新型コロナウイルスの初感染時と比較した再感染時の重症度について、カタールのNational Study Group for COVID-19 Epidemiologyが全国コホートのデータを用いて評価した。その結果、再感染時の入院/死亡リスクが初感染時に比べて90％低かったことを、Laith J Abu-Raddad氏らがNEJM誌オンライン版2021年11月24日号のCORRESPONDENCEで報告した。　カタールでは、2020年3～6月に新型コロナウイルス（SARS-CoV-2）感染の第1波があり、その後人口の約40％がSARS-CoV-2の抗体を保持していた。その後、2021年1～5月に、B.1.1.7（アルファ株）およびB.1.351（ベータ株）による2つの連続した波が発生した。　本研究は、パンデミック発生以降のすべてのSARS-CoV-2関連データを収集した全国連合データベースを用いた。ワクチン接種記録のある8万7,547人を除外し、2020年2月28日～2021年4月28日にPCR検査で感染が確認された35万3,326人において、再感染による「重症」（急性期入院につながる）、「重篤」（ICU入院につながる）、「致死的」のリスクを調査し、初感染と比較した。再感染者を性別、年齢層（5歳ごと）、国籍、PCR検査日の暦週に応じて、1：5の割合で初感染者とマッチさせた。重症度分類（重症、重篤、致死的）は世界保健機関のガイドラインに従い、訓練を受けた医療関係者が評価した。　主な結果は以下のとおり。・特定された再感染1,304例のうち、413例（31.7％）はベータ株、57例（4.4％）はアルファ株、213例（16.3％）は野生型で、621例（47.6％）は不明だった。・初感染から再感染までの期間の中央値は277日（四分位範囲：179〜315）だった。・再感染時の「重篤」のオッズは、初感染時の0.12倍（95％信頼区間[CI]：0.03〜0.31）だった。「重篤」は初感染時は28例、再感染時はゼロで、オッズ比が0.00（95％CI：0.00〜0.64）だった。・COVID-19により死亡したのは、初感染時は7例、再感染時はゼロで、オッズ比は0.00（95％CI：0.00〜2.57）だった。・再感染時の「重症」「重篤」「致死的」の複合アウトカムのオッズは、初感染時の0.10倍（95％CI：0.03〜0.25）だった。・再感染時の入院/死亡リスクは初感染時よりも90％低かった。急性期入院した重症例は4例、ICUへの入院、死亡例はゼロだった。

　統合失調症患者の死亡率に関連する因子を調査するため、トルコ・コジャエリ大学のHilmi Yasar氏らは、10年間のフォローアップ調査を実施した。Turk Psikiyatri Dergisi誌2021年秋号の報告。　2004～08年に大学病院の精神科を受診し、外来および/または入院にて治療を受けた統合失調症患者の記録を検索し、2018年末までの生存率を算出した。その結果は、同一期間の一般集団におけるすべての原因による死亡率と比較した。また、統合失調症患者の死亡率に影響を及ぼすリスク因子についても調査した。統合失調症の平均寿命は男性66.6歳、女性77.6歳と差が認められた　統合失調症の死亡率に関連する因子を調査した主な結果は以下のとおり。・登録された統合失調症患者626例のうち506例を本検討に含めた。・統合失調症患者の10年間の死亡率は10.6％、死亡時の平均年齢は53.1歳であった。・統合失調症患者の全体的な平均寿命は73.4歳であり、男性66.6歳、女性77.6歳と差が認められた。また、喫煙者の平均寿命は64.7歳、非喫煙者は76.5歳であった。・統合失調症患者の全体的な標準化死亡比（SMR）は3.7、男性3.9、女性3.3であった。・統合失調症患者の死亡に関連するリスク因子は、高齢、男性、喫煙者、無職、早期発症であった。　著者らは「統合失調症患者の死亡リスクに対し、喫煙は重大なリスク因子である。禁煙プログラムを優先し、患者が参加できるリハビリテーションサービスを支援することにより、死亡リスク減少が期待できるであろう」としている。

　2021年9月末にセルペルカチニブ（商品名：レットヴィモ）が「RET融合遺伝子陽性の切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌（NSCLC）」に対する治療薬として世界で初めて承認され、日本イーライリリーは発売に合わせ12月16日にプレスセミナーを開催した。セルペルカチニブはRET融合遺伝子陽性のがんでRETキナーゼを選択的に阻害　日本における肺がんの罹患全国推定数は約12万人（2017年）、がん種別の死亡数では男女とも1位（2019年）。従来の手術、化学療法、放射線療法に加え、近年の分子標的治療薬や免疫チェックポイント阻害薬（ICI）の登場により、治療が著しく進化している。セミナーでは国立がん研究センター東病院の後藤 功一氏が、肺がんにおける遺伝子治療の現状やセルペルカチニブ承認の基となったデータを解説した。　セルペルカチニブはチロシンキナーゼ阻害薬（TKI）の1つで、RET融合遺伝子変異はNSCLCの約2%に発生する希少変異。RET融合遺伝子陽性のがんでは、がん細胞の増殖と生存がRETキナーゼの活性化に依存しており、活性化されたRETキナーゼを選択的に阻害することで腫瘍の増殖を阻害する、というのが作用機序となる。　現在NSCLCではEGFR、ALK、ROS1、BRAF、NTRL、MET、そして今回のRETを含めた7つの変異をターゲットとした薬剤が承認済だが、発現頻度の高いEGFR、ALK変異等をターゲットにした薬剤が優先して開発されてきた経緯がある。後藤氏は「希少変異は製薬メーカー主導の開発が難しいため、国立がん研究センターを中心とした研究基盤であるLC-SCRUM-Asiaで遺伝子変異解析と医師主導治験を進めてきた」と説明した。　今回のセルペルカチニブの承認は、国際共同治験LIBRETTO-001の結果を受けたもの。後藤氏は「参加16ヵ国83施設746例中、日本からは13施設64例が参加し、大きな役割を果たした」と紹介した。LIBRETTO-001におけるセルペルカチニブの奏効率（CR＋PR）は未治療例で70.5％（95％CI：54.8～83.2）、既治療例で56.9％（49.8～63.8）。「従来の化学療法の奏効率は30％程度、ICI単剤の場合15％程度なので、セルペルカチニブに限らずTKIは非常に奏効率が高い」（後藤氏）。さらにセルペルカチニブは中枢神経系に対する奏効率も82％と高く、脳転移に対する効果も期待される。　有害事象としては、高血圧36.6％（Grade3以上19.2％）、ALT増加32.6％（同9.8％）、AST増加32.6％（同8.3％）が高頻度だった。後藤氏は「セルペルカチニブはRETの選択性が高いために全体的に毒性が低く、外来でも十分マネジメントは可能と考える。発疹をはじめとした過敏症が認められるケースがあったが、そうしたケースも休薬・減薬とステロイド投薬で対応できており、投薬中止例はほとんどなかった」と解説した。　最後に「今後1、2年で肺がんではHER2、KRAS、EGFRエクソン20挿入変異に対するTKIも臨床応用されるようになり、遺伝子解析と個別化医療がさらに一般的なものとなるだろう」とした。

　血管造影に基づき血流予備量比を推定する新しい方法である定量的冠血流比（QFR）を用いて経皮的冠動脈インターベンション（PCI）の標的病変を選択することで、標準的な血管造影ガイドに比べて1年転帰が改善されることが、中国・Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical CollegeのBo Xu氏らによる無作為化試験「FAVOR III China」で示された。圧センサー付きガイドワイヤーに基づく生理学的評価は、目視による血管造影画像評価と比較して、冠動脈疾患患者における血流制限病変をより正確に特定する。それにもかかわらず、PCIのガイド方法としては、依然として血管造影が最も広く使用されている。Lancet誌2021年12月11日号掲載の報告。患者および評価者盲検にてQFRと血管造影ガイドを比較　FAVOR III Chinaは、中国の病院26施設で実施された無作為化盲検シャム対照比較試験である。研究グループは、18歳以上で、安定/不安定狭心症患者、またはスクリーニングの72時間以上前に心筋梗塞を発症し、血管造影の目視評価で基準血管径が2.5mm以上の冠動脈に50～90％の狭窄病変が少なくとも1つある患者を、QFR群（QFR≦0.80の場合のみPCI施行）と血管造影群（標準的な目視による血管造影評価に基づきPCIを施行）に無作為に割り付けた。被験者と臨床評価者は、治療の割り付けについて盲検化された。　主要評価項目は、1年時の主要有害心血管イベント（全死因死亡、心筋梗塞、虚血による血行再建術の複合）の発現率で、intention-to-treat解析で評価した。QFR群で主要有害心血管イベントリスクが35％低下　2018年12月25日～2020年1月19日の期間に3,847例が登録された。PCIを受けないことを選択した/または医師により撤回された患者22例を除く3,825例が、intention-to-treat解析集団に組み込まれた（QFR群1,913例、血管造影群1,912例）。平均年齢は62.7歳（SD 10.1）、2,699例（70.6％）が男性、1,126例（29.4％）が女性で、1,295例（33.9％）が糖尿病を有しており、2,428例（63.5％）が急性冠症候群であった。　主要評価項目のイベントは、QFR群で110例（Kaplan-Meier推定率：5.8％）、血管造影群で167例（8.8％）に確認された。群間差は－3.0％（95％信頼区間[CI]：－4.7～－1.4）、ハザード比は0.65（95％CI：0.51～0.83、p＝0.0004）であり、血管造影群と比較してQFR群が有意に良好であった。これは、QFR群で心筋梗塞や虚血による血行再建術が少なかったことによる。　なお、著者は研究の限界として、QFR法の精度と再現性は技術と血管造影画像法に依存すること、PCI実施者の盲検化は困難であること、追跡期間が1年のみであることなどを挙げている。

