の29日目からペンブロリズマブ 200mg 3週間ごと。［コホート4］化学放射線療法の1日目からペムブロリズマブ 100mg 3週間ごと。［コホート5］化学放射線療法の1日目からペンブロリズマブ 200mg 3週間ごと。・評価項目：［主要評価項目］化学放射線療法との併用によるPD-1阻害薬の安全性と忍容性［副次評価項目］PFS、肺炎発症割合など。　主な結果 は以下のとおり。・対象患者21例の年齢中央値は69.5歳であった。・コホート5の安全性拡大コホートでGrade5の肺炎が1例発現した。・Grade3以上の免疫関連有害事象が4例の患者で発生した（18％）。・ペンブロリズマブを1回以上投与した患者（21例）のPFS中央値は18.7ヵ月。6ヵ月PFS率は81.0％、12ヵ月PFS率は69.7％であった。・ペンブロリズマブを2回以上投与した患者（19例）のPFS中央値は21.0ヵ月であった。　これらの結果から筆者らは、StageIII NSCLCに対するPD-1阻害薬と化学放射線療法の併用療法は忍容性があり、PFSも有望であることから、さらなる研究が必要であると述べている。

　中国・重慶医科大学附属第二医院のKunhua Li氏らの調査により、重症または重体のCOVID-19肺炎では、臨床症状、臨床検査値、CT重症度スコアに有意な差があることがわかった。多くの因子が疾患の重症度に関連しており、重症度の判断と予後の評価に役立つとしている。Investigative Radiology誌オンライン版2020年2月29日号に掲載。　著者らは、COVID-19肺炎患者83例（重症または重体が25例、それ以外が58例）について、胸部CT画像所見と臨床データを比較し、重症度に関連する危険因子を検討した。　主な結果は以下のとおり。・重症または重体例はそれ以外の患者に比べて、高齢で併存疾患がある人が多く、咳嗽・喀痰・胸痛・呼吸困難の発現率が高かった。・重症または重体例はそれ以外の患者に比べて、浸潤影、線状影、crazy-paving pattern（メロン皮状の網目陰影）、気管支壁肥厚の発現率が有意に高かった。また、リンパ節腫大、心膜液貯留、胸水貯留の発現率が高かった。・重症または重体例のCT重症度スコアは、それ以外の患者よりも有意に高かった（p＜0.001）。・ROC曲線から、2タイプの識別におけるCT重症度スコアの感度は80.0％、特異度は82.8％であった。・重症または重体のCOVID-19肺炎の危険因子は、50歳以上、併存疾患、呼吸困難、胸痛、咳嗽、喀痰、リンパ球減少、炎症マーカー上昇であった。・重症または重体のCOVID-19肺炎におけるCT所見の特徴は、線状影、crazy-paving pattern、気管支壁肥厚、高いCT重症度スコア、肺外病変であった。

　二日酔い症状の緩和にロキソプロフェンナトリウム（以下、ロキソプロフェン）が効くという言説。医療関係者ならば耳にしたことがあるかもしれないが、医学的に妥当なのだろうか。ロキソプロフェンは二日酔いの頭痛を緩和するが全身倦怠感や吐き気は軽減しない　今回、原 正彦氏（日本臨床研究学会 代表理事）が、二日酔いの症状緩和に対するロキソプロフェンの有効性を、医師を被験者としたランダム化二重盲検プラセボ対照試験で検証したところ、頭痛を緩和する一方で全身倦怠感と吐き気は改善しないことが示された。Alcohol誌オンライン版で2020年3月3日に報告。　本試験は2017年7月～18年5月に実施。合計229人の医師がエントリーし、150人の被験者が二日酔い後の服薬を行ったところで終了した。被験者は、ロキソプロフェン群（n＝74）またはプラセボ群（n＝76）に無作為に割り付けられた。　主要エンドポイントは、試験薬服用前および服用後3時間における全身倦怠感の重症度の差とし、視覚的アナログ尺度（VAS）により評価した。副次エンドポイントは、頭痛と吐き気の重症度の違い、有害事象の発現率とした。被験者の年齢中央値は34歳（四分位範囲：30～39歳）、92.0％は男性であり、両群間のベースラインの患者背景は同等だった。　二日酔いの頭痛や吐き気に対するロキソプロフェンの有効性を検証した主な結果は以下のとおり。・全身倦怠感の緩和において、ロキソプロフェン群とプラセボ群の間に統計学的に有意な差はみられなかった（VAS改善度の中央値：24［四分位範囲：14～49］ vs.19［9～35］、p＝0.07）。・頭痛は、ロキソプロフェン群で有意に緩和された（25［10～50］ vs.10［2～30］、調整差分：14、95％信頼区間：8～21、p＜0.001）。・吐き気の緩和において、ロキソプロフェン群とプラセボ群の間に有意差はなく（7［0～27］ vs.10［0～24］、p＝0.68）、心窩部不快感などの有害事象の発現率も、両群間で同等だった（2.7％vs.3.9％、p＝0.25）。　結果として、ロキソプロフェンは二日酔い後の頭痛を和らげるのに有効と考えられたが、全身倦怠感や吐き気は軽減しなかった。　原氏は、「試験中に数人の被験者から『渡された試験薬が実薬かプラセボか、事前にわかってしまうのではないか？』という声が寄せられ、（二重盲検のため）試験終了までドキドキしていたが、試験終了後にキーオープンを行い統計学的に評価したとき、試験薬の同定確率には群間差が認められなかったので安堵した」とコメントしている。

　開発中の神経保護薬nerinetideは、急性期脳梗塞患者において、血管内血栓回収療法（EVT）施行後の良好な機能的転帰の達成割合を改善しないが、アルテプラーゼによる血栓溶解療法を併用しなかった集団では、これを改善するとともに、死亡を抑制する可能性があることが、カナダ・カルガリー大学のMichael D. Hill氏らによる「ESCAPE-NA1試験」で示された。研究の詳細は、Lancet誌オンライン版2020年2月20日号に掲載された。nerinetideは、シナプス後肥厚部タンパク質95（PSD-95、disks large homolog 4とも呼ばれる）を阻害するエイコサペプチドで、虚血再灌流の前臨床脳梗塞モデルで有効性が確認されている神経保護薬である。良好な機能的転帰をプラセボと比較する無作為化試験　研究グループは、急性期脳梗塞患者において、迅速EVT施行後の虚血再灌流傷害におけるnerinetideの有効性と安全性を評価する目的で、多施設共同二重盲検無作為化プラセボ対照比較試験を行った（カナダ保健研究所［CIHR］などの助成による）。　対象は、年齢18歳以上、大血管閉塞発症後12時間以内の急性期脳梗塞で、無作為割り付け時に後遺障害を伴う脳梗塞がみられ、発症前は地域で自立して活動しており、アルバータ脳卒中プログラム早期CTスコア（ASPECTS）が＞4点、多相CT血管造影で中等度～良好な側副路充満が示されている患者であった。　被験者はすべてEVT（ステント型血栓回収機器、吸引機器）を施行され、適応がある場合は通常治療としてアルテプラーゼの静脈内投与よる血栓溶解療法が行われた。次いで、nerinetide 2.6mg/kg（最大270mg）を静脈内に単回投与する群、またはプラセボ群に1対1の割合で無作為に割り付けられた。　主要評価項目は、90日時の良好な機能的アウトカム（修正Rankinスケール［mRS］のスコア0～2点）とした。副次評価項目は、神経学的障害（NIHSS：0～2点）、日常生活動作の機能的自立（修正Barthelインデックス［mBI］95～100点）、きわめて良好な機能的アウトカム（mRSスコア0～1点）、死亡などであった。アルテプラーゼ非投与のEVT施行例で、さらなる研究の可能性　2017年3月～2019年8月の期間に、8ヵ国の48の急性期治療病院（カナダ14施設、米国19施設、ドイツ5施設など）で1,105例が登録され、nerinetide群に549例（年齢中央値71.5歳［IQR：61.1～79.7］、女性48.8％）、プラセボ群には556例（70.3歳［60.4～80.1］、50.5％）が割り付けられた。アルテプラーゼは、nerinetide群が549例中330例（60.1％）、プラセボ群は556例中329例（59.2％）に投与された。　90日時のmRSスコア0～2点は、nerinetide群が549例中337例（61.4％）で、プラセボ群は556例中329例（59.2％）で達成され、両群間に有意な差は認められなかった（補正後リスク比[RR]：1.04、95％信頼区間[CI]：0.96～1.14、p＝0.350）。　NIHSS 0～2点の達成（nerinetide群58.3％ vs.プラセボ群57.6％、補正後RR：1.01、95％CI：0.92～1.11）、mBI 95～100点の達成（62.1％ vs.60.3％、1.03、0.94～1.12）、mRSスコア0～1点の達成（40.4％ vs.40.6％、0.98、0.85～1.12）および死亡（12.2％ vs.14.4％、0.84、0.63～1.13）にも、有意な差はなかった。　アルテプラーゼ非投与例での90日mRSスコア0～2点の達成は、nerinetide群が219例中130例（59.3％）と、プラセボ群の227例中113例（49.8％）に比べ有意に良好であった（補正後RR：1.18、95％CI：1.01～1.38）。また、死亡もnerinetide群で有意に少なかった（0.66、0.44～0.99）。一方、アルテプラーゼ投与例では、このような差はみられなかった（90日mRSスコア0～2点達成の補正後RR：0.97［95％CI：0.87～1.08］、死亡の補正後RR：1.08［0.70～1.66］）。　重篤な有害事象の発生は両群でほぼ同等であった（nerinetide群33.1％ vs.プラセボ群35.7％、RR：0.92、95％CI：0.79～1.09）。また、進行性脳梗塞（stroke-in-evolution）、新規または再発脳梗塞、症候性頭蓋内出血、肺炎、うっ血性心不全、低血圧、尿路感染症、深部静脈血栓症/肺塞栓症、血管性浮腫の発生にも差はなかった。　著者は、「この新たな知見が確証されれば、さらなる研究を行うことで、EVTが選択されたがアルテプラーゼは併用しない脳梗塞患者の治療へのnerinetide導入に関する詳細なデータがもたらされる可能性がある」としている。

　中外医学社は2020年3月9日より、忽那 賢志氏（国立国際医療研究センター 国際感染症センター）が執筆した新型コロナウイルス感染症（COVID-19）の最新総説を「J-IDEO」の号外としてnoteに無料でweb公開している。　これには疫学、伝播様式、臨床症状をはじめ、検査・診断や治療などがエビデンスを基にわかりやすくまとめられている。たとえば、病原体の項には過去のコロナウイルス感染症との致死率や感染力などをまとめた表が、治療の項では治療薬候補の現状を示した表が盛り込まれている。簡潔にまとめられているため、COVID-19の理解について整理したい方にお薦めである。詳細はこちら。