　無作為化比較試験の参加者へクリスマスカードを送っても、試験継続率は増加しなかったが、複数の無作為化比較試験内で同時に研究を行うstudy within a trial（SWAT）の実施は可能であることが示唆された。英国・ヨーク大学のElizabeth Coleman氏らが、幅広い領域の8つの主試験で同時に実施した“無作為化SWAT”の結果を報告した。多くの試験継続戦略が有効性のエビデンスなく使用されていることを受けて、著者は「研究の無駄を避け有効な戦略を確認するため、エビデンスに基づく戦略の評価が必要だ」と今回の検討の意義を述べている。BMJ誌2021年12月14日号クリスマス特集号の「TRADING PLACES」より。8つの無作為化試験で、参加者をクリスマスカード送付群と非送付群に無作為化　研究グループは、整形外科、消化器外科、泌尿器科、歯科、禁煙などさまざまな領域の無作為化試験8件において、これら主試験の参加者を、クリスマスカード送付群と非送付群に1対1の割合で無作為に割り付けた（各主試験が個別に割り付けを実施し、参加者は盲検化された）。　8試験は、「腹腔鏡下胆嚢摘出術と観察/保存的管理の比較」「妊娠中の禁煙支援に関するインセンティブの比較」「デュピュイトラン拘縮に対するコラゲナーゼ注射と手術の比較」「難治性膀胱症状を有する女性の管理における包括的臨床検査と侵襲的な尿流動態検査併用との比較」「65歳以上の上腕骨近位部骨折患者における3種類の手術の比較」「腎下極結石に対する経皮的腎砕石術、体外衝撃波結石破砕術および軟性尿管鏡下レーザー砕石術の比較」「高リスク高齢者における虫歯の予防・治療のためのフッ素入り歯磨き粉処方と通常ケアの比較」「術後創の二次治癒に対する陰圧閉鎖療法とドレッシングの比較」。　主要評価項目は、主試験における次回の追跡調査を完了した参加者の割合（試験継続率）、副次評価項目は追跡調査完了までの期間、カード送付1枚当たりの介入費用（人件費、印刷・郵送費など）とした。　2019年12月に、主試験8件において計3,223例が無作為化され、2020年3月31日までに追跡調査が行われた1,469例が解析対象となった。当初、試験期間は2020年12月までであったが、新型コロナウイルス感染症（COVID-19）の流行のため早期中止となった。クリスマスカード送付、試験継続戦略としての効果は認められず　解析対象1,469例の患者背景は、年齢16～94歳、女性が70％（1,033例）、白人が96％であった。　試験継続率は、主試験ごとの個別解析および統合解析のいずれにおいても、クリスマスカード送付群と非送付群で差は認められなかった。統合解析での試験継続率は、送付群85.3％（639/749例）、非送付群85.4％（615/720例）、オッズ比[OR]は0.96（95％信頼区間[CI]：0.71～1.29、p＝0.77）であった。　クリスマスカード受領後30日以内に追跡調査がある参加者を比較した場合でも、両群間で差はなかった（OR：0.96、95％CI：0.42～2.21）。追跡調査完了までの期間も、群間差は確認されなかった（ハザード比[HR]：1.01、95％CI：0.91～1.13、p＝0.80）。これらは、事後感度解析でも同様の結果が得られた。　介入費用は参加者1例当たり0.76ポンド（0.91ユーロ、1.02ドル）、カーボンフットプリントではカード1枚当たり約140gのCO2（二酸化炭素）排出量に相当した。

　エーザイとMSDは、2021年12月24日、経口チロシンキナーゼ阻害薬レンバチニブ（製品名：レンビマブ）と抗PD-1抗体ペムブロリズマブ（製品名：キイトルーダ）の併用療法について、「がん化学療法後に増悪した切除不能な進行・再発の子宮体癌」の適応で、厚生労働省より承認を取得した。　同承認は、日本におけるレンバチニブとペムブロリズマブの併用療法の初めての承認である。同併用療法は、進行性子宮体がん（米国と欧州では進行性子宮内膜がん）に係る適応で、日本、米国および欧州において承認されたことになる。　今回の承認は、臨床第III相309試験/KEYNOTE-775試験の結果に基づいたもの。この試験において、対照薬の化学療法（治験医師選択によるドキソルビシンまたはパクリタキセル）と比較して、同併用療法は、全生存期間を統計学的に有意に延長し、死亡リスクを38％減少させた（ハザード比：0.62、95％ 信頼区間：0.51～0.75、p＜0.0001）。無増悪生存期間も統計学的に有意に延長し、増悪または死亡のリスクを44％減少させた（HR=0.56、95％ CI：0.47～0.66、p＜0.0001）。