　マトリックスメタロプロテアーゼ-9（MMP-9）は、シナプス可塑性を調節することが示唆されており、統合失調症の病態生理に影響を及ぼす可能性がある。国立精神・神経医療研究センターの工藤 紀子氏らは、統合失調症患者におけるMMP-9の末梢血中レベルおよびその認知機能との関連、統合失調症の病態生理、とくに認知機能低下におけるMMP-9の関与について調査を行った。Neuropsychopharmacology Reports誌オンライン版2020年2月5日号の報告。MMP-9レベルの増加と認知機能障害との関連が示された　統合失調症患者（抗精神病薬が投与されていない患者を含む）249例および健常対照者257例を対象に、血漿MMP-9レベルを測定した。統合失調症患者と健常対照者における血漿MMP-9レベルと認知機能との関連を調査するため、ウェクスラー成人知能検査第3版（WAIS-III）、ウェクスラー記憶検査（WMS-R）、レイ聴覚性言語学習テスト（AVLT）を用いた。　MMP-9と認知機能との関連を調査した主な結果は以下のとおり。・統合失調症患者（抗精神病薬が投与されていない患者を含む）の血漿MMP-9レベルは、健常対照者と比較し有意に高かった。・健常対照者および統合失調症患者における血漿MMP-9レベルと認知機能との間に、有意な負の関連が認められた。　著者らは「これらのデータは統合失調症で起こりうる生物学的メカニズムを示唆しており、MMP-9レベルの増加と認知機能障害との関連が示された」としている。

第1回　顎関節脱臼の整復第2回　在宅外傷学第3回　在宅腰椎圧迫骨折第4回　在宅転倒学第5回　在宅リハビリ第6回　在宅リウマチ第7回　在宅装具学 在宅診療で必ず出合う、腰痛や外傷などの整形外科トラブルにどう対処するのか？在宅整形外科医・飯島治氏が、在宅あるあるシチュエーションを厳選し、明日から使える診断・治療・リハビリのノウハウを伝授します。顎関節脱臼の整復方法、在宅患者が続けられるリハビリ体操、転倒した患者の起こし方などのベッドサイドでできる手技を実演しながら解説。どれも簡単に行うことができるので、患者家族や在宅ケアチームと共有することもおすすめです。病院でのやり方が通用しない在宅診療での悩みを解決し、安心して在宅のメジャートラブルに対処できる知識とスキルを身に付けてください！第1回　顎関節脱臼の整復顎関節脱臼は、在宅診療のメジャートラブルの1つ。今回はこの整復方法をDr.飯島が体を張って伝授します。さらに、患者家族にどう教えるかも解説。在宅診療で確実に役立つ技をぜひ身に付けてください！第2回　在宅外傷学訪問診療で出合う外傷TOP５は、肋骨骨折、大腿骨近位部骨折、手首・足首の捻挫、内出血、臀部挫傷。これらの診察と対処方法を実技を交えてコンパクトに解説します。患者によく聞かれる「骨はいつくっつくのか？」の質問に飯島先生がどうやって答えているかは必見。在宅ならではの患者・家族との信頼関係につながる診察や声掛けも併せて学びましょう。第3回　在宅腰椎圧迫骨折整形外科医でも苦手意識を持つ、腰椎圧迫骨折。病院に搬送してX線を撮れない場合にどのように診断するのか。入院せず在宅で診続ける場合にどんな治療ができるのか。診察で注意すべきポイントは実演で解説します。治療については、飯島先生が自身の体験から、効果的であった方法を紹介します。第4回　在宅転倒学転倒は、骨折や怪我につながる在宅患者の生活を一変させる大事件です。転倒予防のキモはどんな患者が転びやすいかを知ること。飯島先生が自院の患者を研究して発見した、転倒しやすい患者の特徴、そして医療保険・介護保険でできる転倒対策を伝授します。さらには転んでしまった患者の起こし方・ベッドまで連れて行く方法は明日から使えること間違いなしの超実践的方法です。ぜひご覧ください！第5回　在宅リハビリリハビリの目的は時代のニーズで変化してきました。これからのリハビリで求められるのは、身体機能の回復だけではなく、尊厳を取り戻しその人らしい生活を送ること。とはいえ、やはり運動もリハビリの重要な構成要素です。病院仕込みの運動療法が通用しない在宅ではどんな運動なら継続できるのか？飯島先生が長年の経験から編み出した在宅ならではの楽しく・簡単に続けられる体操を伝授します。患者・家族・多職種を巻き込んで楽しく在宅リハビリを続けるノウハウを身に付けてください！第6回　在宅リウマチ最新のリウマチ治療と異なり、在宅で必要なのはすでに関節が変形している患者のQOLを向上させる治療です。ステロイドの用量調節はもちろん、簡単な運動リハビリや生活上の工夫など、実際に数多くのリウマチ患者さんを診てきた飯島先生ならではのノウハウを惜しみなく伝授します。第7回　在宅装具学入院期間の短縮に伴って、在宅で増加しているのが「装具」作成の相談。そもそも装具って何？というところから、適応の判断方法、種類の選択、装具士に必ず尋ねられる質問への答え方など、在宅医に必要十分な在宅装具の基礎知識を10分でコンパクトに伝授します。

1 疾患概要■ 概念・定義クローン病（Crohn’s disease: CD）は消化管の慢性肉芽腫性炎症性疾患であり、発症原因は不明であるが、免疫異常などの関与が考えられる。小腸、大腸を中心に浮腫や潰瘍を認め、腸管狭窄や瘻孔など特徴的な病態を生じる。■ 疫学主として若年者（10代後半～30代前半）に好発する。年々増加傾向にあり、わが国のCDの有病率は最近15年間で約4倍に増加、患者数4万人以上と推測され、日本では1.8：1.0の比率で男性に多い。現在も増加していると考えられる。■ 病因原因はいまだ不明であるが、遺伝的素因と食事などの環境因子の両者が関与し、消化管局所の免疫学的異常により、慢性の肉芽腫性炎症が持続する多因子疾患である。喫煙が増悪因子とされている。ほかに長鎖脂肪酸、多価不飽和脂肪酸、精製糖質の過剰摂取などが増悪因子として想定されている。■ 症状主症状は腹痛（70％）、下痢（80％）、体重減少・発熱（40～70％）である。肛門病変はCD患者の半数以上にみられ、先行する場合も多い（36～81％）。検査値の異常として、炎症所見（白血球数、CRP、血小板数、赤沈）の上昇、低栄養（血清総蛋白、アルブミン、総コレステロール値の低下）、貧血を示す。■ 分類正しい治療を考える上で、病変部位、疾患パターン、活動度・重症度の把握が重要である。病変部位は小腸型、小腸大腸型、大腸型の3つに大きく分類される。日本では小腸型20％、小腸大腸型50％、大腸型30％とされている。疾患パターンとして炎症型、狭窄型、瘻孔形成型の3通りに分類することが国際的に提唱されている。さらに疾患活動性として、症状が軽微もしくは消失する寛解期と、症状のある活動期に分けられる。重症度を客観的に評価するために、CD活動指数CDAI（表1）、IOIBDなどがあるが、日常診療に適した重症度分類は現在のところまだないため、患者の自覚症状、臨床所見、検査所見から総合的に評価する。画像を拡大する■ 予後CDは再燃、寛解を繰り返し慢性に経過する疾患である。病初期は消化管の炎症が中心であるが、徐々に狭窄型・瘻孔型へ移行し、手術が必要となる症例が多い。2000年に提唱されたCDの分類法であるモントリオール分類（表2）では発症時年齢、罹患範囲、病気の性質により分類されている。病型や病態は罹患期間により比率が変化し、Cosnes氏らは診断時に炎症型が85％であっても、20年後には88％が狭窄型から瘻孔型へ移行すると報告している 。累積手術率は発症後経過年数とともに上昇し、生涯手術率は80％以上になるという報告もある。海外での累積手術率は10年で34～71％である。わが国の累積手術率も、10年で70.8％、初回手術後の5年再手術率は16～43％、10年で26～67％と報告されている。とくに瘻孔型では手術率、術後再発率とも高くなっている。死亡率に関しては、Caravanらのメタ解析によるとCDの標準化死亡率は1.5（1.3～1.7）と算出されている。死亡率は過去30年で減少傾向にあるが、CDの死亡率比は一般住民よりやや高いとの報告がある。わが国では、やや高いとする報告と変わらないとする報告があり、死亡因子としては肝胆道疾患、消化管がん、肺がんが挙げられている。画像を拡大する2 診断　（検査・鑑別診断も含む）■ 診断基準厚生労働省の診断基準（表3）に沿って診断を行う。2018年に改訂した診断基準（案） ではCDAI（Crohn’s disease activitiy index）や合併症、炎症所見、治療反応に基づくECCO（European Crohn’s and colitis organisation ）（表4）の分類に準じた重症度分類（軽症、中等症、重症）が記載されている。画像を拡大する■ 診断の実際若年者に、主症状である腹痛（70％）、下痢（80％）、体重減少・発熱（40～70％）が続いた場合CDを念頭に置く。肛門病変はCD患者の半数以上にみられ、先行する場合も多い（36～81％）。血液検査にて炎症所見、低栄養、貧血がみられたら、CDを疑い終末回腸を含めた下部消化管内視鏡検査および生検を行う。診断基準に含まれる特徴的な所見および生検組織にて、非乾酪性類上皮肉芽腫が検出されれば診断が確定できる。病変の範囲、治療方針決定のためにも、上部消化管内視鏡検査、小腸X線造影検査を行うべきである。CDと鑑別を要する疾患として、腸結核、腸型ベーチェット病、単純性潰瘍、非ステロイド系抗炎症薬（NSAIDs）潰瘍、感染性腸炎、虚血性腸炎、潰瘍性大腸炎などがあるため、服薬歴の確認・便培養・ツベルクリン反応およびクォンティフェロン（QFT）、病理組織検査を確認する。診断のフローチャートを図に示す。画像を拡大する1）画像検査所見（1）下部消化管内視鏡検査、小腸バルーン内視鏡検査検査前に、問診やX線にて強い狭窄症状がないか確認する。60～80％の患者では大腸と終末回腸が罹患する。病変は非連続性または区域性に分布し、偏側性で介在部はほぼ正常である。活動性病変として、縦走潰瘍と敷石像が特徴的な所見である。小病変としてはアフタや不整形潰瘍が認められる。（2）上部消化管内視鏡検査胃では、胃体上部小弯側の竹の節状外観、前庭部のたこいぼびらん・不整形潰瘍が認められる。十二指腸では、球部と下行脚に好発し、多発アフタ、不整形潰瘍、ノッチ様陥凹、結節状隆起が認められる。（3）消化管造影検査（X線検査）病変の大きさや分布、狭窄の程度、瘻孔の有無について簡単に検査ができる。所見の特徴は、縦走潰瘍、敷石像、非連続性病変、瘻孔、非対称性狭窄（偏側性変形）、裂孔、および多発するアフタがある。（4）その他近年、機器の性能向上および撮影技法の開発により、超音波検査、CT、MRIにより腸管自体を詳細に描出することが可能となった。小腸病変の診断に、経口造影剤で腸管内を満たし、造影CT検査を行うCT enterography（CTE）や、MRI撮影を行うMR enterography（MRE）が欧米では広く用いられており、わが国の一部の医療施設でも用いられている。撮影法の工夫により大腸も同時に評価ができるMR enterocolonography（MREC）も一部の施設では行われており、検査が標準化されれば、繰り返し行う場合も侵襲が少なく、内視鏡が到達できない腸管の評価にも有用と考えられる。2）病理検査所見CDには病理診断上、絶対的な基準となるものがなく、種々の所見を組み合わせて診断する。生検診断をするにあたっては、その有無を多数の生検標本で連続切片を作成し検討する。組織学的所見として重要なものは（1）全層性炎症像、（2）非乾酪性類上皮肉芽腫の検出、（3）裂溝、（4）潰瘍である。