　本邦にあっては、2022年4月1日をもって民法第4条で定められた成人年齢が20歳から18歳に引き下げられる。それ故、2022年4月以降、他の多くの先進国と同様に本邦においても18歳未満を未成年者と定義することになる。未成年者の内訳は複雑で種々の言葉が使用されるが、児童福祉法第4条と旅客及び荷物運送規則第9条の定義に従えば、1歳未満は乳児、1～6歳未満は幼児、6～12歳未満（小学生）は小児、6～18歳未満（小学生、中学生、高校生）は包括的に児童と呼称される。しかしながら、12～18歳未満（中学生、高校生）に該当する名称は定義されていない。未成年者に対するRNAワクチンの海外治験は生後6ヵ月以上の乳児を含めた対象に対して施行されている。これらの海外治験では、本邦の幼児、小児の定義とは少し異なり5歳児は小児として取り扱われている。そこで、本論評では、海外治験の結果を正しく解釈するため、5～12歳未満を小児、12～18歳未満を（狭義の）児童と定義し、オミクロン株時代におけるこれらの世代に対するRNAワクチン2回接種ならびに3回目Booster接種の意義について考察する。小児、児童に対するRNAワクチン2回接種の予防効果　Pfizer社のBNT162b2（コミナティ筋注）の12～16歳未満の児童に対する感染予防効果は米国においてD614G株とAlpha株が混在した時期（2020年10月15日～2021年1月12日）に検証された（Frenck RW Jr, et al. N Engl J Med. 2021;385:239-250.）。接種量、接種間隔は16歳以上の治験の場合と同様に30μg筋注、21日間隔2回接種であった。結果は、2回目ワクチン接種1ヵ月後の中和抗体価が16～25歳の思春期層での値に対して1.76倍であった（非劣性）。感染予防効果も100％と高い値が報告された。　BNT162b2の5～12歳未満の小児に対する治験は米国を中心に世界4ヵ国で施行された（Walter EB, et al. N Engl J Med. 2021 Nov 9. [Epub ahead of print]）。治験施行時期は2021年6月7日～9月6日であり背景ウイルスはDelta株が中心の時期であった。ワクチン接種量は12歳以上の場合と異なり1回10μgの筋注（接種間隔は21日）であった。2回目ワクチン接種1ヵ月後の中和抗体価は思春期層で得られた値の1.04倍であった（非劣性）。感染予防効果は90.7％であり、心筋炎、心膜炎などの特異的副反応を認めなかった。　Moderna社のmRNA-1273（スパイクバックス筋注）の12～18歳未満の児童に対する感染/発症予防効果は背景ウイルスとしてAlpha株が主流を占めた2020年12月9日～2021年2月28日の期間に米国で観察された（Teen COVE Trial）（Ali K, et al. N Engl J Med. 2021;385:2241-2251.）。ワクチン接種は成人と同量の100μg筋注が28日間隔で2回接種された。児童の中和抗体価は思春期層の1.08倍であり（非劣性）、有症候性の感染予防効果（発症予防）は93.3％でBNT162b2と同様に非常に高い有効性が示された。　6～12歳未満の小児に対するmRNA-1273の有効性は50μg筋注（成人量の半量）を28日間隔で2回接種する方法で検証された（Kid COVE Trial）。結果は正式論文として発表されていないがModerna社のPress Releaseによるとワクチン2回接種後の小児の中和抗体価は思春期層の1.5倍であった（非劣性）（Moderna Press Release. 2021年10月25日）。　以上の小児、児童におけるワクチン接種による中和抗体価と予防効果は2回目接種後2～3ヵ月以内のものであり、中和抗体価、予防効果の最大値を示すものと考えなければならない。今後、小児、児童にあっても接種後の時間経過によって中和抗体価、予防効果がどのように変化するかを検証しなければならない。オミクロン株感染の疫学、遺伝子変異、臨床的特徴　2021年11月9日に南アフリカ共和国において初めてオミクロン株（B.1.1.529）が検出されて以来、この新型変異株はアフリカ南部の国々を中心に世界的播種が始まっている。WHOは、11月26日、この新たな変異株をVOC（Variants of Concern）の一つに分類し、近い将来、Delta株を凌駕する新たな変異株として警戒を強めている（WHO TAG-VE. 2021年11月26日）。南アフリカ共和国では第1例検出からわずか1ヵ月の間にオミクロン株はDelta株を中心とする従来の変異株を凌駕する勢いで増加している（CoVarints.org and GISAID. 2021年12月10日）。南アフリカ共和国での感染発生初期の感染者数倍加速度（Doubling time）はDelta株で1.9日であったのに対しオミクロン株では1.5日に短縮されていた（Karim SSA, et al. Lancet. 2021;398:2126-2128.）。12月14日、WHOはアフリカ南部、欧州、北米、南米、東アジア、豪州に位置する世界76ヵ国でオミクロン株が検出されていることを報告した（WHO COVID-19 Weekly Epidemiological Update. 2021年12月14日）。米国では、12月1日にオミクロン感染第1例が報告されて以来、海外からの旅行者以外に市中感染例も認めている。米国CDCは12月8日までに集積された43名のオミクロン株感染者の疫学的特徴を報告しているが、感染者のうち20名（46.5％）は米国が承認しているワクチンの2回接種を、14名（32.6％）はワクチンの3回目Booster接種を終了していたという驚愕の事実が浮かび上がっている（CDC. MMWR Early release vol. 70. 2021年12月10日）。すなわち、オミクロン株感染者の79％までがワクチン接種者であり、Breakthrough infection（BI）あるいはDecreased humoral immune response-related infection（DHIRI）が非常に高い確率で発生していることを示唆した。BI、DHIRIは初感染者のみならず再感染者の数を増加させる。この原因は、下述したごとく、オミクロン株が有する高度の液性免疫回避変異のためにワクチン接種後の中和抗体価の上昇が従来の変異株に較べて有意に抑制されているためである。　本邦では、12月15日までに空港検疫において海外渡航者32名にオミクロン株感染が確認されている（国立感染症研究所. 2021年12月15日）。これらの症例のうち入院した16名にあって1歳未満の1名を除く15名全員がワクチン2回接種を終了していた。感染と経済の両立を考えた場合、海外渡航者を永久に締め出すことはできず医療体制が整った所で水際での“鎖国”を緩和していかなければならない。それ故、2022年の冬場から春にかけて欧州、米国などに遅れること数ヵ月で本邦でもオミクロン株の本格的播種が始まるものと覚悟しておかなければならない。この場合、オミクロン株の単独播種以外にDelta株との共存播種の可能性も念頭に置く必要がある。　オミクロン株は今までの変異株に較べ多彩な遺伝子変異を有することが判明しており、ウイルス全長での遺伝子変異は45～52個、S蛋白での遺伝子変異は26～32個と想定されている（WHO Enhancing Readiness for Omicron. 2021年11月28日）。オミクロン株ではウイルスの生体細胞への侵入を規定するS1、S2領域に従来の変異株よりも多い5種類以上の変異が確認されている（N501Y、Q498R、H655Y、N679K、P681Hなど）（米国CDC Science Brief. 2021年12月16日）。これらの変異の結果、オミクロン株の感染性/播種性はDelta株を含めた従来の変異株をはるかに凌駕する。　オミクロン株にあっては、液性免疫回避を惹起するReceptor binding domain（RBD）の複数個の遺伝子変異が報告されており、特に重要な変異はK417N、T478K、E484Aの3つである。417、484位の変異はBeta株、Gamma株にも認められ、478位の変異はDelta株でも確認されているが、Delta株を特徴づける452位の変異はオミクロン株では存在しない。いずれにしろ、従来の変異株よりも多い液性免疫回避変異の結果、オミクロン株はワクチン、Monoclonal抗体薬に対して高い抵抗性を示し、オミクロン株感染におけるBI、DHIRIの発生機序として作用する。　コロナ感染症の重症化（入院/死亡）は主としてCD8-T細胞に由来する細胞性免疫の賦活によって規定される（Karim SSA, et al. Lancet. 2021;398:2126-2128.）。T細胞性免疫の発現に関与するウイルス全長に存在するEpitope（抗原決定基）数は500以上であり（Tarke AT, et al. bioRxiv. 2021;433180.）、遺伝子変異の数が多いオミクロン株（45～52ヵ所）でもCD8-T細胞反応を惹起するEpitopeの78％は維持されている（Pfizer and BioNTech. BUSINESS WIRE 2021年12月8日）。ウイルスに感染した細胞は賦活化されたCD8-T細胞によって処理され、その後の免疫過剰反応の発現を抑制する。細胞性免疫は液性免疫とは異なり変異株の種類によらず少なくとも8ヵ月以上は維持される（Barouch DH, et al. N Engl J Med. 2021;385:951-953.）。それ故、オミクロン株感染においても有意な細胞性免疫回避は発生せず重症化が従来の変異株感染時を大きく上回ることはない。以上の遺伝子学的事実より、オミクロン株時代における現状ワクチンの第一義的接種意義は”感染予防”から”重症化予防”にシフトしていることを理解しておくべきである。オミクロン株時代にあって未成年者全員にワクチン接種は必要か？　ワクチン接種後の中和抗体価に代表される液性免疫とそれに規定される感染予防効果が2回接種後の時間経過に伴い低下することが明らかにされた結果（Levin EG, et al. N Engl J Med. 2021;385:e84. , Chemaitelly H, et al. N Engl J Med. 2021;385:e83.）、Delta株抑制を目的としてRNAワクチンの3回目Booster接種が世界各国で開始されている。イスラエルの解析ではBNT162b2の2回接種後に比べ3回目接種後（2回目接種から5ヵ月以上経過）のDelta株に対する感染予防効果は8.3倍、重症化（入院/死亡）予防効果は12.5倍と著明に上昇することが報告された（Barda M, et al. Lancet. 2021;398:2093-2100.）。しかしながら、3回目接種以降の経過観察期間は2ヵ月にも満たず、3回目ワクチン接種の効果がどの程度持続するかは不明である。さらに、これらの観察結果は現在問題となりつつあるオミクロン株を対象としたものでないためReal-Worldでの意義は不明である。　Pfizer社の記者会見によると、BNT162b2の2回接種後のオミクロン株に対する中和抗体価はコロナ原株に対する値の1/25まで低下したものの3回目接種によってオミクロン株に対する中和抗体価はコロナ原株に対する値の1/2まで回復した（Pfizer and BioNTech. BUSINESS WIRE, 2021年12月8日）。一方、英国での暫定的検討によると、BNT162b2の2回接種4～6ヵ月後のオミクロン株に対する発症予防効果は35％と低いが3回目Booster接種2週後には75.5％まで上昇した（UKHSA Technical Briefing 31）。ただし、3回目Booster接種によって底上げされたオミクロン株に対する発症予防効果がどの程度の期間持続するかは解析されていない。また、重症化予防効果についても解析されていない。　米国FDAはDelta株感染の拡大を阻止するために16歳以上の年齢層に対するBNT162b2の3回目Booster接種を認可している（Moderna社のmRNA-1273のBooster接種は18歳以上）。本邦でも18歳以上の成人に対するBNT162b2、mRNA-1273の3回目Booster接種が特例承認され、12月初旬より医療従事者からBNT162b2を用いた3回目Booster接種が開始されている。では、オミクロン株時代に、18歳未満の未成年者（児童、小児、幼児、乳児）に対してはいかなるワクチン政策を導入すべきなのであろうか？ 現状では、海外治験によって、オミクロン株ではないが従来の変異株に対する児童、小児におけるワクチン2回接種の効果が報告されている。幼児、乳児におけるワクチン接種に関しては現在Pfizer社、Moderna社主導で治験が進行中である。未成年者におけるコロナ感染症の71％までは家族内感染、幼稚園/保育所/学校/塾での感染が12％と報告されている（日本小児学会 デ－タベ－スを用いた国内発症小児COVID-19症例の臨床経過に関する検討）。未成年者がオミクロン株に感染しても重症化する可能性は低いが児童、小児にあっては家から離れた学校などで感染する機会が存在する。それ故、オミクロン株時代にあっても少なくとも2回のワクチン接種を、また、必要に応じて3回目以降のBooster接種を考慮すべきであろう（米国は、10月29日、5歳以上の小児に対するPfizer社ワクチン10μgの2回接種を認可）。一方、幼児、乳児に関しては、彼らに対する直接的ワクチン接種を考える前に親/年長の家族ならびに保育所職員など大人に対する3回目のBooster接種を含めたオミクロン株感染予防対策を徹底すべきであろう。