3 治療　（治験中・研究中のものも含む）CDは発症原因が不明であり、経過中に寛解と再燃を繰り返すことが多い。CDの根治的治療法は現時点ではないため、治療の目標は病勢をコントロールし、炎症を繰り返すことによる患者のQOL低下を予防することにある。そのため薬物療法、栄養療法、外科療法を組み合わせて症状を抑えるとともに、栄養状態を維持し、炎症の再燃や術後の再発を予防することが重要である。■ 内科治療（主に薬物治療として）活動期の治療と寛解期の治療に大別される。活動期CDの治療方針は、疾患の重症度、病変範囲、合併症の有無、患者の社会的背景を考慮して決定する。初発のCDでは、診断および病変範囲、重症度の確定と疾患に関する教育や総合的指導のため、専門医にコンサルトすることが望ましい。また、ステロイド依存や免疫調節薬の投与経験がない場合においても、生物学的製剤の投与に関しては専門医にコンサルトすべきである。わが国における平成30年度 CD治療指針、および各治療法の位置づけ（表5）を示す。画像を拡大する1）5-ASA製剤CDに適応があるのはメサラジン（商品名：ペンタサ）、サラゾスルファピリジン（同：サラゾピリン）の経口薬である。治療指針においては軽症～中等症の活動期の治療、寛解維持療法、術後再発予防のための治療薬として推奨されている。CDの寛解導入効果および寛解維持効果は限定的であるが有害性は低い。腸の病変部に直接作用し炎症を抑えるため、製剤の選択には薬剤の放出機序に注意して病変範囲によって決める必要がある。2）ステロイド（GS）5-ASA製剤無効例、全身症状を有する中等症以上の症例で寛解導入に有効である。関節症状、皮膚症状、眼症状などの腸管外合併症を有する場合や、発熱、CRP高値などの全身症状が著明な場合は、最初からステロイドを使用する。寛解維持効果はないため、副作用の面からも長期投与は避けるべきである。ステロイド依存となった場合は、少量の免疫調節薬（アザチオプリン〔AZA〕、6-メルカプトプリン〔6-MP〕）を併用し、ステロイドからの離脱を図る。軽症あるいは中等症例の回盲部病変の寛解導入には、全身性副作用を軽減し局所に作用するブデソニド（同：ゼンタコート）9mg/日の投与が有効である。3）免疫調節薬（AZA、6-MPなど）免疫調節薬として、AZA（同：イムラン、アザニン）、6-MP（同：ロイケリン）が主なものであり、AZAのみ保険適用となっている。AZAと6-MPは寛解導入、寛解維持に有効であり、ステロイド減量効果を有する。欧米の使用量はAZA 2.0～3.0mg/kg/日、6-MP 50mg/日または1.5mg/kg/日であるが、日本人は代謝酵素の問題から用量依存性の副作用が生じやすく、欧米より少量のAZA（50～100mg/日）、6-MP（20～50mg/日）が投与されることが多い。チオプリン製剤の副作用の中で、服用開始後早期に発現する重度の急性白血球減少と全脱毛がNUDT15遺伝子多型と関連することが明らかとされている。2019年2月よりNUDT15遺伝子多型検査が保険適用となっており、初回チオプリン製剤治療前には本検査を施行し、表6に従ってチオプリン製剤の適応を判断することが推奨される。AZA/6-MPの効果発現は緩徐で2～3ヵ月かかることが多いが、長期に安定した効果が期待できる。適応としてステロイド減量効果、難治例の寛解維持目的、瘻孔病変、術後再燃予防、抗TNF-α抗体製剤を使用する際の相乗効果があげられる。画像を拡大する4）抗体製剤（1）抗TNF-α抗体製剤わが国ではインフリキシマブ（同：レミケード）、アダリムマブ（同：ヒュミラ）が保険適用となっている。抗TNF-α抗体製剤は、CDの寛解導入、寛解維持に有効で外瘻閉鎖維持効果を有する。適応として、中等症～重症のステロイド・栄養療法が無効な症例、重症例で膿瘍や狭窄がない治療抵抗例、抗TNF-α抗体製剤で寛解導入された症例の寛解維持療法、膿瘍がコントロールされた肛門病変が挙げられる。早期に免疫調節薬と併用での導入が治療成績がよいとの報告があるが、副作用と医療費の問題もあり、全例導入は避けるべきである。早期導入を進める症例として、肛門病変を有する症例、穿孔型の症例、若年発症が挙げられる。（2）抗IL12/23p40抗体製剤2017年5月より中等症から重症の寛解導入および維持療法としてウステキヌマブ (同：ステラーラ)が使用可能となっている。導入時のみ点滴静注（体重あたり、55kg以下260㎎、55kgを超えて85kg以下390㎎、85kgを超える場合520㎎)、その後は12週間隔の皮下注射もしくは活動性が高い場合は8週間隔の皮下注射であり、投与間隔が長くてもよいという特徴がある。また、安全性が高いことも特徴である。腸管ダメージの進行があまりない炎症期の症例に有効との報告がある。肛門病変への効果については、まだ統一見解は得られていない。（3）抗α4β7インテグリン抗体製剤2018年11月より中等症から重症の寛解導入および維持療法としてベドリズマブ (同：エンタイビオ)が使用可能となっている。インフリキシマブ同様0週、2週、6週で投与後維持療法として8週間隔の点滴静注 (30分/回)を行う。抗TNF-α抗体製剤failure症例よりもnaive症例で寛解導入および維持効果を示した報告が多い。日本での長期効果の報告に関してはまだ症例数も少なく、今後のデータ集積が必要である。5）栄養療法活動期には腸管の安静を図りつつ、栄養状態を改善するために、低脂肪・低残渣・低刺激・高蛋白・高カロリー食を基本とする。糖質・脂質の多い食事は危険因子とされている。「クローン病診療ガイドライン（2011年）」では、栄養療法はステロイドとともに主として中等症以上が適応となり 、痔瘻や狭窄などの腸管合併症には無効である。1日30kcal/kg以上の成分栄養療法の継続が再発防止に有効であるが、長期にわたる成分栄養療法の継続はアドヒアランスの問題から困難であることも少なくない。総摂取カロリーの半分を成分栄養剤で摂取すれば、寛解維持に有効であることが示されており、1日900kcal以上を摂取するhalf EDが目標となっている。6）抗菌薬メトロニダゾール、シプロフロキサシンなどの抗菌薬は中等度～重症の活動期の治療薬として、肛門部病変の治療薬として有効性が示されている。病変部位別の比較では小腸病変より大腸病変に対して有効性が高いとされる。7）顆粒球・単球吸着療法（granulocyte/monocyte apheresis: GMA）2010年より大腸病変のあるCDに対しGMAが適応拡大となった。GMAは単独治療の適応はなく、既存治療の有効性が乏しい場合に併用療法として考慮すべきである。施行回数は週1回×5回を1クールとして、最大2クールまで施行する。8）内視鏡的バルーン拡張術（endoscopic balloon dilatation: EBD）CDは、経過中に高い確率で外科手術を要する疾患であり、手術適応の半数以上は腸管狭窄である。EBDは手術回避の目的として行われる内視鏡的治療であり、治療指針にも取り上げられている。適応としては、腸閉塞症状を伴う比較的短く（3cm以下）屈曲が少ない良性狭窄で、深い潰瘍や瘻孔を伴わないものである。適応外としては、細径内視鏡が通過する程度の狭窄、強度に屈曲した狭窄、長い狭窄、瘻孔合併例、炎症や潰瘍が合併している狭窄である。■ 外科的治療CDの外科的治療は内科的治療で改善しない病変のみに対して行い、QOLの改善が目的である。腸管病変に対する手術では、原則として切除をなるべく小範囲とし、小腸病変に対しては可能な症例では狭窄形成術を行い、腸管はなるべく温存する。5年再手術率16～43％、10年で32～76％と高く、可能な症例では腹腔鏡下手術が有効である。緊急手術、穿孔、広範囲膿瘍形成、複数回の開腹手術既往、腸管外多臓器への複雑な瘻孔などは開腹手術が選択される。厚生労働省研究班治療指針によるCDの手術適応は表7の通りである。完全な腸閉塞、穿孔、大量出血、中毒性巨大結腸症は緊急に手術を行う。狭窄病変については、活動性病変は内科治療、線維性狭窄で口側拡張の著しいもの、短い範囲に多発するもの、狭窄の範囲が長いもの、瘻孔を伴うもの、狭窄症状を繰り返すものは手術適応となる。肛門病変は、難治性で再発を繰り返す痔瘻・膿瘍が外科的治療の対象となる。治療として、痔瘻根治術、シートン法ドレナージ、人工肛門造設（一時的）、直腸切断術が選択される。治療の目標は症状の軽減と肛門機能の保持となる。画像を拡大する4 今後の展望現在、各種免疫を ターゲットとした治験が行われており、進行中の治験を以下に示す。グセルクマブ（商品名：トレムフィア）：抗IL-23p19抗体（点滴静注および皮下注射製剤）Upadacitinib：JAK1阻害薬（経口）E6011：抗フラクタルカイン抗体（静注）Filgotinib：JAK1阻害薬（経口）BMS-986165：TYK2阻害療法（経口）5 主たる診療科消化器内科※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療・研究に関するサイト難病情報センター　CD（一般利用者と医療従事者向けの情報）東京医科歯科大学消化器内科　「潰瘍性大腸炎・クローン病先端治療センター」（一般利用者向けの情報）JIMRO　IBD情報（一般利用者と医療従事者向けの情報）患者会に関するサイトIBDネットワーク（IBD患者と家族向け）1）日比紀文 監修.クローン病 新しい診断と治療.診断と治療社; 2011.2）難治性炎症性腸管障害に関する調査研究班プロジェクト研究グループ 日本消化器病学会クローン病診療ガイドライン作成委員会・評価委員会.クローン病診療ガイドライン: 2011.3）NPO法人日本炎症性腸疾患協会（CCFJ）編.潰瘍性大腸炎の診療ガイド. 第2版．文光堂; 2011.4）日比紀文.炎症性腸疾患.医学書院; 2010.5）渡辺守.IBD（炎症性腸疾患を究める）. メジカルビュー; 2011.公開履歴初回2013年04月11日更新2020年03月09日