四百六の段　2021年を振り返ってついに私も3回目のコロナワクチンを打ちました。諸般の事情で最終組、12月17日（金）の接種です。私より前に接種した人たちの多くは、2回目よりきつかったという感想でした。中には1回目、2回目で何ともなかったのに、3回目で38度台の発熱という人もいたくらいです。また、接種から72時間経っても続く倦怠感で早退した人もいました。平均的には、接種12時間後に発熱開始して約24時間続いた、といったところです。さて、私自身はどうなったかというと、やはり後になるほどきつくなりました。1回目接種後約24時間で悪寒と倦怠感が起こり、症状消失まで約24時間を要した。体温は終始平熱2回目接種後約12時間で発汗、頭痛、悪寒、発熱が順に起こり、約24時間持続。最高で38.1度3回目接種後約12時間で発熱、悪寒、頭痛が起こり、発熱は約24時間、頭痛は約48時間持続。最高は38.0度要するに副反応が始まるまでの時間が短くなる一方で、持続時間は長くなる傾向にあります。もし4回目のワクチン接種があったとしても、こんなに辛いのであれば打つのもちょっと考えるかな。さて、今回は2021年最後の「新・徒然草」になりました。振り返ってみると、今年もコロナに始まりコロナに終わろうとしています。強制的に我々の日常を変えてしまったコロナですが、悪いことばかりでもなかったように思います。その1つが、私にとっては苦手だった宴会とか出張などがほとんどなくなったことです。また、この1年間、ほとんど外食ゼロで過ごしましたが、それでも特に差し支えがなかったのは驚きでした。アルコールなんかは、飲んでも家で1口か2口です。先日は、白ワインを飲みながら里芋の煮ころがしを食べてみたら意外に合ったので驚きました。無理に何処かに出かけなくても、家でゴソゴソしているだけで十分な気がします。今年はまだ年賀状に取り掛かることが出来ていないので、今から頑張らなくてはなりません。何とか年末らしく締めくくりたいと思います。皆さん、よいお年をお迎えください。2021年最後の1句　冬の夜の　巣ごもりの友　白ワイン

第8回　頭皮の傷（裂創）の縫合処置外来で意外とよく見かける頭の傷。頭皮は血流が豊富なため傷が浅くても結構出血するので、外来に慌てて駆け込んでくる患者さんがよくいます。しかし、頭部は皮膚が厚く毛包脂腺系に富むので、全身の皮膚の中で最も良好な創傷治癒機転が働く部位でもあります。つまり治りやすいので、慌てず落ち着いて処置していきましょう！ただ、頭を打っている場合は頭蓋内病変も心配です。まずは頭部への衝撃による頭蓋内病変の有無を速やかに判定し、その疑いがあれば直ちに脳外科専門医に紹介をしましょう。外来では、それらを否定してから創部の処置を行います。次に、大まかに創部の状態をチェックして、縫合が必要かどうか、局所麻酔が必要かどうかを考えましょう。擦過傷であれば、第2回に解説した対応で問題ありません。皮膚や浅い皮下組織までの損傷なら、ちゃんと毛が生えます。頭皮の欠損が大きい場合は形成外科に紹介してくださいね。頭皮縫合のポイントは「帽状腱膜」の状態を見極めることさて、よくある頭部の外傷は裂創です。今回は頭皮裂創の縫合処置をメインに解説します。毎度のことですが、最初は局所麻酔と洗浄を行いましょう。創傷処置の基本は洗浄です！ 剃毛は必要ありません！！ もしどうしても剃毛する場合は、周囲5mm程度にしましょう。剃毛後は粘着テープで周囲の髪を除去します。挫滅した組織をトリミングする際は最小限にとどめ、楔状（右図参照）に行いましょう。洗浄と局所麻酔については前の記事（第2回、第3回）を参照してください。頭皮の縫合を行うに当たって、できれば見極めてほしいポイントが、「帽状腱膜まで切れているのかどうか？」です。処置方法は、帽状腱膜の処置が必要かどうかで大まかに分けられます。（1）帽状腱膜の状態を確認創部がどのくらいの深さか判定するためには、まず頭皮の解剖学を理解していないといけませんね。表皮から順にSCALPの頭文字になっています（下図参照）。皮膚～皮下組織～棒状腱膜は密に結合しているため、まとまって骨膜から剥がれて出血していることが多いです。帽状腱膜（下図参照）は、皮下組織より深層、骨膜上に存在しています。前方では前頭筋、後方では後頭筋、側方では上耳介筋、側頭筋膜にそれぞれ移行する横方向に強靭な線維性組織で、この表層に主要血管と神経が走行しています。そのため、帽状腱膜が損傷している場合は出血量が多いことがあるのです。帽状腱膜の縫合が必要な場合帽状腱膜が破れていたら、しっかり縫合することがその後の止血や瘢痕（はんこん）予防に重要となります。骨膜が見えている、もしくはすぐ硬い骨が触れるような場合、帽状腱膜が破れている可能性が高いです。太めのナイロン糸（4−0）でしっかり縫合しましょう。出血源となっていることも多いため、ここをしっかり縫合することである程度の出血をコントロールできるはずです。腱膜を寄せるのが緊張で難しい場合は、帽状腱膜下を少し剥離するとよいです。帽状腱膜の縫合が不要な場合比較的浅い傷で、毛包や脂肪層が見える範囲にとどまっている場合、出血は圧迫止血のみでコントロールできることが多いです。無闇に電気メスやバイポーラで止血すると毛包を傷つけてしまうので気を付けてください。縫合は、後に解説する表面縫合のみで対応します。（2）帽状腱膜がどれかわからなかったら…帽状腱膜は慣れていないと同定しづらいこともあります。その場合、皮膚から帽状腱膜まで大きく組織を取って縫合するやり方もあります。出血が多い場合は、このように大きく針糸をかけて強めに縫合します。残ってしまった瘢痕は髪の毛で隠せます。縫合の緊張が強過ぎて創縁が壊死してしまった場合は、抜糸後に軟膏処置などを行う必要があります。（3）頭皮の表面縫合について帽状腱膜の処置が終わったら、表皮を縫合しましょう。前回、頭皮に真皮縫合は必要ないと説明しました。真皮縫合を行うと、毛包を損傷し瘢痕性脱毛の原因となります。右図のように真皮浅層から中層を通すように表面縫合を行います。後に記載するステープラー縫合もいいと思います。（4）ステープラー縫合について毛包を損傷しにくいという点で、ステープラー縫合は頭皮の表面縫合に有用です。ただ、寝転がる際に当たる部分などは日常生活で患者さんが苦痛に感じることもあるので注意しましょう。小児の頭部裂創に対して皮膚接着剤を使う方法がある？泣き叫ぶ子供を押さえつけて局所麻酔して縫合して…とは非常に困難ですよね。そこで、止血ができた比較的浅い（皮下組織程度）裂創に対して、ダーマボンドを使う方法があります。創部を寄せるように髪の毛をくっつけるのです。もちろん、処置の前に創部をしっかり洗浄して水分は拭き取ること！ ダーマボンドが傷に入らないよう、気をつけて行ってくださいね。参考1）Brosnahan J. Evid Based Nurs. 2003;6:17.2）夏井 睦. ドクター夏井の外傷治療裏マニュアル. 三輪書店;2007.3）波利井 清紀ほか監修. 形成外科治療手技全書I 形成外科の基本手技1. 克誠堂出版;2016.4）菅又 章 編. PEPARS（ペパーズ）123 実践！よくわかる縫合の基本講座＜増大号＞. 全日本病院出版会;2017.5）横田 和典 編．PEPARS（ペパーズ）177 当直医マニュアル形成外科が教える外傷対応．全日本病院出版会;2021.6）山本 有平 編．PEPARS（ペパーズ）14 縫合の基本手技＜増大号＞．全日本病院出版会;2007.7）上田 晃一 編. PEPARS（ペパーズ）88 コツがわかる！形成外科の基本手技―後期臨床研修医・外科系医師のために―. 全日本病院出版会;2014.8）日本形成外科学会, 日本創傷外科学会, 日本頭蓋顎顔面外科学会編. 形成外科診療ガイドライン2 急性創傷/瘢痕ケロイド. 金原出版;2015.