1 疾患概要■ 概念・定義オリーブ橋小脳萎縮症（olivopontocerebellar atrophy:OPCA）は、1900年にDejerine とThomasにより初めて記載された神経変性疾患である。本症は神経病理学的には小脳皮質、延髄オリーブ核、橋核の系統的な変性を主体とし、臨床的には小脳失調症状に加えて、種々の程度に自律神経症状、錐体外路症状、錐体路徴候を伴う。現在では線条体黒質変性症（striatonigral degeneration:SND）、Shy-Drager症候群とともに多系統萎縮症（multiple system atrophy:MSA）に包括されている。多系統萎縮症として1つの疾患単位にまとめられた根拠は、神経病理学的にこれらの3疾患に共通してα-シヌクレイン（α-synuclein）陽性のグリア細胞質内封入体（glial cytoplasmic inclusion:GCI）が認められるからである。なお、MSAという概念は1969年にGrahamとOppenheimerにより1例のShy-Drager症候群患者の詳細な臨床病理学的報告に際して提唱されたものである。OPCA、SND、Shy-Drager症候群のそれぞれの原著、さらにMSAという疾患概念が成立するまでの歴史的な経緯については、高橋の総説に詳しく紹介されている1）。その後、2回（1998年、2008年）のコンセンサス会議を経て、現在、MSAは小脳失調症状を主体とするMSA-C（MSA with predominant cerebellar ataxia）とパーキンソン症状を主体とするMSA-P（MSA with predominant parkinsonism）に大別される2）。MSA-Cか、MSA-Pかの判断は、患者の評価時点での主症状を基になされている。したがって従来OPCAと診断された症例は、現行のMSA診断基準によれば、その大半がMSA-Cとみなされる。この点を踏まえて、本稿ではMSA-CをOPCAと同義語として扱う。■ 疫学欧米ではMSA-PがMSA-Cより多いが（スペインでは例外的にMSA-Cが多い3））、わが国ではこの比率は逆転しており、MSA-Cが多い3-6）。このことは神経病理学的にも裏付けられており、英国人MSA患者では被殻、淡蒼球の病変の頻度が日本人MSA患者より有意に高い一方で、橋の病変の頻度は日本人MSA患者で有意に高いことが知られている7）。特定医療費（指定難病）受給者証の所持者数で見ると平成30年度末にはMSA患者は全国で11,406人であるが、この中には重症度基準を満たさない軽症者は含まれていない。そのうち約2/3はMSA-Cと見積もられる。■ 病因いまだ十分には解明されていない。α-シヌクレイン陽性GCIの存在からMSAはパーキンソン病やレビー小体型認知症と共にα-シヌクレイノパチーと総称される。神経症状が見られないpreclinical MSAというべき時期にも黒質、被殻、橋底部、小脳には多数のGCIの存在が確認されている（神経細胞脱落はほぼ黒質、被殻に限局）8）。このことはGCIが神経細胞脱落に先行して起こる変化であり、MSAの病因・発症に深く関与していることを推察するものと思われる。MSAはほとんどが孤発性であるが、ごくまれに家系内に複数の発症者（同胞発症）が見られることがある。このようなMSA多発家系の大規模ゲノム解析からCOQ2遺伝子の機能障害性変異がMSAの発症に関連することが報告されている9）。COQ2はミトコンドリア電子伝達系において電子の運搬に関わるコエンザイムQ10の合成に関わる酵素である。このことから一部のMSAの発症の要因として、ミトコンドリアにおけるATP合成の低下、活性酸素種の除去能低下が関与する可能性が推察されている。また、Mitsuiらは、MSA患者ではGaucher病の原因遺伝子であるGBA遺伝子の病因変異を有する頻度が健常対照者に比べて有意に高いことを報告している10）。このことは日本人患者のみならず、ヨーロッパ、北米の患者でも実証されており、これら3つのサンプルシリーズのメタ解析ではプールオッズ比2.44（95％信頼区間:1.14-5.21）であった。しかも変異保因者頻度はMSA-C患者群がMSA-P患者群よりも高かったとのことである。GBA遺伝子の病因変異は、パーキンソン病やレビー小体型認知症の危険因子としても知られており、MSAが遺伝学的にもパーキンソン病やレビー小体型認知症と一部共通した分子基盤を有するものと考えられる。さらにこの仮説を支持するかのように、中国から日本人MSA患者に高頻度に見られるCOQ2遺伝子のV393A変異がパーキンソン病と関連するという報告が出ている11）。■ 症状MSA-Cの発症は多くは50歳代である3-6）。通常、小脳失調症状（起立時、歩行時のふらつき）で発症する。中には排尿障害などの自律神経症状で発症する症例が見られる。初診時の自覚症状として自律神経症状を訴える患者は必ずしも多くないが、詳細な問診や診察により排尿障害、起立性低血圧、陰萎（勃起不全）などの自律神経症状は高率に認められる。初診時にパーキンソン症状や錐体路徴候が見られる頻度は低い（～20％）6）。診断時には小脳失調症状および自律神経症状が病像の中核をなす。経過とともにパーキンソン症状や錐体路徴候が見られる頻度は上がる。パーキンソン症状が顕在化すると、小脳症状はむしろ目立たなくなる場合がある。パーキンソン症状は動作緩慢、筋強剛が見られる頻度が高く、姿勢保持障害や振戦はやや頻度が下がる。振戦は姿勢時、動作時振戦が主体であり、パーキンソン病に見られる古典的な丸薬丸め運動様の安静時振戦は通常見られない2）。パーキンソン病に比べて、レボドパ薬に対する反応が不良で進行が速い。また、抑うつ、レム睡眠期行動異常、認知症（とくに遂行機能の障害など、前頭葉機能低下）、感情失禁などの非運動症状を伴うことがある。注意すべきは上気道閉塞（声帯外転麻痺など）による呼吸障害である12）。吸気時の喘鳴、いびき（新規の出現、従来からあるいびきの増強や変質など）、呼吸困難、発声障害、睡眠時無呼吸などで気付かれる。これは病期とは関係なく初期でも起こることがある。上気道閉塞を伴う呼吸障害は突然死の原因になりうる。■ 予後日本人患者230人を検討したWatanabeらによれば、MSA全体の機能的予後では発症から歩行に補助具を要するまでが約3年、車いす生活になるまでが約5年、ベッド臥床になるまでが約8年（いずれも中央値）とされる5）。また、発症から死亡までの生存期間は約9年（中央値）である。発症から診断まではMSA全体で3.3±2.0年（MSA-Cでは3.2±2.1年、MSA-Pは3.4±1.7年）とされており5）、したがって診断がついてからの生命予後はおよそ6年程度となる。MSA-CのほうがMSA-Pよりもやや機能的予後はよいとされるが、生存期間には大差がない。発症から3年以内に運動症状（小脳失調症状やパーキンソン症状）と自律神経症状の併存が見られた患者では、病状の進行が速いことが指摘されている5）。The European MSA Study Groupの報告でも、発症からの生存期間（中央値）は9.8年と推定されている4）。また、予後不良の予測因子として、MSA-Pであること、尿排出障害の存在を挙げている。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）広く普及しているGilmanらのMSA診断基準（ほぼ確実例）を表に示す2）。表　probable MSA（ほぼ確実なMSA）の診断基準2）孤発性、進行性、かつ成人発症（＞30歳）の疾患で以下の特徴を有する。自律神経機能不全―尿失禁（排尿のコントロール不能、男性では勃起不全を伴う）、あるいは起立後3分以内に少なくとも収縮期血圧30mmHg、あるいは拡張期血圧15 mmHgの降下を伴う起立性低血圧―　かつ、レボドパ薬に反応が乏しいパーキンソニズム（筋強剛を伴う動作緩慢、振戦、あるいは姿勢反射障害）あるいは、小脳失調症状（失調性歩行に構音障害、四肢失調、あるいは小脳性眼球運動障害を伴う）ここで強調されているのは孤発性、進行性、成人発症（＞30歳）である点と自律神経症状が必須である点である。したがって、本症を疑った場合には起立試験（Schellong試験）や尿流動態検査（urodynamic study）が重要である。他疾患と鑑別するうえでもMRI検査は必ず施行すべきである。MSAではMRI上、被殻、中小脳脚、橋、小脳の萎縮は高頻度に見られ（図）、かつ特徴的な橋の十字サイン（hot cross bun sign、図）、被殻外側部の線状高信号（hyperintense lateral putaminal rim）、被殻後部の低信号（posterior putaminal hypointensity）（いずれもT2強調像）が見られる。概してMSA-CではMSA-Pに比べて、橋十字サインを認める頻度は高く、一方、被殻外側部の線状高信号を認める頻度は低い。また、MSAでは中小脳脚の高信号（T2強調像、図）も診断の助けになる。画像を拡大するKikuchiらは[11C]-BF-227を用いたpositron emission tomography（PET）にて、MSA患者では対照者に比べて大脳皮質下白質、被殻、後部帯状回、淡蒼球、一次運動野などに有意な集積が見られたことを報告している13）。BF-227は病理切片にてGCIを染め出すことから、これらの所見はMSA患者脳内のGCI分布を捉えているものと推察されている。上記したようにGCIはMSAのごく早期から生じる病変であることから、[11C]-BF-227 PETは早期診断に有用な画像バイオマーカーになる可能性がある。MSA-Cの鑑別上、最も問題になるのは、皮質性小脳萎縮症（cortical cerebellar atrophy:CCA）である。CCAは孤発性のほぼ純粋小脳型を呈する失調症である。とくに病初期のMSA-Cで自律神経症状やパーキンソン症状が見られない時期（GilmanらのMSA診断基準では“疑い”をも満たさない時期）では両者の鑑別は困難である。仮にCCAと診断しても発症後5年程度はMSAの可能性を排除せず、小脳外症状（特に自律神経症状）の出現の有無やMRI上の脳幹・中小脳脚の萎縮、橋十字サインの出現の有無について注意深く経過観察すべきである。この点は運動失調症研究班で提唱した特発性小脳失調症（idiopathic cerebellar ataxia: IDCA、IDCAは病理診断名であるCCAに代わる臨床診断名である）の診断基準でも強調している14）。なお、桑原らは、MSA-Cにおいては橋十字サインの方が起立性低血圧より早期に出現する、と報告している15）。MSA-CではCCAに比べて臨床的な進行は圧倒的に速い16）。また、Kogaらは臨床的にMSAと診断された134例の剖検脳を検討したが、このうち83例（62％）は病理学的にもMSAと確定診断されたものの、他の51例にはレビー小体型認知症が19例、進行性核上性麻痺が15例、パーキンソン病が8例含まれたと報告している17）。レビー小体型認知症やパーキンソン病がMSAと誤診される最大の理由は自律神経症状の存在によるとされ、一方、進行性核上性麻痺がMSAと誤診される最大の理由は小脳失調症状の存在であった。3 治療　（治験中・研究中のものも含む）有効な原因療法は確立されていない。個々の患者の病状に応じた対症療法が基本となる。対症療法としては、薬物治療と非薬物治療に大別される。■ 薬物治療1）小脳失調症状プロチレリン酒石酸塩水和物（商品名：ヒルトニン）やタルチレリン水和物（同：セレジスト）が使用される。2）自律神経症状主な治療対象は排尿障害（神経因性膀胱）、起立性低血圧、便秘などである。MSAの神経因性膀胱では排出障害（低活動型）による尿勢低下、残尿、尿閉、溢流性尿失禁、および蓄尿障害（過活動型）による頻尿、切迫性尿失禁のいずれもが見られる。排出障害に対する基本薬はα1受容体遮断薬であるウラピジル（同：エブランチル）やコリン作動薬であるべタネコール塩化物（同：ベサコリン）などである。蓄尿障害に対しては、抗コリン薬が第1選択である。抗コリン薬としてはプロピベリン塩酸塩（同：バップフォー）、オキシブチニン塩酸塩（同：ポラキス）、コハク酸ソリフェナシン（同：ベシケア）などがある。起立性低血圧には、ドロキシドパ（同：ドプス）やアメジニウムメチル硫酸塩（同：リズミック）などが使用される。