第18回　緩和ケアはがん患者だけのものではない！ニーズに基づいた提供をするには緩和ケアといえば「がん」患者さんのためのもの、というイメージを持つ方は医療者にも多いのですが、近年、緩和ケアの概念はどんどん広がっています。まさに、パラダイムシフトを迎えている緩和ケアについて、少し紹介しましょう。今日の質問最近、末期心不全患者も緩和ケアの対象となり、診療報酬に収載されたと聞きました。以前から、がん患者にばかり緩和ケアが手厚く提供されるのは違和感があったのですが、今後の動きはどうなっていくのでしょうか？ここでいう診療報酬とは、入院時に緩和ケアチームが緩和ケアを提供した際に算定される「緩和ケア診療加算」のことです。長らく、がんとHIV感染症に限って算定可能だったものが、2018年の診療報酬改定で対象疾患が末期心不全にも拡大された、という背景があります。以前から、特定の疾患に限って緩和ケアを提供する制度設計には批判も多く、わが国の緩和ケア提供の課題の一つでした。なので、対象拡大は大きな一歩といえるでしょう。われわれのように現場で緩和ケアを実践する立場からすれば、重篤な疾患を抱えた患者さんやご家族に、疾患の種類を問わず、幅広くケアを提供したいのは当然の思いです。さらに最近のトピックスは、透析患者の透析中止や慢性呼吸器疾患に対する緩和ケアに対する議論が広まっています。日本呼吸器学会は「非がん性呼吸器疾患緩和ケア指針2021」を公開、COPDなど非がん患者の終末期ケアの原則や考え方を提示しました。外来で呼吸器疾患の患者さんを見ているプライマリ・ケア医にとって、待望の指針でしょう。今後もこのような緩和ケアの対象疾患の拡大傾向は続くと思います。このように緩和ケアの概念が広がっていくことは、緩和ケアニーズがある方に広く緩和ケアを届ける、という意味で好ましいことです。そしてそれを実現するためには、外来診療などのプライマリ・ケアの場で緩和ケアを実践する人が増える必要があります。学会や勉強会などでこうした話をすると、「外来診療だけなので、緩和ケアは要らないんですよ」というコメントをいただくことがあります。でも、本当にそうでしょうか？ 確かに外来に来られるくらいの患者さんであれば「すぐに対応が必要な症状」や「今日どうしても話し合わなければならない病状」はないかもしれません。しかし、そんな患者さんも、人生の最終段階についての気掛かりがあり、支援を必要としていながら、それを医療者に伝えられていないだけかもしれません。2017年に厚生労働省が行った「人生の最終段階における医療に関する意識調査」では、「人生の最終段階における医療について話し合ったことがない」人の割合が55.1％と半数以上でした。一方で、その理由を尋ねたところ「話し合いたくない」という回答は5.8％にすぎず、「話し合うきっかけがなかった」との回答が最多の56％でした。病状が安定している方が多く、時間も取りにくい外来診療ですが、数年単位で患者さんとのお付き合いができることが強みです。ぜひ、疾患にとらわれない緩和ケアのニーズに目を向けてみてください。今回のTips今回のTips緩和ケアはがん患者だけのものではない。外来にも多くのニーズがあります。

第4回　人生100年時代、インスリンも100歳、今もこれからも現役今回は、2021年の締めくくりとして、糖尿病治療において最も歴史のある「インスリン」について語ろうかと思う。今年は、20世紀最大の発見の1つともいわれるインスリンの生誕100年であり、本来なら世界中でいろいろな記念行事があったに違いない。しかしコロナの影響で中止を余儀なくされたり、バーチャル開催になってしまったりと残念でならない。読者の皆さんにもいろいろな年代層の方がいらっしゃると思う（ひょっとしたら100歳の方がご覧になっているかも!?）ので、私と同じく、あらためてインスリンについて考えてみるのもよいかと思う。100年前というと、和暦で大正10年まで遡る。歴史を紐解くと、この年は日本で原 敬首相暗殺というショッキングな事件があり、混沌とした時代だ。また、大正時代の市民生活は、大卒サラリーマンの初任給（月給）が50～60円というデータが残っているなど、まさにタイムスリップした気分で長い時の流れが感じられる。余談はこのくらいにして、少しインスリンの歴史を振り返ってみることにする。図1：インスリン発見100年の軌跡画像を拡大する1921年、カナダ・トロントの医師Frederick Grant Banting氏とCharles Best氏が膵島ホルモンの抽出に成功し、“isletin（アイレチン）”と命名した。その翌年、isletinは14歳の1型糖尿病患者に初めて投与されたが、当初は抽出物の精製が不十分であったためほとんど効果がなく、アレルギー反応が現れ投与は1回限りで中止された。それから程なくして、精製度を高めたものが用いられ、患者の血糖値は正常に低下した。トロントの研究グループは、膵からの抽出液isletinを“insulin”と名付け、製薬企業の協力下で製剤化し、大量生産ができる体制を整えた。これにより、糖尿病が治療可能な疾患になった。それ以前は、治療といえば飢餓療法という非常に悲しい延命策しかなく、不治の病だったのである。インスリンによる治療が可能になり、糖尿病性昏睡は激減したものの、網膜症・腎症の合併症がクローズアップされ、1930年代後半からは血糖コントロールと細小血管障害との関係があるのかなど、喧々諤々と議論されたこともあった。これに決着をつけたのが、1983～1993年に実施された糖尿病の大規模臨床研究DCCT1)である。数多あるインスリン製剤を使いこなすための基礎知識インスリン発見から100年後の2021年4月現在、インスリン製剤は26種類、59製品もの種類が存在する2)。こうまで増えると何を使用すればいいのかわかりづらく、「それなら糖尿病専門医に任せよう」ということにもなりかねないが、そうならないためにもこの場を借りてインスリン治療の基礎を伝授させていただく。まずはインスリンの適応であるが、日本糖尿病学会が提唱しているインスリン依存状態などの「絶対的適応」であれば、病態が安定するまでは専門医に任せてもよいと思われるので、今回は非依存状態であっても血糖コントロールのためにインスリンが必要な場合に、どのような選択をするかを中心に述べたいと思う。インスリン製剤は、作用時間により（超）超速効型・超速効型・速効型・中間型・持効型に分けられ、さらには作用時間が異なるインスリンを混ぜた混合型インスリン（配合注）が存在する。これらを適切に組み合わせ、正常な生理的インスリン分泌（下図）に近づけるよう単位調節を行っていく。インスリン治療の土台部分であり、食事と関係ない基礎分泌の補充を目的に使用される中間型・持効型、および食後の血糖値上昇に伴う追加分泌の補充を目的に使用される（超）超速効型・超速効型・速効型で分けて考えると理解しやすいかと思う。さらに、自己注射で使用できるデバイスには種類があり、それぞれメーカーや特徴によって名称が異なるため、これらの名前も覚えておくとよいだろう。図2：生理的インスリン分泌2型糖尿病患者にインスリン製剤を処方する際の実際（1）インスリンの導入は基礎か追加か？最初に使用するインスリン製剤については、空腹時血糖値の良しあし（個人的なカットオフ値の目安は150mg/dL）により決めることが多い。さほど高くなければ超速効型（追加分泌）から、高ければ持効型（基礎分泌）からと考えられるが、導入時はおそらくHbA1cが8％以上で空腹時血糖値が高い可能性が考えられる。慣れていない場合は、経口血糖降下薬に持効型（基礎）インスリンを追加する形のBOT（Basal supported Oral Therapy）が処方しやすいだろう。追加インスリンを使用する場合、今は食直前に投与する超速効型が主流だが、直近で登場したいわゆる（超）超速効型といわれる製剤（商品名：フィアスプ、ルムジェブ）は、食事2分前～食事開始後20分以内に注射する必要があり、打つタイミングの指導には注意しなければならない。（2）開始量は？糖尿病治療ガイド2020-20213)には、2型糖尿病における持効型インスリン療法開始時の投与量の目安として、1日0.1～0.2単位/実測体重（kg）程度（4～8単位）と記載されている。血糖値が高いからといって、最初から大量に投与することは避けるべきである。（3）1日の注射回数は？外来導入する場合は、1日1回の持効型または混合型インスリン（配合注）から始めるのが、先生方にとっても、また患者さんにとってもやりやすいかと思われる。とくに最近は高齢の糖尿病患者が非常に多くなり、自己注射がおぼつかないケースも増えている中で、1日1回なら同居家族の方に見守ってもらったり、打ってもらったりすることができるからである。（4）デバイス（インスリン注入器）は？インスリン製剤のデバイスは大きく3つに分かれ、使い捨てのプレフィルド製剤（ペンタイプ）、カートリッジ製剤（万年筆タイプ）、バイアル製剤があるが、それぞれにメリットとデメリットがある。わが国においては、利便性や衛生的な観点から圧倒的にプレフィルド製剤が多く使われているが、費用負担も大きいので、医療費を気にする患者さんには希望を確認したほうがよい。（5）注射針は？現在、太さ・長さ・構造が異なる8製品が処方可能であるが、これに関しての使い分けはマニアックなため一部の専門医に任せるとして、いたって標準的な製品で十分である。これで患者さんの同意が得られれば、インスリン導入ができ目標血糖値に合わせて単位の調節を行っていくことになる。インスリン注射部位の皮膚病変に注意ここで一つ注意点を述べておくと、インスリンは現時点で注射製剤のみであり、個人的に使用上で最も重要な事象として、同一部位に繰り返し注射をすることで発生する皮膚病変に留意している。アミロイドの沈着したインスリンボール（右写真）と、脂肪が肥大したリポハイパートロフィーの2種類がある4)。このような腫瘤部への注射で、インスリンの効果が顕著に減少してしまう。そのため、インスリン自己注射手技の再確認時に腹部の状態も忘れずに確認しておくことが大切である（とくに原因不明のコントロール悪化時など）。「注射部位を毎回変えている」と話す患者さんの中には、左右交互にはしているものの、同一部位に注射しているケースも多々あるので注意が必要だ（再三再四言ってはいるが、どうしても打ちやすい場所が決まってくる、中には硬いところに打った方が痛くないなどと言う患者さんまでいる）。これは糖尿病専門医ですらよく陥る失敗であり、読者にもぜひ心に留めておいてほしい。わが国において、1981年にインスリン自己注射が保険適応となり、自宅でも投与可能となったものの、以前はよく「インスリンは最後の治療」などと言われていた。かつては患者さんから「インスリンを打った知り合いはすぐに亡くなってしまった。だから打ちたくない」などという言葉をよく聞いたものだったが、最近はめっきり聞かなくなった。これは、われわれ医療従事者やインスリンを使用している患者さん方の地道な情報発信により、インスリン治療の有用性が未使用の人々にもきちんと理解されてきたからであろう。同時に、インスリンの早期導入によって生命予後がよくなることも伝わっていると認識している。これからも、インスリンは糖尿病患者さんのよりよい治療薬としてますます活躍していくに違いない。人生100年時代、インスリンも100歳今もこれからも現役今宵はインスリン100歳生誕記念に際し、楽しく気ままに書かせていただいた。まだまだ書き足りないことがあるものの、この辺で宮崎が生んだ焼酎「百年の孤独」を飲みながら、筆をおくことにする。それでは、皆さん来年こそいい年であることを祈りましょう！1）Diabetes Control and Complications Trial Research Group. N Engl J Med. 1993 Sep 30;329:977-986.2）竹内 淳. レジデント2021（医学出版）Vol.14 No.2. ［通巻132号］:6-16.3）日本糖尿病学会編著. 糖尿病治療ガイド2020-2021. 文光堂;2020.4）Nagase T, et al. Am J Med. 2014;127:450-454.