3）パーキンソン症状パーキンソン病に準じてレボドパ薬やドパミンアゴニストなどが使用される。4）錐体路症状痙縮が強い症例では、抗痙縮薬が適応となる。エペリゾン塩酸塩（同：ミオナール）、チザニジン塩酸塩（同：テルネリン）、バクロフェン（同：リオレサール、ギャバロン）などである。■ 非薬物治療患者の病期や重症度に応じたリハビリテーションが推奨される（リハビリテーションについては、参考になるサイトの「SCD・MSAネット」のSCD・MSAリハビリのツボを参照）。上気道閉塞による呼吸障害に対して、気管切開や非侵襲的陽圧換気療法が施行される。ただし、非侵襲的陽圧換気療法によりfloppy epiglottisが出現し（喉頭蓋が咽頭後壁に倒れ込む）、上気道閉塞がかえって増悪することがあるため注意が必要である12）。さらにMSAの呼吸障害は中枢性（呼吸中枢の障害）の場合があるので、治療法の選択においては、病態を十分に見極める必要がある。4 今後の展望選択的セロトニン再取り込み阻害薬である塩酸セルトラリン（商品名：ジェイゾロフト）やパロキセチン塩酸塩水和物（同：パキシル）、グルタミン酸受容体の阻害薬リルゾール（同：リルテック）、オートファジー促進作用が期待されるリチウム、抗結核薬リファンピシン、抗菌薬ミノサイクリン、モノアミンオキシダーゼ阻害薬ラサギリン、ノルエピネフリン前駆体ドロキシドパ、免疫グロブリン静注療法、あるいは自己骨髄あるいは脂肪織由来の間葉系幹細胞移植など、さまざまな治療手段の有効性が培養細胞レベル、あるいはモデル動物レベルにおいて示唆され、実際に一部はMSA患者を対象にした臨床試験が行われている18, 19）。これらのうちリルゾール、ミノサイクリン、リチウム、リファンピシン、ラサギリンについては、無作為化比較試験においてMSA患者での有用性が証明されなかった18）。間葉系幹細胞移植に関しては、MSAのみならず、筋萎縮性側策硬化症やアルツハイマー病など神経変性疾患において数多くの臨床試験が進められている20）。韓国では33名のMSA患者を対象に無作為化比較試験が行なわれた21）。これによると12ヵ月後の評価において、対照群（プラセボ群）に比べると間葉系幹細胞治療群ではUMSARS (unified MSA rating scale)の悪化速度が遅延し、かつグルコース代謝の低下速度や灰白質容積の減少速度が遅延することが示唆された21）。ただし、動注手技に伴うと思われる急性脳虚血変化が治療群29％、対照群35％に生じており、安全性に課題が残る。また、MSA多発家系におけるCOQ2変異の同定、さらにはCOQ2変異ホモ接合患者の剖検脳におけるコエンザイムQ10含量の著減を受けて、国内ではMSA患者に対してコエンザイムQ10の無作為化比較試験（医師主導治験）が進められている。5 主たる診療科神経内科、泌尿器科、リハビリテーション科※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報脊髄小脳変性症・多系統萎縮症診療ガイドライン2018．（監修:日本神経学会・厚生労働省「運動失調症の医療基盤に関する調査研究班」.南江堂.2018）（医療従事者向けのまとまった情報）難病情報センター　オリーブ橋小脳萎縮症SCD・MSAネット　脊髄小脳変性症・多系統萎縮症の総合情報サイト（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）患者会情報NPO全国脊髄小脳変性症・多系統萎縮症友の会（患者とその家族および支援者の会）1）高橋昭. 東女医大誌. 1993;63:108-115.2）Gilman S, et al. Neurology. 2008;71:670-676.3）Kollensperger M, et al. Mov Disord. 2010;25:2604-2612.（Kollenspergerのoはウムラウト）4）Wenning GK, et al. Lancet Neurol. 2013;12:264-274.5）Watanabe H, et al. Brain. 2002;125:1070-1083.6）Yabe I, et al. J Neurol Sci. 2006;249:115-121.7）Ozawa T, et al. J Parkinsons Dis. 2012;2:7-18.8）Kon T，et al. Neuropathology. 2013;33:667-672.9）The Multiple-System Atrophy Research Collaboration. N Engl J Med. 2013;369:233-244.10）Mitsui J, et al. Ann Clin Transl Neurol. 2015;2:417-426.11）Yang X, et al. PLoS One. 2015;10:e0130970.12）磯崎英治. 神経進歩. 2006;50:409-419.13）Kikuchi A, et al. Brain. 2010;133:1772-1778.14）Yoshida K, et al. J Neurol Sci. 2018;384:30-35.15）桑原聡ほか. 厚生労働科学研究費補助金 難治性疾患等政策研究事業（難治性疾患政策研究事業）「運動失調症の医療基盤に関する調査研究」2019年度研究報告会プログラム･抄録集. P30.16）Tsuji S, et al. Cerebellum. 2008;7:189-197.17）Koga S, et al. Neurology. 2015;85:404-412. 18）Palma JA, et al. Clin Auton Res. 2015;25:37-45.19）Poewe W, et al. Mov Disord. 2015;30:1528-1538.20）Staff NP, et al. 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1 疾患概要■ 概念・定義EBV-HLHは、EBVの初感染または再活性化（感染細胞の再増殖）に伴い、しばしば急激な経過で病勢が進展する重篤な疾患である。血球貪食性リンパ組織球症（HLH）は血球貪食症候群と同義で、高サイトカイン血症を背景に、持続する発熱、血球減少、肝脾腫、播種性血管内凝固（DIC）、高フェリチン血症および骨髄などに血球貪食組織球増多を来す症候群である。HLHは、「HLH-2004ガイドライン」に基づき診断され、遺伝性HLHと、感染症や膠原病、悪性腫瘍などに続発する二次性HLHに大別される。EBV-HLHは二次性HLHのうち最も頻度が高く、また感染症関連HLHの中でも最も重症である。広義のEBV-HLHは、EBVの活動性感染がありHLHの診断基準を満たすものと定義される。一方、わが国におけるEBV-HLHは、通常基礎疾患のない患者において、EBVが主にCD8陽性T細胞に感染し、クローン性に増殖した初感染の急性重症型を指し（狭義のEBV-HLH）、重症伝染性単核症（IM）やEBV感染を契機に発症する遺伝性HLH、慢性活動性EBV感染症（CAEBV）やEBV関連T/NK細胞腫瘍に合併するHLHとは区別される。以下、狭義のEBV-HLHを中心に概説する。■ 疫学日本・韓国・中国・台湾などの小児と若年成人に報告が多い。日本国内での偏在はない。特定の遺伝的素因は解明されていない。全国調査からわが国における発症数は、年間約50例と推定される。小児の平均発症年齢は3.9歳で初感染EBV-HLHがほとんどである。近年、初感染年齢の上昇に伴い、患児の年齢層も上がりつつある。成人では特にHLHを初発とするEBV関連リンパ腫の除外が必須である。■ 病因初感染EBV-HLHでは、EBV感染CD8陽性T細胞がクローン性に増殖し、IFN-γ、TNF-α、IL-6などの炎症性サイトカインが多量に産生され、マクロファージが活性化して血球貪食が誘導される。患者はEBV特異免疫に異常反応性を有することが想定されているが、治癒後には健常既感染者となる。B細胞が主たる感染標的である場合は、伝染性単核症（IM）として通常は予後良好だが、宿主にX連鎖リンパ増殖症候群などの原発性免疫不全症があると致死性IMとなる。再活性化に伴って発症するEBV-HLHの基礎疾患であるCAEBVでは、EBVがT細胞やNK細胞に感染し、この感染細胞が免疫による排除から逃れてクローン増殖し臓器に浸潤し、多彩な臨床症状を惹起する。■ 症状持続する発熱、リンパ節腫脹、肝脾腫と汎血球減少、凝固異常、肝機能障害、高LDH血症などを認める。急速に進行する汎血球減少とDICから多臓器障害に至る例もまれではない。■ 予後EBV-HLHはウイルス関連HLHの中でも特に予後不良であり、支持療法だけでは多くの場合、致死的経過をとる。初回治療にはHLH-2004プロトコールなどの化学療法が行われ、90％以上が寛解する。10％弱は再燃するが多くは再寛解する。死亡率は約1％で晩期再発はない。治療抵抗性を示す場合に同種造血細胞移植が行われる。診断時の高ビリルビン、および高フェリチン血症が予後不良因子として報告されている。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）Histiocyte SocietyのHLH国際診断基準をもとに、日本小児感染症学会からEBV-HLHの診断基準が作成されている（表）。表　EBV-HLH診断基準以下の1と2のいずれも満たす1.EBウイルスDNAは末梢血中に増加している2.以下の8項目のうち、初発時5つ以上、再燃・再発時3つ以上を満たす1）発熱≧38.5℃2）脾腫3）血球減少（末梢血の少なくとも2系統に以下の異常あり）:ヘモグロビン＜9.0g/dL、血小板＜100,000/μL、好中球＜1,000/μL4）高卜リグリセリド血症（空腹時≧265mg/dL）または低フィブリノーゲン血症（≦150mg/dL）5）NK細胞活性低値または欠損6）血清フェリチン≧500ng/mL7）可溶性IL-2受容体≧2,400U/mL8）骨髄、脾臓、またはリンパ節に血球貪食像あり、悪性所見なし付記1）診断に有用な所見:（a）髄液の細胞増多 (単核球) および/または髄液蛋白増加（b）肝で慢性持続性肝炎に類似した組織像2）診断を示唆する他の所見:髄膜刺激症状、リンパ節腫大、黄疸、浮腫、皮疹、肝酵素上昇、低蛋白・低Na血症、VLDL値上昇、HDL値低下3）発症時に上記の基準をすべて満たすわけではなく、経過と共にいくつかを満たすことが少なくない。基準を満たさない場合は注意深く観察し、基準を満たした（同時期に症状・所見が揃った）時点で診断する。（日本小児感染症学会 監修.慢性活動性EBウイルス感染症とその類縁疾患診療ガイドライン. 診断と治療社;2016.p.11.より引用）診断には、EBV関連抗体価（FA法）による感染既往の評価や、リアルタイムPCR法などによる末梢血中のEBVDNAの定量が重要である。EBV-HLHでは、血球成分中や血清および血漿中のEBVDNA量が著しく上昇し、IM患者よりも高値を示すことが多い。なお、骨髄生検での血球貪食像は初期には目立たないことがある。