年末年始の宴会や帰省ラッシュなどで人の動きが活発になり、新型コロナウイルス感染症（COVID-19）変異株「オミクロン株」の感染急拡大が懸念される中、政府は12月17日、「予防・検査・早期治療」の3本柱による包括強化策を発表した。検査の体制強化に関しては、ワクチン接種を受けられない人を対象に、全都道府県で予約不要の無料検査を実施できる準備を進めている。一方で、突然ともいえる検査費の大幅引き下げが提案され、医療現場からは反発の声が上がっている。中医協での了承から実施まで1ヵ月弱の拙速さ12月8日の厚生労働省の中央社会保険医療協議会（中医協）で突然、「新型コロナウイルス感染症の検査に係る保険収載価格の見直し」が提案された。これに先立つ11月12日、政府の新型コロナウイルス感染症対策本部において、検査について「実勢価格を踏まえて保険収載価格の検証を行い、その結果を踏まえて、年内を目途に必要な見直しを行う」との決定が行われていた。これを受け厚労省は「検査の価格の見直しについては、通常、診療報酬改定時（令和4年4月1日）であるが、本件については、政府方針を踏まえ、臨時的に本年12月31日に前倒しして引き下げを行う」として、検査の点数を12月31日から大幅に引き下げる案を提示、中医協で了承されたというわけだ。引き下げ案は以下の通りである。核酸検出（PCR）検査（委託）／現行1,800点→見直し（案）700点核酸検出（PCR）検査（委託以外）／現行1,350点→見直し（案）700点抗原検出検査（定性）／現行600点→見直し（案）300点抗原検出検査（定量）／現行600点→見直し（案）560点※「核酸検出（PCR）検査（委託）」については、激変緩和のための経過措置として、令和3年12月31日から令和4年3月31日まで1,350点とし、感染状況や医療機関での実施状況を踏まえた上で、令和4年4月1日に700点とする。諸経費を考えると逆ザヤになる医療機関も12月8日の中医協で出された改定案を31日から実施というのは、あまりに拙速ではないか。PCR検査を外部委託する場合は、来年4月1日までの経過措置が設けられたが、それ以外には経過措置がない。このような決定に対し、大阪府保険医協会は12月17日に発表した緊急談話で、「保健所での検査体制が追い付かない中、日常診療との調整をしながら検査を行ってきた診療・検査医療機関が果たしている役割は非常に大きく、そうした医療機関に対して鞭打つ政策は容認できない。現に、PCR検査を行っている医療機関にとっては特に負担の大きい改定」と批判した。会員からは「試薬を6千円程度ですでに仕入れてしまい、諸経費を考えると逆ザヤになって困っている」など、怒りや戸惑いの声が寄せられているという。検査医療機関からは救済策を求める声今回の期中改定は、地域医療を担うためにCOVID-19検査を拡充してきた医療機関の“梯子を外す”ものと言える。協会は緊急談話の中で、「検査にかかるコスト（試薬やキットなどの材料費、検査時のPPE、および検査に伴うリスク）に見合わない、このような大幅な点数引き下げにより、検査から撤退する医療機関が増えることは必至」と指摘。コロナ禍が収束していない中で、検査体制の弱体化に繋がることが危惧され、第6波に備えて十分な検査体制が求められていることとも逆行する。経過措置が委託のみに設けられている点も大きな問題だ。第6波に備えて検査体制を進めた医療機関が、大きな損害を被ってしまうことは絶対避けるべきだ。協会は、委託以外の医療機関についても何らかの救済策を講じるよう強く求めている。

　認知症リスクに対する身体活動の影響に関しては、逆因果律の可能性も考えられるため、その因果関係は疑問視されている。京都大学の佐藤 豪竜氏らは、認知症リスクの軽減に対する身体活動の潜在的な因果関係を調査するため、雪国の居住を操作変数（IV）として用いて評価を行った。International Journal of Behavioral Nutrition and Physical Activity誌2021年10月29日号の報告。　2013年、65歳以上の高齢者を対象に、独立した身体的および認知機能に関するデータを登録した縦断的コホート研究である日本老年学的評価研究のコホートデータを用いて調査した。平均フォローアップ期間は、5.7年であった。本研究の対象には、日本の19の市町村に在住する7万3,260人が含まれた。身体活動に関するデータは、自己報告形式の質問票で収集し、認知症の発症率は、介護保険データベースより確認を行った。IVは、2段階回帰手順を用いて、piecewise Cox比例ハザードモデルより推定した。　主な結果は以下のとおり。・調査期間中に認知症を発症した高齢者は、8,714人であった（11.9％）。・IV分析では、1週間当たりの身体活動の頻度と認知症リスクとの間に負の関係が認められた。なお、この関連性は、時間経過とともに減少した。　●1年目のハザード比（HR）：0.53（95％信頼区間[CI]：0.39～0.74）　●4年目のHR：0.69（95％CI：0.53～0.90）　●6年目のHR：0.85（95％CI：0.66～1.10）　著者らは「認知症リスクに対する身体活動の影響は、少なくとも4年間は継続することが示唆された。そのため、高齢者の認知症リスクを軽減させるためにも、身体活動を推奨すべきであろう」としている。