組織診断にはin situ hybridization（ISH）によるEBV-encoded small RNA（EBER）の検出が有用である。蛍光抗体や免疫組織染色によるEBV感染細胞の同定、およびEBV terminal repeat probeを用いたSouthern blot法、あるいはT細胞受容体の遺伝子再構成検査によるクローナリティの検索も、重症IMやCAEBVなどとの鑑別に有用な指標となる。また、家族歴や基礎疾患の有無、発症前の症状などの病歴を詳細に聴取し、必要に応じて遺伝性HLHを除外するための検索（遺伝子解析など）を進める。3 治療　（治験中・研究中のものも含む）小児のEBV初感染による伝染性単核症（B細胞感染）とは異なり、治療介入の必要ない自然軽快は極めてまれである。EBV-HLHの治療は、クローン増殖した感染細胞の制御と、これに対して過剰に反応した免疫担当細胞および、これに伴う高サイトカイン血症の制御が中心となる。治療中にもかかわらず急変し致死的経過をとることがあるため、がん化学療法と同種造血細胞移植の可能な施設との連携も重要である。HLH-2004プロトコールにはステロイド、エトポシド、シクロスポリンAに加えて髄腔内へのメトトレキサートとステロイドの投与を用いた多剤併用化学療法が提示されている。わが国の全国調査では、初回治療として60％がHLH-2004に準じた治療を受け、30％がステロイド療法、10％がIVIG療法や対症療法のみでの治療を選択されていた。90％の症例がこの初回治療で寛解が得られていることから、二次がんの危険性があるエトポシドを全例に使用する必要はないかもしれない。しかし、治療の遅れが致死的な経過をもたらす可能性もあり、追加治療のタイミングを逃すことがないように発熱の推移や血球変化、凝固異常の進行などに十分注意する必要がある。血中EBVの経時的定量がEBV-HLHの病勢の評価、治療効果の判定に有用とされる。発症から1～2ヵ月以内のステロイドやシクロスポリンAの減量中などに再燃の可能性があるが、その場合でもステロイド、エトポシド、シクロスポリンAの3剤併用療法で再寛解する可能性がある。また、症状が沈静化してからも約10％が再燃し、初回と同様な治療が必要になる。半年以内はIL-18、IL-12などのIFN-γ関連サイトカイン産生が持続するため、経過観察を行いながらシクロスポリンAが継続される。一方で、3剤併用療法が無効な場合、多剤併用化学療法、さらに同種造血細胞移植が考慮される。多剤併用化学療法に推奨可能な実績のあるレジメンは現時点では存在せず、CHOPおよびエトポシド、THP-COP、シタラビンなどが用いられている。また、EBV-HLHに対するリツキシマブの有効性が報告されているが、その適応については感染細胞を考慮した作用機序や効果の詳細な解明、議論が必要である。4 今後の展望EBV-HLHに対するHLH-2004プロトコールの有用性は明らかであるが、生物学的製剤の適応と評価は十分でない。また、同種造血細胞移植の時期と方法などについても、今後の検討が必要である。2018年11月に難治性の遺伝性HLHに対する初の特異的な治療薬として完全ヒト型抗IFN-γ抗体であるemapalumab（商品名:GAMIFANT）が米国で承認された。二次性HLHに対する有効性は現時点では不明であるが、IFN-γを過剰産生する活性化CD8陽性T細胞が病態形成の中心的役割を果たすEBV-HLHにおいても効果が期待されている。また、HLHモデルマウスにおいては、JAK1/2阻害剤など、複数のサイトカインシグナル伝達を同時に阻害する薬剤の有効性が示唆されている。今後、これらの抗サイトカイン療法を含めた、EBV-HLHに対する最適な治療戦略を確立する必要がある。5 主たる診療科小児科、血液内科、感染症内科※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報小児慢性特定疾病情報センター　血球貪食性リンパ組織球症（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）1）日本小児感染症学会. 慢性活動性EBウイルス感染症とその類縁疾患の診療ガイドライン2016. 診断と治療社;2016.2）Henter JI, et al. Pediatr Blood Cancer. 2007;48:124-131.3）Filipovich AH, et al. Hematol Oncol Clin North Am. 2015;29:895-902.4）Ishii E, et al. Int J Hematol. 2007;86:58-65.5）Kogawa K, et al. Pediatr Blood Cancer. 2014;61:1257-1262.公開履歴初回2020年03月09日

1 疾患概要■ 概念・定義1939年に東北帝国大学医学部皮膚科泌尿器科の中條により報告された血族婚家系に生じた兄妹例に始まり、1950年に和歌山県立医科大学皮膚科泌尿器科の西村らが血族婚の2家系に生じた和歌山の3症例も同一疾患としたことで確立した「凍瘡ヲ合併セル続発性肥大性骨骨膜症」（図1）が、中條・西村症候群（Nakajo-Nishimura syndrome:NNS）の最初の呼称である。図1　中條先生と西村先生の論文画像を拡大する2009年に本疾患が稀少難治性疾患として厚生労働科学研究費補助金難治性疾患克服研究事業研究奨励分野の対象疾患に採択された際に、中條‐西村症候群との疾患名が初めて公式に用いられ、2011年のPSMB8遺伝子変異の同定を報告した論文により国際的に認められた。その後も厚生労働科学研究において継続的に本疾患の病態解明や診断基準の策定が行われ、「中條・西村症候群」として2014年に小児慢性特定疾病19番、2015年に指定難病268番に登録された。1985年に大阪大学皮膚科の喜多野らが、自験4症例を含む中條の報告以来8家系12症例について臨床的特徴をまとめ、わが国以外で報告のない新しい症候群“A syndrome with nodular erythema,elongated and thickened fingers,and emaciation”として報告したのが、英文で最初の報告である。さらに、1993年に新潟大学神経内科の田中らが、皮膚科領域からの報告例も合わせてそれまでの報告症例をまとめ、新しい膠原病類似疾患あるいは特殊な脂肪萎縮症を来す遺伝性疾患として、“Hereditary lipo-muscular atrophy with joint contracture,skin eruptions and hyper-γ-globulinemia”として改めて報告した。これらの報告を受け、国際的な遺伝性疾患データベースであるOnline Mendelian Inheritance in Man（OMIM）に、1986年にNakajo syndromeとして登録番号256040に登録された。本症は長くわが国固有の疾患と考えられてきたが、2010年に脂肪萎縮症を専門とするアメリカのグループによって、類症がjoint contractures,muscular atrophy,microcytic anemia and panniculitis-induced lipodystrophy（JMP）症候群として、わが国以外から初めて報告された。症例はポルトガルとメキシコの2家系4兄妹例のみであり、いずれも発熱の記載はなく、全身の萎縮と関節拘縮が目立つ（図2）。程なく原因としてPSMB8遺伝子変異が同定された。図2　プロテアソーム関連自己炎症性症候群の臨床像画像を拡大するさらに、2010年にスペインの皮膚科医のTorreloらによって報告されたヒスパニックの姉妹例を含む4症例に始まり、脱毛を伴うイスラエルの症例、バングラデシュの姉妹例、ブラジルの症例など、世界中から報告された類症が、chronic atypical neutrophilic dermatosis with lipodystrophy and elevated temperature（CANDLE）症候群である。未分化なミエロイド系細胞の浸潤を伴う特徴的な皮膚病理所見から命名され、スイート症候群との鑑別を要する。冬季の凍瘡様皮疹の有無は明らかでないが、肉眼的にNNSと酷似する（図2）。それらの症例の多くに、JMP症候群と同じ変異を含む複数のPSMB8遺伝子変異が同定されたが、ヘテロ変異や変異のない症例、さらにPSMB8以外のプロテアソーム関連遺伝子に変異が見出される症例も報告されている。これら関連疾患の報告と共通する原因遺伝子変異の同定を受け、NNS・JMP症候群・CANDLE症候群をまとめてプロテアソーム関連自己炎症性症候群（proteasome-associated autoinflammatory syndrome:PRAAS）と呼ぶことが提唱され、OMIM#256040に再編された。現在では、PSMB8以外のプロテアソーム関連遺伝子変異によるPRAAS2や3と区別し、PRAAS1と登録されている。これらの疾患名の変遷を図3にまとめた。図3　プロテアソーム関連自己炎症性症候群の疾患名の変遷画像を拡大する■ 疫学既報告・既知例は東北・関東（宮城、東京、秋田、新潟）の5家系7症例と関西（和歌山、大阪、奈良）の19家系22症例であるが、現在も通院中で生存がはっきりしている症例は関西のみであり、10症例ほどである。中国からもNNSとして1例報告があるほか、諸外国からJMP症候群、CANDLE症候群、PRAASとして25例ほど報告されている。■ 病因・病態NNSは、PSMB8遺伝子のp.G201V変異のホモ接合によって発症する常染色体劣性遺伝性疾患である。わが国に固有の変異で、すべての患者に同じ変異を認める。JMP症候群においては、ヒスパニックの症例すべてにPSMB8 p.T75M変異がホモ接合で存在する。一方、CANDLE症候群においては、ヒスパニック、ユダヤ人、ベンガル人などの民族によって、PSMB8の異なる変異のホモ接合が報告されている。PRAASとして、PSMB8の複合ヘテロ変異を持つ症例も報告されているが、さらに、PSMB8とPSMA3やPSMB4のダブルヘテロ変異、PSMB9とPSMB4のダブルヘテロ変異、PSMB4単独の複合ヘテロ変異、複合体形成に重要なシャペロンであるPOMP単独のヘテロ変異などさまざまな変異の組み合わせを持った症例もCANDLE/PRAASとして報告されている。PSMB8遺伝子は、細胞内で非リソソーム系蛋白質分解を担うプロテアソームを構成するサブユニットの1つである、誘導型のβ5iサブユニットをコードする。ユビキチン-プロテアソーム系と呼ばれる、ポリユビキチン鎖によってラベルされた蛋白質を選択的に分解するシステムによって、不要・有害な蛋白質が除去されるだけでなく、細胞周期やシグナル伝達など多彩な細胞機能が発揮される。特に、プロテアソーム構成サブユニットのうち酵素活性を持つβ1、β2、β5が、誘導型のより活性の高いβ1i、β2i、β5iに置き換わった免疫プロテアソームは、免疫担当細胞で恒常的に発現し、炎症時にはその他の体細胞においてもIFNαやtumor necrosis factor（TNF）αなどの刺激によって誘導され、効率的に蛋白質を分解し、major histocompatibility complex（MHC）クラスI提示に有用なペプチドの産生に働く。