　国立感染症研究所は、12月16日に同研究所のホームページで「ブレイクスルー感染者を含む医療機関、福祉施設などでのクラスター調査から得られた知見（簡略版）」を公開した。オミクロン株の拡大が懸念されている現在、クラスター抑止の観点からも参考にしていただきたい。11のブレークスルー感染事例で共通した事項とは　今回公開された知見は、2021年8月以降、医療施設や福祉施設などにおいて、ワクチン接種後一定の期間を経過した者のうち、新型コロナウイルス感染症（COVID-19）に罹患する、いわゆるブレークスルー感染者を多数含むクラスターが報告されるようになったことに鑑み、「ブレークスルー感染者を多数含む複数の国内各地で発生したクラスターの各調査結果（計11事例）から得られた、共通すると思われる代表的な所見、および共通する対策に関する提案について、迅速性に重きを置いた形で簡略に紹介する」としている。　また、基となった調査における陽性者の全検体の遺伝子情報は分析されていないが、分析されたウイルスについてはすべてデルタ株であったこと、この11事例全体を通して、2回目の接種日から発症までの週数の中央値は、職員については17.1週（範囲5.1-22.6週）、入所者・入院患者については7.3週（範囲0.1-19.6週）だったことも触れられている。【代表的な所見】・集団として高いワクチン接種率を達成していても、COVID-19陽性者が集団に入り込むと、濃厚な接触を必要とする介護度の高い方、マスク着用、手指衛生などが実施できないご高齢な方、またそのような方たちを介護する職員を中心に感染伝播が起こっていた。・施設におけるブレークスルー感染者を含むクラスターの発生前、発生中にその施設周辺地域においてCOVID-19の流行が認められていた。・ワクチン既接種者が感染した場合の症状は軽度であり、健康観察（特に37.5℃以上の発熱）が十分に行われていても検査に至らなかったケースが多く、事例の探知が遅れた。そのため、真の発端例の特定やウイルスの侵入経路については不明な場合が多かった。・陽性者数が多くても、これまでのクラスターと比較し、収束までの期間が短縮化されていた。・ワクチン接種以前のクラスターでは重症化していたと思われる方たち（高齢者、基礎疾患を有する方など）も比較的軽症で改善していた。ただし、経時的にブレークスルー感染事例における重症度が変動していく可能性はあり、今後も厳重に監視していく必要がある。【共通する対策に関する提案】・職員や患者、入所者のワクチン接種歴を把握し、未接種者に対してはワクチンの効果、安全性、副反応等を十分説明し、接種について再度働きかけていただく。・ワクチン接種の有無にかかわらず、COVID-19の感染経路に基づいた適切な予防法、消毒法について、特に医療従事者や施設職員は正しく実践する。・ブレークスルー感染者の症状は軽症であることが多いため、健康管理（観察と記録）の強化とともに、軽症（発熱なく上気道症状のみなど）でも申告すること、感染リスクの高い行動などを避けること、などCOVID-19予防策について今一度周知徹底していただく。・ブレークスルー感染における重症度の推移については厳重に監視していく。

　厚生労働省は、12月17日に全国の市町村に「新型コロナウイルス感染症に係る予防接種の実施に関する手引き（6版)」を発出するとともに、同省のホームページでも公開した。本手引きは2020年12月17日の初版以来、十数回の更新を行い、その時どきの臨床知見、行政施策を反映した内容に改訂されている。　今回の改訂では、武田/モデルナ社ワクチンに関する記述、他施設へのワクチンの融通、ワクチンの移送に関する記述が大幅に追加された。主な改訂点【第4章2（5）ア（エ）　ファイザー社ワクチンをシリンジに充填して移送する場合の留意点について追記】在宅療養患者等に対して在宅において接種を行う場合は、希釈したファイザー社ワクチンをシリンジに充填した状態で移送することを可能としているが、以下の点に留意すること。・シリンジの充填作業は1ヵ所で行うこと。・ワクチンを充填したシリンジは、添付文書の記載に従い、2～30℃で管理し、揺らさないよう慎重に取り扱うとともに、直射日光および紫外線が当たらないようにすること。・希釈後は6時間以内に使用すること。・シリンジに充填した状態のワクチンを他施設へ融通しないこと。【第4章2（5）イ　武田/モデルナ社ワクチンの移送に関する温度の要件等について、修正】【第4章2（6）　ワクチンを別の接種施設へ融通する場合の留意事項について、武田/モデルナ社ワクチンを追加】原則、直接配送を受ける接種実施医療機関などにおいて接種を行うこととしているとしながらも、「地域の実情やワクチンの保管期限を踏まえ、ファイザー社ワクチンおよび武田/モデルナ社ワクチンについては、直接配送を受ける接種実施医療機関などから他の医療機関に対してワクチンを分配することができる。さらに、再融通も可能であることから、直接配送を受けない接種実施医療機関などからさらに別の医療機関などに対してワクチンの分配を行うことができる」とした。別接種施設へ融通する場合の留意事項は以下のとおり。・移送先施設は、原則としてワクチンの分配を受ける移送元施設と同一市町村内に所在すること。・ワクチンの管理の観点から、専任の担当者を配置して管理を厳格に行う場合には、1ヵ所の移送元施設に対する移送先施設の箇所数は、地域の実情に応じて定めることができる。それ以外の場合は、1ヵ所の移送元施設に対する移送先施設の箇所数は、数ヵ所までを目安とする。・管理体制とワクチンの効率的使用の両面から、大規模な自治体においては接種施設1ヵか所当たりの人口が数千人を下回らないことが望ましい。ただし、高齢者施設入所者への接種や離島・へき地での接種に必要な場合については、この限りでない。・移送先施設の施設数が増えると、端数になりうるワクチンの総量が増える可能性があるため、必要なタイミングで必要数を送る、配送の頻度を高く保ち使用量が見込みと異なった場合は次回の移送量を調整するなど、移送先でのワクチンの余剰を最小化すること。・移送先施設などは、あらかじめ移送元施設とワクチンの分配について合意すること。・ワクチンの分配を受ける移送元施設を変更することは、一定の条件の下で可能であるが、一時点において、複数の移送元施設からワクチンの分配を受けることはできない。・ワクチンの移送に要する時間は原則3時間以内とし、一定の要件を満たす保冷バッグを用いて移送を行うこと（離島などの特殊な事情がある場合でも12時間を超えることはできない）。なお、国が提供する保冷バッグを用いて、途中で開閉して移送する場合は、離島などの特殊な事情がある場合でも、保冷バッグの仕様上、6時間を超えて移送することはできない。【第4章3（8）　同一医療機関などにおいて複数種類の新型コロナワクチンを取り扱う際の留意点について追記】【第4章3（11）、第5章1（3）、3（4）イ（ウ）　コビシールドについて追記】【第4章3（19）、第5章3（3）　接種券が届いていない追加接種対象者に対して接種を実施する場合の例外的な取扱いについて追記】接種券を保有していない者に接種する場合は、例えば、本人確認書類などで、氏名、生年月日、住民票上の住所、連絡先などの情報を記録しておくといった工夫を行う。なお、追加接種において、接種券が届いていない追加接種対象者に対して接種を実施する場合の例外的な取扱いについては、「第5章3（3）ア　接種を実施する際の注意点」を参照すること。【第4章9　予防接種証明書の電子交付が開始になったことに伴い修正】【第5章1（4）　使用するワクチンの種類に武田/モデルナ社ワクチンを追加】【第7章2（2）　武田/モデルナ社ワクチンの追加接種について追記】　詳細は本手引きを参照いただきたい。なお、本手引きの内容は、「今後の検討状況により随時追記していくものであり、内容を変更する可能性もある」と注意を述べている。

　末梢動脈疾患（PAD）および末梢血管インターベンション（EVT）の啓発と発展を目的に活動している一般社団法人TECCが、「足の血管を守ろう！プロジェクト」と題したクラウドファンディングを開始した。今回、PADを医療従事者、そして一般人により広く知ってもらうことを目的に、人気漫画『はたらく細胞』とコラボレーションして特別コミックス「末梢動脈疾患」編を制作。オリジナルストーリーには、「足の痛みで困っている患者さんが少しでも早く医療機関に相談できるように、治療が遅れることのないように」という思いが込められている。　本プロジェクトでは、支援額（3,000円～）に応じた返礼品として「漫画別刷り＋啓発情報」の冊子が送付されると共に、同冊子などを啓発目的に配布いただけるようになる予定。　TECC代表理事の鈴木 健之氏（東京都済生会中央病院 循環器内科/TECC2021大会長）は、「今回の漫画は、医療者が読んでも一般の方が読んでも、面白い、PADやEVTのことがよくわかったと思ってもらえる内容になっているので、ぜひ多くの方に読んでいただきたい。職種関係なく、まずは医療従事者を巻き込んで、ゆくゆくは大きなムーブメントとなってプロジェクトを成功できたらいいなと思う。医療チームみんなの力で目標を達成したい」と語った。　クラウドファンディングで集めた支援金は、希望する全国の医療機関に対して合計5,000冊の特別コミックス配布などに活用される予定。・プロジェクトの詳細・ご支援はこちら↓TECC×はたらく細胞|足の血管を守ろう！プロジェクト（READYFOR）・関連記事内【足の血管を守ろうPROJECTインタビュー　前・後編】もぜひご覧ください！

　未治療のびまん性大細胞型B細胞リンパ腫（DLBCL）患者において、R-CHOP療法（リツキシマブ＋シクロホスファミド＋ドキソルビシン＋prednisone）よりも、抗CD79b抗体薬物複合体・ポラツズマブ-ベドチン＋R-CHP療法（pola-R-CHP療法）を受けた患者のほうが、2年時点の病勢進行・再発・死亡の複合リスクが約27％低かったことが示された。フランス・Centre Henri-BecquerelのH. Tilly氏らが、879例を対象に行った国際的な第III相二重盲検プラセボ対照無作為化試験の結果で、NEJM誌オンライン版2021年12月14日号で発表した。DLBCLに対しては通常R-CHOP療法が行われるが、治癒が期待できるのは60％のみであった。DLBCL患者を対象にpola-R-CHP療法とR-CHOP療法を比較　研究グループは、未治療で中等度～高度リスクの18～80歳のDLBCL患者を対象に、従来R-CHOP療法と、pola-R-CHP療法を比較する検討を行った。　被験者を無作為に1対1の割合で2群に分け、pola-R-CHP療法またはR-CHOP療法をそれぞれ6サイクル、その後リツキシマブを2サイクル投与した。　主要評価項目は、研究者の評価による無増悪生存（PFS）。副次アウトカムは、全生存（OS）および安全性とした。推定PFS率はR-CHOP療法70.2％でpola-R-CHP療法76.7％　被験者数は全体で879例（pola-R-CHP療法群440例、R-CHOP療法群439例）。追跡期間中央値28.2ヵ月後のマイルストーン解析で、2年時点の推定PFS率はR-CHOP療法群70.2％（95％信頼区間[CI]：65.8～74.6）に対し、pola-R-CHP療法群は76.7％（72.7～80.8）だった。　2年時点の無イベント生存率は、pola-R-CHP療法群がR-CHOP療法群よりも低く、Cox回帰分析による病勢進行、再発、死亡に関する層別ハザード比（HR）は、0.73（95％CI：0.57～0.95、p＝0.02）だった。また、2年時点のOS率については、両群間で有意差はみられず、pola-R-CHP療法群88.7％（95％CI：85.7～91.6）、R-CHOP療法群88.6％（85.6～91.6）だった（HR：0.94、95％CI：0.65～1.37、p＝0.75）。　安全性プロフィールは、pola-R-CHP療法群とR-CHOP療法群で類似していた。

　1次治療に抵抗性を示すなど、アグレッシブB細胞性非ホジキンリンパ腫に対し、2次治療としてのチサゲンレクルユーセルは、標準治療（救援療法）に対して優越性を示さなかった。米国・シカゴ大学のMichael R. Bishop氏らが行った国際的な第III相無作為化試験で示された。同患者では、1次治療に抵抗性または同治療後12ヵ月以内に病勢進行が認められた場合の転帰は不良とされる。今回の結果を受けて著者は、「どの患者がいずれのアプローチから最大の利益を得ることができるのか、さらなる研究が必要である」と述べている。NEJM誌オンライン版2021年12月14日号掲載の報告。18歳以上の患者322例を対象に、国際無作為化比較試験　研究グループは2019年5月31日～2021年1月8日にかけて、18ヵ国65医療施設で1次治療に抵抗性、または同治療後12ヵ月以内に病勢進行が認められたアグレッシブB細胞性非ホジキンリンパ腫の18歳以上の患者322例を対象に試験を行った。　被験者を無作為に2群に分け、一方にはチサゲンレクルユーセル＋オプショナルでのブリッジング療法を（チサゲンレクルユーセル群）、もう一方には救援化学療法と自家造血幹細胞移植（HSCT）を行った（標準治療群）。　主要評価項目は無イベント生存で、無作為化から12週以降の評価時における、病勢安定または病勢進行、死亡までの期間と定義した。もし定義したイベントが、12週の評価時またはそれ以降に発生した場合には、チサゲンレクルユーセル群へのクロスオーバーが認められた。無イベント生存期間中央値は、両群ともに3.0ヵ月　ベースラインでのハイグレードリンパ腫患者の割合は、チサゲンレクルユーセル群（24.1％）が標準治療群（16.9％）より高率で、またPrognostic Indexスコアが2以上の患者の割合もチサゲンレクルユーセル群（65.4％）が標準治療群（57.5％）より高率だった。チサゲンレクルユーセル群の実薬投与の割合は95.7％で、標準治療群で自家HSCTを受けたのは32.5％だった。また、白血球除去療法からチサゲンレクルユーセル注入までの期間中央値は52日だった。　6週時点でリンパ腫の進行が認められたのは、チサゲンレクルユーセル群25.9％、標準治療群13.8％だった。無イベント生存期間の中央値は、両群ともに3.0ヵ月だった（チサゲンレクルユーセル群のイベントまたは死亡に関するハザード比[HR]：1.07、95％信頼区間[CI]：0.82～1.40、p＝0.61）。奏効が認められたのは、チサゲンレクルユーセル群46.3％、標準治療群42.5％だった。　なお、有害事象による死亡が、チサゲンレクルユーセル群で10例、標準治療群で13例報告された。

　末期腎不全（ESKD）では、その時点での腎移植が望めない場合には生命維持のための透析導入は必須である。あまりに導入が遅ければ、導入後の病状改善に時間を必要とし、また、回復にたどり着く以前に重症感染症や心血管事故などで不幸な転機を取る危険性も増加する。しかし、ほとんどすべての症例は透析導入には抵抗感が大きく、可能な限りの先延ばしを望む。　20年ほど前なので数字の記憶は曖昧であるが、実際に経験した症例では透析導入の必要性をお話ししたところ、了解を頂けずに間もなく連絡先不明となった。1年後に重度の倦怠感のため再診された時のBUNが230mg/dL程度であったと思うが、低Na血症が少し血清浸透圧上昇に代償的に働いたのと、若い男性であったので何とかイベントもなく経過したと考えられる。緊急透析はきわめて低い血流量と透析液流量で始めたが、一過性に脳浮腫を発症したか、中程度の意識障害を来した苦い経験がある。このような危険を避ける意味でも透析導入時期の適正化が必要であるが、明らかな臨床指標はないのが現状で、症例の病態、自覚症状、臨床検査値を総合的に勘案して開始時期を決定する。　このたび、BMJ誌に透析導入の際の最適eGFRに関する研究結果が報告された。透析開始時のeGFRが4～19mL/min/1.73m2の15段階で検討した結果、eGFRが15～16の早期の開始が、eGFRで6～7での開始より死亡の5年絶対リスクが5.1％低下し、主要有害心血管イベント（MACE）のリスクが2.9％低下したと報告された。すなわち早期の導入は死亡やMACEを有意に減少させたとする結果であった。しかし、死亡に関する絶対リスクの5.1％低下は5年の追跡期間中で1.6ヵ月の死亡の延期につながるが、一方で透析導入を4年早めることが必要との結果である。　この結果は、ほとんどの症例は透析導入に強い抵抗感があるため、臨床的な意義はほとんど考えられない。この成績は基礎疾患、年齢、血圧値、Ca、P、ヘモグロビン、アルブミンで調整していることから、これらが結果に影響している可能性は考えにくく、尿蛋白やK値も有意な影響はなかった。しかし、いくつかの限界がある。早期に透析導入に至った経緯が不明なのである。透析導入の理由が不明であり、栄養状態、筋肉量、自覚症状、体液量、QOL、ADLなど、透析導入時期に関連する因子が不明である。したがって、早期導入に至った背景の違いが結果を過小評価させた可能性は必ずしも否定できない。その点を勘案しても、4年前倒しの透析導入は臨床現場では受け入れられないであろう。

第56回　レアケースは重なる？不思議な引き寄せゆるい皮膚科勤務医デルぽんです☆現在、私は地域の病院で皮膚科外来を担当しています。設備的に限られることもある現状ですが、やれる範囲でしっかり診ようと日々を送っています。それでも半年に数件ほどは、診断や治療の必要性から、地域の基幹病院に紹介することがあります。お忙しいところ申し訳ないという思いと、拙い紹介状を書いて迷惑にならないかという思いがあり、そうそう簡単には紹介できませんが、妙なことに、1件紹介した後にまたすぐ、別の患者さんで同じような症例を紹介することがたまにあります。そうそう来る症例でもないのに、たまたま立て続けに紹介することになって、強く印象に残っているだけかもしれません。普段の外来でもそうですが、同じような症例が続いたり、似たようなケースが連続したりすると印象に残るものですね。単なるバイアスかもしれませんが、不思議と波のようなものを感じます。私だけでしょうか。日頃、地域の医療を支えてくださっている基幹病院の先生方には、本当に頭が上がりません。私も微力ながら地域の皮膚科に貢献していきたいです。それでは、また〜！