NNSでは、PSMB8 p.G201V変異によって、β5iの成熟が妨げられそのキモトリプシン様活性が著しく低下するだけでなく、隣接するβ4、β6サブユニットとの接合面の変化のために複合体の形成不全が起こり、成熟した免疫プロテアソームの量が減少するとともに、β1iとβ2iがもつトリプシン様、カスパーゼ様活性も大きく低下する。その結果、NNS患者の炎症局所に浸潤するマクロファージをはじめ表皮角化細胞、筋肉細胞など各種細胞内にユビキチン化・酸化蛋白質が蓄積し、このためにIL-6やIFN-inducible protein（IP）-10などのサイトカイン・ケモカインの産生が亢進すると考えられる。MHCクラスI提示の障害による免疫不全も想定されるが、明らかな感染免疫不全は報告されていない。一方、JMP症候群では、PSMB8 p.T75M変異によりβ5iのキモトリプシン様活性が特異的に低下し、発現低下は見られない。したがって、本症発症にはプロテアソーム複合体の形成不全は必ずしも必要ないと考えられる。種々の変異を示すCANDLE症候群においても、酵素活性低下の程度はさまざまだが、ユビキチン蓄積やサイトカイン・ケモカイン産生亢進のパターンはNNSと同様であり、さらに末梢血の網羅的発現解析からI型IFN応答の亢進すなわち「I型IFN異常」が示されている。プロテアソーム機能不全によってI型IFN異常を来すメカニズムは明らかではないが、最近、Janusキナーゼ（JAK）阻害薬の臨床治験において、I型IFN異常の正常化とともに高い臨床効果が示され、I型IFN異常の病態における役割が明らかとなった。NNS患者由来iPS細胞から分化させた単球の解析においても、β5iの活性が有意に低下するIFNγ+TNFα刺激下においてI型IFN異常を認めた。ただ、この系においては、IFNγ-JAK-IP-10シグナルとTNFα-mitogen-activated protein（MAP）キナーゼ-IL-6シグナルが双方とも亢進しており、酸化ストレスの関与や各シグナルの細胞内での相互作用も示唆されている。これらの結果から想定されるNNSにおける自己炎症病態モデルを図4に示す。図4　中條・西村症候群における自己炎症病態画像を拡大する■ 症状NNSは、典型的には幼小児期、特に冬季に手足や顔面の凍瘡様皮疹にて発症し、その後四肢・体幹の結節性紅斑様皮疹や弛張熱を不定期に繰り返すようになる。ヘリオトロープ様の眼瞼紅斑を認めることもある。組織学的には、真皮から筋層に至るまで巣状にリンパ球・組織球を主体とした稠密だが多彩な炎症細胞の浸潤を認め、内皮の増殖を伴う血管障害を伴う。筋炎を伴うこともあるが、筋力は比較的保たれる。早期より大脳基底核の石灰化を認めるが、精神発達遅滞はない。次第に特徴的な長く節くれだった指と顔面・上肢を主体とする脂肪筋肉萎縮・やせが進行し、手指や肘関節の屈曲拘縮を来す。やせが進行すると咬合不全や開口障害のため摂食不良となり、また、嚥下障害のため誤嚥性肺炎を繰り返すこともある。LDH、CPK、CRP、AAアミロイドのほか、ガンマグロブリン特にIgGが高値となり、IgEが高値となる例もある。さらに進行すると抗核抗体や各種自己抗体が陽性になることがあり、I型IFN異常との関連から興味を持たれている。早期より肝脾腫を認めるが、脂質代謝異常は一定しない。胸郭の萎縮を伴う拘束性呼吸障害や、心筋変性や心電図異常を伴う心機能低下のために早世する症例がある一方、著明な炎症所見を認めず病院を受診しない症例もある。■ 予後NNSの症例は皆同じ変異を持つにもかかわらず、発症時の炎症の程度や萎縮の進行の速さ、程度には個人差が認められる。小児期に亡くなる症例もあるが、成人後急速に脂肪筋肉萎縮が進行する例が多く、手指の屈曲拘縮のほか、咬合不全や重度の鶏眼などによりQOLが低下する。心肺のほか肝臓などの障害がゆるやかに進み、60歳代で亡くなる例が多いが、早期から拘束性呼吸障害や心機能低下を来して30歳代で突然死する重症例もあり、注意が必要である。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）難病指定の基準となるNNSの診断手順と重症度基準を表に示す。臨床症状8項目のうち5項目以上陽性を目安にNNSを疑って遺伝子解析を行い、PSMB8に疾患関連変異があれば確定（Definite）、変異がなくても臨床症状5項目以上陽性で他疾患を除外できれば臨床診断例（Probable）とする。わが国の症例ではPSMB8 p.G201V以外の変異は見つかっていないが、CANDLE症候群やPRAASで報告された変異や新規変異が見出される可能性も考慮されている。進行性の脂肪筋肉萎縮が本疾患で必発の最大の特徴であるが、個人差が大きく、皮疹や発熱などの炎症症状が強い乳幼児期には目立たない。むしろ大脳基底核石灰化が臨床診断の決め手になることがあり、積極的な画像検査が求められる。ただ、凍瘡様皮疹と大脳基底核石灰化は、代表的なI型IFN異常症であるエカルディ・グティエール症候群の特徴でもあり、鑑別には神経精神症状の有無を確認する必要がある。神経症状のない家族性凍瘡様ループスも鑑別対象となり、凍瘡様皮疹は各種I型IFN異常症に共通な所見と考えられる。臨床的に遺伝性自己炎症性疾患が疑われるも臨床診断がつかない場合、既知の原因遺伝子を網羅的に検討し遺伝子診断することも可能であるが、新規変異が見出された場合、その機能的意義まで確認する必要がある。表　中條・西村症候群診断基準と重症度分類画像を拡大する3 治療　（治験中・研究中のものも含む）ステロイド全身投与は発熱、皮疹などの炎症の軽減には有効だが、減量によって容易に再燃し、また脂肪筋肉萎縮には無効である。むしろ幼小児期からのステロイド全身投与は、長期内服による成長障害、中心性肥満、緑内障、骨粗鬆症など弊害も多く、慎重な投与が必要である。メトトレキサートや抗IL-6受容体抗体製剤の有効性も報告されているが、ステロイドと同様、効果は限定的で、炎症にはある程度有効だが脂肪筋肉萎縮には無効である。CANDLE症候群に対してJAK1/2阻害薬のバリシチニブのグローバル治験が行われ、幅広い年代の10例の患者に3年間投与された結果、5例が緩解に至ったと報告されている。4 今後の展望2020年よりPSMB8遺伝子解析が保険適用となり、運用が待たれる。また、NNS患者末梢血の遺伝子発現解析にてI型IFN異常が見られることが明らかとなりつつあり、診断への応用が期待されている。治療においても、NNSに対してJAK1/2阻害薬が有効である可能性が高く、適用が期待されているが、病態にはまだ不明な点が多く、さらなる病態解明に基づいた原因療法の開発が切望される。5 主たる診療科小児科・皮膚科その他、症状に応じて脳神経内科、循環器内科、呼吸器内科、リハビリテーション科、歯科口腔外科など。※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報小児慢性特定疾病情報センター　中條・西村症候群（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）難病情報センター　中條・西村症候群（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）自己炎症性疾患サイト　中條-西村症候群（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）1）金澤伸雄ほか. 日臨免会誌.2011;34:388-400.2）Kitano Y, et al. Arch Dermatol.1985;121:1053-1056.3）Tanaka M, et al. Intern Med. 1993;32:42-45.4）Arima K, et al. Proc Natl Acad Sci U S A.2011;108:14914-14919.5）Kanazawa N, et al. Mod Rheumatol Case Rep.2018;3:74-78.6）Kanazawa N, et al. Inflamm Regen.2019;39:11.7）Shi X, et al. J Dermatol.2019;46:e160-e161.8）Okamoto K, et al. J Oral Maxillofac Surg Med Pathol.(in press）公開履歴初回2020年03月09日

1 疾患概要■ 概念・定義皮膚筋炎/多発性筋炎は四肢近位筋、喉頭筋を中心とした筋肉を炎症の首座とする自己免疫疾患で、定型的皮疹を伴うものを皮膚筋炎と呼ぶ。■ 疫学わが国での患者数は約20,000人。小児と成人の二峰性の発症年齢を呈するが、中年以降の発症が最も多い。男女比は1:3で女性に多い。■ 病因他の自己免疫疾患と同様に遺伝的素因と環境因子の両方が想定されている。ゲノムワイド関連解析などによる遺伝要因としては、ヒト白血球抗原（HLA）遺伝子が疾患感受性遺伝子と同定された。環境因子としては過度の運動、紫外線、ウイルス感染、薬剤などが報告されている。悪性腫瘍合併例では、傍腫瘍症候群的な側面があると推測されている。これらのさまざまな因子の影響により、骨格筋や皮膚組織の構成成分に対する免疫学的寛容の破綻が起こり、自己免疫学的機序により発症するものと考えられている。筋および皮膚病理の検討からはI型インターフェロン（Type I IFN）の病態への関与が示唆されている。■ 症状1）筋症状四肢近位、頸部、体幹などの筋力低下や筋痛が主体である。しゃがみ立ちや立ち上がり困難、髪がとかせない、頭が重いなどを自覚する。嚥下に関わる咽頭筋などに病変が及ぶと、嚥下障害や嗄声を来すことがある。2）皮膚症状（1）顔・頭部ヘリオトロープ疹は上眼瞼にみられる浮腫性の紫紅色～暗紅色の斑である（図1）。紅色調は呈さずに、浮腫のみの場合もある。しばしば本症の皮膚病変の初発症状となる。原則として両側性に見られるが、左右差の見られる場合もある。顔面では、上眼瞼のみならず頬部にもしばしば紅斑を生じる。鼻根部や鼻翼周囲にとくに好発し、脂漏性皮膚炎様と表現される。蝶形に近い分布を呈することもあるが、鼻唇溝を避ける傾向がなく、全身性エリテマトーデスほど整った蝶形にならない。前額、耳、側頸部も好発部位である。耳の突出部に限局した紫紅色斑は抗MDA5抗体陽性例に多い。紅斑が被髪頭部に生じると、脱毛を呈することがある。頭部は著明なかゆみを伴うことが多い。口腔内では、上口蓋に発赤（paratal ovoid patch）や口唇粘膜にアフタ性潰瘍を伴うこともある。図1　ヘリオトロープ疹（2）手ゴットロン丘疹/徴候は、手指関節背面、特に中手指節間/近位指節間関節に好発する丘疹や紅斑である。丘疹性変化の場合にゴットロン丘疹、それ以外の場合にゴットロン徴候と呼ぶ。丘疹になる場合は扁平で敷石状に集積することが多い。爪上皮出血点を伴った爪囲紅斑は高頻度で見られ（図2）、しばしばゴットロン丘疹/徴候に先行して出現するため、診断的価値が高い。浮腫性紅斑から萎縮性の紅斑、軽微なものから爪囲全体に及ぶ激しいものまである。図2　爪囲紅斑と爪上皮出血点掌側の指関節周囲に紫紅色の鉄棒まめ様の皮疹がみられることがある。俗に逆ゴットロン徴候とも呼ばれ、抗MDA5抗体陽性例に特徴的な皮疹である（図3）。図3　逆ゴットロン徴候Mechanic’s hand（機械工の手）は手指の側面、特に拇指尺側や示指橈側を中心に生じる手湿疹に類似した皮疹である。抗ARS抗体に特徴的とされる。レイノー現象を伴う例もある。（3）体幹前胸部にはV徴候、上背部にはショール徴候と呼ばれる皮疹が好発する。皮膚筋炎の体幹の皮膚病変はかゆみが強いことが特徴的で、掻破による線状の紅斑はflagellate erythema（むち打ち様紅斑）やscratch dermatitisと称される。抗SAE抗体陽性例では背部中央だけが抜けたびまん性紅斑を呈することが多く、angel wing徴候の名称も提唱されている。抗MDA抗体陽性例では臀部に紫紅色斑がみられることもある。（4）四肢四肢の関節伸側（肘・膝）にも紅斑を生じ、これらもゴットロン徴候と呼ばれる。上腕伸側にもショール徴候と連続性ないし非連続性に皮疹がみられることが多い。大腿外側に紅斑が生じることがあり、これらはホルスター（ガンマンが腰から下げている拳銃嚢）徴候と呼ばれている。（5）その他表皮下水疱：びらん・潰瘍化することもあるが比較的速やかに痂皮となる。抗TIF1-γ抗体陽性例に多く、しばしば悪性腫瘍合併も認める。脂肪織炎：四肢近位側や体幹に生じることがあり、発赤を伴う皮下硬結として触知する。潰瘍化・石灰化沈着を来す例もある。皮膚潰瘍：手指、関節部位、圧迫部位などに穿掘性に生じることがあるが、抗MDA5抗体陽性例に多く、血管障害によると推測される。皮膚潰瘍合併例は非合併例に比べて間質性肺炎合併率が有意に高いとする報告もあり、抗MDA5抗体との相関を反映している可能性がある。このほか、水疱や脂肪織炎に合併する例もある。肢端壊疽：頻度は低いが抗MDA抗体陽性例の他、抗ARS抗体陽性例でも見られることがある。多形皮膚萎縮（ポイキロデルマ）：四肢・体幹の皮膚症状が慢性の経過ののちに色素沈着・脱失を伴う萎縮性変化を呈する。皮下石灰沈着：皮下の硬結として触知し、皮膚表面から白く透見され、自壊し排出されることもある。小児皮膚筋炎、抗NXP2抗体陽性例に多いとされる。多形皮膚萎縮の中にしばしば生じ、疾患活動性とはあまり相関せず、病勢がおさまった後に出現・増数し、難治化することが多い。3）関節症状非骨破壊性の多発関節炎・関節痛を来すが、症例によっては関節リウマチ同様の骨破壊性関節炎を来す。4）レイノー現象寒冷刺激などで四肢末梢に乏血を来たし、皮膚の蒼白・チアノーゼが出現する現象で、約30％の症例で認める。5）間質性肺炎治療抵抗性で予後不良の急速進行性、亜急性、慢性に進行する症例やほとんど進行しない症例など多彩な経過をたどる。予後不良の急速進行型は抗MDA5抗体陽性例に、慢性型は抗ARS抗体進行例に多く認める。6）心病変予後因子として注意。心筋炎や期外収縮、房室ブロックなどの不整脈による心不全、まれに心膜炎なども来すことがある。7）悪性腫瘍10％に合併し、診断前1～2年で発症することが多い。合併例はしばしばヘリオトロープ疹が強く、掻痒があり、日光露光部の皮疹が強く、筋症状より皮膚症状が強くなる。■ 分類自己抗体の検出がここ数年で明らかとなり、抗体は臨床病型と密接に相関するために症状、合併症、予後予測や治療法の選択にも役立つ。わが国では2014年に抗ARS抗体、2016年に抗Mi-2抗体、抗MDA5抗体、抗TIF1-γ抗体が保険収載され、日常診療で測定できるようになったが、大まかに抗ARS抗体が20％、抗MDA5抗体が20％、抗Mi-2抗体が10％、抗TIF1-γ抗体が20％である。以下、抗体による分類とそれらをグループ化した図を示す（図4）。図4　皮膚筋炎の臨床症状と関連する筋炎自己抗体画像を拡大する1）抗ARS抗体8種類の自己抗体の総称であり、わが国では抗Jo-1抗体、抗PL-7抗体、抗PL-12抗体、抗EJ抗体、抗KS抗体の5つの抗体を1つのアッセイで測定して検出する。皮膚筋炎特異的自己抗体ではないが、比較的共通の症状を呈するため、抗ARS抗体症候群という病名が用いられることもある。慢性の間質性肺炎がほぼ必発でしばしば再発を繰り返す。2）抗Mi-2抗体筋症状がはっきりしており、血清CK値も他の抗体群と比べて高値のことが多い。間質性肺炎は低頻度であり、悪性腫瘍の合併率は20％程度である。一般にステロイドに対する治療反応性や予後は良好である。3）抗TIF1-γ抗体小児皮膚筋炎では約30％で陽性と最も頻度の高い自己抗体であるとともに成人例では悪性腫瘍合併皮膚筋炎で高頻度に検出（約65％、40歳以上では75％と報告）されるため、はじめの1～2年は繰り返し定期的な検査が必要である。皮膚症状は広範囲で重症で、嚥下障害が多いのが特徴である。4）抗MDA5抗体予後不良の急速進行性間質性肺炎を高頻度に合併し、抗MDA抗体価は重症度と相関する。この他フェリチンやIL-18なども血清学的指標として報告されている。筋炎自体は認められないか軽微なことが多く、“clinically amyopathic dermatomyositis”と称される。5）抗NXP-2抗体小児皮膚筋炎ではTIF1-γ抗体と並んで高率に陽性となる。成人では約30％で悪性腫瘍が発見される。6）抗SAE抗体皮膚筋炎に特異的であると推察され、皮膚症状が先行し広範囲であることや嚥下障害が高頻度であることが報告されている。■ 予後臨床経過ならびに予後は各症例によってさまざまであるが、生命予後を規定する因子として心筋障害、間質性肺炎、悪性腫瘍、日和見感染の併発が挙げられる。特に留意するものは間質性肺炎と悪性腫瘍で、急速進行型の間質性肺炎は予後が著しく悪いため、早期発見・治療が重要である。2 診断　（検査・鑑別診断も含む）■ 診断基準厚生労働省指定難病としての診断基準（表）、2017年のEULAR/ACR（欧州リウマチ学会/米国リウマチ学会）成人と若年の特発性炎症性筋疾患の分類基準と主要サブグループ、BohanとPeterの診断基準を参考とする。表　診断基準（厚生労働省 指定難病の認定基準 2015）1.診断基準項目1）皮膚症状（a）ヘリオトロープ疹:両側または片側の眼瞼部の紫紅色浮腫性紅斑（b）ゴットロン丘疹:手指関節背面の丘疹（c）ゴットロン徴候:手指関節背面および四肢関節背面の紅斑（2）上肢または下肢の近位筋の筋力低下（3）筋肉の自発痛または把握痛（4）血清中筋原性酵素（クレアチンキナーゼまたはアルドラーゼ）の上昇（5）筋炎を示す筋電図変化（6）骨破壊を伴わない関節炎または関節痛（7）全身性炎症所見（発熱、CRP上昇、または赤沈亢進）（8）抗アミノアシルtRNA合成酵素抗体（抗Jo-1抗体を含む）陽性（9）筋生検で筋炎の病理所見:筋線維の変性および細胞浸潤2.診断のカテゴリー皮膚筋炎:（1）の皮膚症状の（a）～（c）の1項目以上を満たし、かつ経過中に（2）～（9）の項目中4項目以上を満たすもの。なお、皮膚症状のみで皮膚病理学的所見が皮膚筋炎に合致するものは、無筋症性皮膚筋炎として皮膚筋炎に含む。多発性筋炎:（2）～（9）の項目中4項目以上を満たすもの。3.鑑別診断を要する疾患感染による筋炎、薬剤誘発性ミオパチー、内分泌異常に基づくミオパチー、筋ジストロフィーその他の先天性筋疾患、湿疹・皮膚炎群を含むその他の皮膚疾患。■ 検査所見筋原性酵素（CK、ALD、ミオグロビン、AST、ALT、LDH）が上昇し、筋力低下は徒手筋力テスト（MMT）で確認する。MRIでは筋組織の炎症部位に一致してSTIR法で高信号が認められ、筋生検部位の決定にも有用である。筋生検の所見としては筋線維の変性および炎症細胞浸潤が認められる。筋電図では随意収縮時の低振幅電位などの筋原性変化や安静時自発電位などの炎症による所見がみられ、神経疾患による筋病変との鑑別に有用である。抗核抗体の検出率は80％以下と低いが、細胞質の抗原に対する自己抗体を有している症例も少なくないため、見逃さないようにする必要がある。皮膚生検による病理組織学的所見では表皮基底層の液状変性、真皮の血管周囲を中心とした炎症細胞浸潤、真皮のムチン沈着がみられ、診断には必須ではないが除外診断や臨床を裏付けるものとなるため可能な限り、組み合わせることが望ましい。■ 鑑別疾患湿疹、中毒疹、感染症、サルコイドーシス、リンパ腫、甲状腺機能低下症、全身性エリテマトーデスなどが鑑別となる。好発部位、特に顔と手を中心に系統的に観察し、複数の所見を見出すことで診断がより確実になる。3 治療筋肉の安静を保ち、急速進行性間質性肺炎ないし悪性腫瘍併発例ではその治療を優先させる。筋炎に対しては、プレドニゾロン（PSL）1mg/kgを初期投与量とし、通常初期治療を2～4週間継続した後に筋力低下や筋原性酵素の推移をみながら週に5～10mgのペースで減量を行う。治療抵抗例や重症例はステロイドパルス療法の導入を検討する。免疫抑制剤の併用でステロイドの減量を早めることも可能で、タクロリムス、シクロスポリン（保険適用外）、メトトレキサート（保険適用外）、アザチオプリン、ミコフェノール酸モフェチル（保険適用外）、シクロホスファミドなどがある。嚥下障害は治療に難渋することが多く、免疫グロブリン療法（IVIG）の併用で有意な改善が得られたことが報告されている。抗MDA5抗体陽性急速進行性間質性肺炎では、高用量のステロイドにタクロリムス内服を併用し、シクロホスファミドパルスを定期的に繰り返す集学的治療により間質影改善と抗MDA抗体の陰性化を期待できる。4 今後の展望　（治験中・研究中の診断法、治療薬剤など）　アバタセプト（商品名：オレンシア）の第IIb相臨床試験において約半数の患者で疾患活動性が低下したことが報告されている。選択的カンナビオイド受容体アゴニストであるlenabasumについては、第II相臨床試験が行われ、皮膚スコア（CDASI）が有意に改善し、現在第III相臨床試験が行われている。5 主たる診療科　（紹介すべき診療科）皮膚科、免疫内科で主に扱う疾患であるが、呼吸器内科、神経内科、小児科などとも連携が重要となる。※ 医療機関によって診療科目の区分は異なることがあります。6 参考になるサイト（公的助成情報、患者会情報など）診療、研究に関する情報難病情報センター　皮膚筋炎/多発性筋炎（一般利用者向けと医療従事者向けのまとまった情報）1）Fujimoto M, et al. Curr Opin Rheumatol. 2016;28:636-644.2）Bohan A, et al. N Engl J Med. 1975;292:344-347.3）難治性疾患政策研究事業 自己免疫疾患に関する調査研究班 多発性筋炎皮膚筋炎分科会 編集. 多発性筋炎・皮膚筋炎治療ガイドライン. 診断と治療社;2015.4）Fujimoto M, et al. Arthitis Rheum.2012;64:513-522.5）Lundberg IE, et al. Ann Rheum Dis. 2017;76:1955-1964.6）Fujimoto M, et al. Ann Rheum Dis.2013;72:151-153.公開履歴初回2020年03月09日